Las Principales Familias de Antimicrobianos

Las Principales Familias de Antimicrobianos
Trabajo Realizado Por:

Samuel Yucra Pancca
Farmacologia Veterinaria
Universidad Nacional Jorge Basadre Grohmann

I. INTRODUCCION

El uso racional de antibiticos tiene como objetivo obtener
el mayor beneficio para el enfermo, limitar el desarrollo de
microorganismos resistentes y minimizar los gastos
econmicos.
En la difcil tarea de seleccionar un plan antibitico,
adems de considerar los factores que se relacionan con el
enfermo y su enfermedad, es necesario conocer las
propiedades de las drogas.
Esto ltimo nos llev a emprender la tarea de considerar
las caractersticas de los antibiticos agrupados en sus
diferentes familias.
De cada una de ellas se analiza: su mecanismo de accin,
el espectro de actividad, los mecanismos de resistencia, la
farmacodinamia, la farmacocintica, los efectos adversos y
eventuales riesgos txicos; de donde se concluyen sus
indicaciones clnicas ms apropiadas y la adaptacin de las
dosis en los casos de disfuncin renal o heptica.
La importancia que tiene difundir la informacin acerca del
uso adecuado de los antibiticos es el de buscar los
mejores resultados, con el mnimo de efectos adversos y
txicos, empleando planes ms sencillos y menos costosos.
Cuando los antibiticos se emplean adecuadamente se
consigue adems un retardo en la emergencia de cepas
resistentes.
No solo en nuestro pas, sino que en el mundo entero hay
un uso excesivo de antibiticos. Se los emplea en
enfermedades no infecciosas, en enfermedades virales,
cuando se aslan grmenes contaminantes que no estn
ocasionando enfermedad, ante la presencia de anticuerpos
sricos pero en ausencia de actividad infecciosa, con el fin
de hacer profilaxis sin haber indicacin de hacerlo, porque
el enfermo o la familia lo exige, como antipirtico sin
existir un diagnstico certero de enfermedad infecciosa.
La prescripcin no adecuada y abusiva de los antibiticos,
la prolongacin de los planes ms all de lo necesario, la
aplicacin de dosis subptimas, la irregularidad en la toma
de las drogas, son los principales factores que han llevado a
que hoy la tasa de resistencia sea tan elevada.
Cuando se usa un antibitico, especialmente si es de
amplio espectro, hay que pensar en el cambio ecolgico
que va a sufrir la microflora normal de la persona. Esta
microflora humana, orofaringea y gastrointestinal, se
relaciona simbiticamente con el organismo y cumple una
funcin de defensa contra la invasin de grmenes
potencialmente patgenos. Con la exposicin a agentes
antimicrobianos la flora normal se altera, lo que favorece
las sobreinfecciones por bacterias patgenas resistentes y
hongos. La va de administracin y las caractersticas
farmacocinticas de la droga, son otros factores que
condicionan el cambio de ese ecosistema. Estos conceptos
conducen a la necesidad de ser prudentes en la indicacin
de los antibiticos y en el tiempo de duracin de las
teraputicas.
El cambio ecolgico y la emergencia de microorganismos
cada vez ms resistentes, no solo afectan al individuo, sino
a toda la colectividad. Se han detectado cepas de
Enterococcus y algunas de Staphylococcus
vancomicinorresistentes. Cada vez hay ms bacilos
gramnegativos resistentes a las fluoroquinolonas. Hay
pases con alta tasa de M. tuberculosis multirresistente.
La emergencia de microorganismos resistentes en la flora
intestinal durante la terapia antibitica puede ser el factor
ms importante en la diseminacin de grmenes resistentes
a otros pacientes dentro del hospital.
No todos han tomado la suficiente conciencia del grave
problema que significa el aumento cada vez mayor de la
tasa de microorganismos resistentes a mltiples
antibiticos. Esto nos est conduciendo a pocas pre
antibitico, en que se estaba desvalido frente a las
enfermedades infecciosas y por tanto la morbimortalidad
por esta causa era muy elevada.
Las Principales Familias de Antimicrobianos 2012-37408

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II. ANTIBITICOS
BETALACTMICOS

Los betalactmicos constituyen una amplia familia de
antibiticos, la que se define qumicamente por tener un
anillo betalactmico.
Comprenden: penicilinas, cefalosporinas y otros agentes
(carbapenemes y monobactmicos), que por tener
diferentes propiedades antibacterianas y farmacolgicas se
estudian como entidades separadas.

Mecanismo de accin

Todos los betalactmicos tienen un mecanismo de accin
similar. Aunque ste no es completamente conocido,
incluye: a) la inhibicin de la sntesis de la pared
bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b)
la activacin de sistemas autolticos endgenos.
Para ejercer su accin los betalactmicos tienen que unirse
a las proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se
bloquea la sntesis del peptidoglicano, principal
componente de la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias
que estn en crecimiento activo, pero no a las que estn en
reposo.
Su eficacia teraputica se relaciona especialmente con el
tiempo que permanecen en cantidades suficientes por
encima del nivel teraputico (rea bactericida bajo la
curva), teniendo menos importancia el pico srico
alcanzado.
El efecto post-antibitico (EPA), que es la persistencia de
la supresin del crecimiento bacteriano despus de la
exposicin del microorganismo al agente antimicrobiano,
es de pocas horas frente a los cocos grampositivos y menor
para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes).
La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de
los antibiticos de esta familia, hacen que gran parte de los
betalactmicos deban administrarse en infusin continua o
con intervalos breves.

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III. PENICILINAS

Introduccin

Las penicilinas ocupan un importante lugar en el arsenal
teraputico antimicrobiano. Incluyen varios agentes con
distinto espectro de actividad. Se caracterizan por tener
buena distribucin en el organismo, baja toxicidad y ser
muy eficaces para tratar infecciones causadas por
microorganismos suceptibles.

Historia

En 1928 Alexander Fleming observ la lisis de algunas
colonias de estafilococo cuando el cultivo se contaminaba
con el hongo Penicillinum notatum. A la sustancia
responsable se le llam penicilina e inicialmente no se le
di importancia teraputica. En 1940 se logr extraer la
penicilina del hongo y recin en 1941 se la emple con
eficacia para tratar una infeccin por estafilococo y
estreptococo. En el mismo ao comenz a producirse la
penicilina en escala industrial.
Aunque varias penicilinas fueron industrializadas (F, G, K,
X), la penicilina G demostr tener mejores propiedades
antibacterianas y se convirti en la penicilina madre.
En 1959 se logr aislar su ncleo qumico fundamental.
Gracias a ello pudieron prepararse otras penicilinas, con
distintas propiedades, derivadas de cambios en la cadena
lateral estructurada por sntesis. De esta manera se
obtuvieron: penicilinas resistentes a la penicilinasa
estafilocccica, penicilinas de espectro ampliado y
penicilinas de uso oral.

Estructura qumica
La estructura bsica de la penicilina (cido 6-amino-
penicilnico) consiste en un anillo tiazolidnico, un anillo
betalactmico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina
sirve para proteger al anillo betalactmico. Sus
modificaciones puede dar lugar a cambios en las
propiedades farmacocinticas y antibacterianas. El anillo
betalactmico es el responsable de la accin antibacteriana.
Es muy lbil frente a las betalactamasas bacterianas y
cuando se rompe el antibitico pierde su efecto. La cadena
lateral es variable y determina las propiedades
farmacolgicas de cada penicilina, en gran medida el
espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las
betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas
penicilinas.
Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano,
excretadas hacia fuera de la pared bacteriana por las
bacterias grampositivas y hacia el espacio periplsmico por
las gramnegativas. Estas enzimas destruyen por hidrlisis
el anillo betalactmico. Ello puede evitarse modificando la
cadena lateral o combinando la penicilina con un inhibidor
de betalactamasas (cido clavulnico, sulbactam o
tazobactam).
Los inhibidores de las betalactamasas son betalactmicos,
que de por s tienen poca accin antibacteriana, pero que
asociados con las aminopenicilinas son tiles ya que le
devuelven su actividad o las hacen activas frente a
bacterias productoras de betalactamasas.

Mecanismo de accin
Todos los betalactmicos tienen un mecanismo de accin
similar. Aunque ste no es completamente conocido,
incluye: a) la inhibicin de la sntesis de la pared
bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b)
la activacin de sistemas autolticos endgenos.
Para ejercer su accin los betalactmicos tienen que unirse
a las proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se
bloquea la sntesis del peptidoglicano, principal
componente de la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias
que estn en crecimiento activo, pero no a las que estn en
reposo.
Su eficacia teraputica se relaciona especialmente con el
tiempo que permanecen en cantidades suficientes por
encima del nivel teraputico (rea bactericida bajo la
curva), teniendo menos importancia el pico srico
alcanzado.
El efecto post-antibitico (EPA), que es la persistencia de
la supresin del crecimiento bacteriano despus de la
exposicin del microorganismo al agente antimicrobiano,
es de pocas horas frente a los cocos grampositivos y menor
para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes).
La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de
los antibiticos de esta familia, hacen que gran parte de los
betalactmicos deban administrarse en infusiones continuas
o con intervalos breves.

Propiedades farmacocinticas
La penicilina G es inestable en medio cido. Las
penicilinas que no son destrudas en el estmago, se
absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden
reducir la absorcin y retardar los niveles del pico srico.

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Las penicilinas se unen a las proteinas sricas en un rango
variable, de 15% para las aminopenicilinas a 97% para la
dicloxacilina. Slo el compuesto libre ejerce accin
antibacteriana. Como la unin a las proteinas es un
fenmeno reversible, es posible que al liberarse en la
sangre o los tejidos ejercerza su actividad.
La vida media en suero es corta: 30 minutos para la
penicilina G acuosa, 60 minutos para las penicilinas de
espectro ampliado.
Son poco o nada metabolizadas en el organismo y
especialmente eliminadas por el rin a travs de excrecin
tubular y filtracin glomerular. El probenecid bloquea la
excrecin y en consecuencia aumenta los niveles sricos de
penicilina. Las dosis diarias deben ajustarse en casos con
insuficiencia renal severa, para evitar niveles excesivos y
efectos txicos.
Aunque la excrecin biliar es mnima para la mayora de
las penicilinas, es importante para nafcilina, oxacilina y
ureidopenicilinas. Para estas penicilinas no se necesita
ajuste en caso de fallo renal, o el ajuste es menor para las
ureidopenicilinas.
Salvo las penicilinas penicilinasa-resistentes, las otras son
removidas por hemodilisis y dilisis peritoneal.
Todas las penicilinas tienen buena penetracin en los
tejidos, excepto prstata, ojo y meninges no inflamada. La
mayora de las penicilinas son insolubles en lpidos por lo
que no penetran en las clulas.
La variacin en la distribucin de las diferentes penicilinas
en el organismo depende de su configuracin molecular y
unin a las proteinas.

Espectro de actividad
El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es
amplio. Son activas contra bacterias gram positivas,
negativas y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las
bacterias grampositivas.
A pesar de su antigedad y de la profusin de nuevos
antibiticos, la penicilina sigue siendo altamente activa
contra muchos grmenes y es de primera eleccin para el
tratamiento de enfermedades producidas por grmenes
sensibles, como las infecciones estreptocccicas,
enteroccicas, meningoccicas, leptospirosis, sfilis.

Mecanismos de resistencia
Algunos grmenes son naturalmente resistentes a las
penicilinas. Otros pueden adquirir resistencia por distintos
mecanismos y con el uso de las drogas se seleccionan las
cepas resistentes.
Los 3 principales mecanismos de resistencia son:
produccin de betalactamasas, impermeabilidad al
antibitico y baja afinidad del antibitico a las PFP.
Como ejemplos de resistencia natural se menciona: a) la
inactividad de la penicilina G contra los bacilos gram
negativos. Estos bacilos tienen una membrana externa que
est por fuera de la pared bacteriana. La penicilina G es
incapaz de atravesar esta membrana, por lo que no puede
llegar a las PFP con las que debe unirse para ejercer su
accin; b) la inactividad de las penicilinas penicinilasa-
resistentes contra Enterococcus spp., cuyas PFP tienen
poca afinidad por ese antibitico; c) la inactividad de
penicilina contra grmenes, como Bacteriodes spp.,
naturalmente productores de betalactamasas.
La resistencia adquirida a la penicilina y a otros
betalactmicos se relaciona a los mismos mecanismos:
a) el principal es la secrecin de betalactamasas. Es el
mecanismo por el cual las especies de Staphylococcus,
inicialmente sensibles a penicilina G, adquirieron
rpidamente resistencia.
b) modificacin de las PFP, por otras con menor afinidad
por las penicilinas. Esto explica la resistencia
adquirida de Streptococcus pneumoniae a las
penicilinas y de Staphylococcus spp. a la meticilina.
c) disminucin de la permeabilidad bacteriana al
antibitico.

Reacciones adversas
Son poco txicas debido a que la pared bacteriana es una
estructura que no existe en las clulas superiores.
Las reacciones de hipersensibilidad son sus efectos
adversos ms frecuentes. La frecuencia de reacciones
alrgicas aumenta cuando se usan por va i.v., se
administran grandes dosis o por tiempo prolongado.
Los pacientes alrgicos a la penicilina pueden considerarse
tambin alrgicos a otros miembros de la misma familia.
Las penicilinas, unidas a las proteinas, actan como
haptenos los cuales desarrollan anticuerpos.
Se puede observar una amplia gama de reacciones de
hipersensibilidad, desde la erupcin cutnea, hasta el shock
anafilctico, que es poco frecuente. Como las reacciones
anafilcticas usualmente comienzan a los pocos minutos de
la administracin del frmaco, el paciente debe ser
observado por 30 minutos despus de recibir la inyeccin.
Otras reacciones tambin severas como: angioedema,
edema larngeo, broncoespasmo, pueden presentarse entre
1 y 72 horas despus de la administracin. Las reacciones
tardas (7 a 10 das) bajo forma de enfermedad del suero
(fiebre, urticaria, poliartralgias, linfadenopatas,
eosinofilia), son poco frecuentes.

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Para prevenir las reacciones alrgicas lo ms importante es
interrogar a la persona acerca de reacciones adversas
previas, aunque ello no predice necesariamente su
ocurrencia. Las pruebas cutneas no se recomiendan pues
carecen de la eficacia deseada y son capaces de ocasionar
reacciones importantes. Adems su resultado negativo no
excluye completamente la posible reaccin. Si hay
antecedentes de reacciones de hipersensibilidad, la
penicilina no debe ser administrada, salvo en los pocos
casos en que no haya otra alternativa teraputica. En esta
situacin se procede a la desensibilizacin, comenzando
con pequeas dosis que se van aumentando paulatinamente
y con cuidadosa vigilancia.
Otras reacciones alrgicas son: fiebre, vasculitis cutnea,
nefritis intersticial, rash cutneo, dermatitis exfoliativa.
La reactividad cruzada con las cefalosporinas puede ocurrir
en 3 a 5% de pacientes, sobre todo en aquellos que
tuvieron una reaccin inmediata (urticaria, angioedema,
anafilaxia).
Es frecuente observar que los pacientes con mononucleosis
infecciosa desarrollen una erupcin cutnea eritematosa o
eritematopapular despus de la administracin de
ampicilina.
La penicilina por v.o. puede dar irritacin gastrointestinal:
nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal. Cuando las
penicilinas de espectro ampliado se usa por perodos
prolongados se altera la flora intestinal normal
facilitndose la colonizacin por grmenes patgenos.
La penicilina en dosis masivas, especialmente cuando hay
insuficiencia renal, puede ocasionar manifestaciones
neurolgicas adversas: confusin, irritabilidad, mioclonias,
alucinaciones, convulsiones, coma.
Raramente causa anemia hemoltica, granulocitopenia,
disfuncin plaquetaria, aumento de transaminasas y de
fosfatasa alcalina.

Clasificacin
1) Penicilinas naturales:
- penicilina G cristalina acuosa
- penicilina G benzatnica
- penicilina G procaina
- penicilina V
2) Penicilinas estables a la penicilinasa
estafiloccica:
- meticilina
- oxacilina
- nafcilina
- cloxacilina
- dicloxacilina
3) Penicilinas de espectro ampliado:
a) De espectro medio: Aminopenicilinas:
- ampicilina
- amoxicilina
- bacampicilina
b) De amplio espectro:
Carboxipenicilinas:
- carbenicilina
- ticarcilina
Ureidopenicilinas:
- mezlocilina
- azlocilina
- piperacilina
4) Penicilinas asociadas a inhibidores de
betalactamasas:
- ampicilina-sulbactam
- amoxicilina-cido clavulnico
- amoxicilina-sulbactam
- ticarcilina-cido clavulnico
- piperacilina-tozabactam

Penicilina como droga de eleccin

Cocos gram positivos:
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Streptococcus pyogenes
(grupos A, B, C o G)
penicilina G o V
Streptococcus grupo viridans penicilina G
Streptococcus bovis penicilina G
Streptococcus pneumoniae
(CIM < 1 mg/l) para SNC
(CIM < 4 mg/l) para vas
respiratorias
penicilina G o V
Enterococcus spp.
penicilina G +
aminsido
o aminopenicilina +
aminsido
Staphylococcus aureus
(meticilinosensible)
oxacilina, nafcilina,
etc.
Staphylococcus epidermidis
(meticilinosensible)
oxacilina, nafcilina
anaerobio
Peptostreptococcus spp.
penicilina G

Cocos gram negativos:
Neisseria meningitidis penicilina G

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Bacilos gram positivos:
Listeria monocytogenes
aminopenicilina +
aminsido
Bacillus antrhacis penicilina G
Corynebacterium
diphteriae
penicilina G
anaerobios:
Clostridium perfringens
Clostridium tetani
penicilina G
Bacilos gram negativos:
Salmonella spp. sensible ampicilina
Pasteurella multocida
(cocobacilo)
penicilina G
Eikenella corrodens ampicilina
Streptobacillus
moniliformis
(fiebre por mordedura de
rata)
penicilina G
Spirillum minum
(fiebre por mordedura de
rata)
penicilina G
anaerobios
Fusobacterium spp.
penicilina G
Otros grmenes:
Treponema pallidum penicilina G
Leptospira spp. penicilina G
Actinomyces israeli penicilina G
Borrelia burgdorferi aminopenicilina
ACTIVIDAD PREDOMINANTE DE LAS DISTINTAS
PENICILINAS
ANTIBIOTICO ACTIVIDAD frente a:
penicilina G
cocos gram+ betalactamasa-
cocos gram-: Neisseria meningitidis
bacilos gram+: Bacillus
anthracis, Corynebacterium
diphtherie
Anaerobios: Peptostreptococcus spp
Treponema pallidum
Leptospira spp.
Clostridium perfringens
oxacilina
nafcilina
cloxacilina
Staphylococcus spp. penicilinasa+
dicloxacilina
ampicilina
amoxicilina
cocos gram+ betalactamasa- *
bacilos gram- betalactamasa- *
ampicilina-
sulbactam
amoxicilina-
sulbactam
amoxicilina-
clavulnico
cocos gram+ betalactamasa +
bacilos gram- betalactamasa + *
Staphylococcus spp no
meticilinorresietente, H.influenzae *,
M. catarrhalis betalactamasas+
Bacteroides fragilis
ticarcilina especialmente anti-Pseudomonas
ticarcilina-
clavulnico
infecciones polimicrobianas, S.
maltophilia
piperacilina especialmente anti-Pseudomonas
Bibliografa

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IV. CEFALOSPORINAS

Introduccin

Las cefalosporinas constituyen un numeroso grupo de
antibiticos que pertenecen a la familia de los beta-
lactmicos, los que reunen ciertas caractersticas que los
destacan: ser altamente activos, con amplio espectro de
accin, de fcil administracin y escasa toxicidad.
Son considerados agentes de primera lnea en situaciones
clnicas variadas: neumonia, infecciones de piel y tejidos
blandos, meningitis, sepsis, enfermo neutropnico febril,
infecciones hospitalarias.

Historia
La historia de las cefalosporinas se inicia en 1948, con G.
Brotzu en Cagliari-Italia, con el aislamiento de un hongo
Cephalosporium acremonium, cuyo extracto crudo
mostraba accin bactericida frente a grmenes
grampositivos y gramnegativos. Aos ms tarde (1951), en
Oxford-Inglaterra, H. Florey descubri varios compuestos
producidos por C. acremonium con actividad
antimicrobiana: cefalosporina P, cefalosporina N,
cefalosporina C. Pero fue recin en 1963 que comenz su
aplicacin clnica cuando se logr la sntesis de
cefalosporinas semisintticas.

Estructura qumica
Contienen un ncleo: cido 7-aminocefalospornico
formado por un anillo betalactmico unido a un anillo di-
hidrotiazida, con posibilidades de sustitucin en diferentes
posiciones (3 y 7). Distintos cambios en la molcula
modifican su farmacocintica, el perfil de resistencia a las
betalactamasas, el espectro antimicrobiano, etc.

Clasificacin y espectro de accin
Las cefalosporinas se clasifican clsicamente en
"generaciones", en base al espectro de actividad para
grmenes grampositivos y gramnegativos. En trminos
generales, a medida que evolucionan en generaciones
ganan actividad frente a microorganismos gramnegativos,
reducindola frente a grampositivos y tambin mejoran su
comportamiento en relacin al principal factor de
resistencia (las betalactamasas), siendo las cefalosporinas
de tercera y cuarta generacin ms estables que las de
primera y segunda, frente a estas enzimas.
Las cefalosporinas de 1 generacin fueron aprobadas para
su uso clnico desde 1973-75. Son las ms activas frente a
la mayora de los cocos grampositivos aerobios,
incluyendo S. aureus meticilinosensible.
Las cefalosporinas de 2 generacin son utilizadas desde
1979. Tienen menor actividad frente a Staphylococcus spp.
meticilinosensible, pero son ms activas frente a algunos
gramnegativos. Su actividad frente a la mayora de
anaerobios es escasa.
Las cefalosporinas de 3 generacin se utilizan en la
prctica mdica desde 1980, siendo altamente activas
contra grmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y
cefoperazona son las cefalosporinas de 3 generacin con
mayor actividad frente a Staphylococcus aureus
meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S.
pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia son sensibles
a los agentes de esta generacin. Slo cefoperazona y
ceftazidime son activas frente a Pseudomonas aeruginosa.
Las cefalosporinas de esta generacin tienen una actividad
variable frente a anaerobios, siendo cefotaxima y
ceftizoxima los ms activos frente a Bacteroides fragilis.
Las cefalosporinas de 4 generacin son las de ms reciente
aparicin (1992). Tienen un espectro extendido frente a
gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja
frente a anaerobios. Tienen una actividad mayor que las de
3 generacin frente a grmenes grampositivos. Su
actividad es similar a las cefalosporinas de 3 generacin
frente a gramnegativos productores de betalactamasas
plasmdicas clsicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae,
Salmonella spp.), pero es superior frente a especies
productoras de cefalosporinasas cromosmicas inducibles
o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C. freundii) y
frente a P. aeruginosa. Tambin son activas frente a cepas
productoras de algunas betalactamasas de espectro
ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su actividad
frente a anaerobios es limitada.
Ninguna cefalosporina es activa frente a Enterococcus spp.,
Listeria monocytogenes, Legionella, Mycoplasma y
Chlamydia.

Mecanismo de accin
Igual que otros antibiticos betalactmicos, las
cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano
bactericida interfiriendo la sntesis del peptidoglicano, que
es el componente estructural principal de la pared
bacteriana, y activando enzimas autolticas de la misma.
El peptidoglican esta formado por largas cadenas
polisacardicas en las que se alternan residuos de N - acetil

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glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico (NAM).
Entre estas cadenas existen entrecruzamientos o puentes de
naturaleza polipeptdicos que determinan una estrtctura
similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular.
Tanto el NAG como el NAM y los polipptidos son
sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego
transportados a travs de la membrana. Luego, son
ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas
denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y
endopeptidasas. Estas enzimas, responsables de las ultimas
etapas de la sntesis del pptidoglican se localizadan a nivel
de la membrana citoplsmica y son el sitio blanco de los
antibiticos betalactmicos. Se conocen como protenas
fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los
betalactmicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato
natural de los betalactmicos. La unin de las PBP al
antibitico determina la inactivacin de la enzima.
Las distintas especies bacterianas varan ampliamente en
tipo, nmero, estructura y funcionalidad de las PBP, as
como la afinidad de estas mismas por los distintos
betalactmicos.
El efecto de un determinado betalactmico depende de la
inactivacin de determinadas PBP y la importancia de esa
PBP en la sintesis de la pared celular.
Adems el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros
betalactamicos podra deberse a la activacin de ciertas
enzimas autolticas.
Frente a P. aeruginosa su accin es bacteriosttica.
Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se
relaciona con el tiempo que permanece el antibitico en
concentraciones superiores a la CIM (tiempo-
dependencia). Por eso las dosis deben ser administrados
con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida
media.

En cuanto a las vas de administracin, la absorcin por va
digestiva, la vida media y pasaje por la barrera menngea,
hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas.
Las de administracin oral son rpidamente absorbidas en
el tracto gastrointestinal. Esta absorcin puede estar
afectada por la coadministracin de alimentos o anticidos.
Mientras que algunas son mejor absorbidas con el
estmago vaco (cefaclor, cefadroxil, cefalexn y
cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y
cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto con
las comidas. Los anticidos pueden disminuir la absorcin
de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas.
La absorcin variable de cefuroxime-axetil es posible que
sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios
gastrointestinales.
Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos
corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de 1
generacin o de uso oral alcanzan niveles teraputicos en
LCR. De las de 2 generacin slo cefuroxime llega a esos
niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o
cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona,
cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las
meninges inflamadas, alcanzando niveles teraputicos.
La mayora de cefalosporinas tienen una corta vida media
por lo que deben ser administradas cada 6 u 8 horas.
Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la
cefalosporina de mayor vida media por lo que puede ser
administrada en dosis diaria nica.
La mayora de las cefalosporinas se excretan incambiadas
por va urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen bajo forma
metabolizada e inactiva. No as cefixime, cefoperazona,
ceftriaxona y cefotaxime. Ceftriaxona tiene una doble va
de eliminacin: 60% renal y 40% heptica. Cefoperazona
es eliminada primariamente por va biliar. Cefotaxime y
cefapirin, a diferencia de otras cefalosporinas, son
metabolizadas por desacetilacin heptica dando origen a
metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos
activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este
antibitico puede administrarse con menor frecuencia que
lo sugerido en relacin a su vida media (dos veces diarias
en infecciones mediana o moderadamente severas).
Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben
ser ajustadas en casos de insuficiencia renal moderada o
severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren
modificaciones de las dosis en casos de falla renal y
heptica asociadas.


Lo mismo que para otros betalactmicos, los mecanismos
de resistencia a cefalosporinas pueden ser de tres tipos:
- inactivacin enzimtica de la droga,
- incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco",
- alteraciones en las PBP ("sitio blanco").

En el caso de las cefalosporinas la hidrlisis enzimtica es
el mecanismo de resistencia bacteriana ms importante.
Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son
enzimas producidas por la clula bacteriana, capaces de
romper por hidrlisis el anillo betalactmico, impidiendo la
accin del antibitico.
Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactmico antes
que el antibitico llegue al punto de unin con las PBP
(proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas

9
son estables frente a las betalactamasas producidas por S.
aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes
cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad
de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y
cefoxitin tengan poca actividad antiestafiloccica a pesar
de ser resistentes a la degradacin por betalactamasas
estafiloccicas.
Los microorganismos gramnegativos producen una serie
ms compleja de betalactamasas de mediacin plasmdica
y cromosmicas. Estos grmenes pueden ser
constitutivamente productores de estas enzimas o stas
surgir a posteriori de la exposicin a la droga (observado
en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es
una forma de resistencia adquirida.
Con la profusin en el uso de las modernas cefalosporinas
han emergido grmenes resistentes a las cefalosporinas
por:
- la aparicin de cefalosporinasas de transmisin
plasmdica,
- la seleccin de microorganismos con produccin
desreprimida de cefalosporinasas clsicas,
- pequeas mutaciones en las enzimas lo que causa
modificaciones en su espectro, siendo capaces de
hidrolizar a las cefalosporinas de 3 generacin. Son
las llamadas betalactamasas de espectro ampliado.
Estas son suceptibles de transmisin plasmdica y
pueden ser inhibidas por los inhibidores de las
betalactamasas (IBL).
En el caso particular de S. maltophilia se vi que es capaz
de producir un tipo especial de betalactamasa conocido
como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los
inhibidores de la betalactamasa.
2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco".
La membrana externa de las bacterias gram negativas
representa una barrera para el pasaje de diferentes
sustancias, que deben ingresar a travs de canales de
naturaleza proteica, conocidos como "porinas" . El pasaje
de molculas a travs de las porinas depende del tamao,
forma y carga ionica. La permeabilidad de la membrana
externa para una determinada cefalosporina suele ser una
caracterstica intrnseca de las distintas especies
bacterianas pero tambin cambios adquiridos en las
porinas pueden llevar a la aparicin de cepas resistentes.
Este mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la
existencia de betalactamasas.
3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas
ha sido descrita en Neisseria gonorrhea, Streptococcus
pneumoniae y S. aureusmeticilino-resistente. En este
ltimo caso, existe una nueva PBP denominada PBP 2a
con muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas.

Reacciones adversas
Las cefalosporinas son drogas de baja toxicidad, aunque
pueden observarse efectos adversos. Los ms frecuentes
son:
- Reacciones cutneas de hipersensibilidad: En 1 a 3%
de personas sin antecedentes de alergia pueden ocurrir
exantemas mculo-papulares, prurito, urticaria,
angioedema, etc. En 5 a 10% de personas con alergia a
la penicilina pueden ocurrir tambin reacciones a
cefalosporinas.
- Gastrointestinales: La aparicin de diarreas se describe
con una frecuencia de 2 a 5%, sobre todo con el uso de
cefalosporinas de excrecin biliar. Tambin la
aparicin de colitis seudomembranosa por toxina de C.
difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas.
- Alteraciones de laboratorio: Eosinofilia (1-7%),
neutropenia (<1%), test de Coombs directo positivo
(1-5%), las que revierten al suspender la medicacin.
Pueden determinar alteraciones en la sntesis de
factores de la coagulacin vitamina-K dependientes.

- Raramente son nefrotxicas. Pueden inducir
reacciones disulfiram-like cuando se asocian al
consumo de alcohol.

Usos clnicos

Por su amplio espectro y baja toxicidad, las cefalosporinas
son drogas de eleccin para el inicio del tratamiento
emprico en muchas situaciones clnicas. En otras
oportunidades se indican luego de conocer la sensibilidad
del germen.

- Meningoencefalitis
a) Meningoencefalitis aguda supurada:
Ceftriazona 2 g. i.v. c/12 h, o cefotaxime 2 g. i.v. c/6h,
durante 7 a 12 das. Como ambas son activas frente a
los grmenes que con mayor frecuencia causan esta
entidad (S. pneumoniae, N. meningitidis y H.
influenzae) son de eleccin para iniciar un tratamiento
emprico. Si hay sospecha de S. pneumoniae resistente
(muy escasa prevalencia en nuestro pas) se agrega
vancomicina. Si la sospecha es de Listeria
monocyogenes se agrega ampicilina.

a) Meningitis p ostquirrgica
El plan emprico debe estar dirigido a grmenes
nosocomiales, siendo los ms frecuentes los bacilos

10
gramnegativos aerobios, incluyendo P. aeruginosa y S.
aureus. Para ello un plan puede ser:
Ceftazidime 2 g. i.v. c/8 h. + vancomicina 1g. i.v. c/6-
12 h.con o sin aminoglucsido.

- Endocarditis infecciosa (EI)
Cuando se sospecha que el agente etiolgico es S. viridans,
S. bovis o Enterococcus faecalis, el plan emprico de
eleccin es penicilina G cristalina + gentamicina.
Ceftriaxona o cefotaxime son antibiticos de alternativa
para las 2 primeras etiologas si se conoce que los
microorganismos son altamente sensibles, la EI asienta
sobre vlvula nativa, la vegetacin es de menos de 1 cm. y
no hay complicaciones.
Si la sospecha es de grmenes del grupo HACEK
(Haemophilus, Actinobacillus, Cardobacterium,
Eikennella, Kingella) la eleccin es ceftriaxona 2g. i.v.
c/24 h.
Cuando hay sospecha o est confirmada la etiologa por
Staphylococcus spp. meticilinosensible la eleccin es
cefradina (200 mg/quilo/d) 2 a 3 g.i.v. c/6 h asociada a
gentamicina, ya que en el mercado de nuestro medio no
hay oxacilina ni nafcilina. Si la EI asienta sobre vlvula
protsica se agrega rifampicina.

- Neumonia agudas comunitaria (NAC)
Segn guas internacionales del American Thoracic
Society (ATS), adaptadas a nuestro medio, para el
tratamiento emprico de neumonias agudas comunitarias, el
rol de las cefalosporinas sera:
a) NAC leve a moderada, con sospecha de ser bacteriana,
sin criterios de internacin, en fumador o no, sin
comorbilidad o comorbilidad leve y estable.
Cefuroxime-axetil es una de las opciones teraputicas,
entre otras como aminopenicilina/IBL o slo
aminopenicilina si no hay sospecha de germen
productor de penicilinasa.
b) Si el paciente procede de Casa de Salud, es
alcoholista, diabtico, fumador o si la NAC tiene
criterio de internacin por su severidad, aumeta el
riesgo de que la infeccin sea por bacilos
gramnegativos aerobios. Entre los planes opcionales
hay que considerar una cefalosporina de 2 o de 3
generacin no antipseudomonas.
c) NAC con criterio de gravedad o neumopatas
intrahospitalarias (NAH). Una de las opciones
teraputicas incluye una cefalosporina de 3ª
generacin con actividad antipseudomona,
especialmente el ceftazidime.

- Bronquiectasias infectadas o fibrosis qustica, donde P.
aeruginosa puede ser la causa de la infeccin. Ceftazidime.

- Infecciones respiratorias altas: Fallas en el tratamiento
con penicilina o recurrencias de faringitis estreptoccicas,
sinusitis, otitis media aguda, bronquitis aguda bacteriana o
exacerbacin de bronquitis crnica. Cefalosporina de 2
generacin. O de 3 generacin en EPOC grave o si se aisla
germen gramnegativo de mayor resistencia.

- Infeccin urinaria por grmenes sensibles. Especialmente
indicadas en la embarazada la que no puede recibir
quinolonas y los aminoglucsidos son txicos para el feto.

- Infecciones abdomino-plvicas. Cefalosporinas de 3
generacin + metronidazol, es una de las opciones
teraputicas empricas.

- Enfermedades de transmisin sexual:
a) Gonococcia. Ceftriaxona 125 a 250 mg. i.m. o cefixime
400 mg v.o. o cefuroxime-axetil 1 g. v.o., cualquiera de
ellos en dosis nica.

- Infecciones de piel y partes blandas
En imptigo, antrax, celulitis mdica no grave, casos
seleccionados de foliculitis o fornculo, las cefalosporinas
de 1 generacin son de eleccin ya que los grmenes ms
frecuentemente involucrados (S. aureus comunitario
meticilinosensible y Streptococcus pyogenes) son
sensibles.
En el caso de celulitis grave con necrosis, que requiere
tratamiento mdico-quirrgico, puede indicarse una
cefalosporina de 3 generacin, asociada a otros
antibiticos (metronidazol, aminoglucsido,
fluoroquinolona).

- Fiebre en enfermo neutropnico
Por el riesgo que tienen los enfermos neutropnicos
severos (menos de 500 PMN/mm3) de que la fiebre est
relacionada a una infeccin por grmenes gramnegativos,
el plan emprico de ceftazidime 1 a 2 g.i.v. c/8 h en
asociacin con un aminoglucsido es el ms usado; aunque
hay otras opciones.

- Profilaxis quirrgica
El uso de cefazoln y otras cefalosporinas de 1 generacin
son recomendadas para profilaxis en la mayora de
cirugas: ginecolgica, ortopdica, cardiotorcica,
gastrointestinal.


11
Bibliografa

- Marshall W.F, Blair J.E. The cephalosporins. Mayo
Clin Proc. 1999;74:187-195.
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carbapenems and monobactams. Infect Dis Clin NA.
2000;14(2):435-449.


12
V. CARBAPENEMS

Introduccin

Son antibiticos betalactmicos derivados de la
tienamicina, metabolito producido por Streptomyces
cattleya, un hongo de la tierra. Tienen gran poder
bactericida y un espectro de accin muy amplio, por lo que
pueden usarse en monoterapia y son tiles para tratar
infecciones hospitalarias.

El primer representante de este grupo fue la tienamicina,
producto natural del hongo, con el inconveniente de ser
inestable.

Imipenem es un derivado estable de la tienamicina,
obtenido por modificaciones sintticas. Este nuevo agente
al ser metabolizado por enzimas renales da lugar a
productos nefrotxicos que causan necrosis aguda del
tbulo proximal. Por eso imipenem se usa asociado a
cilastatina, que tiene propiedades farmacocinticas
similares, bloquea su degradacin renal, aunque carece de
actividad antimicrobiana. Con ello se logra aumentar la
concentracin plasmtica del antibitico y evitar los
efectos nefrotxicos.

Posteriormente se sintetizaron otros carbapenems, como
meropenem que es estable a la carbapenemasa, tiene mayor
actividad contra gramnegativos y menor efecto
proconvulsivante.

Estructura qumica

La estructura qumica de los carbapenems se diferencia de
las penicilinas por tener 1 tomo de carbono en vez de 1
tomo de azufre en posicin C1 de la tiazolidina, y un
enlace no saturado entre los tomos 2 y 3 del anillo
pentamrico. Esto les confiere mayor afinidad por las
proteinas fijadoras de penicilina (PFP), mayor potencia y
un espectro antibacteriano ms amplio.

Meropenem difiere de imipenem por la adiccin de un
grupo metilo en C1 que lo hace resistente a su degradacin
renal y por alteracin en la cadena lateral en C2 que
incrementa la actividad contra las bacterias aerobias
gramnegativas y reduce el potencial efecto convulsivante
del imipenem.

Mecanismo de accin

Por ser betalactmicos actan inhibiendo la sntesis del
peptidoglicano. Tienen gran afinidad por las PFP,
mecanismo por el cual inhiben la sntesis de la pared
celular. Son bactericidas y producen la lisis rpida de las
bacterias.

Espectro de accin

El amplio espectro de actividad antibacteriana est dado
por la capacidad de penetrar la membrana celular de
mltiples bacilos gramnegativos, su afinidad por las PFP y
su resistencia a un amplio rango de betalactamasas. Es as
que carbapenems son activos contra enterobacterias que
hiperproducen betalactamasas de clase 1 como
Enterobacter spp, o productoras de betalactamasas de
espectro extendido, como Klebsiella spp., la enzima
responsable del creciente problema de resistencia a
cefalosporinas de 3ª generacin.
Los carbapenems son activos contra grmenes
grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios.
Meropenem comparado con imipenem es ms activo contra
gramnegativos y menos contra grampositivos.

No son activos frente a Corynebacterium jeikeium,
Stenotrophomonas maltophila, Enterococcus faecium,
Staphylococcus meticilinorresistente, Enterococcus
vancomicino-resistente.

Imipenem es muy activo contra anaerobios, grampositivos
y gramnegativos, incluyendo Bacteroides spp. Su actividad
es similar a metronidazol, clindamicina,
aminopenicilinas/inhibidores de betalactamasas (IBL).
Clostridium difficile es tolerante, al igual que Listeria
monocytogenes y otras especies de Enterococcus.
Imipenem es ms activo que ceftriaxona y cefotaxime
contra S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la
penicilina y tiene actividad disminuida contra cepas
altamente resistentes.

Con el uso de estos antibiticos han aparecido cepas de
enterobacterias y de P. aeruginosa resistentes, los que
pueden permanecer sensibles frente a otros betalactmicos
antipseudomonas.

In vitro se observ actividad bactericida sinrgica contra
Enterococcus y algunas cepas de P. aeruginosa cuando se
asoci imipenem-aminoglucsido.


13

Los mecanismos de resistencia son: alteraciones en la
constitucin de la membrana celular (disminuyendo la
permeabilidad a la droga), alteracin de las PFP y
ocasionalmente produccin de betalactamasas. Los
carbapenems son estables a la hidrlisis de la
betalactamasas, incluso las a betalactamasas de expectro
extendido y a diferencia de las nuevas cefalosporinas no
son propensas a la inactivacin por betalactamasas
mutantes.

La resistencia por impermeabilidad es un problema en
ciertas cepas de enterobacterias y P. aeruginosa.

Las modificaciones de las PFP, que alteran la afinidad con
el antibitico, son un mecanismo importante de resistencia
y tolerancia de las bacterias grampositivas (Staphylococcus
spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes). S.
pneumoniae resistentes a penicilina por modificaciones de
las PFP permanecen sensibles a imipenem, pero la CIM es
ms alta.

Ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, Serratia
marcescens, Enterobacter cloacae, Aeromonas spp.,
Bacteroides fragilis en raras ocasiones producen
carbapenemasas que inactivan a los carbapenems y
tambin confieren resistencia a ceftazidime, cefoperazona
y carbenicilina.

Imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas
cromosmicas, que son producidas por algunos bacilos
gramnegativos slo en presencia de antibiticos beta-
lactmicos y capaces de hidrolozar una gran cantidad de
agentes betalactmicos. Pero imipenem no es tpicamente
hidrolizado por esas betalactamasas. Para el caso de P.
aeruginosa se ha observado resistencia intratratamiento a
imipenem, por emergencia de cepas productoras de ciertas
betalactamasa.

Debido a esta capacidad de inducir estas betalactamasas, el
imipenem no debe ser combinado con otros
betalactmicos.

S. maltophilia, Enterococcus faecium y Candida spp. son
intrnsecamente resistentes.

Para minimizar la probabilidad de emergencia de
resistencias cuando se usa imipenem contra grmenes de
alto riesgo, tales como P. aeruginosa o Acinetobacter spp.
se aconseja la terapia combinada con un aminoglucsido,
aunque no hay pruebas de que esta estrategia sea eficaz.


Como son inestables en el medio gstrico tienen que
administrarse por va parenteral.

Su difusin en tejidos y humores es adecuada, aunque la
penetracin de imipenem-cilastatina en LCR es limitada en
ausencia de inflamacin menngea. En caso de meningitis
meropenem alcanza niveles teraputicos en LCR sin
producir efectos secundarios.

A diferencia de otros betalactmicos los carbapenems
tienen un efecto postantibitico (EPA) prolongado.

Imipenem y cilastina se unen a las proteinas plasmticas en
25% o menos, mientras que meropenem se une slo 10% a
ellas.
Imipenem, cilastina, meropenem y sus metabolitos se
eliminan casi exclusivamente por el rin, tanto por
filtracin glomerular como por secrecin tubular. El
probenecid aumenta la vida media de estos antibiticos en
30%. Se eliminan por hemodilisis, aunque cilastatina lo
hace incompletamente. Aproximadamente 1% de la dosis
de imipenem administrada i.v se elimina por la bilis. Los
niveles de eliminacin fecal de imipenem son muy bajos
por lo que las alteraciones que puede ocasionar en la flora
intestinal son mnimas.

Efectos secundarios

En general son bien tolerados, salvo que imipenem en
dosis altas puede causar alteraciones a nivel del SNC,
especialmente en las personas con enfermedad
neurolgica: estados confusionales, alteraciones squicas,
convulsiones, vrtigo. Aunque todos los betalactmicos
pueden causar convulsiones si se les administra en dosis
excesivas en relacin al peso corporal y a la funcin renal,
en modelos animales imipenem/cilastatina ocasion
actividad epileptgena en concentraciones 10 veces
menores que las necesarias en el caso de la
benzilpenicilina. En ratones el potencial epileptgeno fue
menor con meropenem.

En escasas ocasiones se observan: nuseas, vmitos,
aumento de la creatininemia, trombocitosis, aumento de
transaminasas o fosfatasa alcalina, cambios en la flora
intestinal que favorece la sobreinfeccin. Para evitar

14
intolerancias digestivas se aconseja administrar el
imipenem lentamente. La diarrea es rara. Los riesgos de
colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile son
escasos, en razn de las pequeas cantidades de antibitico
que llega al intestino.

Pueden producir reacciones de hipersensibilidad en los
alrgicos a otros betalactmicos.
No hay estudios en embarazadas por lo que se aconseja no
usarlos, como tampoco durante la lactancia.

Usos clnicos

Nunca son frmacos de eleccin para infecciones leves o
profilaxis quirrgica.

Especialmente usados en el CTI. Deben reservarse para el
tratamiento de infecciones nosocomiales causadas por
grmenes resistentes a mltiples antibiticos o cuando se
sospecha que la infeccin es causada por ms de un
germen (aerobios y anaerobios). Son apropiados para el
tratamiento emprico inicial de sepsis severas, peritonitis
postoperatoria y neumonia asociada al ventilador. Su
amplio espectro permite usarlos en monoterapia en
reemplazo a los planes antibiticos asociados. La ventaja
de la monoterapia es reducir los efectos secundarios y
facilitar el manejo del enfermo.

- Infecciones intraabdominales y gineco-obsttricas,
generalmente causadas por una asociacin de aerobios
y anaerobios. En estas situaciones la monoterapia con
carbapenmicos puede sustituir a la combinacin de
betalactmico + aminoglucsido + metronidazol (o
clindamicina) o de ciprofloxacina + metronidazol.
- Infecciones severas del tracto respiratorio inferior. a)
Neumonias nosocomiales. Aunque hay estudios que
demostraron su menor eficacia comparado con otros
planes, en otros el resultado fue similar que con
ceftazidime o cefotaxime + amikacina. b)
Exacerbaciones agudas de EPOC, cuando se
sospechan bacilos gramnegativos resistentes (especies
de Klabsiella, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter),
particularmente en enfermos aosos, severamente
enfermos y con larga evolucin de su afeccin.
- Paciente neutropnico febril (< 500 PMN/mm3).
Imipenem/cilastatina parecera ser igualmente eficaz
que ceftazidime solo o combinado. Recordar la no
conveniencia de asociar imipenem a betalactmicos
por la capacidad que tiene el primero de inducir ciertas
betalactamasas.
- Meningitis bacterianas, cuando se sospecham bacilos
gramnegativos resistentes a otros antibiticos. En este
caso debe usarse meropenem y no
imipenem/cilastatina.
- Infecciones de piel, tejidos blandos, hueso y
articulaciones cuando se sospecha que estn causadas
por bacilos gramnegativos resistentes a otros agentes.
- Infecciones graves y complicadas del aparato urinario
cuando se sospecha su etiologa por bacilos
gramnegativos resistentes.
- Sepsis en pacientes hospitalizados. Es igual o ms
efectiva que cefotaxome + amikacina o ceftazidime
solo.
- Se aconseja usar los carbapenems en combinacin
emprica para evitar la aparicin de cepas resistentes
cuando el agente es P. aeruginosa. Tambin la
combinacin de carbapenes + vancomicina cuando se
sospecha que S. aureus pueda ser meticilino-resistente.

Bibliografa

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Tratamiento antimicrobiano: Parte II. Traducido al
espaol. Ed. Interamericana. 1995; 4: 731-43.
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infection. Inter J Antimicrob Ag. 1999:93-100.


15
VI. MONOBACTMICOS.
AZTREONAM

Introduccin

Los monobactmicos son antibiticos estructuralmente
relacionados con los betalactmicos, pero con
configuracin monocclica. Fueron descubiertos en 1981.

Son producidos por innumerables grmenes que viven
naturalmente en la tierra. Aunque estos compuestos tienen
dbil actividad antibacteriana, la modificacin en sus
cadenas laterales mejora su espectro y estabilidad.

El primero en importancia clnica es aztreonam, el que fue
obtenido por sntesis. Tiene un espectro de accin similar a
los aminoglucsicos, sin ser nefrotxico. La droga puede
ser activa contra cepas resistentes de bacilos gramnegativos
de origen hospitalario.

AZTREONAM
Mecanismo de accin

Es bactericida y su mecanismo de accin es similar al de
las penicilinas y cefalosporinas.

Mecanismo de resistencia

Si bien el aztreonam no es hidrolizado por las
betalactamasas ms habituales, ha sido descrita la
resistencia mediada por betalactamasas tanto
cromosmicas como plasmdicas.
Estabilidad a las betalactamasas

No es hidrolizado por la mayor parte de betalactamasas
mediadas por plsmidos o cromosomas. Es destruido por
algunas betalactamasas producidas por algunas cepas de
Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa. No induce la
produccin de betalactamasas por especies de
Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter o Serratia y
generalmente es un dbil inductor de betalactamasas de
mediacin cromosmica.
Farmacocintica

Por va digestiva slo se absorbe el 1%, por lo debe
administrarse por va parenteral. Se distribuye ampliamente
en los tejidos y lquidos orgnicos. La unin a las proteinas
plasmticas es de 40 a 60%. En personas con funcin renal
normal su vida media en suero es de 1,5 a 2 horas. En
pacientes anfricos aumenta a 6-8 horas. Es activo en
diversos pH. Cruza la barrera hamatoenceflica alcanzando
niveles teraputicos en LCR. Alcanza altos niveles en la
prstata, lo que lleva a considerarlo en el tratamiento de las
prostatitis. Penetra fcilmente en el tejido pulmonar y
secreciones bronquiales. Se elimina incambiado
principalmente por va renal (40% por filtracin glomerular
y 40% por secrecin tubular y el resto por difusin no
inica. La eliminacin biliar es de 1%. En pacientes con
disfuncin renal la dosis debe ser ajustada. Como es
eliminado parcialmente en la hemodilisis, debe darse un
suplemento despus de la misma.
Espectro de accin

El aztreonam tiene una actividad comparable a los
aminoglucsidos y cefalosporinas de 3ª generacin
contra bacterias gramnegativas. In vitro es muy activo
frente a E. coli, Proteus spp., Serratia marcescens,
Salmonella spp., Shigella, Providencia spp., H. influenzae
y Neisseria spp., B. catarrhalis, independientemente de la
produccin o no de betalactamasas; pero la eficacia en el
tratamiento de infecciones causadas por algunos de estos
grmenes no ha sido documentada. Es activo frente a P.
aeruginosa. Su actividad es limitada contra cepas de
Acinetobacter, Alcaligenes, S. maltophilia,
Flavobacterium, P. fluorescens. Algunas cepas de P.
aeruginosa y de Enterobacter spp. pueden ser tolerantes. C.
frundii, E. aerogenes y E. cloacae son a veces resistentes,
como lo son a cefotaxime y a ceftazidime. Especies de
Chlamydia y Legionella son uniformemente resistentes.
Se demostr sinergismo con aminoglucsidos, pero no con
otros betalactmicos. Cefoxitin antagoniza la actividad de
aztreonam, probablemente porque induce la produccin de
betalactamasas.

Como no tiene afinidad por las PFP de las bacterias
grampositivas y anaerbicas, carece de actividad contra
ellas.
Reacciones adversas

Son escasas: diarrea, nuseas, vmitos, reacciones locales a
nivel del sitio de inyeccin y de hipersensibilidad. Parece
no tener inmunogenicidad cruzada con penicilina,
pudindose administrar en pacientes alrgicos a la misma.

16

No modifica sustancialmente la flora intestinal,
preservando los anaerobios.

Raramente se han observado aumentos leves y transitorios
en los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina.
Indicaciones y usos clnicos

Como sucede con los aminoglucsidos, la estricta actividad
de aztreonam contra los gramnegativos aerbicos, limita su
uso emprico en monoterapia. Sin embargo pueden usarse
como nica droga en infecciones urinarias.

En combinacin con otros agentes el aztreonam es til para
el tratamiento emprico de infecciones plvicas (aztreonam
+ clindamicina), peritonitis bacteriana espontnea en
cirrticos, peritonitis asociada a dilisis peritoneal crnica
(aztreonam + vancomicina), infecciones intraabdominales
(aztreonam + clindamicina o metronidazol), fiebre en
neutropnicos oncolgicos, neumonias nosocomiales
(aztreonam + clindamicina). Es til para tratar
osteomielitis, artritis, meningitis y sepsis por
gramnegativos.

La nica contraindicacin es la alergia conocida a la droga.

Bibliografa

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17
VII. AMINOGLUCSIDOS

Historia

Los aminoglucsidos fueron introducidos en la clnica en
1943, cuando Waksman aisl la estreptomicina a partir de
una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer
antimicrobiano activo frente a Mycobacterium
tuberculosis, lo que le vali a este cientfico obtener el
premio Nobel . A partir de otras especies de Streptomyces
posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y
kanamicina (1957). Para mejorar la actividad
antibacteriana y disminuir la toxicidad se continu
investigando y as surgieron: tobramicina (1967),
amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975)
que son semisintticos, excepto el primero. A partir de
distintas especies del gnero Micromonospora se
obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).

Conceptos generales

Los aminoglucsidos son una familia de antibiticos
bactericidas, muy activos especialmente frente a
enterobacterias y otros grmenes gramnegativos aerobios.

Poseen una accin bactericida rpida que se relaciona con
la concentracin que alcanzan. Actan independientemente
de la fase vital en que se encuentre la bacteria. Su actividad
no se altera por la magnitud del inculo bacteriano.

Raramente los grmenes adquieren resistencia durante el
tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen
teraputico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas
posolgicos lo ms exactos posible. Son nefro y
ototxicos.

Estructura qumica

La estructura qumica fundamental de los aminoglucsidos
consiste en un anillo aminociclitol al cual se unen dos o
ms azcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces
glucosdicos u oxdicos.

Los distintos aminoazcares proporcionan las diferencias
en actividad, farmacocinticas y txicas de los
aminoglucsidos.

Aunque espectinomicina estructuralmente es un
aminoglucsido, pues tiene un anillo aminociclitol, el
hecho de no contener ninguna molcula de azcar ni
enlaces glucosdicos le confiere diferentes propiedades, lo
que determinan que del punto de vista prctico no se le
incluya en esta familia.

Mecanismos de accin

Los aminoglucsidos son drogas bactericidas, que inhiben
la sntesis proteica. de la bacteria y probablemente tengan
otros efectos an no totalmente aclarados.

Para ejercer su accin deben ingresar en la clula
bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de transporte
activo, en 2 etapas:

- en la primera el ingreso a la clula depende del
potencial transmembrana, generado por el
metabolismo aerobio.

- la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida
por la unin previa del aminoglucsido al ribosoma
bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el
potencial elctrico de la membrana como la
anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el
ingreso de estos compuestos al citoplasma bacteriano.

Una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se unen
de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma
bacteriano. Esta unin interfiere con la elongacin de la
cadena peptdica. Tambin causan lecturas incorrectas del
cdigo gentico formndose protenas anmalas. Algunas
de estas son protenas de membrana y el resultado es la
formacin de canales que permiten el ingreso de ms
drogas a la clula.
Los sitios de unin de gentamicina, kanamicina y
tobramicina son diferentes a los de estreptomicina, por lo
que puede no observarse resistencia cruzada entre estos
grupos.
Los errores en la lectura del cdigo gentico parecen ser
ms extensos para el caso de estreptomicina.
Este no sera el nico modo de accin de los
aminoglucsidos, puesto que otros antibiticos que inhiben
la sntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol,
tienen slo efecto bacteriosttico.
Se observ que producan otros efectos celulares,
incluyendo el compromiso de la respiracin celular, la
inhibicin de la sntesis de DNA y RNA y el dao de la
membrana plasmtica. Se ha sugerido que el proceso de
penetracin del aminoglucsido altera la estructura de la

18
membrana citoplasmtica originando un deterioro
progresivo con salida de componentes intracelulares y
alteraciones del metabolismo que explicaran el efecto
bactericida rpido de estos antibiticos.


La resistencia adquirida a los aminoglucsidos se debe a 3
mecanismos bsicos:

Presencia de enzimas que modifican aminoglucsidos: Es
el mecanismo ms comn y ha sido detectado en diferentes
bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y
Enterococcus spp.

Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y
fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la
molcula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad
por el ribosoma bacteriano. Adems no ocurre la segunda
fase de ingreso acelerado de la droga a la clula. Los genes
que codifican estas enzimas en general se encuentran en
plsmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a
otra bacteria.

Alteraciones en los sitios de unin. Se debe a mutaciones
en los genes que codifican los sitios de unin a estas
drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado
en E. coli y N. gonorrhoeae.
Disminucin del ingreso: Determinado por alteraciones a
nivel de la membrana externa para el caso de Pseudomonas
aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la
bacteria.


a) absorcin. Los aminoglucsidos son cationes
altamente polarizados de carcter bsico, lo que
determina su escasa liposolubilidad y la prcticamente
nula absorcin oral o rectal. Esta escasa absorcin
gastrointestinal los hace tiles para suprimir el
crecimiento de grmenes gramnegativos intestinales,
efecto buscado en ocasiones con el uso de neomicina
oral. Aunque la absorcin digestiva es escasa, cuando
hay lceras digestivas o procesos inflamatorios y
especialmente si la eliminacin renal est alterada,
pueden causar efectos txicos.
Para alcanzar niveles sricos teraputicos deben
administrarse por va parenteral.
Luego de su administracin i.m. alcanzan
concentraciones plasmticas mximas (Cmx) en 30 a
90 minutos, similares a las observadas 30 minutos
despus de terminada la administracin i.v.
En su administracin tpica (piel) la absorcin
sistmica de los aminoglucsidos es escasa o nula,
salvo si la zona est inflamada. Tambin es pobre su
absorcin por va inhalatoria.
Utilizados por va intraperitoneal o intrapleural se
absorben rpidamente, alcanzando niveles sricos que
se relacionan en forma directa con su concentracin en
el lquido peritoneal o pleural.

b) Distribucin. Como atraviesan con dificultad las
membranas, su volumen de distribucin (Vd) es
similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el
Vd extracelular est alterado (ascitis, edemas,
deshidratacin) es necesario hacer ajustes de las dosis.
Su unin a las protenas plasmticas es escasa: 35%
para estreptomicina y 10% para el resto de los
aminoglucsidos.
La concentracin media en lquidos intersticiales se
aproxima a la plasmtica media. Las concentraciones
alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto
en las clulas del tbulo renal, endo y perilinfa del
odo interno, donde alcanzan elevadas
concentraciones. La penetracin en las clulas es
despreciable, pero con la repeticin de las dosis
aumenta la concentracin intracelular.
Las concentraciones en bilis son significativamente
menores a las plasmticas. Alcanzan concentraciones
suficientes en peritoneo, lquido sinovial y hueso.
Administrados por va sistmica atraviesan mal la
barrera hematoenceflica, incluso cuando las meninges
se encuentran inflamadas. Por va intratecal se
obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR
como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de
las cefalosporinas de 3 generacin para el tratamiento
de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la
administracin de aminoglucsidos por esta va.
Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son
inferiores al 50% de las concentraciones plasmticas.
El uso de tobramicina por va inhalatoria mostr
mejorar la funcin pulmonar en pacientes con fibrosis
qustica.
Tienen mala penetracin en prstata.
En lquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en
oxgeno, las concentraciones alcanzadas son muy
bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas
tras la administracin de una dosis nica, exceden las
concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) para los
grmenes sensibles, en pacientes con funcin renal

19
normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces
mayores que en plasma y persisten por encima del
umbral teraputico das despus de la administracin.
El uso de aminoglucsidos en el ltimo trimestre del
embarazo puede llevar a su acumulacin en el lquido
amnitico y espacio extracelular fetal. Por eso slo
tienen indicacin en la embarazada cuando no hay otra
alternativa teraputica.

c) Eliminacin. Los aminoglucsidos presentan una
cintica de eliminacin bifsica, con una primera fase
desde el espacio extracelular, con una vida media de
eliminacin (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda fase
desde los compartimentos profundos con una t1/2 de
eliminacin de 50 a 100 horas; por lo que el equilibrio
farmacocintico con estos territorios tarda varios das
en alcanzarse, y las concentraciones tisulares se
mantienen elevadas durante varios das despus de
suspendido el tratamiento.
Los aminoglucsidos no se metabolizan y se eliminan
por va renal. La eliminacin se produce
principalmente por filtracin glomerular. Un escaso
porcentaje sufre reabsorcin tubular con acumulacin
en la corteza renal, mecanismo responsable de la
nefrotoxicidad.
Estos frmacos son removidos en forma eficaz por
hemodilisis y en forma menor por dilisis peritoneal.
Para mantener la concentracin plasmtica, despus de
la hemodilisis debe darse la mitad de una dosis
completa.

Situaciones farmacocinticas particulares.
En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de
eliminacin, existiendo una correlacin lineal entre la
creatininemia y la concentracin plasmtica, por lo
que las modificaciones en los valores de creatininemia
deben acompaarse de un ajuste de las dosis.
La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado
glomerular. El neonato posee un mayor Vd lo que
ocasiona una disminucin de la concentracin
plasmtica y un aumento de la t1/2 de eliminacin.
Despus de los 5 aos la situacin es similar a la del
adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 aos las dosis
a utilizar son mayores y los intervalos entre las
mismas ms prolongados.
En los ltimos meses del embarazo y en el post-parto
el Vd aumenta al igual que el aclaramiento renal, por
lo que se reduce la t1/2 de eliminacin.
En obesos la dosis de aminoglucsidos se calcula de
acuerdo al peso ideal, porque no se distribuyen en el
tejido graso.

Farmacodinamia

A diferencia de los betalactmicos, la capacidad
bactericida de los aminoglucsidos depende de la
concentracin srica alcanzada. Cuanto mayor es sta, ms
rpida es la accin bactericida. Ello conduce a una rpida
reduccin del inculo bacteriano y explica, en parte, el
sinergismo con los betalactmicos, cuya actividad se
relaciona indirectamente con el inculo. Otra utilidad de
reducir rpidamente el inculo es disminuir el surgimiento
de resistencias.

El efecto post-antibitico (EPA) de los aminoglucsidos, o
perodo en que el germen permanece sin multiplicarse
despus que la concentracin srica disminuy por debajo
de los niveles de la CIM (concentracin inhibitoria
mnima), es prolongado. El EPA vara con el tipo de
germen, la Cmx y el tiempo de exposicin al antibitico.
A mayor Cmx o mayor dosis, mayor EPA.

Como la actividad bactericida de los aminoglucsidos es
dosis-dependiente y su EPA prolongado, pueden ser
administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha
observado mayor eficacia y menor toxicidad. Sin embargo
en infecciones graves y en pacientes con neutropenia
severa aun no hay suficiente experiencia para
administrarlos de esta manera.

Especto de accin y usos teraputicos

Los aminoglucsidos son muy activos frente a bacilos
gramnegativos aerobios, incluyendo Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros no
fermentadores nosocomiales. Gentamicina, tobramicina,
netilmicina y amikacina generalmente tienen una actividad
similar frente a enterobacterias y Pseudomonas; si bien
tobramicina tiene mayor actividad in vitro frente a P.
aeruginosa y gentamicina es ms activa contra algunas
especies de Serratia.

Su actividad es menor frente a bacterias grampositivas
como algunas cepas de Staphylococcus. Habiendo otros
antibiticos ms activos y menos txicos no est indicado
usar aminoglucsidos en monoterapia contra este germen,
pero s asociado por su actividad sinrgica. Staphylococcus
spp. resistentes a meticilina tambin lo es a los
aminoglucsidos. S. pneumoniae y S. pyogenes son
resistentes. La asociacin de penicilina o ampicilina +
gentamicina tiene efecto sinrgico y es til en infecciones

20
por Enterococcus. Lo mismo puede decirse de la
asociacin ampicilina + gentamicina frente a Listeria
monocytogenes.

No tienen actividad frente a anaerobios.
Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente
a Mycobacterium tuberculosis, amikacina adems es activa
frente a micobacterias atpicas.

En los ltimos aos la flora hospitalaria ha disminuido su
susceptibilidad a los aminoglucsidos. La resistencia de las
enterobacterias, especialmente hospitalarias, frente a
estreptomicina y kanamicina es amplia. Como la
susceptibilidad de los grmenes es variable segn el rea
geogrfica, el hospital y cada unidad, es necesario estudiar
la sensibilidad de las cepas aisladas. Adems es importante
que los hospitales y otras unidades de asistencia mantengan
actualizados los perfiles de susceptibilidad, como gua para
una terapia emprica inicial.

La introduccin de otros antibiticos similarmente activos
y menos txicos, como betalactmicos de amplio espectro
(cefalosporinas, carbapenems), monobactmicos y
fluoroquinolonas, ha llevado a revisar las indicaciones
clnicas de los aminoglucsidos.

Los aminoglucsidos se continan usando para tratar
infecciones graves intrahospitalarias y aquellas causadas
por bacilos gramnegativos. Tambin se usan asociados en
casos de infecciones por enterococos y micobacterias.
Aunque habitualmente se usan combinados con
betalactmicos o glucopptidos, por sus efectos sinrgicos,
pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento
de infecciones urinarias.

Un grupo particular de pacientes lo constituyen los
neutropnicos severos (menos de 1000 PMN/mm3)
febriles, en los que la asociacin de ceftazidime +
amikacina demostr un resultado ms favorable que el
obtenido con la monoterapia.

En funcin a sus diferencias en cuanto a sensibilidad
antimicrobiana, cabe analizar individualmente los usos
teraputicos de los diferentes aminoglucsidos.
Gentamicina
Por su bajo costo continan siendo de eleccin en
infecciones intrahospitalarias severas causadas por
enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el
nivel de resistencia es bajo.

Asociada a betalactmicos o glucopptidos, se indican para
tratar las endocarditis infecciosas (EI) por S. viridans o
Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp.,
Corynebacterium spp.

Combinada con betalactmicos antipseudomonas resultan
tiles para tratar infecciones graves por P. aeruginosa.
Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para
infecciones por Lysteria monocitogenes se asocia a
ampicilina.

Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de
la EI, cuando se realizan maniobras gnitourinarias o
gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa
enfermedad.

En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia.
Amikacina
Es el aminoglucsido de mayor espectro antibacteriano.
Debe reservarse para infecciones graves o producidas por
microorganismos resistentes a otros aminoglucsidos, o
enfermos inmunodeprimidos.

Es til en el tratamiento de infecciones por Nocardia
asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y ciertas
especies de mycobacterias de rpido crecimiento.

Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente
neutropnico febril.
Tobramicina
In vitro resulta ms activa que gentamicina frente a cepas
de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero menos activa
contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han
sido confirmados in vivo.

Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la
tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis qustica e
infeccin crnica por P. aeruginosa, con mejora de la
funcin pulmonar y reduccin sustancial de la frecuencia
de hospitalizacin. Desafortunadamente los estudios
farmacocinticos por dicha va son inadecuados no
permitiendo estandarizar su uso.

Es menos nefrotxica y ms costosa que la gentamicina.
Netilmicina
Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y
tobramicina, pero puede ser activa contra algunas cepas de
enterobacterias resistentes a gentamicina. Es ms activa
contra P. aeruginosa.

21

Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucsidos.
Estreptomicina
Se usa asociada a otros antibiticos. Asociada a tetraciclina
o doxiciclina en el tratamiento de brucelosis. En la
tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas
antituberculosas. Actualmente integra la 2 lnea de drogas
antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el
cudruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa.

En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se
lo asocia a ampicilina o vancomicina.
Kanamicina
Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser
actualmente resistentes.
Paronomicina
Es activa contra varios parsitos: Entamoeba histolytica,
Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis nana,
Diphyllobothrium latum, etc. teral (i.v. o i.m.); excepto la
estreptomicina que solamente se usa por va i.m.,
generalmente en una sola dosis diaria.

El resto de los aminoglucsidos por va i.v, pueden
administrarse de acuerdo a 2 pautas: en dosis fraccionada o
en dosis diaria nica. En la forma convencional o
fraccionada, el intervalo de su administracin es cada 8 o
12 horas.

La dosis carga es de 1,5 a 2 mg/quilo para la gentamicina y
de 5 a 7,5 mg/quilo para la amikacina.

En la siguiente tabla se detallan las dosis de
mantenimiento, as como las concentraciones sricas
recomendadas para los diferentes aminoglucsidos.

Monitorizacin de concentraciones
plasmticas

La necesidad de monitorizar los niveles plasmticos de los
aminoglucsidos se basa en:

- su estrecho margen teraputico
- la falta de correlacin entre la dosis administrada y los
niveles plasmticos alcanzados
- la directa relacin entre los niveles plasmticos, el
efecto teraputico y el efecto txico
- No es necesario monitorizar los niveles plasmticos
cuando
- la duracin del tratamiento es menor de 5 das
- la infeccin es leve o localizada en regiones donde los
aminoglucsidos alcanzan concentraciones elevadas
(tracto urinario, excepto prstata)

La determinacin de la concentracin plasmtica del
frmaco es una gua esencial para su administracin
adecuada, debiendo determinarse los niveles pico y valle.
Para evitar efectos txicos se recomiendan niveles valle de
gentamicina y amikacina inferiores a 2 y 10
microgramos/ml respectivamente. Los niveles pico
adecuados para gentamicina deben encontrarse entre 6 a 10
microgramos/ml.
Los niveles pico se determinan a los 30 minutos de
terminada la infusin i.v. o a los 60 minutos luego de la
administracin i.m. Los niveles valle deben ser
determinados 30 minutos antes de la siguiente dosis.
El primer par de muestras deben tomarse despus de 24 a
36 horas de iniciado el tratamiento. Cuando se efecta
algn ajuste en la dosis el nuevo control debe hacerse 24 a
36 horas despus. En presencia de insuficiencia renal se
prolonga la t1/2 y se demora ms en alcanzar la
concentracin en estado de equilibrio, por lo que debe
aplazarse ms el tiempo de obtencin de las muestras.

Efectos txicos y secundarios.

Mientras la eficacia teraputica es concentracin-
dependiente, la toxicidad de los aminoglucsidos se
relaciona ms con la duracin del tratamiento. Con la
prolongacin del tratamiento las concentraciones tisulares
son ms altas.

Efectos txicos: tico, renal y bloqueo neuromuscular
Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan
con reacciones de hipersensibilidad.

a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la
vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes
tratados con aminoglucsidos. El mecanismo de
entrada de los aminoglucsidos a las clulas del odo
interno depende de la dosis, presentando una cintica
de rpida saturacin. La acumulacin en el rgano
coclear sera mayor cuando la administracin de la
droga es continua, en relacin con la discontinua. El
compromiso coclear es frecuentemente irreversible y
en general se presenta una vez suspendida la
administracin. El dao es acumulativo con los
reiterados tratamientos. Puede existir cierta
recuperacin si la droga se suspende precozmente. Los
pacientes aosos son ms susceptibles.

22

b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los
pacientes tratados con aminoglucsidos. Se relaciona
directamente con la cantidad del frmaco administrado
(dosis altas y tratamientos prolongados). Estos
frmacos se acumulan en la corteza renal donde
inducen cambios morfolgicos. La lesin ms
importante se produce en las clulas del tbulo renal
proximal. Tambin se producen lesiones en el
glomrulo. La entrada del aminoglucsido a la clula
epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis
dependiente, por lo que la administraccin fraccionada
o en infusin continua resultan ms nefrotxicas que la
dosis diaria nica. Se manifiesta por disminucin de la
capacidad de concentracin, proteinuria, cilindruria y
reduccin del filtrado glomerular. Se produce aumento
de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e
hipofosfatemia. La infusin continua es ms
nefrotxica que las dosis intermitentes, y sta ms que
la dosis diaria nica. Habitualmente es reversible al
suspender el tratamiento. Los factores que se asocian a
mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo
femenino, insuficiencia hepatoctica o renal previa,
hipotensin arterial, administracin concomitante de
otros frmacos nefrotxicos (furosemide,
vancomicina, anfotericina B).

c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca
frecuencia, puede ser grave. Se relaciona directamente
con la Cmx. Se observa casi exclusivamente como
resultado de una irrigacin peritoneal o administracin
i.v. rpida. Se potencia en pacientes con miastenia
gravis o cuando se utiliza concomitantemente con
curarizantes.
d) Se debe a la inhibicin de la liberacin presinptica de
acetilcolina y al bloqueo de los receptores
postsinpticos de la misma.

Su efecto se revierte rpidamente con el uso de calcio i.v.

Interacciones medicamentosas

Dentro de las principales interacciones medicamentosas se
destacan:

- Diurticos. Furosemide y cido etacrnico aumentan la
nefrotoxicidad de los aminoglucsidos

- Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por
v.o. alteran la flora intestinal con lo que se reduce la
sntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta
el efecto de los anticoagulantes orales.

- Antibiticos betalactmicos. Su uso conjunto con
aminoglucsidos tienen un efecto sinrgico, si bien no
deben ser administrados en el mismo lquido de
infusin. La alteracin de la pared bacteriana que
producen los betalactmicos favorece la penetracin
de los aminoglucsidos en la clula bacteriana.

- Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad
a nivel de la placa motora. Cuando se utilizan en
pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede
producirse paro respiratorio.

Bibliografa:

- Lorholary O., Tod M., Cohen Y, Petitjean O.
Aminoglucsidos. Clin Med NA.Tratamiento
antimicrobiano. Parte II. Traducida al espaol. Ed.
Interamericana. 1995;4: 745-770.
- Edson R.S., Terrell C.L. The aminoglycosides. Mayo
Clin Proc. 1999;74:519-528.
- Honorato Prez J., Sbada Daz de Rada B., Escobar
Jurado M., Garca Quetglas E. Antibiticos
aminoglucsidos. Medicine. 1998;7(76):3515-3523.
- Lerner S.A., Gaynes R.P., Nordstrm L.
Amynoglicosides. Gorbach, Bartlett, Blacklow.
Infectious diseases. Ed. Saunders 1998:204-227.


23
VIII. QUINOLONAS

Introduccin

Las quinolonas integran una familia de antibiticos
conocida desde la dcada del 60, a partir de la
investigacin de antimalricos.

La primer quinolona usada en clnica fue el cido
nalidxico, introducido en 1962. Junto con el cido
pipemdico, obtenido en 1973, integran la primera
generacin de quinolonas. El segundo tiene un espectro de
accin ms amplio y mejores propiedades
farmacocinticas. Ambos fueron considerados antispticos
urinarios.

Desde entonces se han sintetizado e investigado gran
nmero de quinolonas, buscando incrementar su actividad
y espectro de accin y reducir sus efectos adversos.
Las quinolonas de segunda generacin son derivados
fluorados o fluoroquinolonas (FQ). Existe una tercera
generacin integrada por derivados bi y trifluorados y
actualmente estn en desarrollo las de cuarta generacin.

La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que
signific un importante adelanto por su mayor potencia y
espectro antibacteriano. Con posterioridad surgieron:
ciprofloxacina (1987), ofloxacina (1991), enoxacina,
lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina y
sparfloxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina
(1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999).

Gemifloxacina est en investigacin. Algunas de ellas
fueron retiradas del mercado, despus de aprobada su
comercializacin o se ha restringido su uso, por sus efectos
txicos (sparfloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina).

Aunque las primeras quinolonas tenan actividad slo
contra bacterias aerobias gramnegativas y eran eficaces
para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias, las
nuevas quinolonas se han convertido en un armamento
muy importante contra mayor nmero de infecciones. Ello
deriva del mayor espectro de actividad, su buena
biodisponibilidad y penetracin tisular.

Como consecuencia de su uso extensivo en los ltimos
aos, se ha observado un incremento progresivo de cepas
resistentes.

Estructura qumica

Las quinolonas son antibiticos obtenidos por sntesis. El
ncleo central de su estructura es el anillo 4-oxo-1,4-
dihidroquinolena. En su estructura bsica las FQ se
distinguen de su predecesora, el cido nalidxico, en
agregar 1 (en posicin 6) o ms tomos de fluor. Con ello
aumenta la capacidad de penetracin al interior de la clula
bacteriana y la afinidad por la girasa.

La diferencia estructural entre las FQ est basada en los
cambios hechos en posicin 1, 5, 7 y 8. Ello explica la
diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos
componentes de la familia y ha llevado a clasificar las
quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta
generacin.

Mecanismo de accin

Las quinolonas actan en el interior de la bacteria,
penetrando a travs del canal acuoso de las porinas. Son los
nicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad
bactericida unindose a topoisomerasas bacterianas e
inhibindolas; aunque ste no sera el nico mecanismo de
accin.

Las topoisomerasas son enzimas que controlan el
superenrollamiento y desenrollamiento del ADN
bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga
molcula de ADN empaquetarse dentro de clula
bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para
permitir diferentes funciones como replicacin,
transcripcin y reparacin del ADN. La inhibicin de la
actividad de estas enzimas impide a la clula bacteriana
producir las protenas necesarias para su reparacin,
crecimiento y reproduccin. Una inhibicin prolongada
conducira as a la muerte de la clula.

Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuara
a nivel de ADN-girasa (tambin llamada topoisomerasa
tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actan a nivel de
las topoisomerasas I y III.

La compleja interaccin de las quinolonas con las
topoisomerasas es la base del diferente espectro
antibacteriano de las quinolonas y tambin de la seleccin
de cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra
las bacterias grampositivas se debe a su accin "blanco" en
las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra las

24
bacterias gramnegativas es por su accin "blanco" en las
topoisomerasa II o ADN-girasa.

Actividad antibacteriana

Las FQ son antibiticos bactericidas, de penetracin
intracelular.

Las quinolonas de primera generacin son activas frente a
microorganismos gramnegativos, con excepcin de
Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no
fermentadores.

Las quinolonas de segunda generacin son frmacos
predominantemente activos frente a bacterias
gramnegativas. Tambin tienen buena actividad contra
algunos grmenes grampositivos y micobacterias.
Ciprofloxacina es la ms activa contra Pseudomonas
aeruginosa. Sin embargo su actividad frente a
Acinetobacter y S. maltophilia es moderada. Estas
fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene
escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de
Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcus
spp. Tienen baja actividad contra anaerobios.

Las de tercera y cuarta generacin mantienen la buena
actividad de las de segunda generacin frente a
gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor
actividad frente a grampositivos, anaerobios y patgenos
"atpicos".

Las quinolonas ms recientes (levofloxacina y
moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos
grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae
resistente a penicilina y S. Aureus meticilinosensible. S.
aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente.

La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M.
avium es variable, siendo los ms eficaces: Moxifloxacina,
ciprofloxacina y ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son
activos contra M. leprae.

Los patgenos "atpicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma
spp. y Legionella spp.) son muy sensibles a las nuevas
quinolonas.

Levofloxacina y en especial moxifloxacina son
clnicamente activas contra la mayora de las especies de
anaerobios.

Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a
Treponema spp. ni Nocardia spp.

Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas
permite su uso en una variedad de infecciones de: aparato
urinario, piel, partes blandas, hueso, aparato respiratorio.
Como sucede con los aminoglucsidos la actividad
bactericida de las quinolonas se relaciona con el "pico" o
concentracin mxima alcanzada.

Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto
postantibitico contra la mayora de gramnegativos. El
efecto post antibitico se refiere a la inhibicin del
crecimiento bacteriano, despus de una breve exposicin a
un antibitico, cuando ya las concentraciones del frmaco
no son eficaces. La magnitud del efecto postantibitico
influye en el diseo de los regmenes posolgicos.


El nmero de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido
aumentando, lo que se relaciona a la presin selectiva de su
extenso uso. Esto puede ocurrir durante el tratamiento,
especialmente en infecciones por Pseudomonas, lo que es
ms frecuente si el paciente recibi previamente la droga y
los niveles sanguneos alcanzados no son los adecuados.

La resistencia de las bacterias a la accin de las quinolonas
se desarrolla por 2 mecanismos fundamentales:
a) alteraciones estructurales de la subunidad A de la girasa,
lo que impide la unin de la quinolona a esta enzima y b)
alteraciones de la permeabilidad de la pared celular.
a) La alteracin de la ADN-girasa parece ser el factor
principal de resistencia y consiste en la alteracin de
alguno de los aminocidos en posicin 67 a 106 de la
subunidad A de la girasa. Diferentes mutaciones a ese nivel
dan lugar a enzimas que no pueden unirse a las quinolonas.

El grado de resistencia se relaciona con el nmero de
mutaciones en esa subunidad. Para S. aureus y P.
aeruginosa es suficiente una sola mutacin. La resistencia a
las quinolonas emerge ms rpidamente cuando S. aureus
es meticilino-resistente. Para E. coli se necesita ms de 1
mutacin.

b) La impermeabilidad bacteriana se relacionara con la
disminucin de algn tipo de protena de la membrana
externa o la modificacin de los lipopolisacridos de la
membrana, con lo que se alteran las porinas, canales
acuosos de la membrana externa. Esto impide la entrada de

25
estos antibiticos a la bacteria. Este mecanismo afecta
nicamente a las bacterias gramnegativas.

La resistencia de debe a mutacin cromosmica, ya que al
ser estos antibiticos inhibidores de la sntesis de ADN, es
difcil la aparicin de plsmidos transmisores de estas
resistencias, aunque ya han sido descritos.

La resistencia es cruzada entre las distintas FQ, pero no es
del mismo grado para todas.

Farmacocintica

Las quinolonas se absorben bien del tracto gastrointestinal
superior despus de su administracin oral. Las FQ tienen
una biodisponibilidad que supera el 50% en todos los
compuestos y se aproxima a 100 % en algunos. As
norfloxacina slo se absorbe 50%, ciprofloxacina 70%, el
resto de FQ presentan una absorcin casi completa entre 97
y 100%.

Esta alta biodisponibilidad permite el tratamiento por va
oral o el rpido pasaje de va parenteral a oral cuando las
condiciones del paciente lo permiten.

Por lo general se alcanzan concentraciones sricas pico
dentro de 1 a 3 horas de administrada una dosis. Los
alimentos no reducen de manera sustancial la absorcin de
las quinolonas, pero pueden prolongar el tiempo en que se
alcanza la concentracin srica mxima.

Algunos medicamentos como las sales de aluminio, de
magnesio o de hierro impiden su absorcin, por lo que es
necesario separar su administracin al menos en 2 horas.
Las FQ se difunden ampliamente debido a su baja unin a
las protenas plasmticas, a su solubilidad y al grado de
ionizacin.

Alcanzan concentraciones elevadas en tejidos y a nivel
intracelular, atraviesan barreras, sobre todo si estn
inflamadas (meninges, placenta, prstata) y penetran bien
en el interior de las clulas, sobre todo en los macrfagos y
polimorfonucleares, por lo que son antibiticos adecuados
para tratar infecciones producidas por grmenes
intracelulares. Las concentraciones en orina, tejido renal,
prosttico, materia fecal, bilis, pulmn, macrfagos y
neutrfilos suelen superar las concentraciones sricas. Por
lo general las concentraciones de las quinolonas en saliva,
lquido prosttico, hueso y lquido cfalo raqudeo son ms
bajas que en el suero. Se ha observado penetracin de
pefloxacina (72% de la concentracin srica) y de
ofloxacina (120%) en el lquido de ascitis.

Estos antibiticos atraviesan la barrera placentaria y se
acumulan en el lquido amnitico, se excretan por la leche
materna alcanzando un 75% de las concentraciones
plasmticas.

Los niveles sricos pueden ser mayores en el anciano,
porque la absorcin es mayor y el aclaramiento renal
menor. Como norfloxacina no alcanza concentraciones
sricas suficientes para algunas bacterias, raramente se
indica para infecciones fuera del tracto gastrointestinal o
genitourinario.

Las principales vas de eliminacin difieren entre las
quinolonas. La eliminacin se produce principalmente por
va renal, como frmaco inalterado, en el caso de
ofloxacina y lomefloxacina. La eliminacin biliointestinal
es predominante en el caso de pefloxacina. Algunos de los
metabolitos pueden sufrir circulacin entero-heptica.
Ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina y norfloxacina
presentan una eliminacin mixta, renal y biliar. Como
consecuencia todas las quinolonas excepto pefloxacina,
alcanzan altos niveles urinarios.

La vida media de los frmacos que se excretan por va
renal (ofloxacina), aumenta cuando hay insuficiencia renal
severa. Por eso hay que adaptar las dosis con relacin a la
va de eliminacin del frmaco administrado y al
aclaramiento de creatinina: cuando es menor de 50 ml/min.
para ofloxacina, e inferior a 30 ml/min. para norfloxacina,
ciprofloxacina, lomefloxacina y enoxacina. No est
indicado disminuir la dosis de cido nalidxico ni de
pefloxacina.

Si el paciente padece disfuncin heptica habr que reducir
la posologa de pefloxacina y nicamente habr que ajustar
la dosis del resto de quinolonas cuando se asocien
disfuncin de ambos rganos o cuando alguna de ellas sea
grave.

Interacciones farmacocinticas

Las quinolonas muestran marcada reduccin de la
biodisponibilidad cuando se las coadministra por va oral
con anticidos que contienen aluminio, magnesio o calcio,
con sales de hierro o zinc, presumiblemente debido a la
formacin de complejos catin-quinolona que se absorben
escasamente. El sucralfato, que contiene grandes
cantidades de iones aluminio, reduce de manera similar la

26
absorcin de las quinolonas. Si bien al distanciar las tomas
de anticidos y quinolonas, puede reducir esa interaccin,
esta conducta pueda ser no totalmente segura en algn
paciente individual. En pacientes que toman quinolonas y
que necesitan disminuir su acidez gstrica, se prefiere usar
los antagonistas de receptores de histamina (cimetidina y
ranitidina) que slo pueden retrasar la absorcin.

Algunas quinolonas pueden interferir en la eliminacin de
las metilxantinas (teofilina y cafena), aunque en distinto
grado. Se debe monitorizar los niveles sricos de teofilina
en los pacientes medicados con quinolonas y teofilina y
considerar reducir las dosis de teofilina.

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los
efectos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC. Se
comunicaron convulsiones en enfermos que reciban
enoxacina y fenbufen.

Con algunas quinolonas se ha observado un aumento del
efecto anticoagulante de la warfarina, por lo que se
recomiendan controles frecuentes con INR.

Efectos adversos

Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil
de seguridad similar para todos los componentes del grupo.
Existen pequeas diferencias tanto en la incidencia como
en el tipo de reacciones de los frmacos. En su mayora las
manifestaciones son leves y retroceden al suspender la
droga.
Los efectos adversos ms frecuentes son alteraciones
gastrointestinales, seguidos de sntomas neurosiquitricos y
de reacciones cutneas de hipersensibilidad.

Al nivel gastrointestinal pueden observarse nuseas,
vmitos, diarrea, dolor abdominal, prdida del apetito y
malestar abdominal. La colitis por Clostridium difficile no
es comn.

Entre las manifestaciones adversas neurolgicas ms
frecuentes se describen mareo, cefalea, insomnio,
alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las
convulsiones y las reacciones manacas o psicticas,
especialmente en personas con enfermedades previas del
SNC: epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis,
hipoxemia cerebral o alteraciones metablicas, por lo que
se recomienda evitar estos antibiticos en estos enfermos.

El riesgo de convulsiones aumenta con la administracin
concomitante de algunos frmacos como:
antiinflamatorios, teofilina o foscarnet.

Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reaccin y el
sentido de alerta, por lo que es importante advertrselo a los
pacientes que conducen vehculos o manejan maquinarias
peligrosas.

Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse
reacciones cutneas de hipersensibilidad, como rash y
prurito. En general son leves o moderadas y ceden al
suspender el tratamiento. Se han descrito formas ms
graves, pero con una baja incidencia. La hipersensibilidad
es cruzada entre las diferentes quinolonas. Fueron descritas
reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacina,
lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la
exposicin al sol hasta 5 das despus de discontinuada la
droga.

Como afectan el desarrollo del cartlago estn
contraindicadas en los nios, adolescentes, embarazadas y
mujeres en lactancia.

Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendn de
Aquiles.

Las FQ causan prolongacin del intervalo QT, por lo que
no deben usarse en pacientes con sndromes congnitos o
adquiridos de prolongacin de QT.
En la esfera hematolgica pueden producir: leucopenia y
eosinofilia. Tambin se puede observar aumento de
transaminasas.
A nivel renal han sido descritas: hiperazoemia, cristaluria y
nefritis intersticial.

Indicaciones clnicas

Las FQ tienen una utilidad clnica muy extensa, lo que se
basa en su efecto bactericida, su amplio espectro de
actividad, buena absorcin por va digestiva, amplia
distribucin en los tejidos, prolongada vida media,
prolongado efecto postantibitico, de lo que resultan planes
teraputicos eficaces y cmodos.

Aunque son eficaces y fueron aprobadas para su
administracin en muchas infecciones, no siempre
constituyen el antibitico de eleccin. Su uso debe
restringirse a esos casos y no indicarlas en forma
indiscriminada, para evitar la creciente resistencia de los

27
microorganismos, lo que lleva a una prdida de su utilidad
clnica.

- Infecciones urinarias
Las quinolonas de primera generacin pueden indicarse
para la profilaxis o el tratamiento de infecciones urinarias
bajas no complicadas, teniendo en cuenta por ejemplo que
no son activas frente a S. saprophyticus.

Las quinolonas de segunda generacin son tiles para tratar
infecciones urinarias complicadas o no, sobre todo en las
que afectan parnquima renal y en prostatitis. Esto se basa
en su excelente actividad contra los uropatgenos ms
habituales, la alta concentracin que adquieren en orina y
su buena penetracin en el tejido prosttico. Cuando las
orinas son alcalinas, estos antibiticos pueden perder
eficacia.

Son de eleccin para iniciar un tratamiento emprico, el
que luego debe adaptarse al resultado del estudio
bacteriolgico. En infecciones urinarias no complicadas de
la mujer, si el germen es sensible a trimetoprim-
sulfametoxazol, se lo prefiere por su menor costo ya que es
igualmente activo, reservando las FQ para las infecciones
urinarias complicadas y para pacientes alrgicos a las
sulfas.

Las quinolonas, al igual que trimetoprim-sulfametoxazol,
eliminan los grmenes de los reservorios (vaginal,
perirrectal y perineal), sin alterar la flora normal del
intestino y vagina, por lo que disminuye la frecuencia de
las recidivas de las infecciones urinarias.
De las nuevas quinolonas, levofloxacina est aprobada para
el tratamiento de infecciones urinarias altas y bajas.

- Prostatitis
Las FQ penetran bien en la prstata, concentrndose en el
tejido prosttico en niveles mayores que en el lquido
prosttico. Son muy activas contra los enterobacilos,
grmenes que frecuentemente causan las prostatitis. Por lo
antedicho, las FQ son antibiticos de eleccin en el
tratamiento de prostatitis.

- Infecciones gastrointestinales
Todos los patgenos bacterianos que provocan
gastroenteritis suelen ser suceptibles in vitro a las
quinolonas. Alcanzan altas concentraciones en materia
fecal, aunque sta puede reducir su actividad. La eficacia
contra infecciones sistmicas por especies de Salmonella
est favorecida por la penetracin de las FQ en los
macrfagos, siendo stos patgenos intracelulares. Por otra
parte se ha demostrado que el uso de quinolonas en diarrea
causada por Salmonella spp. determina un prolongado
estado de portador, por lo que el tratamiento en este caso
debe ser sintomtico, reservndose los antibiticos para
enfermedad severa, pacientes inmunodeprimidos o edades
extremas.

Las FQ de segunda generacin (ciprofloxacina o
norfloxacina) son de eleccin para el tratamiento de la
diarrea del viajero, pues son activas contra las etiologas
ms frecuentes: Salmonella, Shigella, E. coli
enteropatgeno, Campylobacter spp., Vibrio spp., Yersinia
enterocolitica, Aeromonas hydrophila. Tienen poca
actividad contra Helicobacter pylori y no son activas contra
Clostridium difficile. Para la diarrea del viajero se indican
ciprofloxacina, norfloxacina u ofloxacina por 3 das. Las
nuevas quinolonas aun no fueron suficientemente
estudiadas para esta aplicacin. Si la emergencia de cepas
resistentes contina en aumento, las FQ, tanto viejas como
nuevas, van a perder su rol para el tratamiento emprico de
las gastroenteritis bacterianas.

- Infecciones respiratorias
Las quinolonas de segunda generacin no deben indicarse
para el tratamiento emprico de neumopatas agudas
comunitarias, donde S. pneumoniae es la causa ms
frecuente, ya que son poco activas contra este germen.
Pueden ser tiles en el tratamiento de neumopatas
hospitalarias cuando se sospecha o se conoce que el agente
es un bacilo gramnegativo.

En algunos pases, las ms nuevas quinolonas con
actividad antineumococo (sparfloxacina, trovafloxacina,
levofloxacina o moxifloxacina) fueron incluidas en los
planes de tratamiento emprico inicial de neumopatas
agudas comunitarias. Ello se basa en que son activas contra
prcticamente todos los grmenes que causan neumopatas
agudas (incluyendo grmenes "atpicos", anaerobios y S.
pneumoniae resistente) y son fciles de administrar. Esta
indicacin debiera reservarse para comunidades con tasa
elevada de S. pneumoniae con resistencia de alto nivel a
betalactmicos.

Con el fin de evitar el surgimiento de cepas resistentes se
aconseja usar estas quinolonas con prudencia,
reservndolas para casos especiales: fracaso de tratamiento,
alergia a betalactmicos, alta resistencia del neumococo
comprobada (CIM no menor de 4 mg/l).

The Food and Drug Administration (FDA) Anti-Infectives
Subcomite recientemente aprob la levofloxacina para el

28
tratamiento de la neumonia causada por S. pneumoniae
resistente a la penicilina.

La FDA tambin aprob el uso de ciprofloxacina,
levofloxacina y moxifloxacina para tratar las
exacerbaciones de bronquitis crnicas, aunque es
importante volver a recordar la escasa actividad de
ciprofloxacina frente a S. pneumoniae y lo ya aconsejado
en cuanto a la prudencia en el uso de las FQ de ltima
generacin.

- Infecciones seas y articulares
S. aureus contina siendo el microorganismo ms
prevalentemente aislado en las osteomielitis hematgenas,
especialmente de huesos largos, en jvenes sanos. Tambin
los bacilos gramnegativos estn frecuentemente en la causa
de la espondilodiscitis de los adultos. Cuando la
osteomielitis es secundaria a un foco contiguo suelen
aislarse diferentes microorganismos del hueso infectado: S.
aureus, bacilos gramnegativos y anaerobios.

Debido a que los planes teraputicos deben ser
prolongados, los agentes orales facilitan el tratamiento. Las
quinolonas pueden cumplir este rol en razn a su espectro
de actividad, eficacia y buena penetracin en hueso.

Adems suelen ser bien tolerados, aun en tratamientos
prolongados. Los fracasos en el tratamiento se relacionan
con: debridamiento incompleto, presencia de cuerpos
extraos, desarrollo de resistencia, especialmente de S.
aureus, P. aeruginosa o Serratia marcescens. Como las ms
recientes quinolonas tienen mayor actividad contra
Staphylococcus, es de esperar mejores resultados.

- Infecciones de piel y de tejidos blandos
Aunque los agentes etiolgicos ms comunes de la celulitis
y la piodermitis son Streptococcus pyogenes y S. aureus,
los pacientes diabticos, con enfermedad vascular, scaras
de decbito y heridas quirrgicas, pueden presentar
infecciones de tejidos blandos por una asociacin
bacteriana donde adems participan: aerobias
gramnegativas y anaerobias. En estos grupos de pacientes,
las quinolonas, solas o asociadas, resultan eficaces.

- Infecciones sexualmente transmitidas.
Ciprofloxacina es adecuada para el tratamiento de
enfermedad gonocccica no complicada (uretritis,
cervicitis, proctitis, faringitis), aunque ya se han descrito
cepas resistentes. Tambin es activa frente a Haemophilus
ducrey, agente de chancroide, infeccin rara en nuestro
medio.

Ofloxacina es la nica quinolona fluorada con buena
actividad frente a Chlamydia trachomatis y se utiliza para
el tratamiento de infecciones, incluso enfermedad
inflamatoria plvica. No se dispone de la misma en nuestro
medio.

- Otros usos
El uso de quinolonas para el tratamiento de la endocarditis
es limitado. Ciprofloxacina asociada a rifampicina, ambas
por va oral, son una alternativa para el tratamiento de
endocarditis infecciosa derecha por S. aureus en usuarios
de drogas i.v. cuando su capital venoso es insuficiente o no
toleran una permanencia prolongada en el hospital,
debiendo tratarse en domicilio.

Ciprofloxacina 500 mg en dosis nica puede ser empleada
para la profilaxis de los contactos de meningitis
meningocccica.

Las quionolonas son activas contra algunas ETS
producidas por Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia
trachomatis y Haemophilus ducrey, pero no contra
Treponema pallidum.

Cervicitis, uretritis, faringitis e infecciones perirrectales
gonocccicas no complicadas pueden tratarse con una
nica dosis de 250 a 500 mg de ciprofloxacina, 400 mg de
ofloxacina o 800 mg de norfloxacina. Pero no se
recomiendan en adolescentes.

Para tratar infecciones por Chlamydia trachomatis, la nica
quinolona aprobada por el CDC es la ofloxacina, en un
curso de 7 das.

Clasificacin de las quinolonas

- Primera generacin: cido nalidxico, cinoxacina,
cido pipemdico
- Segunda generacin: enoxacina, ofloxacina,
ciprofloxacina, pefloxacina, norfloxacina,
amifloxacina, lomefloxacina, levofloxacina.
- Tercera generacin: sparfloxacina, tosufloxacina,
gatifloxacina.
- Cuarta generacin: Trovafloxacina, clinafloxacina,
moxifloxacina.

Bibliografa


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30
IX. MACRLIDOS

Introduccin

Los macrlidos son antibiticos naturales, semisintticos y
sintticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento
de infecciones causadas por bacterias intracelulares.
Integran este grupo: eritromicina, claritromicina,
azitromicina, espiramicina y roxitromicina.

Origen y estructura qumica

En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo
eritromicina, que es el antibitico tipo del grupo. A partir
de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros
macrlidos.

Los nuevos macrlidos: roxitromicina, claritromicina y
azitromicina son derivados semisintticos de la
eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran
la penetracin tisular y amplan el espectro de actividad.

La estructura qumica de todos los macrlidos se compone
de un anillo lactnico macrocclico unido por un enlace
glucosdico a diversos desoxiazcares aminados.

Se clasifican segn el nmero de tomos de carbono
presentes en el anillo lactnico.

Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el
anillo lactona, mientras que azitromicina es una mlecula
de 15 carbonos, tambin conocida como azilido.

Mecanismo de accin

Actan inhibiendo la sntesis proteica de los
microorganismos sensibles, al unirse reversiblemente a la
subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a
ribosomas de clulas de mamferos. Interfieren con la
unin de otros antibiticos como cloranfenicol y
clindamicina.

Al igual que otros antibiticos que inhiben la sntesis
proteica son generalmente bacteriostticos. Sin embargo
pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo,
de las concentraciones del antibitico y del tiempo de
exposicin.

Se concentran dentro de macrfagos y polimorfonucleares,
lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones
producidas por patgenos intracelulares.

Todos los frmacos de esta familia producen un efecto
post-antibitico prolongado.

No se recomiendan para infecciones bacterimicas por sus
escasos niveles en sangre.


Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:
Impermeabilidad de la pared celular: se observa por
ejemplo en enterobacterias y Pseudomonas spp.
Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la
pared de bacterias gram negativas.

Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser
de origen plasmdico.

Inactivacin de la droga., mediante enzimas bacterianas
que hidrolizan el anillo lactnico. Descrita en bacilos
gramnegativos,

Alteracin en el sitio de unin del antibitico: El cambio
de un solo aminocido a nivel de la protena blanco del
ribosoma determina una disminucin de la afinidad para
eritromicina y a menudo tambin para otros macrlidos y
lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una
mutacin y ha sido demostrado en S. pyogenes, S.aureus y
Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se
debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrlidos,
lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva
(toda la poblacin la expresa) o inducible, se expresa al
exponer a las bacterias a concentraciones subinhibitorias de
la droga.

ERITROMICINA

Farmacocintica
Se absorbe bien por va digestiva, lo que mejora con el
ayuno. Difunde fcilmente hacia la mayora de los tejidos.

La concentracin en lquido asctico y pleural es de 50% de
la alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones
en lquido sinovial y LCR son escasas en ausencia de
inflamacin. Atraviesa la barrera placentaria y est
presente en la leche materna donde alcanza

31
concentraciones que son aproximadamente 50% de la
plasmtica.

Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza
concentraciones mayores a las plasmticas. Aunque sufre
reabsorcin intestinal se elimina mayoritariamente por las
heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20%
de una dosis i.v. se elimina en forma activa por orina,
principalmente por filtracin glomerular.

La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se
mantienen hasta 6 horas.

En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su
posologa. No se elimina significativamente por
hemodilisis ni dilisis peritoneal, por lo cual no es
necesario administrar una dosis adicional.

Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y
S. pneumoniae. A pesar de la aparicin de resistencia de
estos grmenes en los ltimos aos, es un antibitico de
alternativa en pacientes alrgicos a penicilina.

Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S.
aureus meticilino-resistente usualmente es resistente a
eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino
sensible, por lo que en general no son de primera lnea para
tratar infecciones estafilocccicas severas. Son resistentes
un alto porcentaje de S. epidermidis, Enterococcus spp. y
alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios.

Tienen actividad frente a algunos bacilos gram negativos:
M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella pertussis,
Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. Tambin es
activa frente a Treponema pallidum y Gardnerella
vaginalis, aunque no es apropiada para tratar las vaginosis
bacterianas porque se inactivara en el medio cido de la
vagina. H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia.

Tiene buena actividad frente a grmenes de crecimiento
intracelular o poco sensibles a otros antibiticos:
Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum y algunas
ricketsias.

Usos clnicos y dosis recomendadas

-Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de
eleccin para tratar infecciones causadas por bacterias
intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae,
Legionella pneumophila, , Chlamydia spp.; conjuntivitis
por Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de
angiomatosis bacilar).

Tos convulsa: Eritromicina es til al inicio de la infeccion
por Bordetella pertussis y para la profilaxis de nios
expuestos no vacunados.

-Otitis media y faringitis: Es til en infecciones
estreptoccicas y causadas por Arcanobacterium
haemoliticum en pacientes alrgicos a la penicilina. Puede
utilizarse para tratamiento de otitis media aunque
habitualmente se prefieren otros macrlidos.

- Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S.
pyogenes, cepas de S. aureus sensibles y C. tetani en
pacientes alrgicos a penicilina

- Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de
la gastroenteritis por C. jejuni, aunque no parece alterar el
curso clnico de la enfermedad si el tratamiento se inicia 4
das despus del inicio de los sntomas.

- Infecciones genitales: Por ejemplo infeccin por N.
gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum o Chlamydia
trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta
actividad comparable o mejor.

Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con
enfermedad inflamatoria plvica. Esta droga atraviesa la
placenta y puede encontrarse en la leche materna, aunque
no se han descrito efectos teratognicos

No se aconseja para el tratamiento de la sfilis,
especialmente en embarazadas porque se han observado
fracasos teraputicos.

La dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La
dosis i.v. es de 500 mg a 1 g. c/6 horas, pero su uso por
esta va est limitado por la frecuencia con que causa
flebitis.

Efectos adversos
La eritromicina, al igual que los otros macrlidos, es
relativamente atxica. Algunos efectos adversos se
relacionan con determinada presentacin de la droga por
ejemplo estearato o etilsuccinato. Las reacciones adversas
ms frecuentes de la eritromicina son los trastornos
digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o por
infusin i.v. rpida puede producir nuseas, vmitos,
anorexia, meteorismo, dolor epigstrico y diarreas. En

32
personas jvenes cuando se les administra una dosis
elevada de eritromicina i.v., el dolor epigstrico puede ser
muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el
tratamiento i.v. tambin se ha descrito sordera, que es ms
frecuente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal y
reversible al suspender la medicacin. Con la
administracin i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y
alargamiento del intervalo QT. Su administracin i.v.,
incluso diluida, puede causar tromboflebitis.

El efecto secundario ms notable por su gravedad es la
hepatitis colesttica. La enfermedad comienza 10 a 20 das
despus de iniciado el tratamiento y se caracteriza por:
nuseas, vmitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre,
leucocitosis y aumento del nivel de las transaminasas.

Revierte con la suspensin del tratamiento aunque se han
descrito casos fatales.

La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos
medicamentos, al interactuar en el citocromo P450 donde
son metabolizadas estas drogas. De esta manera la
eritromicina puede aumentar los niveles sanguneos de
teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina,
carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del
cloranfenicol y la clindamicina.

CLARITROMICINA

Farmacocintica
La claritromicina es ms estable en medio cido que
eritromicina, siendo el macrlido de mejor absorcin
digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es
de 50%. Cuando se administra con alimentos su absorcin
aumenta un 25%. Se distribuye bien en tejidos y fluidos
corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces
mayores que las sricas. Penetra y se concentra en los
macrfagos alveolares y polimorfonucleares. Altas
concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten
en el tejido pulmonar por ms de 24 horas luego de la
ltima dosis. Se metaboliza en el hgado por el sistema del
citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo: 14
hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se
excreta por la orina en situacin incambiada o como
metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida
media es de 4 a 5 horas.

En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa
(clearance de creatinina < 30 ml/min.) la dosis debera
disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de
insuficiencia heptica moderada si la funcin renal es
normal. En casos de disfuncin heptica severa no se debe
usar, por la inadecuada produccin del metabolito activo
por parte del hgado.

Es 2 a 4 veces ms activa que la eritromicina frente a
especies de Staphylococcus meticilino sensible y
Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad
disminuida o resistente a penicilina puede ser resistente a
claritromicina y otros macrlidos. Claritromicina es
inactiva frente a S. aureus meticilino-resistente.
Streptococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes a
eritromicina, tambin lo son a claritromicina y
azitromicina.

La mayor parte de bacterias gram negativas
(enterobacterias y Pseudomonas) son resistentes a
claritromicina. Es ms activa que eritromicina frente a H.
influenzae aunque estn en aumento las cepas resistentes.
Tambin es activa frente a M. catarrhalis.

Su mayor actividad la muestra contra Legionella
pneumophila, Mycoplama pneumoniae y Chlamydia
pneumoniae.

Es ms activo que otros macrlidos frente a micobacterias
distintas de M. tuberculosis Tiene gran actividad frente a
Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros
frmacos porque la erradicacin es incompleta.

Tambin posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en
combinacin con pirimetamina) y Borrelia burgdorferi.
In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan
enfermedades de transmisin sexual: C. trachomatis, N.
gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum.

Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae,
con efecto bactericida en modelos animales.

Uso clnico y dosis recomendadas
- Es til para tratar infecciones respiratorias: faringitis,
otitis media, sinusitis, exacerbacin de bronquitis crnica,
bronquitis aguda si la sospecha etiolgica es Mycoplasma
o una bacteria sensible; neumona aguda comunitaria leve
o cuando se piensa que el agente causal es un germen
atpico. En neumonas graves se usa asociada a otros
antibiticos.


33
- Puede emplearse en infecciones cutneas leves o
moderadas por S. pyogenes o S. aureus, en pacientes
alrgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la
sensibilidad.

- En lcera pptica relacionada a H. pylori, se recomienda
claritromicina asociada a omeprazol (o bismuto) ms
amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 das.

- Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa
un importante avance en el tratamiento de estas
infecciones.

Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-
intracellulare, la claritromicina mostr ser eficaz cuando se
asoci a una o ms de las siguientes drogas: etambutol,
clofacimina, ciprofloxacina, amikacina, rifabutina.
Tambin ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis.
Tambin es empleada en infecciones causadas por M.
chelonae, M. marinum, M. leprae y M. tuberculosis
multirresistente.

- Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium
avium en pacientes con SIDA

- Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el
tratamiento de la toxoplasmosis.

- Tambin se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar,
enfermedad de Lyme, y cryptosporidiosis.

Se administra a la dosis de 250 a 500 mg 2 veces al da, por
7 a 21 das.

Efectos adversos
La claritromicina causa ocasionalmente nuseas, diarreas,
dolor abdominal y cefalea, aunque es mejor tolerada que la
eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar
signos de mayor toxicidad, en particular dolor abdominal,
vmitos, erupcin, aumento del nivel de transaminasas y
leucopenia.

A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe
indicarse a pacientes embarazadas
Interacciones
Puede interferir en la absorcin de zidovudina. Al inhibir el
sistema del citocromo P450, puede aumentar los niveles de
teofilina, carbamazepina y de otros frmacos que
interactan con eritromicina.

AZITROMICINA

Farmacocintica
Es ms estable que eritromicina en el medio cido gstrico.
Cuando se administra con alimentos disminuye su
biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes
o 2 horas despus de los alimentos.

Al igual que claritromicina es lipoflica y tiene excelente
distribucin. La azitromicina tiene una penetracin tisular
lenta, con una vida media larga (ms de 60 horas). Alcanza
concentraciones tisulares altas y eficaces incluso cuando el
nivel srico es menor a la CIM de microorganismos
susceptibles. Tambin se concentra en macrfagos y
polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede
administrarse en ciclos teraputicos breves de 3 a 5 das.

El frmaco se elimina principalmente por el intestino en
forma incambiada. La eliminacin urinaria de la droga
incambiada es menor. Azitromicina difiere de la
claritromicina en que no interacta con el sistema del
citocromo P450.

No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de
disfuncin renal o heptica.

Es el macrlido ms activo frente a H. influenzae. Es ms
activo que la eritromicina frente a especies de
Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria
y Bordetella. Es menos activo que eritromicina frente a
grmenes gram positivos como especies de Streptococcus y
Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S.
epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina.
Aunque S. pneumoniae suele ser sensible a los macrlidos,
las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a
penicilina es probable que sean resistentes a los
macrlidos. La sensibilidad de S. viridans es variable.
Enterococcus spp. es resistente a los macrlidos.

Tambin es eficaz contra M. catarrhalis y algunos
patgenos entricos: E. coli, Salmonella spp., Yersinia
enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y
claritromicina que no son activas frente a estos ltimos. Es
ms activo que eritromicina y claritromicina frente a
Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a
H. pylori.

In vitro tiene actividad contra M. hominis,
Cryptosporidium y Pneumocystis carinii.


34
Uso clnico y dosis recomendadas
El uso de azitromicina est indicado en:
- Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones
agudas de bronquitis crnica, bronquitis agudas,
neumonas agudas comunitarias leves o moderadas. Es una
alternativa para alrgicos a la penicilina que padecen
infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es
especialmente eficaz para tratar neumonas por:
Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionella.

- Es til para tratar enfermedades de transmisin sexual:
causadas por Chlamydia trachomatis, H. ducrey y U.
urealitycum. Es uno de los antibiticos recomendados para
tratar infecciones gonoccicas no complicadas (cervicitis,
uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las guas
teraputicas por la mala tolerancia y mayor costo .

- Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por
Campylobacter spp.

- La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de
piel y partes blandas.

- Es un frmaco prometedor en infecciones menos
frecuentes como angiomatosis bacilar, toxoplasmosis (en
combinacin con pirimetamina), Cryptosporidium spp.y
M. avium.

La dosis recomendada es de 500 mg el primer da seguido
de 250 mg por 4 das ms. Tambin pueden administrarse
500 mg/d por 3 das. La uretritis no gonoccica puede
tratarse con 1 g. en dosis nica.

Efectos adversos
La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal
similar a la claritromicina. Ocasionalmente produce cefalea
y mareos. Tambin se han observado erupciones, ictericia
colesttica y anomalas en las pruebas de funcin heptica.

Interacciones
Estudios clnicos en humanos no han mostrado interaccin
con las drogas que interactan con los macrlidos
mencionados anteriormente.

ROXITROMICINA

Es estable en medio cido y se absorbe bien por va
digestiva. Tiene una biodisponibilidad de 70% y una vida
media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o 2 veces
diarias.

Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la
mayora de los microorganismos, con excepcin de
Legionella, ante la que presenta el doble de actividad.
Es una alternativa para tratar empricamente las neumonas
adquiridas en la comunidad, ocasionadas por patgenos
tpicos y atpicos.

La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el
da o 300 mg/da.

ESPIRAMICINA

Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su
biodisponibilidad. Tiene una vida media de 5,5 horas.
Posee mayor actividad que otros macrlidos frente a T.
gondii.

Se usa para la profilaxis de la transmisin vertical de la
toxoplasmosis cuando la madre adquiere la infeccin aguda
en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero
reduce el riesgo de transmisin a 50%.

Es un antibitico de alternativa de otros macrlidos en
infecciones comunitarias del tracto respiratorias inferior.
La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/da.

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Diseases, chapter 23. Gorbach SL, Bartlett J.G and
Blacklow N.R. ed. Second editon 1998 Saunders.

35
X. GLUCOPPTIDOS

Introduccin

Este grupo est integrado en la actualidad, solamente por
dos antibiticos de uso clnico Primero se obtuvo la
vancomicina que fue aislada en 1956 de un actinomiceto
Streptomyces orientalis, (actualmente Amycolatopsis
orientalis).

El otro componente del grupo es teicoplanina (1978)
obtenido de Actinoplanes teichomyceticus.Constituyen la
nica alternativa para el tratamiento de infecciones
causadas por S. aureus meticilino-resistente,
Corynebacterium jeikeium y cepas de Streptococcus
peumoniae con resistencia de alto nivel a
betalactmicos.Sus indicaciones eran escasas hasta la
emergencia de cepas de S.aureus meticilino resistente.

Luego de un gran incremento en su uso se ha observado el
desarrollo de resistencia en Enterococcus spp. e incluso en
S. aureus. Esto conduce a la necesidad desarrollar nuevas
drogas y de controlar el uso de la vancomicina, la que debe
ser reservada para casos en que es estrictamente necesaria

Estructura qumica

Es compleja y distinta de la de todos los otros grupos. Son
compuestos de peso molecular muy elevado. La estructura
central es un heptapptido. Ambos compuestos -
vancomicina y teicoplanina - se diferencian en los
aminocidos situados en posicin 1 y 3 y en algunos de los
sustituyentes laterales de los residuos aromticos.

Mecanismo de accin

Son antibiticos de espectro restringido fundamentalmente
a bacterias gram positivas.Actan al nivel de la biosntesis
de la pared celular de bacterias en divisin, inhibiendo la
sntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estado
previo al momento de accin de los betalactmicos, por lo
que no hay resistencia cruzada ni competencia por los
sitios de unin. Secundariamente la vancomicina actuara
por otros mecanismos como es la afectacin de la
permeabilidad de la membrana citoplasmtica e inhibicin
de la sntesis de ARN, que se ejerce despus que el
frmaco se uni al peptidoglicano.Otros glucopptidos que
estn en estudio tendran otros mecanismos de accin.


Se debe a la sntesis de protenas de membrana incapaces
de unirse a estos antibiticos. Se describen 3 tipos
principales de resistencia en Enterococcus spp.: resistencia
de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por
glucopptidos, plasmdica y transferible. Se observa
especialmente en Enterococcus faecium y en menor
medida en E. faecalis.
Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopptidos.
Frmacos en investigacin como quinupristin - dalfopristin
seran tiles para tratar infecciones por Enterococcus spp.
portadores de este gen.
resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible,
cromosmica y no transferible. Suele afectar slo a
vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium
y menos en E. faecalis;
resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosmica, no
transferible y con poca repercusin clnica. Es slo para
vancomicina.

Se han encontrado cepas de Staphylococcus spp.
resistentes, especialmente coagulasa negativo frente a
teicoplanina. Se han descrito cepas de S. aureus tolerante a
vancomicina, y algunos resistentes a teicoplanina. In vitro
se ha podido transferir la resistencia de E. faecium a S.
aureusEsas cepas de Enterococcus spp. y Staphylococcus
spp. resistentes o tolerantes a vancomicina han sido
descritas en diversos pases, en general en pacientes
sometidos a tratamientos prolongados con antibiticos,
largas estadas en hospitales o insuficiencia renal crnica
en hemodilisis. La mayora de las veces corresponden a
resistencia de tipo van A. Las estrategias para limitar la
diseminacin de estas cepas se basan en educacin del
personal, polticas de aislamiento de los pacientes
infectados o colonizados, mejora en los sistemas de
deteccin de estos grmenes y restricciones en el uso de
vancomicina.


Son antibiticos bactericidas, de espectro reducido, activos
frente a cocos y algunos bacilos grampositivos, aerobios y
anaerobios. La vancomicina inhibe al crecimiento de la
mayora de las cepas de S. aureus y Staphylococcus
coagulasa negativo (tanto cepas meticilino-sensibles como
meticilino-resistentes). Todas las cepas de Streptococcus
beta hemoltico, S. viridans, Streptococcus pneumoniae son
sensibles a vancomicina. Pero es slo bacteriosttico frente

36
a cepas de Enterococcus. Se requieren niveles de 100
microgramos/ml o mayores para ejercer efecto bactericida
frente a E. faecium y E. faecalis, mientras que se necesitan
niveles de 2 microgramos/ml para tener accin bactericida
frente a cepas de Staphylococcus, sea meticilino-sensibles
o meticilino-resistentes. Excluyendo a cepas de
Enterococcus que muestran resistencia frente a
gentamicina, la combinacin de vancomicina +
gentamicina es bactericida frente a la gran mayora de las
cepas de este germen. Tambin es activo frente a cepas de
Corynebacteruim, Listeria monocytogenes, Peptococcus
spp., Peptoestreptococcus, Clostridium y Bacillus spp.,
aunque se han reportado fallas en el tratamiento de
infecciones por Listeria monocytogenes. La susceptibilidad
frente a Lactobacilus y Actinomyces spp. a vancomicina es
variable. Prcticamente todos los bacilos gramnegativos y
micobacterias son resistentes a vancomicina, asi como
ciertos gram positivos (Pediococcus, Leuconostoc y otros)

Propiedades farmacocinticas y
farmacodinamia

Se absorben mal por el tracto gastrointestinal, excretndose
en grandes cantidades por las heces y detectndose solo
pequeas cantidades en suero. Por eso la va de
administracin es la parenteral, salvo que se quiera obtener
una accin local. Sin embargo en presencia de enfermedad
inflamatoria intestinal aumenta la absorcin de
vancomicina oral, habindose observado en el caso de
algunas colitis pseudomembranosas tratadas con el
antibitico oral, que vancomicina alcanza niveles
teraputicos en plasma, especialmente si el enfermo tiene
insuficiencia renal. La teicoplanina puede darse por va
i.m., no as la vancomicina que es muy irritante para los
tejidos. La vancomicina difunde bien en los lquidos
orgnicos y penetra bien en los tejidos. Tambin lo hace a
travs de las serosas como pleura, pericardio, sinovial y
peritoneo. Solo una pequea cantidad aparece en la bilis
luego de su administracin i.v. Aunque pueden obtenerse
niveles teraputicos en LCR de pacientes con meninges
inflamadas, en pacientes con meninges normales la
concentracin en LCR es baja. El 55% se une a protenas
plasmticas y la vida media en pacientes con funcin renal
normal es de 6-8 horas. En casos de anuria la vida media se
prolonga a 7,5 das. Despus de la administracin
intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada
por filtracin glomerular en un periodo de 24 hs. Debe
ajustarse la dosis en presencia de insuficiencia renal. Como
el hgado tambin puede estar implicado en la eliminacin
de la vancomicina, se aconseja disminuir las dosis en
pacientes con insuficiencia hepatoctica severa. La
vancomicina no es removida por hemodilisis ni por
dilisis peritoneal, pero mtodos de dilisis con altos flujos
pueden remover grandes cantidades de la droga. La
combinacin con gentamicina es sinrgica contra cepas de
S. aureus y Enterococcus. El efecto postantibitico de la
vancomicina es de 1,5 a 3 horas. Su actividad es tiempo-
dependiente es decir que se relaciona con el tiempo en que
sus concentraciones se mantienen por encima de la CIM
para el germen.

Indicaciones clnicas

Vancomicina es la droga de eleccin para tratar infecciones
severas por Staphylococcus spp. meticilino-resistente,
incluyendo: neumona, empiema, endocarditis,
osteomielitis y abscesos de partes blandasTambin es de
eleccin en infecciones severas por cepas de Stapylococcus
meticilino-sensibles en enfermos alrgicos a los
betalactmicos. Pero vancomicina es menos eficaz que
penicilina penicilinasa-resistente para tratar endocarditis
infecciosa estafilicccica cuando la cepa es meticilino-
sensible. Es til para iniciar un tratamiento emprico de
infecciones relacionadas con materiales extraos, tales
como catteres de alimentacin parenteral y dilisis
peritoneal, vlvulas cardacas y derivaciones ventriculo-
peritoneales, donde es posible que el germen responsable
sea Staphylococcus meticilino-resistente. Es tambin eficaz
cuando hay infeccin estafilocccica localizada o
diseminada vinculada a fstulas arterio-venosas en
pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC) en
hemodilisis. La bacteriemia relacionada con catteres
usualmente requiere remocin del cuerpo extrao adems
de tratamiento con antibiticos. En caso de fracasos
teraputicos con vancomicina en infecciones por
estafilococos tolerantes, la adicin de rifampicina y/o
gentamicina debe ser considerada, aunque la teraputica
ms adecuada an no ha sido establecida.

La combinacin de estos tres antibiticos es usada durante
las 2 primeras semanas en el tratamiento de EI sobre
vlvula protsica debida a Staphylococcus spp. meticilino-
resistente. Mejores resultados se obtienen con la asociacin
de fosfomicina o cido fusidico. Cuando la endocarditis
infecciosa (EI) es por Staphylococcus spp. meticilino-
resistente y asienta sobre vlvula nativa se recomienda
vancomicina sola o asociada a gentamicina o rifampicina.

Los mismos planes se usan en alrgicos a los
betalactmicos. Si la EI es por Enterococcus spp. resistente
a penicilina, es necesario asociar gentamicina a la

37
vancomicina. Infecciones causadas por Staphylococcus
coagulasa negativo y relacionadas a shunt de LCR pueden
ser tratadas con la combinacin de vancomicina
intravenosa e intraventricular y especialmente la remocin
del shunt. La vancomicina puede ser usada en monoterapia
para tratar infecciones por S. viridans, o S. bovis,
incluyendo EI, en pacientes alrgicos a la penicilina o si el
germen resistente a sta. Vancomicina es de eleccin para
infecciones causadas por Corynebacterium spp. resistente y
cepas de Streptococcus pneumoniae con resistencia de alto
nivel, especialmente localizadas a nivel del sistema
nervioso central. Est indicada en infecciones graves por
cepas de Enterococcus spp. resistente a penicilina y
ampicilina. En estas situaciones debe asociarse un
aminoglucsido. La vancomicina se recomienda para la
profilaxis de EI en pacientes con alto riesgo, alrgicos a
betalactmicos y que van a ser sometidos a procedimientos
invasivos (genitourinarios o gastrointestinales) que pueden
causar bacteriemia. Tambin es til para la profilaxis en
procedimientos neurolgicos y cardacos en centros
mdicos donde las infecciones por Staphylococcus
meticilino-resistentes son frecuentes y particularmente
cuando se han implantado cuerpos extraos. Para evitar la
emergencia de cepas resistentes, el metronidazol ha
reemplazado a la vancomicina oral para tratar la colitis por
C.difficile, reservndose esta ltima para los casos en que
fracasa el metronidazol o enfermos graves.

Efectos adversos

La incidencia de reacciones txicas ha disminuido ha
medida que se han desarrollado mejores procesos de
manufacturacin y se han definido mejor los esquemas de
dosificacin. Ambos glucopptidos producen intolerancia
local, lo que es ms frecuente con vancomicina. Con la
administracin i.v. puede producirse flebitis, por lo que se
aconseja la dilucin del frmaco. Una reaccin asociada a
la administracin i.v. rpida de vancomicina es el
enrojecimiento de cara, cuello y parte superior de tronco,
acompaado de prurito y hormigueo; raras veces
hipotensin. (red man syndrome). Puede evitarse con una
infusin lenta de 60 minutos asociada a antihistaminicos.
Aunque semeja ser de causa alrgica, se trata de un cuadro
histamnico. Con los procedimientos actuales de
purificacin los efectos txicos severos de vancomicina
son raros. El riesgo potencial ms severo es sobre el nervio
auditivo, lo que es poco frecuente con las concentraciones
sricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos
prolongados o cuando se la asocia a aminoglucsidos.

Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque este
efecto es raro con preparados ms purificados. Las nuevas
presentaciones no son nefrotxicas, aunque la asociacin
con otras drogas nefrotxicas como aminoglucsidos
aumenta el riesgo de esa toxicidad. Erupciones alrgicas y
fiebre son raras. La neutropenia solo se observo en un 2%,
se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia.
TEICOPLANINA

Es otro antibitico glucopptido, de similar mecanismo de
accin y espectro de actividad que vancomicina.

Combinada con rifampicina tiene efecto aditivo, pero
asociada con aminoglucsidos, imipenem y fosfomicina
tiene efecto sinrgico. Propiedades farmacocinticas, usos
clnicos y dosis

Es eliminada casi enteramente por va renal, y no es
removida con hemodilisis. En pacientes con insuficiencia
renal hay que espaciar las dosis.

En 2% de pacientes tratados con teicoplanina se
observaron leves alteraciones de la funcin heptica. Puede
ser administrada por va i.m. o i.v. Su larga vida media,
que sera debida a una importante unin a proteinas
plasmticas, permite administrarla en una o dos dosis
diarias, en caso de infecciones graves. La dosis inicial es
de 400 mg cada 24 horas, seguido de 200-400 mg en una
dosis diaria. En pacientes graves puede administrarse cada
12 horas por 4 das, continuando con la dosis anterior

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Gorbach SL, Bartlett J.G and Blacklow N.R. ed.
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XI. CLINDAMICINA

Introduccin

La clindamicina pertenece, junto a la lincomicina, al grupo
de las lincosaminas.

Es un derivado sinttico de la lincomicina, que se obtuvo
en 1966. Por su mayor actividad, mejor absorcin por va
gastrointestinal y espectro ms amplio, sustituy a la
anterior en la prctica clnica.

Inicialmente se introdujo como antiestafilococo.
Posteriormente s vi que era un potente antianaerobio.
A pesar de que el riesgo de colitis por Clostridium difficile
ha limitado su uso, es un antibitico til en el tratamiento
de infecciones severas por grmenes anaerobios.

Estructura qumica

Las lincosaminas estn constituidas por un cido aminado
(metilprolina) y un azcar (piranosa) unidos por una amida.
En la clindamicina se sustituye el hidroxilo en posicin 7
por un tomo de cloro.

Mecanismo de accin

Aunque se considera que la clindamicina es bacteriosttica,
se ha demostrado su accin bactericida contra algunas
cepas de Staphylococcus, Streptococcus y Bacteroides.

Acta inhibiendo la sntesis proteica bacteriana al unirse a
la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, impidiendo la
iniciacin de la cadena peptdica.

El sitio de unin en el ribosoma es el mismo que para los
macrlidos y el cloranfenicol, inhibiendo sus acciones por
competencia. Por lo tanto estos agentes son antagnicos y
no deben ser usados concomitantemente. In vitro se ha
demostrado que inhiben la produccin de toxinas
estafilocccicas asociadas al sindrome de shock txico y
previenen la produccin de biofilms. Al alterar las
molculas de superficie, clindamicina facilita la
opsonizacin, fagocitosis y muerte intracelular de
bacterias, incluso en concentraciones subinhibitorias. La
consecuente alteracin de la pared bacteriana disminuye la
capacidad de adherencia de grmenes como
Staphylococcus aureus a las clulas husped y facilita su
destruccin.

La clindamicina ejerce un efecto postantibitico duradero,
contra algunas bacterias susceptibles, quiz por la
persistencia del frmaco en el sitio de unin ribosmica.

Farmacocintica

Absorcin: En forma de clohidrato (sal) o ester de
palmitato se absorbe 90% por va digestiva. Los alimentos
no disminuyen su absorcin, slo la pueden retrasar.
Distribucin: La misma es amplia, alcanza concentraciones
clnicamente tiles en muchos tejidos y fluidos corporales,
entre los que se incluyen: hueso, lquido sinovial, pleura y
peritoneo. Atraviesa con facilidad la barrera placentaria,
pero no atraviesa la barrera hematoenceflica, aun con las
meninges inflamadas.

Es transportada activamente al interior de
polimorfonucleares y macrfagos, donde alcanza altas
concentraciones. Se acumula en polimorfonucleares,
macrfagos alveolares y abcesos.

Metabolizacin y eliminacin: Clindamicina es
metabolizada en el hgado y los productos resultantes
tienen una actividad variable. Clindamicina y sus
metabolitos se eliminan por va biliar y en menor grado por
va renal. No es eliminada por hemodilisis ni dilisis
peritoneal.

La existencia de circulacin enteroheptica de
clindamicina y sus metabolitos determina una presencia
duradera del frmaco en las heces. En consecuencia los
cambios de la flora intestinal pueden persistir 2 semanas
despus que se interrumpe la medicacin, lo que se asocia
con la colitis por C. difficile.

Vida media: La vida media es de 2 a 2,5 horas, pero se
prolonga a 8 a 12 horas en caso de disfuncin heptica, por
lo que se necesita ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia heptica moderada o severa, o insuficiencia
heptica y renal. En cambio no sera necesario ajustar la
dosis cuando la insuficiencia renal es aislada.

Actividad antimicrobiana
La clindamicina es activa contra casi todos los anaerobios,
muchos de los cocos grampositivos y algunos protozoarios.
Anaerobios:
Muestra actividad contra:

40
- Casi todos los cocos grampositivos: especies de
Peptostreptococcus y Peptococcus niger, existiendo cepas
resistentes
- Bacilos grampositivos no esporulados: especies de
Actinomyces, Propionibacterium y Eubacterium,
Clostridium (exceptuando C. difficile y un notable
porcentaje de algunas especies de Clostridium no
perfringens).
- Bacilos gramnegativos: Bacteroides, Prevotella,
Porphyromonas y especies de Fusobacterium. Se han
aislado cepas resistentes de Bacteroides fragilis.

Aerobios:
- Cocos grampositivos: Es activa frente a Streptococcus,
incluyendo Streptococcus beta hemoltico del grupo A (S.
pyogenes), B (S. agalactiae), C y G, S. bovis,
Streptococcus microaerfilos y casi todas las cepas de S.
pneumoniae y S. viridans. Todos los Enterococcus son
resistentes.
Adems es activa frente a S. aureus meticilinosensible y S.
epidermidis, debindose comprobar esto mediante el
estudio de la sensibilidad. Las cepas de Staphylococcus
resistentes a meticilina suelen serlo tambin a
clindamicina.
- Bacilos grampositivos: Es activa frente a
Corynebacterium spp., Nocardia, Actinomyces y Bacillus
anthracis.
Los bacilos gramnegativos aerobios son resistentes a la
accin de la clindamicina, a excepcin de Campylobacter
fetus y algunas cepas de Haemophilus influenzae.

Protozoarios: Usada en combinacin con otros agentes es
activa contra algunos protozoarios patgenos cono
Toxoplasma gondii, Plasmodium y especies de Babesia.

Otros microorganismos:
Tambin presenta alguna actividad contra P.carinii,
Leptospira spp. y Chlamydia spp.


El mecanismo de resistencia es parecido al de los
macrlidos.

La resistencia bacteriana se debe fundamentalmente a la
alteracin del sitio "blanco".

Se ha observado resistencia transferible mediada por
plsmidos en B. fragilis.

En raros casos los cocos grampositivos pueden inactivar la
clindamicina por mecanismos enzimticos, hecho que
parece no tener importancia clnica.

Usos teraputicos
La clindamicina es una alternativa til a los betalactmicos
en infecciones producidas por Staphylococcus aureus.

Debe ser considerada en caso de infecciones por grmenes
anaerobios donde puedan estar involucrados B. fragilis u
otros anaerobios resistentes a penicilina; siempre que no
estn localizados a nivel del sistema nervioso central. Se
usa para el tratamiento del acn y asociada a la
pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis.
- Infecciones intraabdominales.
En combinacin con antibiticos activos contra bacilos
gramnegativos, pueden ser usados en diverticulitis,
infecciones del rbol biliar, infecciones por fstulas
intestinales, abceso heptico u otros abcesos
intraabdominales, traumatismos penetrantes.

- Infecciones del aparato genital femenino:
Tambin en asociacin con agentes activos contra bacilos
gramnegativos son tiles en enfermedad inflamatoria
plvica, abceso tuboovrico, aborto sptico, endometritis
postparto, etc.
- Infecciones de vas respiratorias altas.

Hay situaciones en las que podra considerarse su uso: a)
en el tratamiento de sinusitis u otitis crnica, b) en
faringitis bacteriana recurrente o resistente a los regmenes
habituales, c) como alternativa de la penicilina, en
infecciones por grmenes de la boca, donde hay
anaerobios.

- Infecciones pleuropulmonares.
Puede ser una alternativa til en casos de infecciones
pleuropulmonares donde participan anaerobios, como
neumonas por broncoaspiracin, abcesos y empiemas, en
caso de pacientes alrgicos a la penicilina o que no
mejoran con ella.

- Pie diabtico e infecciones de lceras de decbito.
Estas infecciones en general tienen un origen bacteriano
mixto donde participan: cocos grampositivos aerbicos,
bacilos gramnegativos aerbicos y anaerobios, por lo que
debe usarse en combinacin con antimicrobianos que
tengan actividad contra bacilos gramnegativos aerobios.

Debe diferenciarse infeccin de contaminacin bacteriana
y no usar antibiticos si no hay signos de infeccin:

41
secrecin purulenta, enrojecimiento de tejidos vecinos,
fiebre. En ausencia de estas manifestaciones la conducta es
de lavar con abundante suero para barrer por arrastre
mecnico los grmenes y las secreciones que son el caldo
de cultivo.

- Infecciones de piel y tejidos blandos como:
Celulitis, forunculosis, ntrax, foliculitis, imptigo,
infecciones por Clostridium perfringens. La combinacin
de penicilina y clindamicina, puede ser superior a la
monoterapia en infecciones por este ltimo germen. Para el
caso de infecciones graves por Streptococcus beta-
hemoltico (fascitis necrotizante, shock txico) se
recomienda su uso asociada o no a penicilina. Dado que
inhibe la sntesis proteica, disminuira ms rpidamente la
produccin de toxinas que se encuentran involucradas en
estas entidades.

- Osteomielitis.
Asociada a otros agentes es til para tratar osteomielitis
causadas por cepas sensibles de S. aureus o anaerobios.
Tiene particular utilidad contra infecciones seas
relacionadas con el pie diabtico y con lceras de decbito.

- Ciruga de cabeza y cuello.
Para disminuir la incidencia de complicaciones infecciosas
locales relacionadas con esta ciruga, puede usarse
clindamicina en asociacin con otros antibiticos.

- Vaginosis bacteriana.
Clindamicina oral y tpica, es una alternativa del
metronidazol en esta entidad.

- Acn.
La solucin tpica de clindamicina es til para tratar el
acn y la roscea.

- Toxoplasmosis.
Cuando el paciente es alrgico a las sulfas, asociada a
pirimetamina es una alternativa del plan de eleccin de
pirimetamina/sulfadiazina.

- Pneumocistosis.
Combinada con primaquina, es una alternativa del plan de
eleccin de trimetroprim/sulfametoxazol, cuando el
enfermo es alrgico a las sulfas.

Reacciones adversas

Las ms comunes son: diarrea y manifestaciones de
hipersensibilidad.

Efectos gastrointestinales:
El ms comn es la diarrea, cuya incidencia publicada
vara entre 2 y 20%. La complicacin ms temible es la
colitis seudomembranosa, producida por C. difficile, que
puede ser mortal. La colitis seudomembranosa limita el uso
de la clindamicina a aquellas situaciones en que sta tiene
una indicacin precisa. Su incidencia oscila entre 0,01 y
0,1%. Puede surgir durante la administracin, a veces a
muy corto plazo o despus que se interrumpi el
tratamiento, semanas ms tarde. El tratamiento consiste en
suspender la clindamicina y en casos graves es necesario
administrar metronidazol (500 mg c/8-12 h), reservando la
vancomicina para cuando aquella medicacin fracasa.
Otros efectos colaterales son: anorexia, vmitos,
flatulencia, distensin abdominal y en raras ocasiones
aumento del nivel de transaminasas.

Reacciones de hipersensibilidad
- Erupcin morbiliforme generalizada, de leve a moderada
- Urticaria
- Fiebre medicamentosa
- Eosinofilia y eritema multiforme

Reacciones locales:
- Tromboflebitis luego del goteo i.v.
- Dermatitis de contacto, luego de una aplicacin tpica

Reacciones adversas poco frecuentes:
- Hematolgicas: neutropenia, trombocitopenia
- Neuromusculares: Posee propiedades de bloqueo
neuromuscular por lo que puede potenciar la accin de
otros agentes con propiedades similares.

No se recomienda su uso en la embarazada, as como
tampoco si hay hipersensibilidad a la droga.


Con sustancias curarizantes por lo ya expuesto.
Teofilina, peligro de intoxicacin.
Anticidos. Disminuyen su absorcin.

Bibliografa

- Falagas M.E., Gorbach S.L. Clindamicina y
metronidazol. Clin Med NA. Tratamiento
Interamericana. 1995; 4: 823-844.

42
- Escolar Jurado M., Azanza Perea J.R., Sndala Daz
de Rada B., Honorato Prez J. Macrlidos y
lincosaminas. Medicine. 1998;7(72):3337-3343.
- Jo Kasten M. Clindamycin, Metronidazole, and
Chloramphenicol. Mayo Clin Proc. 1999;74: 825-833.


43
XII. SULFONAMIDAS y
TRIMETOPRIM

SULFONAMIDAS
Introduccin
Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces
empleadas para el tratamiento sistmico de infecciones
bacterianas en el ser humano.

Les caracteriza compartir una estructura qumica similar al
cido para-amino-benzoico (PABA).

La evolucin en la investigacin, con la aparicin de
nuevos agentes, limit su uso.

Actualmente el cotrimoxazol aumenta su inters clnico.
Este es una combinacin a dosis fijas de sulfametoxazol
(SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por
la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en:
infeccin urinaria crnica, neumona por Pneumocystis
carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le
asign otros usos.
Estructura qumica
El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida,
cuya estructura es similar al PABA, factor requerido por
las bacterias para la sntesis del cido flico. Importa el
grupo amino libre en posicin 4 pues se relaciona con su
actividad. Las sustituciones a nivel del radical sulfonilo
modifican las caractersticas farmacocinticas, pero no la
actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo
amino en posicin 4 dan compuestos de menor absorcin
intestinal.
Mecanismo de accin
Las sulfonamidas son anlogos estructurales y antagonistas
del PABA (cido para amino benzoico) e impiden la
utilizacin de este compuesto para la sntesis de cido
flico. Este a su vez acta en la sntesis de timina y purina.
Esta accin se ejerce compitiendo por la accin de una
enzima bacteriana responsable de la incorporacin de
PABA al cido dihidropteroico, precursor del cido flico.

Las clulas de los mamferos requieren cido flico
preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto no
son atacadas.

El efecto sinrgico de las sulfonamidas asociadas a
trimetoprim se debe a la inhibicin secuencial de esta va
metablica.

In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran
nmero de bacterias grampositivas y gramnegativas y
tambin Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S.
maltophilia y Toxoplasma.

La resistencia a las sulfonamidas est muy extendida, tanto
para grmenes comunitarios como nosocomiales.

Los microorganismos desarrollan resistencia por
mecanismos que pueden ser de naturaleza cromosmica o
extracromosmica.

- Cromosmica: A travs de mutaciones que producen
un cambio en las enzimas de lo que resulta una
disminucin de afinidad por las sulfas, o aumentando
la produccin de PABA lo que neutraliza la
competencia de las sulfas.

- Extracromosmica: La produccin de una enzima
dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces
menos sensible a la droga, es el principal mecanismo
de resistencia a sulfonamidas.
Farmacocintica
Absorcin: existen sulfonamidas que se absorben por va
digestiva y otras que no. Las que se absorban por v.o. lo
hacen con rapidez, a nivel del estmago e intestino delgado
y en alta proporcin (70 a 90%).

La distribucin es amplia en los diferentes territorios
orgnicos, alcanzando concentraciones teraputicas en
plasma, lquido cefalorraqudeo, sinovial y peritoneal. Ello
est en relacin con la fijacin a las protenas plasmticas y
su liposolubilidad. Atraviesan la barrera placentaria y se
observan en la sangre fetal y lquido amnitico, pudiendo
producir efectos txicos. Atraviesan bien la barrera
hematoenceflica. Las sulfonamidas tpicas pueden ser
absorbidas y alcanzar niveles sanguneos detectables.

Se metabolizan parcialmente a nivel heptico por
acetilacin y glucuronidacin. Los metabolitos no tienen
actividad antibacteriana. En una alta proporcin se
eliminan por la orina (principalmente por filtracin
glomerular), en parte como droga libre y otra parte

44
metabolizada. La alcalinizacin de la orina favorece la
eliminacin. Su acidificacin puede causar precipitados
con depsito y eventual obstruccin de la va urinaria.
Cantidades poco significativas pueden eliminarse por la
leche, saliva, bilis, secrecin prosttica.

En caso de disfuncin renal la dosis y la frecuencia de las
tomas deben adaptarse al grado de la misma.

Sus caractersticas farmacocinticas permiten clasificarlas
en:
a) Absorbibles de accin corta o intermedia: sulfadiazina,
sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol.
b) Absorbibles de accin prolongada. De larga vida
media. Su uso fue limitado por el potencial riesgo de
producir reacciones de hipersensibilidad. Como
ejemplo se menciona la sulfametoxipiridazina
c) No absorbibles. Tienen accin tpica a nivel de la luz
intestinal o cutnea. Son:
- Sulfadiazina argntica, de uso dermatolgico, con
capacidad de penetrar a travs de scaras y
quemaduras infectadas incluso profundas. Acta
principalmente como vehculo para la liberacin
de iones de plata con efecto antibacteriano. Activa
frente a grmenes grampositivos y gramnegativos,
as como a Candida albicans.
- Ftalilsulfatiazol, antisptico intestinal, para el
preoperatorio de ciruga de colon, encefalopata
heptica y diarrea infecciosa.
- Sulfasalazina, con accin antiinflamatoria e
inmunosupresora. De uso en colopatas
inflamatorias (CUC y enfermedad de Crohn) y
artritis reumatoidea. Pueden detectarse niveles
significativos de este agente en la sangre.
Efectos txicos y secundarios
a) Reacciones de hipersensibilidad: A nivel cutneo se
observan desde eritemas leves a dermatitis
necrotizante, eritema multiforme, sindrome de Steven
Johnson. Otras reacciones son: vasculitis y reacciones
sistmicas de tipo anafilaxia severa.
b) Trastornos digestivos: nuseas, vmitos, diarrea.
c) Alteraciones hematolgicas: anemia hemoltica en
pacientes con dficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa., anemia megaloblstica (por su accin
antiflica), aplasia medular.
d) Trastornos hepticos: desde alteraciones leves a
necrosis hepatoctica.
e) Alteraciones renales: obstruccin de la va urinaria
f) No deben usarse en el ltimo mes de embarazo, por el
riesgo de kerncterus.

Potencian a los anticoagulantes y hipoglucemiantes orales,
metotrexate, diurticos tiazdicos, fenitoina y uricosricos.
Se debe a que compiten con sulfamidas por las protenas
plasmticas, siendo desplazados y aumentando su
disponibilidad.

Son potenciadas por: indometacina, fenilbutazona,
salicilatos y probenecid. Ellos desplazan a las sulfas de su
sitio de fijacin proteica.
Contraindicaciones

Ultimo trimestre de embarazo. Pueden desencadenar
kerncterus al competir con la bilirrubina por su unin a la
albmina plasmtica.

Durante la lactancia

Primeros meses de vida

Alteraciones hepatocticas, renales, discracias sanguneas,
sindrome de mala absorcin (contraindicaciones relativas)

TRIMETOPRIM
Introduccin
No es posible referirse de sulfamidas sin hacerlo al
trimetoprim, ya que las primeras tienen actualmente
escasas indicaciones clnicas, siendo mucho ms usado el
cotrimoxazol.
Estructura qumica
Fue obtenido por sntesis, tratndose de una pirimidina. En
nuestro medio no se encuentra sola sino en combinacin
con SMX.
Mecanismo de accin
Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa
bacteriana, enzima que acta en la sntesis del cido flico.

Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la
biosntesis del cido flico, su combinacin tiene accin
sinrgica.
In vitro es activa contra muchos cocos grampositivos y la
mayora de bacilos gramnegativos. P. aeruginosa,
Bacteroides spp, Mycobacterium tuberculosis, Treponema

45
pallidum, Mycoplasma spp. y la mayora de anaerobios son
resistentes.
La potenciacin de la combinacin TMP/SMX es
mximamante obtenida contra: S.aureus, S. pneumoniae, E.
coli, P. mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp., Yersinia
spp, N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis,
L.monocytogenes, P.carinii, N.asteroides. Aunque in vitro
S.aureus meticilino-resistente (SAMAR) pueda ser sensible
a cotrimoxazol, el resultado clnico es variable. Es poco
activo contra Enterococcus spp. y Campylobacter suele ser
resistente. Muchas cepas de N.gonorrhoeae tembin lo son.
El desarrollo de resistencia se relaciona a mltiples
mecanismos. La resistencia clnica ha ido en aumento y
puede deberse a cambios en la permeabilidad celular,
prdida de la capacidad de fijacin o sobreproduccin o
alteracin de la dihidrofolato reductasa.
Farmacocintica
Tiene buena absorcin por va digestiva, se distribuye
ampliamente en los tejidos y fluidos orgnicos, incluso
lquido prosttico. Alcanza altos niveles particularmente en
hgado y rin. Tambin en secreciones vaginales,
prstata, esputo y saliva. Las concentraciones en LCR son
25% a 40% de las sricas. La eliminacin renal, en forma
incambiada, alcanza a 60% - 80%. En menos proporcin se
elimina por la bilis. El resto se elimina bajo forma de
metabolitos inactivos, tambin por va renal. La vida media
es de 10 horas en personas sanas y mayor si hay disfuncin
renal. Su concentracin urinaria supera la CIM de la
mayora de patgenos urinarios. Igual que SMX es
removida por hemodilisis.
Efectos txicos y colaterales
Los ms frecuentes son: nuseas, vmitos, diarrea,
anorexia, reacciones de hipersensibilidad. Con el uso
prolongado se observan alteraciones hematolgicas de tipo
megaloblstico. La administracin de cido flico previene
estos cambios.
Usos clnicos
Las sulfonamidas tienen actualmente escasa aplicacin
clnica. Por eso se har especialmente referencia al uso de
la asociacin TMP/SMX o cotrimoxazol.

- Infecciones urinarias no complicadas producidas por
grmenes sensibles. Dado el alto nivel de resistencia
que han adquirido los uropatgenos al cotrimoxazol,
no se aconseja para el uso emprico, sino despus de
conocido que el germen es sensible. El xito en el
tratamiento se relaciona a la alta concentracin de la
droga en orina y tejido renal, la erradicacin de los
grmenes del reservorio vaginal y la reduccin de la
adherencia bacteriana mismo en bajas
concentraciones.

- Prostatitis bacterianas agudas o crnicas, por grnenes
sensibles.

- Empuje de bronquitis crnica por grmenes que
probaron ser sensibles.

- Lo mismo para sinusitis y otitis agudas

- Es de eleccin para tratar y prevenir la pneumocistosis
en SIDA

- Tambin lo es en infecciones intestinales por Isopora
bellis y Cyclospora

- Infecciones gastrointestinales. Salmonella spp. es aun
sensible en nuestro medio. En cambio Shigella ha
mostrado una resistencia en aumento a esta droga por
lo que se seleccionan las fluorquinolonas para
tratamiento emprico.

- Es una alternativa para la diarrea del viajero

- Puede estar indicado en casos seleccionados de
meningitis
- Infecciones por S. maltophilia (aun sensible en nuestro
medio)

- La sulfonamida es el tratamiento clsico de
infecciones por Nocardia spp. Asociada a
pirimetamina constituye el plan de eleccin para tratar
la toxoplasmosis y malaria cloroquinoresistente. Puede
ser una alternativa para tratar infecciones intestinales.

- No se recomienda el uso de estos agentes para tratar
faringitis estreptoccicas o infecciones por
enterococos. Para el tratamiento tpico de infecciones
de piel y tejidos blandos ocasionadas por
estreptococos o estafilococos existen opciones ms
fiables y eficaces.

Bibliografa

- Smilack J.D. Trimethoprim-Sulfamethoxazole. Mayo
Clin Proc;1999;74:730-734.

46
Infect Dis Clin. 1995;9(3):747-764.

47
XIII. METRONIDAZOL

Introduccin

El metronidazol es un derivado nitroimidazlico, sinttico,
que fue introducido en la teraputica en el ao 1959 para el
tratamiento de infecciones producidas por Trichomonas
vaginalis. Sin embargo, recin una dcada ms tarde fue
reconocida su actividad frente a grmenes anaerobios.

El tinidazol es otro nitroimidazol con igual espectro y
mecanismo de accin, con la ventaja de tener una vida
media mayor.

Mecanismo de accin

Tiene accin bactericida, inhibiendo los microorganismos
sensibles en fase de crecimiento.

El metronidazol penetra en las clulas bacterianas por
difusin pasiva, siendo activado por un proceso de
reduccin, en aquellas clulas que poseen un sistema
enzimtico adecuado, como son las bacterias anaerobias.

De la reduccin del metronidazol resultan metabolitos
activos que daan el ADN de la bacteria, causando su
muerte.

Las bacterias aerbicas tienen escaso poder reductor lo que
explica la inactividad del frmaco frente a las mismas.


La resistencia es rara en microorganismos clsicamente
considerados suceptibles. En los ltimos aos no se detect
aumento de la resistencia de especies de Bacteroides y
Fusobacterium, a pesar del aumento de resistencia frente a
clindamicina.

El mecanismo principal de resistencia est en relacin con
la aparicin de mutaciones que producen una disminucin
de la reduccin intracelular del frmaco y por lo tanto de
producir sus derivados activos.

Habra otros posibles mecanismos de resistencia y en
bacterias del grupo B. fragilis se han descrito por lo menos
3 genes implicados en la resistencia a los nitromidazoles.
Estos genes pueden estar localizados en plsmidos o en el
cromosoma.

Farmacocintica

Absorcin: Se absorbe en forma casi completa y rpida
cuando se administra por va oral. Los alimentos retrasan
su absorcin, determinando un retardo en alcanzar la
concentracin mxima, pero no disminuyen el total
absorbido. Las concentraciones plasmticas obtenidas,
tanto con la administracin oral como parenteral, son
proporcionales a las dosis administradas y dan lugar a
curvas de concentracin en funcin del tiempo, muy
similares. Tambin es buena la absorcin por va rectal. La
absorcin por va vaginal es menor y representa el 50% de
la oral.

Distribucin: El volumen de distribucin es de 80% del
peso corporal. Menos de 20% se liga a las protenas
plasmticas. La penetracin tisular es excelente en casi
todos los tejidos y lquidos corporales, incluido el lquido
cefalorraqudeo, saliva, leche materna, huesos y
especialmente es importante su penetracin en abcesos
(cerebrales, hepticos, etc.). Las concentraciones que
alcanza en humor acuoso son entre la mitad y un tercio de
las plasmticas. Cruza la placenta y alcanza en el suero
fetal concentraciones similares a las observadas en el suero
materno.

Metabolizacin y eliminacin: Se metaboliza en el hgado,
por oxidacin o hidroxilacin de sus cadenas largas
alifticas y por conjugacin, dando lugar a distintos
metabolitos, de los cuales algunos conservan actividad
antibacteriana.

La eliminacin del frmaco original y sus metabolitos se
realiza fundamentalmente por va renal (60 a 80%) y en
menor proporcin por va fecal.

Vida media: Si las funciones heptica y renal son
normales, la vida media es de 8 horas. Si hay disfuncin
renal, pero no heptica, no es necesario disminuir la dosis,
aunque algunos autores recomiendan reducirla a 50% en
aquellos pacientes con cada del filtrado glomerular a
menos de 10ml/min., puesto que al reducirse la eliminacin
del metabolito hidroxi, se acumula. En casos de
insuficiencia heptica severa se recomienda disminuir la
dosis a la mitad.

La droga y sus metabolitos son removidos por
hemodilisis, pero no por dilisis peritoneal.

48


Posee actividad til contra la mayora de los grmenes
anaerobios, algunos protozoarios y Helicobacter pylori.
a) Anaerobios. Presenta excelente actividad contra
bacilos anaerobios gramnegativos (especies de
Bacteroides, Prevotella, Prophyromonas y
Fusobacterium), casi todas las especies de cocos
anaerobios grampositivos (especies de
Peptostreptococcus y Peptococcus niger) y muchas
especies de Clostridium, incluyendo C. difficile.
b) El metronidazol no posee actividad satisfactoria contra
algunos de los bacilos anaerobios grampositivos no
esporgenos.
c) Propiobacterium acnes es resistente lo mismo que
muchas de las cepas de Actinomyces y Arachnia.
d) No es activo contra cocos aerobios grampositivos,
includo estreptococos microaerfilos.
e) Protozoarios. El metronidazol es activo en particular
contra: T. vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba
histolytica y Balantidium coli.
f) Otros microorganismos. Suele ser activo contra H.
pylori y espiroquetas de la boca. Su actividad es
variable frente a Campylobacter fetus, Gardnerella
vaginalis y Treponema pallidum.

Reacciones adversas

Por lo general es bien tolerado y las reacciones adversas no
suelen ser graves. Puede ocasionar trastornos
gastrointestinales como anorexia, nuseas, vmitos,
diarrea, glositis, estomatitis, sequedad de boca, gusto
metlico, sobreinfeccin por Candida spp. en boca o
vagina. Otros efectos son: cefalea, mareos, sensacin de
quemazn uretral o vaginal, cambio en el color de la orina,
flebitis en el sitio de inyeccin venosa. Ocasionalmente se
observa: leucopenia leve y reversible, trombocitopenia,
prurito, erupcin, insomnio, artralgias, fiebre.

Las reacciones graves se observan en enfermos que reciben
altas dosis o tratamientos prolongados. Su aparicin lleva a
la interrupcin inmediata de la droga. Se destacan:
convulsiones, parestesias, incoordinacin motora, ataxia,
siendo la ms frecuente la neuropatas perifricas. Esta
puede demorar en mejorar luego de la suspensin del
tratamiento y en algunos casos persiste. Por eso debe
usarse con precaucin en personas con antecedentes de
convulsiones o trastornos neurolgicos. La pancreatitis es
rara.
Aunque metronidazol y especialmente algunos de sus
metabolitos han presentado efectos mutagnicos y
cancergenos en modelos experimentales, no fue
demostrado en humanos. Igualmente se recomienda no
usarlo en el primer trimestre de embarazo y debe valorarse
su uso en etapas ms avanzadas, dado que atraviesa la
barrera placentaria y penetra en la circulacin fetal.

Tambin se desaconseja en la lactancia.


El metronidazol puede producir reacciones tipo disulfiram
cuando se administra en pacientes que toman bebidas
alcohlicas, por lo que deben suspenderse durante el
tratamiento y hasta 48 horas despus de finalizado el
mismo.

La cimetidina inhibe el metabolismo del metronidazol, por
lo que puede producirse su acumulacin.

Por el contrario, los barbitricos y la difenilhidantoina,
producen induccin enzimtica con reduccin de la vida
media.

El metronidazol inhibe el metabolismo de la warfarina
potenciando sus efectos, lo que hace necesario un estricto
control del INR y tiempo de protrombina, durante la
administracin.

Usos clnicos

- Infecciones por anaerobios.
Estos grmenes participan con frecuencia en las
infecciones intraabdominales, por lo que se usa
asociado a otro antibitico activo contra bacterias
aerbicas. En comparacin con clindamicina, el
metronidazol tiene la ventaja de su potente actividad
bactericida y el menor riesgo de producir colitis por C.
difficile. La desventaja es su menor espectro,
especialmente contra estreptococos microaerfilos. Es
til para el tratamiento de abcesos cerebrales donde
puedan estar implicados grmenes anaerobios,
usndose en asociacin a otros antibiticos. Tambin
est indicado en endocarditis infecciosas por grmenes
anaerobios susceptibles, as como para tratar
infecciones seas, articulares, pleuropulmonares,
cutneas, de partes blandas, cabeza y cuello.


49
- Profilaxis de infecciones quirrgicas, sobre todo de
ciruga abdominal sobre intestino, ciruga de cabeza y
cuello y ginecolgica.

- Tratamiento de periodontitis y gingivitis, asociado
al tratamiento tpico.

- Tratamiento de la colitis por C. difficile,
reservndose la vancomicina para los casos graves,
con el fin de evitar la emergencia de Enterococcus
resistentes a vancomicina. La eficacia de ambas drogas
es similar.

- Asociado a otros agentes (antibiticos y anticidos)
es til contra H. pylori. No debe usarse como nico
antibitico pues se vi que es posible el rpido
desarrollo de resistencia.

- Es til en el caso de sobrecrecimiento bacteriano
intestinal y parecera ser beneficioso en la enfermedad
de Cronh, sobre todo en personas con lesiones
colnicas o ileocolnicas y enfermedad de Cronh
perineal.

- Vaginosis bacteriana. Si bien la actividad frente a
Gardnerella vaginalis puede ser limitada, el xito
teraputico se debe a la accin sobre grmenes
anaerobios que se encuentran en esa entidad.

Como antiprotozoario, metronidazol es el frmaco de
eleccin en la tricomoniasis vaginal, debindose realizar
simultneamente el tratamiento a la pareja, ya que la uretra
suele ser un reservorio asintomtico.

Tambin es til en el tratamiento de la giardiasis.

Dado que es un potente amebicida est indicado en el
tratamiento de la amebiasis.

Bibliografa

- Falagas M.E., Gorbach S.L. Clindamicina y
metronidazol. Clin Med NA. Tratamiento
Interamericana. 1995; 4: 823-844.
- Jo Kasten M. Clindamycin, Metronidazole, and
Chloramphenicol. Mayo Clin Pro

50
XIV. TETRACICLINAS

Introduccin

Integran una familia de compuestos naturales y sintticos
introducidos a fines de la dcada de 1940 y que debido a su
amplio espectro han sido utilizados para tratar una amplia
gama de enfermedades. Actualmente su uso ha disminuido
considerablemente, lo que se debe en parte a la aparicin
de resistencia bacteriana y a la disponibilidad de drogas
ms eficaces.

Estructura y clasificacin

Son anlogos de naftacenocarboxamida policclica.
Sustituciones en sus cuatro anillos benceno determinan los
diferentes compuestos.

En base a su vida media se clasifican en:
- compuestos de vida media corta: clortetraciclina,
oxitetraciclina y tetraciclina.
- compuestos de vida media intermedia: demeclociclina
y metaciclina.
- compuestos de vida media larga: doxiciclina y
minociclina.
-
La glicilciclina es un anlogo en investigacin que tendra
actividad sobre S. aureus meticilino resistente y
Enterococcus faecalis.

Mecanismo de accin

Son drogas bacteriostticas que actan a nivel del ribosoma
bacteriano, interfiriendo con la sntesis proteica. Para
ejercer su accin deben cumplirse al menos dos etapas:
a) Ingreso a la clula bacteriana, mediante mecanismo de
difusin pasiva y activa. La difusin pasiva ocurre a
travs de poros hidroflicos ubicados en la memebrana
externa de las bacterias gramnegativas. La difusin
activa ocurre a travs de una bomba de membrana que
requiere energa. Algunas tetraciclinas (doxiciclina,
minociclina) ingresan con mayor facilidad al
citoplasma, debido a su naturaleza lipoflica.
b) Una vez en el citoplasma, la droga, al igual que los
aminoglucsidos, se une al sitio 30S del ribosoma
bacteriano e impide la unin del ARN al sitio receptor
del ribosoma. Con ello se evita la adicin de
aminocidos a la cadena peptdica en formacin. En
las clulas de mamferos no se encuentra el
mecanismo de transporte activo al interior de las
mismas y son necesarias concentraciones muy
elevadas del antibitico para inhibir la sntesis proteica
en la clula eucariota.

Espectro antimicrobiano

Son activas frente a una amplia gama de bacterias
grampositivas y negativas, como especies de
Staphylococcus, Streptococcus, Haemophylus, Neisseria
meningitidis, N. gonorrhoeae. Minociclina y doxiciclina
son las ms activas frente a S. aureus y diversos
estreptococos. Streptococcus del grupo B y Enterococcus
son resistentes. Tambin son activas frente a Brucella spp.
Vibrio cholerae, Burkholderia pseudomallei (agente de la
mieloidosis), espiroquetas como T. pallidum, Borrelia
burgorferi, especies de Chlamydia , Rickettsiae y
Mycoplasma; algunos protozoarios como Entamoeba
histolitica, Dientamoeba fragilis, Plasmodium y
Balantidium coli y algunas micobacterias como M.
marinum, M. fortuitum y M. chelonei.


El mecanismo principal de resistencia es la disminucin
del ingreso de la droga a la clula. En general es
plasmdico e inducible, es decir que emergen cepas
resistentes luego de ser expuestas a la droga. Adems estos
plsmidos son fcilmente transferibles entre las bacterias.

La resistencia a uno de los compuestos suele acompaarse
de resistencia a todos los de la familia. Como ya se
mencion, la aparicin de cepas resitentes ha limitado el
uso de estos compuestos.

Farmacologa

Suministradas por v.o. las tetraciclinas se absorben bien a
nivel gstrico y de intestino delgado proximal, alcanzando
picos sricos entre 1 y 3 horas despus. La absorcin
disminuye si se administra con los alimentos,
especialmente leche, compuestos de calcio, magnesio,
aluminio, hierro y con anticidos. Los diferentes
compuestos de este grupo presentan variaciones en cuanto
a la absorcin; por ejemplo la doxiciclina se absorbe muy
bien y es una de las menos afectadas por los alimentos.


51
Se distribuyen ampliamente en los tejidos y lquidos
corporales. Doxiciclina y minociclina, compuestos
lipoflicos, penetran mejor en cerebro, ojo y prstata.

Excepto la minociclina, los niveles alcanzados en LCR son
bajos, incluso cuando las meninges estn inflamadas.

La principal va de eliminacin es a travs del rin, por
filtracin glomerular. Otra va es la bilio-fecal. Esta ltima
es especialmente la empleada por clortetraciclina (84%) y
doxiciclina (94%) y en menor grado por minociclina
(60%). Existe un activo ciclo enteroheptico que determina
altos niveles de la droga activa en bilis. Las que se excretan
principalmente a travs de las heces, no se acumulan en
pacientes con insuficiencia renal. Las de eliminacin renal
deben evitarse cuando hay disfuncin de ese rgano, pues
el aumento del nivel srico conduce a toxicidad heptica.

Como son drogas que en alta proporcin circulan unidas a
las proteinas plasmticas, son poco dializables.

Cuando se administran concomitantemente con warfarina
es necesario un monitoreo estricto ya que potencian la
anticoagulacin. Las tetraciclinas tambin disminuyen el
efecto de los anticonceptivos orales.

Efectos adversos
Las reacciones adversas son frecuentes y pueden ser
graves. Se relacionan a las altas dosis, el mecanismo de
accin o su afinidad por determinados tejidos (diente,
hueso, hgado, rin).

- Fototoxicidad. Descrita para algunas de las drogas de
la familia. Prece ser debida a la acumulacin de stas
en la piel.

- Alteraciones hepticas de diferente severidad,
especialmente en pacientes con insuficiencia renal o si
se administran dosis elevadas.

- -A nivel de tejido seo y dientes. Se describen
decoloracin e hipoplasia del esmalte dentario y en
prematuros depresin del crecimiento esqueltico,
probablemente debido a la capacidad de las
tetraciclinas de unirse al calcio. Por lo descrito no
deben usarse en la embarazada ni en el nio hasta los 8
aos y porque adems pueden causar catarata
congnita y sindrome de hipertensin endocraneana en
el nio.

- Agravan una insuficiencia renal preexistente. Excepto
la doxiciclina, las tetraciclinas son antianablicas,
estando contraindicadas en la insuficiencia renal.

- Otros efectos adversos: reacciones de
hipersensibilidad, son raras e incluyen: anafilaxia,
urticaria, edema periorbital, rash morbiliforme,
eritema multiforme y en caso de infeccin por
espiroquetas, reaccin de Jarisch Herxheimer;
alteraciones gastrointestinales: nuseas, vmitos,
anorexia, diarrea, epigastralgia, ulceracin esofgica;
vrtigo, con el uso de minociclina, que es reversible;
sindrome seudolpico, asociado a la minociclina;
discracias sanguneas; flebitis cuando se administra
i.v.; sobreinfeccin por Candida spp. u otros
microorganismos, colitis pseudomembranosa.

Usos clnicos

Aunque inicialmente las tetraciclinas fueron utilizadas
especialmente para tratar infecciones por bacilos
gramnegativos aerobios, actualmente muchos enterobacilos
desarrollaron resistencia.

No deben emplearse para un tratamiento emprico inicial,
en menores de 12 aos, embarazadas, ni pacientes con
insuficiencia renal o heptica. Su uso est restringido a
indicaciones precisas:

- Infecciones por espiroquetas. Es de eleccin para la
enfermedad de Lyme. La tetraciclina es un antibitico
de alternativa para el tratamiento de la sfilis si el
paciente es alrgico a penicilina. Sin embargo en la
neurosfilis y en la embarazada est indicado hacer la
desensibilizacin a la penicilina.

- Infecciones urogenitales por especies de Chlamydia y
Mycoplasma. La doxiciclina es ideal para el
tratamiento de prostatitis agudas por su buena
penetracin tisular y persistencia del frmaco en la
prstata.

- Infecciones respiratorias. Tetraciclina y doxiciclina
son de eleccin para tratar infecciones por Chlamydia
pneumoniae, C. psittaci y Coxiella burnetii; siendo de
alternativa si el germen responsable es Mycoplasma
pneumoniae o Legionella pneumphila.
Con frecuencia se prescriben para tratar los empujes
de bronquitis crnica, aunque el rol de los antibiticos
en estos casos no est aclarado completamente.


52
- Brucelosis. Doxiciclina, asociada a un segundo
antibitico (gentamicina o estreptomicina) es el plan
ms usado para la brucelosis humana y el que se
asocia a menor nmero de recadas.
- Clera. Aunque el tratamiento fisiopatolgico de la
deshidratacin ocupa el lugar preponderante, los
antibiticos, en especial las tetraciclinas, han
demostrado acortar la enfermedad. Tambin se usan
tetraciclinas para el tratamiento de infecciones
causadas por otras especies de vibrios.

- Mycobacteriosis. Se utiliza doxiciclina o minociclina
asociadas a otras drogas.

- Paludismo. Doxiciclina asociada a la quinina es el plan
de tratamiento de la malaria por P. falciparum
cloroquino-resistente. Tambin se usa doxiciclina para
la profilaxis de la malaria cloroquino-resistente en los
viajeros que visitan reas donde hay riesgo de adquirir
la enfermedad por ese agente.

- Acn. Es una indicacin frecuente de tetraciclinas,
especialmente por su eficacia, bajo costo y escasa
toxicidad. Se cree que disminuye la secrecin de
cidos grasos a nivel de la piel.

- Otras indicaciones de las tetraciclinas slas o
asociadas a otras drogas son: tularemia (F. tularensis),
melioidosis (B. pseudomallei), peste (H. ducrey),
granuloma inguinal (Calymmatobacterium
granulomatis). Tambin se han utilizado para el
tratamiento de enfermedad de Whipple, de la cual
actualmente existe evidencia de su etiologa
bacteriana.


53
XV. RIFAMPICINAS
Introduccin
Provenientes de Streptomyces mediterranei, fueron
purificadas en 1957. La droga ms activa de este grupo,
rifampicina, empez a usarse a partir de 1965. Existen
difersos derivados semisintticos (rifabutn, rifapentina,
benzoxazinorifamicina). Nos referiremos especialmente a
la rifampicina.
Mecanismo de accin

Rifampicina tiene accin bactericida o bacteriosttica, lo
que depende de la concentracin alcanzada por la droga, el
sitio de infeccin y la suceptibilidad del microorganismo.
Ejerce su efecto antimicrobiano al inhibir la subunidad beta
de la enzina RNA polimerasa DNA dependiente, unindose
a la subunidad beta, lo que impide la iniciacin de la
cadena polipeptdica, pero no su elongacin. A las
concentraciones de uso esto no ocurre a nivel de las clulas
de mamferos.
Posee un prolongado efecto postantibitico.

Rifampicina es activa frente a diversas bacterias
grampositivas con excepcin de Enterococcus faecalis y en
algunos casos S. aureus meticilino resistentes.
Tambin son suceptibles grmenes gramnegativos como
Neisseria spp., M. catarrhalis, Haemophilus influenzae,
Brucella spp y Legionella spp. No son tiles para tratar
infecciones por otros gramnegativos (enterobacilos y
Pseudomonas) ya que la membrana externa representa una
importante dificultad para el ingreso de la droga a la
bacteria.
Es muy activa frente a Mycobacterium tuberculosis, M.
bovis, M. kansasii, M. marinum, M. leprae; de actividad
intermedia frente a M. avium-intracellulare e inactiva
frente a M. fortuitum y M. chelonae. Rifabutina tiene
mayor actividad que rifampicina frente a micobacterias
atpicas, incluyendo M. avium-intracellulare y M.
fortuitum.
En altas concentraciones tambin son sensibles Chlamydia
trachomatis, C. psittaci y Coxiella burnetti, aunque
rifampicina no es el antibitico de eleccin para
infecciones por estos agentes.
In vitro posee actividad antiviral frente a virus como el de
la rabia, aunque no se ha estudiado su eficacia para este
uso.

La rpida emergencia de cepas resistentes es un problema
importante durante el uso de rifampicina en monoterapia.
La resistencia se debe a mutaciones que afecta genes que
codifican la RNA polimerasa DNA dependiente. La tasa de
mutacin es elevada para grmenes como Staphylococcus
aureus, Streptococcus spp., H. influenzae y N.
meningitidis. Es por ello que, excepto para la profilaxis de
meningitis, debe usarse asociada a otras drogas.

Farmacocintica

Por va digestiva la absorcin es prcticamente completa,
aunque las concentraciones plasmticas son menores
cuando se administra con comidas grasas. Cerca de 80% se
une a proteinas plasmticas. Su vida media es de 2 a 5
horas. Se metaboliza a nivel heptico y se excreta
principalmente por va biliar. La eliminacin renal es
escasa.
A nivel heptico ocurre desacetilacin, dando lugar a
metabolitos muy activos. La rifampicina es un potente
inductor de enzimas microsomales hepticas (citocromo P-
450) lo que estimula su propio metabolismo.
Su gran liposolubilidad le permite alcanzar
concentraciones tisulares similares a las plasmticas. Se
distribuye ampliamente en tejidos y fluidos corporales,
encontrndose en concentraciones adecuadas en LCR,
hueso, pleura, homor acuoso, secreciones respiratorias,
prstata, hueso. Tambin penetra en macrfagos, lo que la
hace til para el tratamiento de infecciones causadas por
parsitos intracelulares. Atraviesa la placenta y han sido
descritos efectos teratognicos en modelos animales con el
uso de altas dosis.
La farmacocintica no vara en ancianos, nios, ni
pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda su uso
cuando hay disfuncin heptica.
Efectos adversos


54
Los ms frecuentes son: dolor abdominal, diarrea, vmitos,
cefalea y prurito. Produce coloracin anaranjada de la orina
y se ha descrito lo mismo para los lentes de contacto.
- Heptico. Desde elevacin de los niveles de
transaminasas, hasta fallo heptico severo. La
hepatotoxicidad es ms frecuente en alcoholistas,
desnutridos, portadores de hepatopata previa, as
como con la asociacin de isoniazida/rifampicina.

- Renal. Nefritis intersticial, glomerulonefritis o
hemlisis masiva pueden conducir a un fallo renal
agudo. Puede ser necesario realizar hemodilisis.
Tambin puede observarse proteinuria. Aunque es un
accidente raro, es ms frecuente con el uso de la droga
en forma intermitente.

- Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutneo,
sindrome seudogripal asociado a altas dosis
intermitentes.

- Otras complicaciones raras incluyen: anemia
hemoltica y trombocitopenia (durante los tratamientos
intermitentes), dermatitis exfoliativa, insuficiencia
suprarrenal.
Puede ser usada en la embarazada no habindose
demostrado efectos teratognicos aunque se aconseja ser
cautos en su uso durante el primer trimestre.
Hay que tener en cuenta las interacciones con otras drogas.
Dado que rifampicina es un potente inductor de enzimas
del sistema microsomal heptico, causa un descenso de la
biodisponibilidad y disminucin de la vida media de una
diversidad de medicamentos, como prednisona, digoxina,
anticonceptivos orales, warfarina, coclosporina, tiroxina,
ketoconazol, propanolol, teofilinas, sulfonilureas,
verapamil. A su vez los niveles de rifampicina pueden
descender con el uso concomitante de hidrxido de
aluminio y trimetoprim-sulfametoxazol.
Usos teraputicos

- Tuberculosis. La rifampicina signific un gran avance en
el tratamiento de la tuberculosis, por su efecto bactericida y
sus propiedades farmacocinticas, permitiendo curaciones
sin recaidas y tratamientos de ms breve duracin.
Regimenes conteniendo rifampicina tambin son tiles
para tratar otras infecciones micobacterianas (M. avium-
intracellulare, M. kansasii, M. marinum, M. xenopi) y M.
leprae.
- Profilaxis de meningitis. Se usa para la profilaxis en los
contactos de pacientes con meningitis meningoccica o por
H. influenzae tipo b. Permite erradicar el estado de
portados nasofarngeo en alrededor de 90% de los casos.
- Endocarditis infecciosa. Asociada a otros antibiticos es
til para tratar endocarditis por Staphylococcus spp.
meticilinoresistente, Corynebacterium spp. y Coxiella
burnetti.
- Osteomielitis y artritis sptica. Ha sido utilizada en
combinacin con betalactmicos o vancomicina para tratar
infecciones osteoarticulares por S. aureus o especies de
Staphylococcus coagulasa negativos. Estos regimenes
requieren mayor evaluacin.
- Legionelosis. Si bien eritromicina es el tratamiento de
eleccin para Legionella pneumophila, rifampicina
constituira una alternativa.
- Brucelosis. Rifampicina asociada a doxiciclina es un plan
alternativo para el tratamiento de la infeccin humana por
Brucella spp.
Otras rifampicinas

Existen otras drogas de este grupo cuya eficacia clnica
resta por evaluar. Ellas son:
a) Rifapentina. Tiene un espectro de actividad similar a
rifampicina. Su ventaja es la mayor vida media lo que
permite espaciar las dosis.
b) Rifabutina. Constituye otro derivado semisinttico con
buena actividad frente a M. tuberculosis, incluyendo
ciertas cepas resistentes a rifampicina. Tiene una
remarcable actividad frente a micobacterias atpicas
incluyendo M. avium intracelullare y M. fortuitum.
c) Benzoxazinorifamycinas. Constituyen un grupo de
derivados sintticos para los cuales M. tuberculosis,
M. kansasii, M. scrofulaceum, M. avium-intracellulare
exiben concentraciones inhibitorias mnimas mucho
ms bajas que para rifampicina.

55
XVI. CLORANFENICOL
Introduccin

Obtenido a partir de Streptomyces venezuelae es un agente
bacteriosttico de amplio espectro, activo frente a bacterias
grampositivas y gramnegativas, incluyendo anaerobios,
clamidias y ricketsias. Exibe actividad bactericida frente a
H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis.
Actualmente se produce en forma sinttica, en forma de
steres (succinato y palmitato) que debe ser hidrolizado a
su forma activa.
Mecanismo de accin

Inhibe la sntesis proteica a nivel de la subunidad 50S del
ribosoma bacteriano. Compite con otros antibiticos que se
unen a la misma subunidad (macrlidos y clindamicina) y
por ello no deben asociarse. Cloranfenicol inhibe la
formacin de puentes peptdicos en la cadena en
elongacin.
Es posible que tambin inhiba la sntesis proteica de
clulas eucariotas, lo cual explicara su toxicidad.
Mecanismo de resitencia

Se debe a:
- Produccin de enzimas inactivadoras, acetil
transferasa, que acetilan la molcula del antibitico
impidiendo su unin a los ribosomas bacterianos. Este
mecanismo es extracromosmico, mediado por
plsmidos. Determina resistencia de alto nivel y puede
ser encontrada en Haemophilus spp., Shigella spp.y
Salmonella typhi.

- Modificacin del sitio blanco a nivel de la subunidad
50S. En este caso la disminucin de la afinidad por la
droga se acompaa tambin de resistencia a
macrlidos y clindamicina.

- Disminucin de la permeabilidad de la pared
bacteriana a la droga. Suele asociarse a resistencia a
tetraciclinas.

Farmacocintica

Se absorbe completamente desde el tubo digestivo. Los
steres de cloranfenicol (profrmaco) son hidrolizados en
el duodeno, mediante lipasas pancreticas, a su forma
activa. Es muy liposoluble por lo que su difusin es rpida
y elevada. Penetra en todos los tejidos y fluidos corporales.
Atraviesa bien la barrera hematoenceflica logrando
niveles teraputicos en LCR. Atraviesa la placenta.
A nivel heptico experimenta glucuronoconjugacin,
volvindose inactivo y no txico. Los metabolitos se
elimina principalmente por la orina, donde slo 10% del
frmaco est en forma activa. El mecanismo de depuracin
heptica resulta insuficiente en recin nacidos y prematuros
por lo que debe evitarse esta droga en ellos.
El aclaramiento del cloranfenicol mediante hemodilisis es
escaso.


Tiene un amplio espectro de accin. Primariamente
bacteriosttico, puede comportarse como bactericida frente
a ciertas especies bacterianas. Presenta gran actividad
frente a H. influenzae, especies de Neisseria, Salmonella y
Brucella, Bordetella pertussis. Las enterobacterias tienen
una sensibilidad variable. Es activo frente a gran parte de
los cocos grampositivos, con excepcin de Enterococcus.
Tambin es activo frente a Shigella spp., V. cholerae y
espiroquetas.
Es el antibitico de mayor actividad frente a anaerobios.
Las bacterias con mayor tasa de resistencia son:
Enterobacter, Serratia y Pseudomonas.
Efectos secundarios

En general es bien tolerado, con baja incidencia de
reacciones adversas, aunque pueden ser graves.
Por su gravedad se destacan:
- El sindrome gris del recin nacido. Comprende.
letargia, distensin abdominal, hipotensin, cianosis,
distrs respiratorio, shock y muerte. Se debe a la
acumulacin masiva de la droga relacionado al dficit
de metabolizacin heptica.
- La toxicidad hematolgica. Se describen 2 situaciones
graves aunque no frecuentes: a) depresin reversible
de la mdula sea, relacionada con la dosis, b)
depresin irreversible, habitualmente fatal, relacionado

56
a idiosincrasia del paciente. Mientras que la primera
aparece precozmente y afecta principalmente la serie
roja, la segunda puede aparecer semanas o meses
despus de finalizado el tratamiento y suele afectar a
las 3 series.
- Otros efectos adversos descritos son: la neuritis ptica,
posiblemente por dosis excesivas; reacciones de
hipersensibilidad, poco frecuentes; trastornos
digestivos: nuseas, vmitos y diarreas;
sobreinfecciones bacterianas o micticas; deficit de
vitamina K por disbacteriosis intestinal.
Usos clnicos

El riesgo de efectos secundarios graves y la emergencia de
cepas resistentes han disminuido el uso del cloranfenicol.
Actualmente no se considera antibitico de primera
eleccin, estando indicado en meningitis por H. influenzae
en pacientes alrgicos a los betalactmicos y como
antibitico de alternativa en abcesos enceflicos,
infecciones por anaerobios, fiebre tifoidea, salmonelosis
sistmicas.

57
XVI. FOSFOMICINA
Introduccin

Fue aislada por primera vez en 1966 de una cepa de
Streptomyces fradiae. Posteriormente se aisl de otras
especies de Streptomyces. No se relaciona qumicamente
con ninguno de los otros antibiticos conocidos. Es una
droga de pequeo tamao, anloga al fosfoenolpiruvato
(PEP), con efecto bactericida.
Mecanismo de accin

Ingresa a la clula a travs de permeasas que habitualmente
transportan L-alfa-glicerofosfato o D-glucosa 6 fosfato.
Inhibe el primer estadio de la sntesis de peptidoglican de
la pared bacteriana, al competir por analoga estructural
con el PEP. No interfiere en reacciones que requieren PEP
en clulas animales. Ejerce su accin frente a bacterias que
se encuentran en fase de crecimiento, pero no frente a las
que estn en fase de reposo.

En regimenes de monoterapia con facilidad se origina
resistencia. Esta se debe a alteraciones en:
- El mecanismo de transporte a travs de la pared
celular.
- El sitio blanco.
No tiene resistencia cruzada con ningn otro antibitico.

Es un antibitico de amplio espectro, pero con una
actividad intrnseca in vitro moderada. Es activa frente a
cocos grampositivos como Staphylococcus aureus y S.
epidermidis, incluyendo algunas cepas meticilino
resistentes. Es menos activo frente a S. saprophyticus,
Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Entre
Enterococcus hay un elevado porcentaje de cepas
resistentes.
Entre los bacilos gramnegativos aerobios es activo frente a
E. coli, especies de Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio
y Aeromonas. Su actividad es variable, por la aparicin de
resistencias, frente a especies de Klebsiella, Enterobacter,
Proteus, Serratia y Pseudomonas aeruginosa.
Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas,
Acinetobacter, Alcaligenes y Moraxella.
Entre los anaerobios es activo frente a la mayora de cepas
de Peptostreptococcus, Peptococcus, Veillonella,
Fusobacterium, Clostridium, Actinomyces, e inactivo
frente a Bacteroides.
Farmacocintica

Se administra por va oral o parenteral. Por va digestiva se
absorbe mejor la sal trometamol que la clcica. La
presencia de alimentos disminuye la absorcin de la sal
trometamol, por lo que debe administrarse con el estmago
vaco. Difunde bien en tejidos (incluso prstata), pasa la
placenta y moderadamente la barrera hematoenceflica. Se
elimina casi en su totalidad por filtracin glomerular. Una
parte se elimina por va biliar en forma activa, la que es
nuevamente absorbida por el intestino, lo que explica la
aparicin de un pico srico secundario.
Reacciones adversas

En general es un frmaco bien tolerado, aunque en su
administracin oral puede ocasionar nuseas, vmitos y
diarrea. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad,
alteraciones hematolgicas, de la funcionalidad heptica y
sobreinfecciones.
Usos clnicos

Infeccin urinaria baja, no complicada, por grmenes
sensibles; profilaxis de infeccin urinaria en relacin a
procedimientos invasivos sobre el tracto urinario. Puede
incluirse en los planes de tratamiento emprico de la cistitis
pues alcanza concentraciones urinarias superiores a la CIM
para los uropatgenos habituales. La insuficiencia renal
severa constituye una contraindicacin.

58
XVIII. NITROFURANTOINA

Introduccin y estructura qumica

Integra la familia de nitrofuranos, junto con furazolidona.
Desde el punto de vista de su estructura est formada por
un grupo nitro (NO2) unido a un anillo heterocclico. Son
compuestos poco solubles en agua y se dispone de ellos en
forma de cristales y macrocristales.
Mecanismo de accin

No se conoce exactamente. Se sabe que inhiben la sntesis
de ciertas enzimas bacterianas. Su actividad es mayor en
medio cido.
El compuesto es atacado por reductasas bacterianas, dando
metabolitos que inhiben la sntesis proteica. Los grmenes
suceptibles poseen esas reductasas, existiendo una relacin
inversamente proporcional entre los niveles de actividad de
stas y la concentracin inhibitoria mnima.
Farmacocintica

Su absorcin es mayor en la forma cristalina y en presencia
de alimentos. Su accin es mxima en orina cida y
prcticamente nula a pH de 8 o mayor.
Su vida media es muy corta, alrededor de 20 minutos. Los
niveles sricos son bajos.
Un tercio de la droga se elimina por la orina en su forma
activa y tiende a acumularse en pacientes con insuficiencia
renal.. Se inactiva a nivel heptico y cierta proporcin se
elimina por la bilis.
No es eficaz en pacientes con insuficiencia renal severa.

La resistencia adquirida es rara. Ha sido descrita en
aislamientos de E. coli. Puede existir resistencia cruzada
con aminoglucsidos.

Es activa frente a la mayora de bacilos gramnegativos
causantes de infeccin urinaria, con excepcin de Proteus
spp, Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos
gramnegativos no fermentadores. Tambin presenta
actividad frente a cocos grampositivos como Enterococcus
spp., Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus
pyogenes, S. agalactiae y S. pneumoniae.
Efectos secundarios

Los ms frecuentes son: nuseas y vmitos. Son menos
comunes con las formulaciones de macrocristales, que se
absorben ms lentamente. Diarrea, dolor abdominal y
hemorragia digestiva son ms raros. La toxicidad heptica
puede tener diferente grado de severidad.
A nivel pulmonar las reacciones adversas son: tos, asma y
neumonitis de base alrgica y fibrosis pulmonar
irreversible.
Puede ocasionar alteraciones hematolgicas de: anemia
hemoltica, anemia megaloblstica, leucopenia,
trombocitopenia y aplasia medular; reacciones
neurolgicas de: polineuropata, parlisis del VII par.
Las reacciones de hipersensibilidad son: eosinofilia y rash
cutno.

59
XIX. ANTIBIOTICOS DE
USO TOPICO

POLIMIXINAS
Introduccin
Son una familia de pptidos poco difusibles y con efectos
txicos cuando se suministran por va sistmica. Se
designan con letras A, B, C, D y E, pero slo la polimixina
B y la polimixina E (o colistina) estn disponibles para uso
clnico.
Mecanismo de accin
Son drogas bactericidas que actan a nivel de las
membranas celulares causando su disrupcin por un efecto
surfactante. Al igual que la bacitracina se obtiene de
Bacillus spp., por lo que puede existir sensibilizacin
cruzada a estas drogas.
Reacciones adversas
Los dos efectos secundarios ms importantes son su neuro
y nefrotoxicidad. Las reacciones alrgicas son poco
frecuentes.
Su actividad est restringida a bacterias gramnegativas: E.
coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. y especialmente
Pseudomonas aeruginosa. No son activas frente a Serratia
spp., Proteus spp y Providencia spp.
Usos clnicos
Se usan con poca frecuencia por va parenteral y slo en
infecciones graves que ponen en riesgo la vida, causadas
por grmenes gramnegativos resistentes a todos los otros
antibiticos.

ACIDO FUCSIDICO
Introduccin
Es una droga de estructura esteroidea, relacionada desde el
punto de vista qumico con la cefalosporina P. Su espectro
antimicrobiano est restringido a grmenes grampositivos.
Mecanismo de accin
Inhibe la sntesis proteica aunque no se une al ribosoma,
sino que impide la translocacin, paso final de la sntesis
de cadenas peptdicas.
Es activo frente a S. aureus y S. epidermidis. Otros cocos
grampositivos como S. pneumoniae, S. pyogenes y S.
viridans son menos suceptibles.
Farmacocintica
Puede ser utilizado por v.o.en forma de sal de sodio. Luego
de absorbidos son metabolizados a nivel heptico. Se unen
a proteinas plasmticas y se distribuyen bien en diversos
tejidos (macrfagos, lquido sinovial, humor acuoso,
abscesos, prstata).
Efectos secundarios
Su administracin oral puede provocar nuseas y vmitos.
Deben evitarse en pacientes con disfuncin renal y en
neonatos.
Usos
Infecciones causadas por S. aureus. Debido a la
emergencia de cepas resistentes debe evitarse su uso en
monoterapia.
MUPIROCINA
Mecanismo de accin y resistencia
Tambin conocida como cido pseudomnico, la
mupirocina posee un mecanismo de accin original. Acta
inhibiendo a la enzima isoleucil RNA sintetaza,
impidiendo la incorporacin de isoleucina a las proteinas.
La afinidad por la enzima de clulas de mamferos es muy
escasa, de donde proviene su toxicidad selectiva. Debido a
este particular mecanismo de accin no se observa
resistencia cruzada con otras drogas. La resistencia a
mupirocina ha sido descrita y est mediada por plsmidos.
Es particularmente activa frente a cocos grampositivos: S.
aureus, otras especies de Staphylococcus, Streptococcus
beta hemoltico, pero no Enterococcus spp. Poseen escasa
o nula actividad frente a bacterias gramnegativas y a
integrantes de la flora normal de la piel: Corynebacterium
spp., Micrococcus spp y Propionibacterium spp.
Usos clnicos
Se utiliza en forma tpica para tratamiento del imptigo y
otras lesiones infectadas. Se demostr que es el antibitico
ms eficaz para eliminar el estado de portador nasal de S.
aureus en grupos de riesgo como los pacientes en
hemodilisis crnica. Su uso debe ser prudente para no
seleccionar cepas resistentes.

60
Las principales reacciones adversas que se observan
durante el tratamiento con la droga son: prurito y dermatitis
de contacto.
BACITRACINA
Conceptos generales
Las bacitracinas (A, B y C) son polipptidos obtenidos de
Bacillus subtilis, con efecto bactericida frente a grmenes
grampositivos y especies de Neisseria. Inhiben la sntesis
de la pared celular en los ltimos pasos de la formacin de
la misma.. Habitualmente se usa la bacitracina A. Las
cepas resistentes son raras, lo que sumado a su bajo costo
las hace muy utilizables. Los efectos secundarios, como la
dermatitis de contacto son poco frecientes.
Uso clnico
Su uso est limitado debido a su nefrotoxicidad, por lo que
se le emplea en forma tpica para infecciones de piel
(piodermitis, imptigo, heridas infectadas), conjuntivas,
etc. causadas por S. aureus y S. pyogenes.
Bibliografa

- Escolar Jurado M., Azanza Perea J.R., Sdaba Daz de
Rada B, et al. Tetraciclinas, cloranfenicol y
fosfomicina. Medicine. 1998;7(76):3514-3532.
- Klein N.C., Cunha B.A. Tetraciclinas. Clin Med NA.
Tratamiento antimicrobiano. Parte II. Traducido al
espaol. Ed. Interamericana. 1995;4:771-782.
Infect Dis Clin. 1995;9(3):747-764.
- Gorbach S:L:, Bartlett J.G., Blacklow N.R. Infectious
diseasas 2nd ed. 1998. Part IV Treatment of infectious
diseasas.
- Kaye E.T. Topical antibacterial agents. Inf Dis Clin A
Am. 2000; 14(2):321.

61
XX. INDICE
Las Principales Familias de
Antimicrobianos
I. INTRODUCCION ......................................................1
II. ANTIBITICOS BETALACTMICOS ..............2
Mecanismo de accin .....................................................2
III. PENICILINAS ......................................................3
Introduccin ....................................................................3
Historia ...........................................................................3
Estructura qumica ..........................................................3
Propiedades farmacocinticas .........................................3
Espectro de actividad ......................................................4
Mecanismos de resistencia ..............................................4
Reacciones adversas .......................................................4
Clasificacin ...................................................................5
1) Penicilinas naturales: ..............................................5
2) Penicilinas estables a la penicilinasa estafiloccica:
....................................................................................5
3) Penicilinas de espectro ampliado: ...........................5
4) Penicilinas asociadas a inhibidores de
betalactamasas: ...........................................................5
Penicilina como droga de eleccin .................................5
Cocos gram positivos: .....................................................5
Bibliografa .....................................................................6
IV. CEFALOSPORINAS ............................................7
Introduccin ....................................................................7
Historia ...........................................................................7
Estructura qumica ..........................................................7
Clasificacin y espectro de accin ..................................7
Propiedades farmacocinticas .........................................8
Mecanismos de resistencia ..............................................8
Reacciones adversas .......................................................9
Usos clnicos ...................................................................9
Bibliografa .................................................................. 11
V. CARBAPENEMS ............................................... 12
Introduccin ................................................................. 12
Estructura qumica ....................................................... 12
Mecanismo de accin ................................................... 12
Espectro de accin ....................................................... 12
Mecanismos de resistencia ........................................... 13
Propiedades farmacocinticas ...................................... 13
Efectos secundarios ...................................................... 13
Usos clnicos ................................................................ 14
Bibliografa .................................................................. 14
VI. MONOBACTMICOS. AZTREONAM ........... 15
Introduccin ................................................................. 15
AZTREONAM ............................................................ 15
Mecanismo de accin ............................................... 15
Mecanismo de resistencia ........................................ 15
Estabilidad a las betalactamasas ............................... 15
Farmacocintica ....................................................... 15
Espectro de accin ................................................... 15
Reacciones adversas ................................................. 15
Indicaciones y usos clnicos ..................................... 16
Bibliografa .................................................................. 16
VII. AMINOGLUCSIDOS ...................................... 17
Historia ......................................................................... 17
Conceptos generales ..................................................... 17
Mecanismos de accin ................................................. 17
Propiedades farmacocinticas ...................................... 18
Farmacodinamia ........................................................... 19
Especto de accin y usos teraputicos ......................... 19
Gentamicina ............................................................. 20
Amikacina ................................................................ 20
Tobramicina ............................................................. 20
Netilmicina ............................................................... 20
Estreptomicina ......................................................... 21
Kanamicina .............................................................. 21

62
Paronomicina ............................................................ 21
Monitorizacin de concentraciones plasmticas ........... 21
Efectos txicos y secundarios. ...................................... 21
Interacciones medicamentosas ...................................... 22
Bibliografa: .................................................................. 22
VIII. QUINOLONAS ................................................... 23
Introduccin .................................................................. 23
Estructura qumica ........................................................ 23
Actividad antibacteriana ............................................... 24
Mecanismo de resistencia ............................................. 24
Farmacocintica ............................................................ 25
Interacciones farmacocinticas ..................................... 25
Efectos adversos ........................................................... 26
Indicaciones clnicas ..................................................... 26
Clasificacin de las quinolonas ..................................... 28
Bibliografa ................................................................... 28
IX. MACRLIDOS ................................................... 30
Introduccin .................................................................. 30
Origen y estructura qumica .......................................... 30
ERITROMICINA ..................................................... 30
CLARITROMICINA ................................................ 32
AZITROMICINA ..................................................... 33
ROXITROMICINA .................................................. 34
ESPIRAMICINA ...................................................... 34
Bibliografa ................................................................... 34
X. GLUCOPPTIDOS ............................................. 35
Introduccin .................................................................. 35
Estructura qumica ........................................................ 35
Mecanismos de resistencia ............................................ 35
Espectro de actividad .................................................... 35
Propiedades farmacocinticas y farmacodinamia ......... 36
Indicaciones clnicas ..................................................... 36
TEICOPLANINA .................................................... 37
Bibliografa .................................................................. 37
XI. CLINDAMICINA ............................................... 39
Introduccin ................................................................. 39
Farmacocintica ........................................................... 39
Actividad antimicrobiana ............................................. 39
Usos teraputicos ......................................................... 40
Reacciones adversas ..................................................... 41
Interacciones medicamentosas ..................................... 41
Bibliografa .................................................................. 41
XII. SULFONAMIDAS y TRIMETOPRIM .............. 43
SULFONAMIDAS ...................................................... 43
Introduccin ............................................................. 43
Estructura qumica ................................................... 43
Actividad antimicrobiana ......................................... 43
Mecanismos de resistencia ....................................... 43
Farmacocintica ....................................................... 43
Efectos txicos y secundarios .................................. 44
Interacciones medicamentosas ................................. 44
Contraindicaciones ................................................... 44
TRIMETOPRIM .......................................................... 44
Introduccin ............................................................. 44
Estructura qumica ................................................... 44
Actividad antimicrobiana ......................................... 44
Mecanismos de resistencia ....................................... 45
Farmacocintica ....................................................... 45
Efectos txicos y colaterales .................................... 45
Usos clnicos ............................................................ 45
Bibliografa .................................................................. 45
XIII. METRONIDAZOL ............................................. 47
Introduccin ................................................................. 47

63
Farmacocintica ............................................................ 47
Actividad antimicrobiana .............................................. 48
Interacciones medicamentosas ...................................... 48
Usos clnicos ................................................................. 48
Bibliografa ................................................................... 49
XIV. TETRACICLINAS .............................................. 50
Introduccin .................................................................. 50
Estructura y clasificacin .............................................. 50
Espectro antimicrobiano ............................................... 50
Farmacologa ................................................................ 50
Usos clnicos ................................................................. 51
XV. RIFAMPICINAS ................................................. 53
Introduccin .................................................................. 53
Espectro antimicrobiano ............................................... 53
Farmacocintica ............................................................ 53
Usos teraputicos .......................................................... 54
Otras rifampicinas ......................................................... 54
XVI. CLORANFENICOL ............................................ 55
Introduccin .................................................................. 55
Mecanismo de resitencia ............................................... 55
Farmacocintica ............................................................ 55
Espectro de actividad .................................................... 55
Usos clnicos ................................................................. 56
XVI. FOSFOMICINA .................................................. 57
Introduccin .................................................................. 57
Espectro de actividad ................................................... 57
Farmacocintica ........................................................... 57
Usos clnicos ................................................................ 57
XVII. NITROFURANTOINA .................................. 58
Introduccin y estructura qumica ................................ 58
Farmacocintica ........................................................... 58
Espectro de actividad ................................................... 58
XVIII. ANTIBIOTICOS DE USO TOPICO ............. 59
POLIMIXINAS............................................................ 59
Introduccin ............................................................. 59
Reacciones adversas ................................................. 59
Espectro de actividad ............................................... 59
Usos clnicos ............................................................ 59
ACIDO FUCSIDICO ................................................... 59
Introduccin ............................................................. 59
Espectro de actividad ............................................... 59
Farmacocintica ....................................................... 59
Efectos secundarios .................................................. 59
Usos ......................................................................... 59
MUPIROCINA ............................................................ 59
Mecanismo de accin y resistencia .......................... 59
Espectro antimicrobiano .......................................... 59
Usos clnicos ............................................................ 59
BACITRACINA .......................................................... 60
Conceptos generales ................................................. 60
Uso clnico ............................................................... 60
Bibliografa .................................................................. 60
XIX. INDICE ............................................................... 61

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