I.

PRINCIPIOS GENERALES
1. Objetivos generales de la teraputica
antigotosa
Los principales objetivos en el tratamiento de la gota
son dos: a) yugular el proceso inflamatorio de un ataque
agudo y b) reducir la hiperuricemia para impedir la for-
macin de los depsitos de urato responsables del ataque
agudo y para favorecer la disolucin y desaparicin de los
depsitos de tofos, si los hay.
Para el primer objetivo se utilizan frmacos antiin-
flamatorios; uno de ellos es relativamente especfico para
combatir el ataque agudo inflamatorio de la gota: la col-
chicina, mientras que los dems pertenecen al grupo de
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que ya se
han descrito en el captulo 22. La reduccin de la hiper-
uricemia se puede conseguir mediante frmacos inhibi-
dores de la sntesis de cido rico o tambin mediante
facilitacin de la eliminacin urinaria con frmacos uri-
cosricos.
Si se diagnostica precozmente la enfermedad y se trata
en forma adecuada, se consigue frenar la gota y evitar sus
complicaciones articulares y renales.
2. Metabolismo del cido rico
La hiperuricemia es el resultado de un desequilibrio
entre los procesos de sntesis de cido rico y de su eli-
minacin por el rin. El cido rico se forma como
producto final de los procesos de oxidacin de las bases
pricas adenina, guanina e hipoxantina. A su vez, la con-
centracin de estas bases depende de varios factores: a)
la velocidad con que son liberadas por degradacin de sus
respectivos nucletidos; b) la velocidad con que son re-
utilizadas mediante las enzimas adenina-fosforribosil-
transferasa (APRT) e hipoxantina-guanina-fosforribo-
sil-transferasa (HGPRT). En situaciones en que hay un
963
56
Frmacos hipouricemiantes y antigotosos
J. Flrez
Sntesis de
bases pricas
cido inosnico
Inosina
Hipoxantina
Xantina
CIDO RICO
Metabolismo de
cidos nucleicos
cido guanlico
Metabolismo de
cidos nucleicos
cido adenlico
Guanosina
Guanina
Adenina
2,8-Dioxiadenina
PRPP
PRPP
+ +
Adenosina

Fig. 56-1. Metabolismo de las purinas y formacin de cido rico. El fosforribosilpirofosfato (PRPP) facilita la sntesis de nucle-
tidos a partir de sus respectivas bases.
incremento en la sntesis de nucletidos de bases pricas,
cabe esperar un aumento tambin en su degradacin; por
ello, un pequeo porcentaje de personas con hiperurice-
mia presentan un incremento de actividad de la fosforri-
bosilpirofosfatosintetasa. Del mismo modo, aparecer
hiperuricemia si hay disminucin de la actividad de las
enzimas APRT y HGPRT o si existe un aumento en la
velocidad de degradacin de los nucletidos, como es el
caso de enfermos neoplsicos sometidos a tratamiento
antitumoral (fig. 56-1).
El cido rico se elimina en la orina; su concentracin
es el resultado de los procesos de filtracin en el glom-
rulo, reabsorcin por transporte activo en el tbulo y se-
crecin tubular. Es decir, el cido rico est sometido a
un proceso de transporte bidireccional a travs del epi-
telio renal; este transporte es activo, especfico para ci-
dos. La cantidad eliminada corresponde al 10 % de la can-
tidad filtrada. En un porcentaje elevado de enfermos con
hiperuricemia se aprecia una disminucin de su capaci-
dad de eliminar cido rico por orina, que puede deberse
a una reduccin en su capacidad de filtracin o a un au-
mento en su velocidad de reabsorcin.
Ante un enfermo con hiperuricemia es conveniente
precisar si presenta un aumento en su capacidad de pro-
ducir el cido rico o una reduccin en su capacidad de
eliminacin. Si la excrecin de cido rico es inferior a
700 mg y la funcin renal es normal, el paciente debe ser
tratado con uricosricos, pero si la excrecin es superior
a 700 mg, hay que pensar que existe hiperproduccin y
ser mejor tratarla con inhibidores de la sntesis.
Para que aparezcan sntomas de gota, la concentracin
plasmtica de cido rico debe ser mayor de 7 mg/dl en
varones y de 6 mg/dl en mujeres. Estas concentraciones
favorecen el depsito de cristales de urato sdico en el l-
quido sinovial, lo que produce una respuesta inflamato-
ria aguda caracterizada por la fagocitosis leucocitaria de
los cristales, activacin de los sistemas de la calicrena y
del complemento, desgarro de lisosomas leucocitarios
y liberacin de sus enzimas al espacio sinovial.
II. FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
1. Colchicina
Es un alcaloide obtenido de la planta Colchicum au-
tumnale (fig. 56-2).
1.1. Acciones farmacolgicas y mecanismo
de accin
La accin antiinflamatoria de la colchicina es especfica
del ataque de gota ya que no muestra actividad antiin-
flamatoria en otros tipos de inflamacin ni tiene poder
analgsico por s misma; por este motivo, la respuesta po-
sitiva a la colchicina sirve de elemento confirmador de
que el ataque es gotoso. Su accin se inicia en las prime-
ras 24-48 horas despus de la administracin oral y a las
6-17 horas de la administracin intravenosa.
El mecanismo de su accin an no est aclarado. Por
su capacidad de asociarse a las protenas microtubulares
de las clulas, interfiere en algunos de los movimientos
que exigen contraccin de estas protenas: formacin de
huso mittico, diapdesis, migracin de grnulos intra-
celulares, etc. Se ha propuesto que la colchicina impide
tambin la migracin de neutrfilos y la fagocitosis de
cristales de urato, inhibiendo as la produccin leucoci-
taria de los mediadores responsables de la accin infla-
matoria.
1.2. Caractersticas farmacocinticas
Aunque se absorbe por va oral, el grado de absorcin
es muy variable, con una biodisponibilidad que oscila en-
tre el 25 y el 40 % y un t
mx
de 30 min a 2 horas. El volu-
men de distribucin es de 2,2 l/kg y se une a protenas
plasmticas en el 50 %. El 80 % de una dosis oral es me-
tabolizado en el hgado por desacetilacin y eliminado
por la bilis, y el 20 % restante es excretado por rin en
forma activa, de modo que tanto la insuficiencia heptica
como la renal pueden provocar acumulacin y toxicidad.
La semivida de distribucin es rpida, pero la terminal de
eliminacin vara entre 2 y 20 horas en personas norma-
les (media entre 9 y 20 horas segn los estudios).
1.3. Reacciones adversas
Las ms frecuentes e importantes desde un punto de
vista prctico son las alteraciones gastrointestinales, en
forma de dolor clico, nuseas, vmitos y diarrea con des-
hidratacin; de hecho, estas alteraciones marcan el tope
964 Farmacologa humana
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
O
O
NHCOCH
3
Colchicina Alopurinol
Probenecida Benzobromarona
N
N
N
N
H
OH
NSO
2
C
3
H
7
C
3
H
7
COOH
O
C
C
2
H
5
Br
Br
OH
O
II
Fig. 56-2. Estructura de frmacos hipouricemiantes y antigo-
tosos.
de dosificacin en un ataque agudo de gota, que suele ser
bastante constante en un mismo individuo, lo que ayuda
a efectuar la dosificacin en ulteriores ataques. El pro-
blema puede plantearse si se administra por va IV, ya
que entonces no hay signos de alarma digestivos y es ms
fcil la intoxicacin por sobredosificacin. Otras reac-
ciones adversas son la miopata con aumento de creatn-
cinasa y, en ocasiones, alteraciones reversibles de los
espermatozoides con prdida en su capacidad de pene-
tracin. A las dosis teraputicas no se aprecian altera-
ciones cromosmicas.
En caso de sobredosificacin se produce un cuadro txico cuya sin-
tomatologa se desarrolla en tres fases, si bien su intensidad y el grado de
superposicin de las fases son variables. En la primera (24 horas) predomi-
nan los sntomas gastrointestinales, con deshidratacin y leucocitosis. En
la segunda (24-72 horas) aparece depresin de la mdula sea de carc-
ter e intensidad diversos, insuficiencia renal, distrs respiratorio, arrit-
mias e insuficiencia cardaca, fiebre, coagulacin intravascular disemi-
nada, alteraciones hidroelectrolticas, complicaciones neuromusculares
y neurolgicas, que pueden llegar a delirio, estupor, coma y convulsio-
nes. En la tercera fase, de recuperacin, aparece la alopecia. Los riesgos
de intoxicacin aumentan cuando se administra la colchicina por va IV,
cuando se administra una dosis inicial de saturacin, en los ancianos, en
la insuficiencia renal y heptica o por interacciones con frmacos (cime-
tidina y tolbutamida).
1.4. Aplicaciones teraputicas
En el ataque agudo de gota, es conveniente admi-
nistrarla en cuanto aparecen los primeros sntomas, por-
que su eficacia es entonces mayor con menos dosis. Se
comienza con 1-1,2 mg por va oral y se contina con
0,5-1,2 mg cada 1 o 2 horas, suspendiendo la medicacin
en cuanto desaparece el dolor o aparecen sntomas di-
gestivos; la dosis total es de 4-10 mg (6 mg como media).
Puede ser necesario tratar la diarrea con frmacos
opioides. Para evitar su acumulacin, no se debe repetir
otro curso de colchicina hasta 3 das despus. Por va IV
se administran 2 mg en 10-20 ml de solucin salina, cui-
dando de que no haya extravasacin porque es muy irri-
tante, con 1 o 2 dosis adicionales de 1 mg cada 6 horas.
Tiene valor profilctico en situaciones en que se pre-
vea la aparicin de ataques agudos de gota (p. ej., al ini-
ciar la administracin de uricosricos o de alopurinol).
Suele bastar una dosis de 0,5 mg, 2-3 veces a la semana,
aumentndola si aparecen sntomas especficos.
Se utiliza tambin profilcticamente para evitar la se-
rositis dolorosa de la fiebre familiar mediterrnea y en la
amiloidosis. Se ha aplicado tambin en la dermatitis her-
petiforme, la dermatosis neutroflica febril aguda, la pr-
pura trombocitopnica idioptica refractaria a otros tra-
tamientos, la cirrosis biliar primaria, la cirrosis alcohlica,
la sarcoidosis y la esclerodermia.
2. Antiinflamatorios no esteroideos
Pese a su eficacia, la intolerancia que produce la colchicina es sufi-
cientemente frecuente y enojosa para preferir otros frmacos menos
molestos. La mayora de los AINE son tiles para suprimir los snto-
mas de un ataque agudo o para impedir su aparicin en situaciones con
predisposicin. En el captulo 22 se detallan las peculiaridades de cada
frmaco; teniendo en cuenta que los ataques agudos exigen dosis altas,
es preciso tomar las precauciones necesarias para evitar o controlar las
reacciones adversas.
La indometazina se administra a la dosis inicial de 50 mg, seguida
de 3-4 dosis diarias de 25 mg hasta que los sntomas ceden; no conviene
mantener esta dosificacin muchos das por los efectos adversos que
puede ocasionar; se inicia el alivio del dolor en 2-4 horas, el calor y la
hipersensibilidad disminuyen en 24-36 horas, y la inflamacin desapa-
rece a los 3-4 das.
La fenilbutazona es tambin muy eficaz y puede ser administrada
ya que, al ser corto el tratamiento, no representa el riesgo de aplasia
medular. Se comienza con una dosis de 200 mg, seguida de 100 mg cada
6-8 horas; no se debe prolongar el tratamiento ms de 7 das. Posee tam-
bin actividad uricosrica.
Son asimismo eficaces muchos de los derivados de los cidos pro-
pinico, actico y antranlico, y los oxicams. La preferencia se debe a la
experiencia personal y la tolerabilidad individual; las dosis se indican
en el captulo 22, teniendo en cuenta que se puede administrar una do-
sis alta de choque para conseguir el mayor efecto lo antes posible, se-
guida de la dosificacin ordinaria en el intervalo ms alto posible.
III. ALOPURINOL
1. Caractersticas qumicas
Es un anlogo estructural de la hipoxantina (fig. 56-2),
sintetizado inicialmente con fines antineoplsicos, pero
que carece de accin antitumoral. Es, en cambio, un buen
sustrato de la xantinooxidasa.
2. Mecanismo de accin y acciones
farmacolgicas
El alopurinol se comporta como sustrato y, al mis-
mo tiempo, como inhibidor competitivo de la xanti-
nooxidasa, enzima que transforma la hipoxantina en
xantina, y sta en cido rico (fig. 56-1); a concentraciones
altas, la inhibicin se hace no competitiva. Al ser sustrato,
el alopurinol es oxidado en oxipurinol, que tambin tiene
capacidad de inhibir la enzima, de manera no competi-
tiva. El resultado final se debe a la accin conjunta de am-
bos productos, teniendo en cuenta, adems, que la semi-
vida del oxipurinol es ms prolongada que la del
alopurinol. Como consecuencia, se reducen la formacin
de cido rico y su concentracin en tejidos, plasma y
orina, por debajo de los lmites de solubilidad, y aumenta
la concentracin de oxipurinas, pero no en grado sufi-
ciente para precipitar, ya que tienen un aclaramiento re-
nal muy elevado. El aumento de hipoxantina produce,
adems, un aumento de su reutilizacin si hay suficiente
actividad de la enzima HGRPT, e inhibicin de la snte-
sis de nucletidos por retroalimentacin negativa (este
mecanismo se explica en el cap. 61).
La reduccin de la concentracin de cido rico fa-
vorece la disolucin de los precipitados (tofos), evita la
aparicin de ataques agudos e impide la aparicin de las
complicaciones.
56. Frmacos hipouricemiantes y antigotosos 965
3. Caractersticas farmacocinticas
Se absorbe bien por va oral, con una biodisponibilidad
del 80 %, con un t
mx
de 1-2 horas para el alopurinol y
5 horas para su metabolito, el oxipurinol; la semivida del
alopurinol es de 1-2 horas (eliminacin metablica y re-
nal), y la del oxipurinol de 21 horas (eliminacin renal);
la semivida aumenta en caso de insuficiencia renal.
4. Reacciones adversas
En general es bien tolerado, pero puede ocasionar cua-
dros de hipersensibilidad. Si bien la mayora de ellos son
moderados (erupciones cutneas, prurito y leucopenia
transitoria), se ha descrito un cuadro particularmente t-
xico con erupcin eritematosa y descamativa, fiebre,
eosinofilia, disfuncin heptica y renal que puede ser
mortal. Esta reaccin txica se aprecia sobre todo en en-
fermos con insuficiencia renal, habindose responsabili-
zado principalmente al oxipurinol, cuyo aclaramiento es
ms lento que el del alopurinol. Dada la gravedad de la
reaccin, se insiste en que no se administre el frmaco
en hiperuricemias asintomticas, sino slo en aquellas en
que se prevea un claro beneficio clnico.
Otras reacciones espordicas son molestias gastro-
intestinales, alteraciones de la funcin heptica, somno-
lencia, cefalea y sabor metlico.
Interacciones. Inhibe la oxidacin de la 6-mercap-
topurina y de la azatioprina (caps. 23 y 61), por lo que au-
menta su concentracin y actividad, de ah que haya que
reducir las dosis de estos antimetabolitos. Incrementa la
incidencia de erupciones cutneas producida por ampici-
lina. Inhibe las enzimas metabolizadoras de los derivados
cumarnicos.
5. Aplicaciones teraputicas
Las indicaciones para emplear alopurinol en las hi-
peruricemias son: a) eliminacin diaria de cido rico ma-
yor de 700 mg/da; b) aclaramiento de creatinina inferior
a 80 ml/min; c) presencia de tofos; d) nefrolitiasis rica,
y e) falta de control con uricosricos. Su accin es emi-
nentemente profilctica, inicindose la reduccin de la
uricemia a los pocos das de tratamiento. Es particular-
mente til en pacientes con gota crnica complicada con
clculos renales o con insuficiencia renal, aunque en este
caso habr que ajustar la dosis para evitar complicacio-
nes. Al iniciar el tratamiento, la modificacin de la con-
centracin plasmtica puede desajustar el equilibrio y
desencadenar ataques agudos de gota; esto sucede tam-
bin con los uricosricos. Para evitarlo, en los primeros
meses se asocian dosis pequeas de antiinflamatorios que
acten como agentes profilcticos.
La dosis de alopurinol ha de ajustarse individualmente
para reducir la uricemia por debajo de los niveles peli-
grosos. En el adulto se empieza con 100 mg/da, aumen-
tando 100 mg cada semana; si la funcin renal es normal,
la dosis mxima es de 200-300 mg/da y si est altera-
da, la dosis debe ajustarse. En nios que padecen hiper-
uricemia secundaria, la dosis es de 150 mg/da (hasta los
6 aos) y 300 mg/da (mayores de 6 aos).
En la reaccin xantinooxidsica se generan radicales superxido
que, en situaciones especiales como son las de isquemia y reperfusin
de tejidos, provocan la produccin en cadena de radicales hidroxilo con
elevada reactividad. Por este motivo se ha iniciado la aplicacin de alo-
purinol a pacientes sometidos a ciruga coronaria, y el tratamiento de
rganos aislados (rin e hgado) en espera de ser utilizados para tras-
plante. El alopurinol parece poseer tambin actividad frente al proto-
zoo Leishmania.
IV. FRMACOS URICOSRICOS
1. Caractersticas generales
Son compuestos que inhiben el transporte activo del
cido rico en el tbulo contorneado proximal. Este
transporte es bidireccional, pero normalmente predo-
mina la reabsorcin sobre la secrecin, de manera que
slo se elimina el 10 % de la carga filtrada en el glomrulo.
Algunos frmacos uricosricos pueden interferir en el
transporte en ambas direcciones: a dosis pequeas sue-
len inhibir la secrecin y a dosis altas inhiben la reabsor-
cin, como ya se describi en el caso del cido acetilsa-
liclico (v. cap. 22). La inhibicin se lleva a cabo en la
membrana luminal de la clula renal; para actuar a este
nivel los uricosricos deben estar presentes en la luz del
tbulo, lo que consiguen principalmente porque ellos
mismos son transportados en la clula tubular. Por con-
siguiente, cuando la funcin renal est deteriorada con
bajos aclaramientos de creatinina, la eficacia de los
uricosricos disminuye y puede llegar a desaparecer.
La indicacin ms clara de los uricosricos es en la gota
clnicamente manifiesta, con buena funcin renal y una
eliminacin diaria de uratos inferior a 700 mg/da. Para
evitar la formacin de clculos de urato es conveniente
conseguir altos flujos de orina, con tendencia a la alcali-
nizacin. Al igual que ocurre con el alopurinol, la reduc-
cin de los niveles plasmticos de cido rico puede de-
sencadenar inicialmente ataques agudos de gota durante
los primeros meses, lo que se puede evitar con dosis ba-
jas de antiinflamatorios o de colchicina. Estn contrain-
dicados en pacientes con clculos renales y con GFR in-
ferior al 50 %.
La dosificacin debe ajustarse a cada paciente en fun-
cin de la evolucin de la uricemia; tambin hay que con-
trolar peridicamente la funcin renal.
2. Benzobromarona
Es un producto benzofurnico (fig. 56-2), anlogo del
antiarrtmico amiodarona, que inhibe selectivamente al
966 Farmacologa humana
intercambiador urato-anin del tbulo proximal del ri-
n. Se absorbe bien por va oral, con un t
mx
de 4 horas
y se metaboliza abundantemente en el hgado, produ-
ciendo derivados monobromados y deshalogenados; al-
gunos de sus metabolitos son tambin activos. Su accin
uricosrica se prolonga hasta 48 horas, por lo que basta
administrar una dosis al da de 40-80 mg en forma mi-
cronizada o 100-200 mg en forma convencional.
Puede producir diarrea, eliminacin de arenillas con
disuria y clculos renales si la eliminacin de cido rico
es excesiva.
3. Sulfinpirazona
Es un derivado de las pirazolidindionas (v. cap. 22) que
carece de acciones analgsica y antiinflamatoria. Mues-
tra una poderosa actividad uricosrica y una moderada
actividad antiagregante plaquetaria (v. cap. 46).
A dosis pequeas inhibe la secrecin activa de cido
rico en el tbulo renal, mientras que a dosis altas inhibe
la reabsorcin. Su eficacia disminuye e incluso se suprime
cuando el aclaramiento de creatinina desciende por de-
bajo de 50 ml/min.
Se absorbe bien por va oral, con un t
mx
de 1 hora. Se
fija a las protenas plasmticas en el 98-99 % y tiene una
semivida de 3-5 horas, pero su efecto uricosrico se pro-
longa durante unas 10 horas. Se elimina fundamental-
mente por secrecin renal en forma activa.
Puede producir irritacin gastrointestinal (1-15 %) y
reacciones de hipersensibilidad, de menor intensidad
y frecuencia que con la fenilbutazona. Los salicilatos in-
terfieren en la secrecin de sulfinpirazona y reducen su
actividad. La sulfinpirazona puede incrementar la activi-
dad de los hipoglucemiantes orales.
La dosis inicial es de 100-200 mg, 2 veces al da, que
puede aumentarse gradualmente en funcin del efecto,
hasta un mximo de 800 mg/da; se debe administrar con
alimentos para reducir las molestias gstricas.
4. Probenecida
Es un derivado del cido benzoico (fig. 56-2) inicialmente diseado
para inhibir la rpida secrecin tubular de penicilina y as conseguir una
prolongacin de su permanencia en el organismo. Consigue inhibir la
secrecin renal de otros frmacos: cido paraminohiprico, fenolsul-
foftalena, indometazina, metotrexato, difilina. En cambio, inhibe la re-
absorcin tubular del cido rico, accin que puede ser frenada por el
salicilato. Acta tambin en otros sitios donde se efecta transporte ac-
tivo de cidos orgnicos; por ejemplo, en el LCR inhibe la reabsorcin
activa del cido 5-hidroxiindolactico, un metabolito de la serotonina
(v. cap. 19), impidiendo as su transporte desde el LCR al plasma.
Se absorbe bien por va oral, con un t
mx
de 2-4 horas. La semivida
es dosis-dependiente y vara entre 5 y 8 horas. Se elimina principalmen-
te por metabolizacin: oxidacin y conjugacin.
Puede producir molestias gastrointestinales, reacciones de hiper-
sensibilidad, anemia hemoltica en casos de deficiencia de G-6-PD (v.
cap. 9). Se ha descrito algn caso de anemia aplsica, sndrome nefr-
tico y necrosis heptica. En ocasiones puede producir mareos, anemia
y polaquiuria.
La dosis se inicia con 250 mg, 1-2 veces al da durante una semana;
despus se aumenta progresivamente segn la respuesta hasta alcanzar
1-1,5 g/da.
Como interfiere en la eliminacin renal de varios frmacos, puede
incrementar sus niveles y prolongar su permanencia en el organismo.
Facilita la eliminacin renal del oxipurinol, el metabolito del alopuri-
nol, lo que debe tenerse en cuenta si se administran asociados (p. ej.,
en la gota tofosa).
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