Biotransformacin de Frmacos, E.

Snchez
Farmacologa, 16 de Noviembre
1

Importancia del Metabolismo de Frmacos
Terminacin de la accin Bioinactivacin
Eliminacin
Lo comn es que la mayora de los frmacos se degrade a travs de reacciones enzimticas a
metabolitos de menor potencia, menor actividad farmacolgica, menor efecto clnico y termine
eliminndose va renal.
De no ocurrir esto, existe la posibilidad de que se formen metabolitos activos o bien pueden ser
profrmacos. .
Generacin de metabolitos activos
Se tiende a pensar que cuando una frmaco de metaboliza este se degrada y que no hay mas
accin, terminndose el efecto del frmaco. Sabemos que esto no es cierto, por lo menos no para
todos, ya que hay frmacos que generan metabolitos activos como:
Diazepam que genera metabolitos activos que tienen efecto clnico que contribuye al
efecto, como el Desmetildiazepam que es mucho ms potente que el mismo diazepam.
Lo mismo ocurre con Fluoxetina (antidepresivo) cuyos metabolitos activos son mas
potentes en el efecto.

Activacin de la Accin: Profrmacos
En este caso el frmaco se activa producto de la biotransformacin. Recordemos que cuando est
fuera del organismo es inactivo.
>>El profrmaco es inactivo y requiere de la biotransformacin para activarse
<<. Por ejemplo:
Enalapril
*Considerando que enalapril es inactivo hasta que le ocurre
biotransformacin Qu ocurrira (en el caso hipottico) si se le
administra enalapril a una persona que no tiene hgado?
El enalapril se metaboliza por la accin de esterasas que se encuentran
en el plasma, o sea en cualquier parte. Por lo tanto, podra o no tener
hgado, enalapril se activara por estas esterasas.

Biotransformacin de Frmacos, E. Snchez
Farmacologa, 16 de Noviembre
2

No hay enzimas que metabolicen especficamente frmacos, si no que los frmacos que se quieran
construir debern ser degradados por protenas que ya estn en nuestro genoma. Es decir, desde
la prehistoria que tenemos las mimas enzimas y no se han desarrollado enzimas nuevas producto
del uso de medicamentos.
Xenobiticos pueden ser: Contaminantes ambientales, Aditivos alimentarios, Productos
cosmticos, Productos agroqumicos, Alimentos procesados, Frmacos.
Fases del Metabolismo
1) Fase 1: Funcionalizacin
Se le conoce como la fase de funcionalizacin y es donde ocurren:
Oxidaciones
Reducciones
Hidrlisis
Por ejemplo lo que ocurre con las benzodiacepinas cuando cambiamos un CH3 por un CH
quedando la molcula un poco mas hidroflica.
2) Fase 2: Conjugacin

Transferencia de Glucurnido, Sulfato, aminocido.
Acetilaciones, metilaciones
Se adicionan grupos mas hidroflicos: -OH, -CO
2
H, -NH
2
, -NR
2
, -SH
Se trata de hacer una molcula mas hidrosoluble para que se elimine por la orina.

3) Fase 3: Transporte (de eflujo) a nivel del yeyuno
ltimamente se ha agregado una tercera.
En esta fase intervienen protenas de resistencia mltiple de frmacos: glicoprotenas P
Trabajan en conjunto con enzimas microsomales.
A nivel del yeyuno hay una gran cantidad de transportadores de eflujo que sacan lo que
logro absorberse, o sea devuelven lo absorbido hacia el intestino para ser excretado.
Hay personas que poseen demasiada glicoprotena P o las tienen muy activadas, por lo que los
niveles de los frmacos tienen a bajar. Esto ocurre porque trabajan en conjunto con las enzimas
microsomales principalmente con las CYP 3A4 que son en general las protenas que degradan en
un alto porcentaje de frmacos, entre ellos las benzodiacepinas.
Biotransformacin de Frmacos, E. Snchez
Farmacologa, 16 de Noviembre
3

Ruta metablica
Las rutas metablicas estn descritas para todos los frmacos que fueron aprobados por ejemplo
por la FDA.


Existen pocos medicamentos que se excreten de forma inalterada, como:
Gabapentin, es un antiepilptico de los mas resientes. Es ideal en
politerapia por el hecho de que no se metaboliza. Adems este frmaco no se enlaza
a protenas plasmticas. En chile se utiliza principalmente para el dolor neuroptico.










Las cosas no necesariamente deben ocurrir en este orden. Por ejemplo en el lorazepam y
Oxazepam. (La profe en clases dibujo mal ambas molculas)




Lorazepam
Oxazepam
Diazepam
Biotransformacin de Frmacos, E. Snchez
Farmacologa, 16 de Noviembre
4


En el Lorazepam existe conjugacin con glucuronido (segn la profe) quedando la molcula as:
(mmm mejor investiguen bien como queda la molcula de
lorazepam por si acaso xD)
Las benzodiacepinas por lo general se glucuronizan. Las
hormonas se sulfatan.

Sabemos que no todas las conjugaciones son inactivas.
Por ejemplo la morfina, aun con glucurnido sigue
siendo activa cuando ya est lista para ser eliminada por la orina.
Pero en general, los glucurnidos debieran ser inactivos.
Cuando pensamos en
biotransformacin lo primero que se
nos viene a la mente es el CYT P450.
Esto ocurre porque es el 75% aprox.
en llevar a cabo la
biotransformacin.
Pero tambin tenemos enzimas,
como las Flavinmonooxigenasas
(FMN o FMO), hidrolasas,
reductasas y las peroxidasas.

Donde estn las enzimas
metabolizadoras?
Se encuentran en el retculo
endoplasmtico liso. Vemos que
coexisten las FMN y las CYP. Ambas
utilizan NADPH como cofactor, pero las
del Citocromo utilizan fierro como
intercambiador de electrones y las FMN
utilizan FAD. Es decir, las CYP son
llamadas hemoprotenas (como la
Biotransformacin de Frmacos, E. Snchez
Farmacologa, 16 de Noviembre
5

hemoglobina) o metaloprotenas (como la ECA).

Aqu vemos algunas citoplasmticas y
otras se encuentran en el retculo
citoplasmtico como las: UGT (Glucuronil
transferasa).



Reacciones en los Citocromos
P-450
Funcin mixta: Los Citocromos P-450
estn formados por dos protenas diferentes, una tiene funcin de reductasa (NADPH) y la otra es
una hemoprotena con actividad de oxigenasa.
Se llaman enzimas de funcin mixta porque estn compuestos por dos tipos de endotenas una que
oxida y otra que reduce.
a) El xenobitico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa
b) La reductasa (NADPH) transfiere un electrn al hierro hemtico reducindolo del nivel (III)
a (II),
c) La reduccin abre el sitio activo para el O2
d) El O2 entra a su sitio activo
e) El O2 oxida al xenobitico que est en la superficie de la enzima transfirindole uno de los
tomos de oxgeno