GRANULACIN

Dra. Mireia Oliva i Herrera Dra. Mireia Oliva i Herrera

La granulacin es el proceso por el cual las
partculas primarias de polvo se preparan
para adherirse y formar estructuras
mayores con mltiples partculas, que se
conocen como grnulos.
Los grnulos farmacuticos tienen
habitualmente un intervalo de tamao entre
0,2 y 4 mm, dependiendo de su uso futuro.
En la mayora de los casos, el proceso tiene
lugar durante la fabricacin de comprimidos
o cpsulas, donde los grnulos se elaboran
como un producto intermedio y tienen un
tamao normal entre 0,2 y 0,5 mm, aunque
se usan grnulos de mayor tamao como
formas posolgicas
Partculas primarias de polvo
Grnulos
Formacin de estructuras agregadas
GRANULACIN
Las razones por las que a menudo es necesario
efectuar una granulacin son:
Prevenir la segregacin de los componentes
de la mezcla de polvo
Polvo polidisperso
Polvo segregado
Adaptado de ISBN84-8174-728-9
Granulacin:
Si los grnulos tienen
tamaos distintos
volumen iguales pueden contener
grnulos de pesos diferentes
distribucin irregular del
contenido del frmaco
Adaptado de ISBN 84-8174-728-9
Tambin es importante controlar la distribucin del
tamao de partculas de los grnulos porque,
aunque los componentes no se puedan segregar por
separado, si la distribucin de tamao de los
grnulos es amplia, se pueden segregar.
Si esto sucede en las tolvas de las mquinas de
ensobrado, de encapsulado o de las mquinas de
comprimir, se obtendr un producto con grandes
variaciones de peso porque estas mquinas se llenan
por volumen y no por peso;
si las diferentes regiones de la tolva contienen
grnulos de distinto tamao (y, por tanto, de
diferente densidad), un volumen dado de cada
regin contendr grnulos de pesos diferentes, lo
que provocar una distribucin inaceptable del
contenido del frmaco dentro del lote de producto
terminado
Se tamiza para homogeneizar el tamao:
Las partculas menores vuelven a granularse
y las mayores se dividen por molturacin
Adaptado de ISBN 84-8174-728-9
Mejorar las propiedades de deslizamiento
Debido a su pequeo tamao, a su forma irregular
o a las caractersticas de superficie, muchos
polvos son cohesivos y no se deslizan bien.
A menudo, un deslizamiento malo dar lugar a una
variacin amplia de peso dentro del producto
final, debido al llenado variable de las matrices,
entre otras causas. Los grnulos producidos a
partir de un sistema cohesivo de este tipo sern
mayores y con un dimetro ms homogneo
(ambos factores contribuyen a mejorar las
propiedades de deslizamiento).
Istropos frente a la
transmisin de fuerzas
Grnulos regulares
poco cohesivos
Partculas irregulares
y cohesivas
Anistropas frente a la
transmisin de fuerza
Mal deslizamiento
Buen deslizamiento
Mejorar las caractersticas de compactacin de la
mezcla
Algunos polvos son dificiles de compactar aunque se
incluya un aglutinante fcilmente compresible en la
mezcla, sin embargo los grnulos de la misma
formulacin se compactarn tambin ms fcilmente y
producirn comprimidos ms fuertes.
Este efecto se debe a la distribucin del aglutinante
dentro del grnulo y depende del mtodo utilizado
para producir el grnulo.
A menudo, la migracin de solutos que se produce
durante la etapa de secado que tiene lugar despus
de la granulacin da lugar a la formacin de una capa
externa rica en aglutinante sobre los grnulos. A su
vez, esto provoca una unin directa entre el
aglutinante de cada grnulo, lo que ayuda a la
consolidacin de los materiales de unin ms dbil.
La granulacin de los materiales txicos reducir el
riesgo que se asocia a la generacin de polvo txico
que puede surgir cuando se manipula el polvo. Se
deben tomar las precauciones adecuadas para
garantizar que este polvo no constituye un peligro
durante el proceso de granulacin. Por tanto, los
grnulos no deben ser friables y tendrn una
fuerza mecnica adecuada.
Los materiales que son ligeramente higroscpicos
pueden adherirse para formar una pasta si se
almacenan en forma de polvo. La granulacin puede
reducir este problema, ya que los grnulos podrn
absorber parte de la humedad mientras mantienen
su fluidez debido a su tamao.
Los grnulos, al ser ms densos que la mezcla de
polvo original, ocupan menos volumen por unidad de
peso. Por tanto, son ms cmodos de almacenar y
transportar.
La granulacin mejora las propiedades de compactacin
Los materiales que son ligeramente higroscpicos
pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan
en forma de polvo
Los grnulos, al ser ms densos que la mezcla de polvo
original, ocupan menos volumen por unidad de peso
La granulacin de los materiales txicos reducir el
riesgo que se asocia a la generacin de polvo txico que
puede surgir cuando se manipula el polvo
Mtodos de granulacin
Los mtodos de granulacin se pueden dividir en dos
tipos: los mtodos por va hmeda, que usan un
lquido en el proceso, y por va seca, en los que no se
usan lquidos.
Para conseguir una formulacin adecuada se necesitan
varios excipientes diferentes, adems del frmaco.
Se utilizan aglutinantes, que son los responsables de
la formacin del grnulo, diluyentes, que producen un
peso de dosis unitaria del tamao adecuado, y
disgregantes, que se aaden para facilitar la
fragmentacin del grnulo cuando alcanza el medio
lquido, por ejemplo, cuando el paciente lo ingiere.
Mtodos de granulacin
Granulacin por compactacin
Granulacin con lquidos
Agregacin de partculas por compresin
Agregacin de partculas por adhesin
Granulacin por compactacin
En los mtodos de granulacin que se desarrollan en
seco, las partculas primarias de polvo se agregan a
alta presin.
Hay dos procesos principales, en los que se produce
un fragmento grande (conocido como preforma) en una
mquina de comprimir de alta presin, (proceso que
se conoce como doble compresin), o bien el prensado
entre dos rodillos para producir una lmina de
material (compactacin por rodillos).
Estos productos intermedios se fragmentan usando
una tcnica de molienda adecuada para producir el
material granular que despus se tamiza para separar
la fraccin del tamao deseado.
El material fino no utilizado puede reelaborarse para
evitar los desperdicios.
Granulacin por va hmeda
La granulacin por va hmeda implica el amasado
de una mezcla de las partculas primarias de polvo
usando un lquido de granulacin.
El lquido contiene un disolvente que debe ser voltil
para que pueda eliminarse durante el secado, y no
debe ser txico.
Los lquidos que se usan habitualmente son agua,
etanol e isopropanol, solos o en combinacin.
El lquido de granulacin puede usarse solo o, ms
habitualmente, como un disolvente que contiene un
aglutinante que se usa para garantizar la adhesin
de partculas una vez que el granulado est seco.
El agua se usa habitualmente por razones
econmicas y ecolgicas. Como disolvente, tiene
algunas desventajas como la de que puede afectar
negativamente a la estabilidad del frmaco,
provocando la hidrlisis de los productos sensibles,
y que necesita un tiempo de secado ms prolongado
que los disolventes orgnicos, con lo que aumenta la
duracin del proceso y, de nuevo, afecta la
estabilidad por la exposicin prolongada al calor.
La principal ventaja del agua es que no es
inflamable, lo que significa que no se deben tomar
precauciones de seguridad caras, como son el uso
de equipos a prueba de incendio.
Los disolventes orgnicos se usan cuando se
procesan frmacos sensibles al agua, como
alternativa a la granulacin seca, o cuando se
requiere un tiempo de secado rpido.
En el mtodo tradicional de granulacin por
va hmeda, se obliga a la masa hmeda a
atravesar un tamiz para producir grnulos
hmedos que se secan a continuacin.
El paso posterior de tamizado rompe los
aglomerados de grnulos y elimina el
material demasiado fino, que se puede
reciclar.
Las variaciones de este mtodo tradicional
dependen del equipo utilizado, pero el
principio general de agregacin inicial de
partculas con un lquido se mantiene
durante todo el proceso.
Mecanismos de unin entre partculas
Fuerzas de adhesin y cohesin con pelculas de
lquido inmovil entre partculas
Fuerzas interfaciales con pelculas de lquido mvil
dentro de los grnulos
Formacin de puentes slidos
Fuerzas de atraccin entre partculas slidas
Entrelazamiento mecnico
Fuerzas de adhesin y cohesin con pelculas de
lquido inmovil entre partculas
Interacciones moleculares entre substancias polares
a) superficie seca
b) superficie seca despues de deformacin plstica
c) superficie con una capa de adsorcin de agua
Fuerzas capilares entre
dos partculas con lquido
en fase separada
Adaptado de ISBN 0-8247-9376-5 y de ISBN 0.8247-2647-2
Fuerzas de adhesin y cohesin en pelculas
inmviles
Si hay lquido suficiente en un polvo como para
formar una capa inmvil muy fina, habr un
descenso eficaz de la distancia entre las
partculas y un aumento de la superficie de
contacto entre las partculas.
En consecuencia, aumentar la fuerza del
enlace entre las partculas, ya que las fuerzas
de atraccin de van der Waals son
proporcionales al dimetro de la partcula e
inversa y exponencialmente proporcionales a la
distancia de separacin entre ellas.
Fuerzas de Van der Waaals
In-Dipolo Fuerte 1/r
2
Dipolo-dipolo Moderadamente fuerte 1/r
3
In-Dipolo inducido Dbil 1/r
4
Dipolo-Dipolo Inducido Muy dbil 1/r
6
Dispersin de London Muy dbil 1/r
6
Fuerzas interfaciales con pelculas de lquido mvil
dentro de los grnulos
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Fuerzas interpartcula y deformabilidad de grnulos: las fuerzas
interpartcula incluyen fuerzas capilares, fuerzas de resistencia
viscosa y fuerzas friccionales.
Fuerzas interfaciales en pelculas de lquidos
mviles
Durante la granulacin por va hmeda se aade un
lquido a la mezcla de polvos y se distribuye como
pelculas que rodean y se introducen entre las
partculas.
Habitualmente, se aade lquido en exceso con
respecto al que sera necesario para una capa
inmvil y para producir una pelcula mvil.
Hay tres estados de distribucin del agua entre las
partculas.
Con niveles de humedad bajos, conocidos como
estado pendular, las partculas se mantienen
unidas con anillos de lquido que tienen forma
de lente y provocan la adhesin como
consecuencia de las fuerzas de tensin
superficial de la superficie de contacto lquido-
aire y de la presin hidrosttica de aspirado que
se produce en el puente lquido.
Cuando se ha desplazado todo el aire que haba entre
las partculas se alcanza un estado capilar y las
partculas se mantienen por aspiracin capilar en la
superficie de contacto lquido-aire, aunque ahora se
encuentra slo en la superficie de los grnulos.
El estado funicular representa un estado intermedio
entre los estados pendular y capilar. La fuerza tensil
de la humedad de los grnulos aumenta unas tres
veces entre el estado pendular y el funicular.
Durante el proceso de amasado que tiene lugar en
una granulacin hmeda, el amasado o mezclado
constante del material que se encuentra
originalmente en un estado pendular aumentar la
densidad de la masa hmeda, disminuyendo el
tamao del poro ocupado por aire y llevar,
finalmente, hasta un estado funicular o capilar sin
que haya que aadir ms lquido.
Adems de estos tres estados hay uno ms, la gota.
Este estado es importante en el proceso de
granulacin cuando se seca una suspensin por
pulverizacin. En este estado, la fuerza de la gota
depender de la tensin superficial del lquido
utilizado
Estos puentes hmedos son slo estructuras
temporales en el proceso de granulacin por va
hmeda, porque los grnulos hmedos acabarn
secndose.
Sin embargo, son un requisito previo para la
formacin de puentes slidos formados por los
adhesivos presentes en el lquido o por los materiales
que se disuelven en el lquido de granulacin.
Puentes slidos
Pueden formarse por:
Fusin parcial.
Endurecimiento de los aglutinantes.
Cristalizacin de las sustancias disueltas.
Formacin de puentes slidos
Fusin parcial
Endurecimiento de aglutinantes
Cristalizacin de sustancias disueltas
Fusin parcial.
Aunque no se considera un mecanismo
predominante dentro de los materiales
farmacuticos, es posible que las presiones
usadas en los mtodos de granulacin por
va seca puedan provocar la fusin de los
materiales que tengan un punto de fusin
bajo en los que se desarrolla el contacto
entre las partculas y altas presiones.
Cuando se disminuye la presin, se produce
la cristalizacin y unin de las partculas.
Endurecimiento de los aglutinantes.
Este es el mecanismo ms frecuente en las
granulaciones farmacuticas por va hmeda
cuando se incluye un aglutinante en el
disolvente de granulacin.
El lquido forma puentes lquidos y el
aglutinante se endurecer o cristalizar
cuando se seque para formar puentes
slidos que unirn las partculas.
Los aglutinantes, como polivinilpirrolidona,
los derivados de celulosa (como
carboximetilcelulosa) y el almidn
pregelatinizado, actan de este modo.
Cristalizacin de sustancias disueltas.
El disolvente usado para amasar el polvo
durante la granulacin hmeda puede
disolver parte de alguno de los componentes
en polvo.
Cuando se secan los grnulos se producir
la cristalizacin de este material y la
sustancia disuelta actuar como un
aglutinante que se endurece.
Cualquier material soluble que se encuentre
en el lquido de granulacin actuar de esta
forma como, por ejemplo, la lactosa
incorporada en los polvos secos granulados
con agua.
El tamao de los cristales producidos en el
puente depender de la velocidad de secado
de los grnulos: cuanto ms lento sea el
tiempo de secado, mayor ser el tamao de
las partculas.
Por tanto, es importante que el frmaco no
se disuelva en el lquido de granulacin y se
recristalice, porque puede afectar
negativamente a la velocidad de disolucin
del frmaco si se producen cristales
mayores que los que aparecen en la materia
prima.
Fuerzas de atraccin entre partculas slidas
Fuerzas electrostticas
Fuerzas de Van der Waals
Enlaces por puente de hidrgeno
La compresin sita las molculas a distancias de enlace
a) Por deformacin
b) Por Fragmentacin
Adaptado de ISBN 0-12-161150-7
Fuerzas de atraccin entre partculas slidas
En ausencia de lquidos y puentes slidos formados por los
agentes aglutinantes, hay dos tipos de fuerzas de atraccin que
pueden actuar entre las partculas de los sistemas farmacuticos.
Las fuerzas electrostticas pueden ser importantes para provocar
la cohesin del polvo y la formacin inicial de los aglomerados,
por ejemplo, durante el mezclado. En general, no contribuyen
significativamente a la fuerza final del grnulo.
Las fuerzas de van der Waals son aproximadamente cuatro
rdenes de magnitud mayores que las fuerzas electrostticas y
contribuyen significativamente a la fuerza de los grnulos
producidos por granulacin por va seca.
La magnitud de estas fuerzas aumentar a medida que disminuya
la distancia entre las superficies adyacentes y la granulacin por
va seca se consigue aplicando una presin que fuerce la unin
entre las partculas.
Fuerzas de Van der Waaals
In-Dipolo Fuerte 1/r
2
Dipolo-dipolo Moderadamente fuerte 1/r
3
In-Dipolo inducido Dbil 1/r
4
Dipolo-Dipolo Inducido Muy dbil 1/r
6
Dispersin de London Muy dbil 1/r
6
Mecanismos de granulacin
Granulacin por compactacin
Formacin de un compacto
por la presin aplicada
Obtencin del granulado
por divisin
Granulacin con lquidos
Formacin de puentes
lquidos entre partculas
Formacin de los
grnulos por etapas
Etapas de la granulacin con lquidos
Nucleacin
Transicin
Crecimiento del grnulo
Coalescencia
Rotura Transferencia
Laminacin
Mecanismos de granulacin
En los mtodos de granulacin por via seca tiene
lugar la adhesin de partculas por efecto de la
presin aplicada.
Se genera un producto compacto o laminado que
tiene un tamao mayor que el tamao requerido del
grnulo y, por tanto, el tamao necesario puede
alcanzarse mediante triturado y tamizado.
En los mtodos de granulacin por va hmeda, el
lquido que se aade a los polvos secos debe
distribuirse por todo el polvo mediante la agitacin
mecnica que crea el granulador.
Las partculas se adhieren unas a otras por las
pelculas de lquido y una nueva agitacin o adicin
de lquido hace que se adhieran ms partculas.
Nucleacin
La granulacin comienza con el contacto y adhesin
entre partculas debido a los puentes de lquido.
Varias partculas se unirn para formar un estado
pendular.
Al continuar la agitacin, aumenta la densidad de
los cuerpos pendulares hasta formar el estado
capilar y estos cuerpos actan como ncleos para el
crecimiento posterior de los grnulos.
Transicin
Los ncleos pueden crecer de dos formas:
se pueden aadir partculas aisladas a los ncleos con
formacin de puentes pendulares o se pueden
combinar dos o ms ncleos.
Los ncleos combinados volvern a cambiar de forma
por la agitacin del lecho.
Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran
nmero de grnulos pequeos con una distribucin de
tamao relativamente amplia.
Dado que esta distribucin no es excesivamente
grande, se trata de un objetivo adecuado para los
grnulos que se usan en la fabricacin de cpsulas y
comprimidos.
Adaptado de ISBN84-8174-728-9
Distribucin del lquido entre las partculas
de un grnulos durante su formacin y secado
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Puente pendular
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Etapas de mojado para polvos irregulares comparadas con el tamao de gota
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Caracterizacin del mojado mediante goniometra dinmica del ngulo de contacto
Tomado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Crecimiento del grnulo
Si el grnulo sigue creciendo se producen grnulos
esfricos grandes y el tamao medio de partculas
del sistema de granulacin ir aumentando con el
tiempo.
Si contina la agitacin, continuar tambin la
coalescencia de grnulos y se producir un sistema
sobreamasado que ser inutilizable, aunque este
resultado depende de la cantidad de lquido aadido
y de las propiedades del material que se va a
granular.
Aunque el crecimiento de la bola produce grnulos
que pueden ser demasiado grandes para su uso
farmacutico, se producir un cierto grado de
crecimiento de bola en los mezcladores planetarios
y es una caracterstica esencial de algunos equipos
de esferonizacin.
Los cuatro mecanismos posibles del crecimiento de
grnulo son:
Coalescencia. Dos o ms grnulos se unen para for-
mar un grnulo mayor.
Rotura. Los grnulos se rompen en fragmentos que
se adhieren a los dems grnulos, formando una
capa de material sobre el grnulo superviviente.
Transferencia por erosin. La agitacin del lecho
de grnulos provoca el desgaste de los materiales
de los grnulos. Este material erosionado se
adhiere a los dems grnulos, aumentando su
tamao.
Laminacin. Cuando se aade un segundo lote de
mezcla de polvo al lecho de grnulos, el polvo se
adherir a los grnulos formando una capa sobre su
superficie y aumentando el tamao de los mismos.
Este mecanismo slo es relevante para la
produccin de grnulos laminados en un equipo de
esferonizacin.
Granulacin con lquidos
Wet granulate
Dust free
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Highly suitable for making into tablets
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Wide grain size distribution
Product characteristics
Aglomeracin/Granulacin
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_03_02_01.htm
Product characteristics
Built-up agglomerate
Dust free
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Excellent solubility
Highly suitable for making into tablets
Low bulk density
Controllable grain size distribution
Granulacin mediante aerosol
Product characteristics
Dust free
Round pellets
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Dense surface
Narrow grain size distribution
Low abrasion
Spray granulate from build-up
granulation
Pelletitazin directa
Product characteristics of the pellets
Round pellets
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Compact structure
High bulk density
Dense surface
Wide grain diameter spectrum
Low
Perfect pellet
Pelletizacin por recubrimiento
Principle of the powder layering process
Principle of the suspension and solution layering process
Product characteristics
Dust free
Round pellets
Good flow behaviour
Easy to dose
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Dense, uniform surface
Narrow grain size distribution
Low abrasion
High active ingredient
content possible
Optimum starting shape fo
subsequent coating
Layered pellet
TCNOLOGA DE
GRANULACIN
Adaptado de www.samedanltd.com/.../Graphics/f1_p63.gif
Granulacin por compactacin
Adaptado de www.samedanltd.com/.../Graphics/f1_p63.gif
Granulacin con lquidos
Elaboracin industrial de granulados con lquidos
convencional.
La elaboracin convencional de granulados con
lquidos a escala industrial, precisa de varias
etapas realizadas sucesivamente y con
instrumentacin diferenciada.
Su caracterstica esencial se encuentra en la
operacin de granulacin, que se efecta en una
granuladora de hmedos.
Las operaciones que se consideran son:
1

Mezclado
2

Amasado
3

Granulacin
4

Desecacin
5

Granulacin-Tamizado
Adaptado de ISBN 0-12-161150-7
1. Operacin: Mezclado
Se procede a mezclar el frmaco

con las sustancias que lo
acompaarn que, como mnimo, ser

un diluyente.
Este proceso se puede debe efectuar con el equipo de mezclado
ms adecuado, por ejemplo:
-Mezclador de cuerpo mvil: si la cantidad de diluyente es
mucho mayor que la de frmaco.
-Mezclador orbital: si las cantidades son parecidas.
Despus de mezclar. se puede tamizar. Con ello. se asegura la
homogeneidad de tamao.
Despus de realizar cada operacin, debe pesarse el producto
obtenido

con el fin de controlar posibles errores (control en
proceso).
En este caso, el peso a obtener ser

igual al peso inicial de
frmaco (a) ms el peso inicial de diluyente (b), contando que
siempre hay algo que se pierde (a+b=P
1

).
Mezclador de cuerpo mvil
Tomado de ISBN 84-458-0294-1
Mezcladora orbital
Tomado de ISBN 84-8174-728-9
2 Operacin: Amasado
A la mezcla activa se le aade un aglutinante

para unir entre s

las partculas que la componen.
Este aglutinante

debe vehiculizarse adecuadamente, con el fin
de facilitar la unin, por lo que se dispersa en un liquido

que
se ir

vertiendo lentamente sobre la mezcla, con el fin de
conseguir formar una masa ms o menos compacta.
Esta operacin se lleva a cabo en una amasadora.
Una vez amasada la mezcla, ya se encuentra apta para ser
granulada.
Debe seguirse controlando el proceso, por lo que se comprueba
el peso final del producto obtenido, que ser

igual al peso de
la mezcla inicie (P
1

) ms el peso de aglutinante aadido (c) ms
el peso de lquido aadido (d), que dar

lugar a un peso P
2

(P
2

=P
1

+c+d).
Malaxadora en sigma
3

Operacin: Granulacin
La mezcla amasada debe granularse pasndola por tamices.
El utensilio que suele utilizarse es la denominada
granuladora rotativa

(tambin denominada granuladora de
hmedos), provista de tamices intercambiables, si bien
suele utilizarse el tamiz de 4 mm de luz

con el fin de que
no se obture (la masa que debe tamizar es bastante
consistente).
Esta granuladora rotativa dispone de unas palas o aspas que
giran empujando la masa contra el tamiz, hacindola pasar
a travs de l por presin, con lo que se obtienen unas ti-

ras largas de masa o magdaleones

de dimetro uniforme.
La masa granulada debe seguir pesando P2. ya que no se ha
aadido ni quitado nada (aunque siempre hay prdidas
debidas a la propia tecnologa de elaboracin ).
.
Granuladora rotativa o granuladora de hmedos
Magdaleones
Tomado de ISBN 84-7989-010-X
4 Operacin: Desecacin
Debe eliminarse el lquido aadido durante el amasado. Esta
operacin debe efectuarse con cuidado para eliminar slo ese
lquido,

pues existe el peligro de eliminar

el agua propia de las
sustancias de la mezclaa (agua de constitucin o agua ligada).
Por este motivo debe controlarse frecuentemente el peso de la
mezcla, ya que deber

finalizar el proceso cuando se obtenga
un peso igual a la suma de los pesos del frmaco, diluyente y
aglutinante (P
2

-d = P
s

).
Este

control

puede hacerse tambin mediante determinacin
de humedad residual.
Esta operacin debe realizarse utilizando la tecnologa de

secado ms adecuada al producto intermedio elaborado.
http://www.okawara.co.jp/eng/p_inner-
m.html
http://www.okawara.co.jp/eng/p_slurry-
m.html
Secador de vaco para materiales hmedos
5 Operacin: Granulacin final-tamizacin
El granulado, una vez seco, debe granularse-tamizarse

con el
fin de obtener el tamao de grnulo deseado.
Debe tenerse en cuenta que se parte de un granulado de 4
mm de dimetro, por lo que, si se ha de pasar a 0.4 mm, no
puede hacerse directamente, pues se producira gran
cantidad de polvo

que provocara dificultades en el momento
de dosificar el producto o de comprimirlo.
Por ello debe existir una graduacin de tamaos, por lo que
se utilizaran distintos tamices, progresivamente de mayor a
menor dimetro de luz,

hasta llegar al tamao adecuado.
Se suelen emplear granuladoras oscilantes,

en donde unas
barras metlicas a las que se da un movimiento oscilante a
derecha e izquierda y situadas muy cerca del tamiz presionan
el producto contra la malla.
Granuladora oscilante
Tomado de ISBN 84-7989-010-X
Granuladores por cizalladura
Tomado de ISBN 84-7989-010-X
Granuladores por cizalladura
Los polvos mezclados se introducen en el recipiente del
mezclador planetario y se aade el lquido de granulacin,
mientras la pala del mezclador agita los polvos.
La masa hmeda se transfiere a continuacin a un granulador,
por ejemplo, a uno oscilante

Las barras del rotor oscilan y
obligan a la humedad a atravesar el tamiz, cuyo tamao
determina el tamao del grnulo.
La masa debe estar suficientemente hmeda como para formar
grnulos separados cuando se tamiza. Si se aade demasiado
lquido, se formarn hebras de material y si la mezcla est

demasiado seca se tamizar

hasta polvo y los grnulos no se
formarn.
Los grnulos se recogen en bandejas y se transfieren a un horno
de secado.
Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt
Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt
Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt
D
Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt
Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt
Mezcladores-granuladores de alta velocidad
Constan de un recipiente de mezcla de acero inoxidable que
contiene un impulsor principal con tres hojas que se mueve en
el plano horizontal y una cuchilla auxiliar con varias hojas

(la
hoja cortadora) que se mueve en el plano vertical u horizontal.
Los polvos secos sin mezclar

se introducen en el recipiente y se
mezclan con el impulsor rotatorio

durante unos minutos.
A continuacin se aade el lquido de granulacin

a travs de un
acceso de la tapa del granulador, mientras el impulsor sigue
girando. El lquido de granulacin se mezcla con los polvos por
accin del impulsor

mientras que la cuchilla se activa cuando ya
se ha formado la masa hmeda,

ya que su funcin consiste en
romperla para producir un lecho de material granulado. Una vez
que se ha producido un granulado satisfactorio, el producto
granulado se descarga al recipiente del secador de lecho fluido

a travs de una malla de alambre que fragmenta los agregados

grandes que pudieran existir.
Diagrama de mezclador-granulador de alta velocidad
Mezcladores-granuladores de alta velocidad
Tomado de ISBN 84-8174-728-9
Elementos de un mezclador-granulador de alta velocidad
Tomado de ISBN 84-8174-728-9
http://ww.glatt.com/e/04_maschinen/04_04_02.htm
Tomado de informacin tcnica de Glatt

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l
Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l
Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l
Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l
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Granuladores de lecho fluido
Los granuladores de lecho fluido tienen un diseo y
funcionamiento similares a los secadores de lecho fluido, es
decir, las partculas de polvo se fluidizan en un chorro de aire,
pero la adicin del lquido de granulacin se vaporiza desde un
inyector sobre el lecho de polvos.
Se sopla o aspira aire calentado y filtrado a travs del lecho de
los polvos sin mezclar para fluidificar las partculas y mezclar
los polvos.
El lquido de granulacin se incorpora a travs de un inyector de
vaporizacin situado sobre el lecho de partculas.
El lquido hace que las partculas primarias de polvo se adhieran
cuando chocan las gotas y los polvos.
El escape de material desde la cmara de granulacin se impide
con los filtros de ventilacin, que se agitan peridicamente para
reintroducir el material recogido dentro del lecho de
fluidificacin.
http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude-m.html
http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html
http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html
http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html
http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html
http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html
http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html
Principle:
Batch fluid bed granulation, Top Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
Batch fluid bed granulation, Top Spray
Principle:
Batch fluid bed granulation, Bottom Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
Batch fluid bed granulation, Bottom Spray
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Top Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Top Spray
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Bottom Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed
(GF)
Bottom Spray
Principle:
continuous spray granulation
in the Glatt fluid bed (AGT)
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Pellets from the fluid bed rotor.
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_04.htm
Granulacin en lecho impulsado
(para materiales de dificil fluidificacin)
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
EXTRUSIN
ESFERONIZACIN
5 segundos 15 segundos 120 segundos
Amasado Extrusin Esferonizacin
Extrusin / Esferonizacin
Extrusin y Esferonizacin
Los principales pasos del proceso son:
.Mezclado en seco de los ingredientes

para conseguir una
dispersin homognea de polvo.
.Amasado hmedo

para producir una masa hmeda

suficientemente plstica.
.Extrusin para formar magdaleones

de un dimetro uniforme.
.Esferonizacin

para redondear esas partculas

y formar
partculas esfricas.
.Secado para conseguir el contenido final de humedad deseado.
.Tamizado

(opcional) para conseguir la distribucin del tamao

que se desea.
Granuladores por extrusin
Tomado de ISBN 84-8174-728-9
Prediccin de la distribucin de presiones para un extrusionador de tornillo
sin fin. La distribucin es funcin de la geometra del dispositivo de salida
ESFERONIZACIN
Principle of the granulate spheronizing process
Principle of the extruded product spheronizing process
Product characteristics of the granulates and pellets
Dust free
Round, uniform shape
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Dense surface
Narrow grain size distribution
Low abrasion
Visual attractiveness
Optimum starting shape for
subsequent coating
Top: spheronized extruded product
Bottom: spheronized wet granulate
Granuladores por esferonizacin
Tomado de ISBN 84-8174-728-9
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_07.htm
Spheronizing
Esferonizacin
View of the spheronizer disc
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_06.htm
In the Spheronizer/Pelletizer moist granules or pre-formed
extrusion products are fed onto the rotating pelletizer plate.
Granulacin en rotor
Este proceso permite la fabricacin directa de esferas a partir de
polvo seco.
En el granulador se introduce la mezcla de polvos en un recipiente y
se humedece con el lquido de granulacin desde un vaporizador
La placa gira con una velocidad elevada

y la fuerza centrfuga
mantiene la masa hmeda en los bordes del rotor.
Aqu, la diferencia de velocidad entre el rotor y las paredes
estticas, combinada con el flujo ascendente del aire

que rodea la
placa del rotor, hace que la masa se desplace en un movimiento
trico, dando lugar a la formacin de microesferas esfricas
separadas.
Estas esferas, que son grnulos hmedos, se secan por el aire

que
entra caliente procedente de la cmara de aire, que tambin acta
como un sello de presin positiva durante la granulacin.
Granulador de rotor: permite la fabricacin directa de esferas a
partir de polvo seco
Tomado de ISBN 84-8174-728-9
Secado
Descarga
1. a temperature controlled
jacket to assist in both
granulation and drying
techniques
2. a chopper
3. an array of magnetrons
around the circumference
ensuring an even energy
distribution
4. solutions addition and control
system
5. a product temperature probe
6. a side wall discharge
7. product sizing mill
8. a variable speed bottom drive
impeller
9. integral clean-in-place
through the cover, filter,
impeller and granulation seals
Sistema de granulacin y secado a vaco con microondas
Granulacin por doble compresin
Los polvos secos se pueden comprimir

usando una mquina de
comprimir

convencional o, ms habitualmente, se puede usar una
gran prensa rotatoria reforzada.
Este proceso se conoce como doble compresin

y el producto
compacto que se elabora en el proceso (que tiene habitualmente un
dimetro de 25 mm por un grosor aproximado de 10-15 mm) se
conoce como lingotes o preformas.
Estas preformas se molturan y tamizan

al tamao adecuado.
Compactadores de rodillo
La compactacin por rodillo es un mtodo alternativo ms suave en
el que la mezcla de polvo se extruye entre dos rodillos

para formar
una lmina comprimida

que suele ser dbil y quebradiza y se
fragmenta inmediatamente en escamas.
El tratamiento

que necesitan estas escamas para romperse en
grnulos es ms suave y puede hacerse usando slo el tamiz.
Granulador en seco de dos rodillos compactadores
Granulador en seco de tornillo sin fin y rodillos compactadores
Comparacin entre
diferentes tcnicas
de granulacin
Harald Stal
Pharmaceutical Technologie
Europe (November 2004)
TIPUS DE
GRANULATS
GRANULADOS (Granulata)
DEFINICIN
Los granulados son preparaciones constituidas por
agregados slidos y secos de partculas de polvo,
suficientemente resistentes para permitir su
manipulacin.
Los granulados estn destinados a la administracin
por va oral. Algunos granulados se ingieren como
tales, otros se mastican y otros se disuelven o
dispersan en agua o en otros lquidos apropiados
antes de ser administrados.
Los granulados contienen uno o ms principios
activos, a los que se ha aadido o no excipientes y,
si es necesario, colorantes autorizados por la
autoridad competente y aromatizantes.
Los granulados se presentan en forma de
preparaciones unidosis o multidosis.
Cada dosis de una preparacin multidosis se
administra mediante un dispositivo de medida capaz
de dosificar la cantidad prescrita.
En los granulados en unidosis, cada dosis se
presenta en un envase individual, por ejemplo, un
sobre o un vial.
Se pueden distinguir varios tipos de granulados:
granulados efervescentes.
granulados recubiertos.
granulados gastrorresistentes.
granulados de liberacin modificada.
Granulados efervescentes
DEFINICIN
Los granulados efervescentes son granulados no
recubiertos que contienen generalmente sustancias
cidas y carbonatos o hidrogeno-carbonatos, los
cuales reaccionan rpidamente en presencia de
agua con liberacin de dixido de carbono.
Estn destinados a disolverse o dispersarse en
agua antes de su administracin.
Granulados recubiertos
DEFINICIN
Los granulados recubiertos son, generalmente,
preparaciones multidosis constituidas por grnulos
recubiertos de una o ms capas de mezclas de
diversos excipientes.
PRODUCCIN
Las sustancias utilizadas para el recubrimiento se
aplican, generalmente, en forma de disolucin o
suspensin y en condiciones que favorezcan la
evaporacin del vehculo.
Granulados de liberacin modificada
DEFINICIN
Los granulados de liberacin modificada son
granulados recubiertos o no recubiertos, que
contienen excipientes especiales o se preparan
mediante procedimientos especiales o ambos medios
conjuntamente, con el fin de modificar la velocidad
o el lugar o el momento de liberacin del principio o
principios activos.
Los granulados de liberacin modificada incluyen los
granulados de liberacin prolongada y los
granulados de liberacin retardada.
PRODUCCIN
Se lleva a cabo un ensayo adecuado para
demostrar la liberacin apropiada del principio o
principios activos.
Granulados gastrorresistentes
DEFINICIN
Los granulados gastrorresistentes son granulados
de liberacin retardada que estn destinados a
resistir la accin del jugo gstrico y a liberar su
principio o principios activos en el lquido intestinal.
Para obtener estos resultados los grnulos se
recubren con un material gastrorresistente
(granulados entricos) o por otro medio adecuado.
PRODUCCIN
Se lleva a cabo un ensayo adecuado para
demostrar la liberacin apropiada del principio o
principios activos.