Candida albicans y su efecto patgeno sobre las mucosas

Panizo, M. M. y Revikina, V.


Departamento de Micologa, Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel", Caracas, Venezuela.


Resumen

Las infecciones micticas producidas por las levaduras del gnero Candida, especialmente
por Candida albicans, son complicaciones importantes en los pacientes inmunosuprimidos. Las
tasas de morbilidad y mortalidad de estas infecciones se han incrementado considerablemente
durante las ltimas dos dcadas. Frecuentemente, la candidosis de las mucosas (oral,
gastrointestinal y vaginal), es el primer signo del deterioro de la funcin inmunolgica. La
severidad de las infecciones micticas aumenta proporcionalmente con el aumento de la
disfuncionalidad del sistema inmune; por lo tanto, los episodios de candidosis en las superficies
mucosas son muy frecuentes y difciles de tratar.

El desarrollo de nuevos procedimientos teraputicos, asociados al deterioro de la respuesta
inmune y a los factores de virulencia que posee Candida, como la propiedad de adherencia, la
habilidad de competir con otros microorganismos por nutrientes y la capacidad de evadir las
defensas del hospedero, interactan entre s, aumentando la frecuencia de la candidosis en el
paciente inmunosuprimido. El propsito de esta revisin es presentar una panormica de los
aspectos ms relevantes de la interaccin entre Candida y la respuesta inmune del hospedero.
La comprensin de estas complejas interacciones mejorar el conocimiento de los mecanismos
de patogenicidad de este microorganismo y contribuir al desarrollo de nuevas estrategias para
la prevencin y el manejo de estas infecciones.

Palabras-clave: Candidosis, mucosas, Candida albicans, patognesis.

Candida albicans and its pathogenic effect on membranes

Abstract

Fungal infections produced by Candida species, specially by Candida albicans, are important
complications among immunocompromised patients. Morbility and mortality rates of these
infections have increased considerably during the past two decades. Frequently, mucosal
candidiasis (oral, gastrointestinal, and vaginal) is the first sign of impaired immune function. The
severity of fungal infections increases as the immune system becomes more dysfunctional,
thus, mucosal candidiasis episodes are very frequent and difficult to treat.

The development of new therapeutic procedures, associated with the impaired of immune
response and Candida virulence factors as adherence property, the ability to compete
successfully with other microorganisms for nutrients, and the capacity to evade the host's
immune defenses, interact between them and increase infection rates in the
immunocompromised patient. The purpose of this review is to present an overview of the most
relevant aspects of the interactions between Candida and the host immune response. The
understanding of these complex interactions will improve the knowledge of Candida
pathogenic mechanisms and will contribute to the development of new strategies for the
prevention and management of these infections.

Introduccin

Candida albicans es una levadura comensal que reside en las membranas mucosas de las
cavidades oral y vaginal, as como en el tracto gastrointestinal de los humanos. Normalmente es
inofensiva en el hospedero sano, pero su patogenicidad se dispara en el hospedero
inmunocomprometido. Aunque la invasin inicial depende de los mecanismos inmunes del
hospedero, C. albicans posee caractersticas intrnsecas que promueven su habilidad de causar
enfermedad (1-3). Entre sus factores de virulencia se incluyen las adhesinas, la conversin
morfogentica del microorganismo de la fase levaduriforme a la fase filamentosa, la secrecin
de enzimas como proteasas y fosfolipasas y la inmunomodulacin de los mecanismos de
defensa del hospedero (4-9).

El reconocimiento de receptores celulares en el hospedero por C. albicans es esencial para su
supervivencia. La evolucin de este microorganismo de comensal a patgeno es el resultado de
su habilidad para colonizar clulas epiteliales en la mucosa y seleccionar adicionalmente otros
atributos que promuevan su invasin.

Despus del fenmeno de adherencia, se establecen interacciones entre el hongo y el
hospedero que son crticas para el balance entre la enfermedad y la salud. C. albicans es capaz
de adoptar diversas formas que indudablemente constituyen un mecanismo de adaptacin a su
ambiente y la forma micelial es considerada ms virulenta que la fase levaduriforme. Se postula
que la habilidad de C. albicans para formar tubos germinales es su mayor factor de virulencia
pero no hay estudios que avalen este punto de vista (10, 11). Muestras obtenidas de tejidos
animales y humanos enfermos casi siempre contienen hifas, pseudohifas y levaduras, sin
embargo se piensa que el tubo germinal es ms adherente a las superficies de las mucosas.

La patogenicidad depende de modificaciones de los mecanismos de defensa del hospedero,
los cuales inician secundariamente transformaciones en el comportamiento fngico.

Hoy en da se tiene un conocimiento razonablemente comprensible de los mecanismos
dominantes de defensa y proteccin del hospedero contra la infeccin por C. albicans, tanto
superficial como sistmica.

La inmunidad mediada por clulas es el mecanismo de defensa predominante en el
hospedero durante la infeccin de la mucosa causada por C. albicans. Esto ha sido confirmado
por estudios clnicos y experimentales que muestran el papel crtico de las clulas T en la
proteccin contra la infeccin de la mucosa por C. albicans (por ejemplo, en candidosis
mucocutnea crnica y candidosis gastrointestinal) (5)

Existen dos tipos de respuesta inmune y su papel en el desarrollo de la enfermedad es
antagnico. Se conoce hoy en da como el paradigma Th1 y Th2.

La respuesta Th1 est asociada con la produccin de Interfern gamma (IFN-g) e
Interleuquina 2 (IL-2), se relaciona con resistencia a la infeccin controlando la respuesta
inmune celular y se expresa al inicio de la enfermedad. La respuesta Th2 est relacionada con la
produccin de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, se presenta en la fase progresiva de la enfermedad y tiene
el control de la inmunidad humoral. La relacin entre estas respuestas antagnicas determinar
el curso de la enfermedad.

La activacin de la respuesta Th1 depende en mayor proporcin de las clulas presentadoras
de antgenos y del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II. Su induccin in vivo se
correlaciona con la IL-12 y la extensin de la produccin de IFN-g requiere la accin coordinada
de algunas citoquinas incluyendo IL-6 y Factor de necrosis tumoral alfa (TNF). La IL-12 es una
citoquina fundamental, pues dirige la defensa tanto a nivel de las mucosas como a nivel
sistmico.

En contraste, la respuesta Th2 no depende tanto de las clulas presentadoras de antgenos ni
de las molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II. Se asocia con la deteccin
de Inmunoglobulina E (IgE) especfica en suero, con la produccin de IL-4 e IL-10 y regula las
funciones efectoras antifngicas de los macrfagos, incluyendo accin sobre el xido ntrico
que secretan cuando estn activados. (12-15)

La candidosis mucocutnea ha sido observada en personas con deficiencias fisiolgicas de
inmunidad celular. La candidosis oral en el recin nacido o en la vejez puede estar relacionada
con deficiencias del timo. La vulvovaginitis por Candida, asociada con el embarazo o el uso de
anticonceptivos, puede estar ligada al papel de la progesterona sobre las clulas T y sobre la
actividad anti-Candida de los leucocitos polimorfonuclares (LPMN). Adems, la gonadotrofina
corinica y la hormona luteinizante inducen la transicin de C. albicans de la fase levaduriforme
a la fase filamentosa (16). La informacin clnica sugiere que la respuesta Th1 es
sistemticamente dbil durante el embarazo.

El stress es frecuentemente una causa olvidada de inmunodeficiencia temporal. La regulacin
neuroendocrina y los efectos cronobiolgicos pueden modular notablemente el sistema
inmune y proveer la oportunidad de proliferacin al hongo. La relevancia del stress en la
candidosis, ha sido examinada sobre la base de que induce deterioro de la respuesta inmune.
Datos proporcionados por estudios clnicos que usaron voluntarios sanos, han demostrado el
efecto que provoca el stress fsico y emocional, aumentando la colonizacin de las superficies
mucosas por Candida (16, 17).

Adems de las modificaciones fisiolgicas, hay una larga lista de enfermedades que pueden
facilitar el desarrollo de patgenos oportunistas. Deficiencias primarias o secundarias, que
afectan las lneas mieloide o linfoide, muestran el papel fundamental de estas clulas en el
control de la autodiscriminacin y la homeostasis. La neutropenia y su duracin es, obviamente,
una de las principales causas de candidosis sistmica, mientras que la candidosis mucocutnea
est directamente relacionada con deficiencias de las clulas T. La diabetes y otras
endocrinopatas tambin son fuentes de candidosis mucocutnea (16, 18).

El incremento considerable de las infecciones por Candida en la dcada pasada, est ligado al
desarrollo de nuevas tcnicas y drogas, las cuales permiten al clnico penetrar profundamente
en la intimidad tisular, celular y molecular de los pacientes, abriendo de este modo puertas
para la invasin por Candida. Estos factores, denominados iatrognicos, involucran nuevas
sustancias qumicas y tcnicas teraputicas, como son:

o Antibioticoterapia: particularmente la polimicrobiana, que causa modificaciones de la flora de
la mucosa, favoreciendo la proliferacin de Candida (19-21).

o Corticoterapia: directamente o a travs de la modificacin de la red de citoquinas, puede
afectar a los LPMN, macrfagos y la actividad de las clulas T, favoreciendo el deterioro de su
actividad antifngica (22-25).

o Quimioterapia: favorece el agotamiento de los leucocitos, facilitando la infeccin fngica.
Adems, la quimioterapia puede alterar la funcin de los LPMN y ulcerar la mucosa del tracto
gastrointestinal, contribuyendo a la proliferacin de Candida; estos fenmenos pueden ser
potenciados por el tratamiento con anticidos (26-28).

o Ciruga: principalmente la del tracto gastrointestinal (29).

o Cateterismo: puede provocar dao a los tegumentos y adems proveer un sustrato, el cual,
una vez dentro de la sangre, es cubierto rpidamente por fibronectina, fibringeno, plaquetas y
otros componentes del plasma; esto constituye un soporte para la colonizacin y proliferacin
de microorganismos, los cuales, a este nivel, son ms resistentes a los antibiticos y a los
agentes antifngicos (30, 31).

o Transplante: por s mismo integra todos los factores iatrognicos (32).

La mayora de los factores iatrognicos estn relacionados con el deterioro de las defensas
inmunes y de la integridad de superficie de las mucosas y la piel. Por otra parte, a nivel celular y
molecular, Candida es un comensal que adopta comportamiento patgeno, pues cambia de su
forma "tranquila" de vida a una ms complicada, para superar las barreras naturales
desarrolladas por el hospedero. Tiene que atravesar varias etapas para colonizar y proliferar a
travs de un hospedero usualmente bien protegido. La deficiencia en las defensas del
hospedero no es suficiente para explicar la invasin, ya que el hongo necesita una estrategia
particular para ser capaz de penetrar y crecer dentro de los tejidos del hospedero.

Para cambiar su comportamiento saprfito a patgeno, Candida tiene que desarrollar
algunas caractersticas fenotpicas que le permitan penetrar al organismo del hospedero. La
propensin de la clula fngica a cambiar su comportamiento es muy grande y depende de su
entorno. Se ha demostrado que el cambio fenotpico en las cepas de C. albicans est asociado
con las infecciones sistmicas. Para ser considerado como un patgeno, Candida tiene que
exhibir dos propiedades fundamentales: la adherencia a los receptores en el hospedero y la
produccin de enzimas lticas. Est bien establecido que estos dos procesos estn asociados
con variaciones morfolgicas. Operando una transicin dimrfica del estado levaduriforme al
estado filamentoso, C. albicans incrementa sus propiedades adhesivas y la secrecin de
enzimas (16, 33).

Candidosis oral.

C. albicans coloniza la mucosa oral entre el 5-50% de los individuos sanos (34). El uso de
corticosteroides predispone a padecer una candidosis oral y sta es mucho ms frecuente en
pacientes que reciben quimioterapia por padecer linfoma y enfermedades hematolgicas
malignas, los que han recibido un transplante y los que tienen Sndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA).

Clnicamente, los individuos con una reducida inmunidad mediada por clulas frente a
Candida inevitablemente adquieren candidosis oral. Adems, esta entidad se diagnostica
frecuentemente bajo condiciones de inmunosupresin y especficamente cuando se
encuentran disminuidos los recuentos de linfocitos T CD4(+) (35). Estos datos sugieren un papel
importante de la inmunidad mediada por clulas durante esta enfermedad.

La experiencia clnica muestra que la candidosis oral es ms comn en pacientes con SIDA
que en aquellos que tienen terapia inmunosupresora, un rgano transplantado o un linfoma.
Una posible explicacin es que las defensas locales del husped estn afectadas por el Virus de
Inmunodeficiencia Humana (VIH). Un hallazgo interesante es que se ha observado un patrn de
citoquinas Th2 en los individuos VIH(+) y este es ms pronunciado en aquellos que tienen
candidosis oral. El patrn de citoquinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) aparece como resultado de un
descenso de las citoquinas Th1 (IL-2, IL-12 e IFN-g), ms que por la elevacin de las citoquinas
tipo Th2. Alternativamente, esto puede estar influenciado por la virulencia de Candida.

El papel de la respuesta humoral en la candidosis oral ha sido estudiado exclusivamente en
individuos VIH(+). Los anticuerpos especficos IgA contra Candida pueden estar normales o
elevados en la saliva de los individuos VIH(+).

Estos anticuerpos especficos no parecen proteger a estos individuos de la candidosis oral.

La resistencia innata de la mucosa oral no ha sido estudiada con respecto a la funcin celular
(por ejemplo, LPMN, macrfagos, clulas asesinas naturales). Las observaciones clnicas, sin
embargo, muestran que la candidosis oral es extremadamente comn en individuos
neutropnicos. Por otra parte, existen datos en referencia a los efectos de los componentes
antimicrobianos asociados a la saliva. Especficamente con respecto a Candida, se ha
demostrado que en la saliva de individuos normales estn presentes componentes anti-Candida
y que estos se encuentran reducidos o ausentes en individuos VIH(+). Adicionalmente, las
clulas epiteliales orales representan un mecanismo de defensa innato para el hospedero. Al
presente, se desconoce si la actividad anti-Candida de estas clulas es modulada bajo
condiciones de inmunosupresin (35).

Las defensas primarias a nivel de la mucosa oral incluyen la barrera fsica epitelial, el pptido
antimicrobiano lingual (defensina con efecto antimicrobiano de amplio espectro), Ig A
secretora, diferentes factores salivares (lisozima, histatinas y lactoferrina entre otros), junto con
el propio flujo y arrastre efectuado por la saliva (36). La alteracin ms trivial parece ser
suficiente para permitir que C. albicans produzca una infeccin localizada y limitada a la mucosa
oral, que puede extenderse en casos severos a faringe, esfago e incluso producir una infeccin
diseminada.

Como comensal de la cavidad oral, C. albicans puede adherirse a protenas de la saliva y a
bacterias de la cavidad oral para evitar su eliminacin de esta zona. En estas interacciones
intervienen mltiples mecanismos. Se ha observado aglutinacin microscpica y macroscpica
de aislados de C. albicans con cepas de Streptococcus sanguis, S. salivarius, S. mutans, S. mitis,
Fusobacterium nucleatum, Actinomyces viscosus, Lactobacillus amylovorus y Bacteroides
gingivalis (6). En general, la asociacin con especies bacterianas distintas a los estreptococos
fue sensible al tratamiento trmico de las bacterias y a la inhibicin por un carbohidrato, por lo
tanto, para estas especies, se sugiere la presencia de una interaccin tipo lectina con los
carbohidratos presentes en la superficie de Candida.

C. albicans tambin puede unirse a S. gordonii (6) y esta interaccin parece ser una propiedad
general para el hongo, ya que numerosas cepas poseen la habilidad de unirse a esta bacteria. La
adhesina de unin que se ha propuesto para esta bacteria es un oligosacrido complejo. Esto se
demostr por experimentos realizados utilizando anticuerpos contra el polisacrido de la pared
de S. gordonii que inhibieron la adherencia y el mismo polisacrido por s mismo tambin inhibe
la adherencia. Este polisacrido contiene rhamnosa, glucosa, N-acetilgalactosamina y N-
acetilglucosamina y la unin no fue inhibida por los azcares encontrados en el polisacrido o
por fucosa y manosa (6, 37). Por otra parte, es notorio que el polisacrido bacteriano contiene
algunos de los azcares que son reconocidos por la adhesina tipo lectina.

La saliva ofrece al hospedero proteccin contra la colonizacin. C. albicans se puede unir a
varias protenas de la saliva, aunque muy poco se conoce acerca de los componentes de la
pared celular que intervienen en esta unin. Las investigaciones realizadas sobre ste tpico
sugieren que las porciones de carbohidratos de las mananoprotenas pueden estar involucrados
en la unin (6, 38). Protenas de la saliva ricas en prolina promueven la unin y las mucinas
presentes en la saliva procedentes de las glndulas submandibulares y sublinguales se unen
tanto a la fase levaduriforme como a la fase filamentosa de C. albicans. Hoffman y Haidaris (53)
estudiaron la unin del microorganismo en fase levaduriforme a las protenas de la saliva
humana y de rata. La unin fue especfica para la mucina MG2 de la saliva humana y para una
subfraccin cida de la mucina de la glndula submandibular de la rata, la RSMG.

La adherencia de C. albicans a las clulas epiteliales de la boca facilita la colonizacin y puede
ser considerada como el primer paso en la patognesis de la enfermedad. Varias categoras de
adhesinas parecen estar involucradas en este proceso y de ellas, las interacciones tipo lectina,
entre la porcin proteica de la mananoprotena tipo lectina de Candida y un receptor con
porciones de carbohidratos en la superficie de la clula del hospedero, parece ser el principal
mecanismo de adherencia de Candida a las clulas epiteliales (9, 40-42)

No existen pruebas de la unin in vivo del microorganismo a los glicsidos especficos del
hospedero, pero si existe correlacin clnica acerca de que la candidosis oral es mucho ms
elevada en pacientes descritos como no secretores (individuos que presumiblemente no
secretan receptores) en comparacin con individuos que secretan receptores (43). La
correlacin es que la saliva de los secretores contiene receptores que bloquean la adherencia
del microorganismo a la mucosa; de all, la baja frecuencia de la enfermedad.

Adicionalmente, estudios realizados por Barret-Bee y col. (44) indican que existe una
correlacin entre la habilidad de C. albicans de adherirse a las clulas epiteliales y la produccin
de Fosfolipasa B, pero otras investigaciones sugieren que esta enzima no parece afectar
directamente esta capacidad. Se necesitan estudios adicionales para confirmar estos resultados
(figura N 1).

Figura 1. Candidosis oral




Candidosis gastrointestinal.

La mucosa gastrointestinal est dotada de un sistema de proteccin local, en el cual tiene
lugar una respuesta inmune con caractersticas especiales llamada respuesta inmune asociada a
las mucosas. Esta respuesta inmune se desarrolla a partir de tejido linfoide. Se encuentran
asociaciones de tejido linfoide no encapsulado por tejido conectivo situado en la lmina propia
y las reas submucosas de los aparatos digestivo, respiratorio y genitourinario. Las clulas
linfoides se hallan presentes, ya sea como cmulos difusos u organizados en ndulos, solitarios
o agrupados, que contienen centros germinales (folculos secundarios). En el ser humano, las
amgdalas y las placas de Peyer en el leon son particularmente prominentes. El epitelio
intestinal que cubre dichas placas se halla especializado en el transporte de los antgenos hacia
el tejido linfoide. Esta funcin particular es realizada por unas clulas epiteliales denominadas
clulas M (micropliegues). Las clulas M son capaces de absorber y transportar los antgenos
para que sean procesados y presentados a las clulas linfoides subepiteliales por las clulas
presentadoras de antgenos.

Las respuestas inmunes humorales a nivel de la mucosa son de tipo IgA. La IgA secretora es
un anticuerpo que puede atravesar las membranas mucosas y ayuda a impedir la entrada de los
microorganismos patgenos. Adems de la IgA, se encuentran un gran nmero de linfocitos en
el tejido conjuntivo de la lmina propia y dentro de la capa epitelial de las mucosas. Los
linfocitos de la lmina propia son predominantemente clulas T activadas, aunque tambin
pueden detectarse numerosas culas B activas y clulas plasmticas. Estas clulas plasmticas
especiales secretan sobre todo IgA, que se transporta a travs de las clulas epiteliales y se
libera en el interior de la luz intestinal. Los linfocitos intraepiteliales son predominantemente
clulas T que exhiben caractersticas fenotpicas de las que presentan los linfocitos de la lmina
propia. Aunque el fenotipo de los linfocitos de la lmina propia es similar al de los linfocitos de
sangre perifrica (TCR alfa-beta), un porcentaje elevado de linfocitos intraepiteliales son clulas
TCR gamma-delta, la mayora de las cuales expresa CD8. La mayora de los linfocitos
intraepiteliales y de la lmina propia son clulas de memoria.

Las clulas linfoides asociadas a la mucosa recirculan principalmente dentro del sistema
linfoide de las mucosas. As, las clulas linfoides estimuladas en las placas de Peyer por un
antgeno, viajan por la linfa hacia los ganglios linfticos regionales y luego por el conducto
torcico a la circulacin, para ir de nuevo a asentarse en las mucosas, donde van a secretar IgA.
La recirculacin especfica (tropismo por las mucosas) se basa en las molculas de adhesin que
stas clulas expresan y la estimulacin antignica en un rea de la mucosa provoca una
respuesta tipo IgA en otras zonas cubiertas por mucosas (figura N 2).

Figura 2. Componentes del sistema inmunitario de las mucosas




La migracin y colonizacin de linfocitos B secretores de IgA y clulas T gamma-delta puede
tener dos tipos de consecuencia, ya que un antgeno local puede producir una respuesta
inmune local ms una respuesta inmune sistmica (como por ejemplo la vacunacin antipolio),
o producir una respuesta inmune local ms tolerancia sistmica (por ejemplo la tolerancia a los
alimentos). Entre las caractersticas diferenciales de la respuesta inmune en las mucosas est la
diferente distribucin porcentual de las clases de inmunoglobulinas, predominando el tipo IgA
(13-15).

La funcin primaria del sistema inmunitario de las mucosas es proporcionar defensa al
individuo en la superficie de las mucosas y la funcin secundaria, pero de igual importancia, es
evitar la entrada de antgenos por esta va y proteger as al sistema inmunitario sistmico de la
inadecuada exposicin antignica. Pero estas funciones operan conjuntamente con diversos
factores protectores no inmunitarios.

Como el tracto gastrointestinal es frecuentemente colonizado por Candida, su proliferacin
est controlada por varios factores. Hay evidencia considerable de que la flora bacteriana
normal, aerbica y anaerbica, inhibe la proliferacin de Candida in vitro en el tracto
gastrointestinal de modelos animales y en aislados de mucosa intestinal. Los mecanismos que
se postulan son competencia nutricional y competencia por el nicho ecolgico o por sitios de
adherencia. La acidez gstrica normal y la produccin de componentes txicos como cidos
grasos voltiles y/o cidos biliares secundarios provocan alteraciones desfavorables en el
microambiente para el crecimiento de patgenos. Adicionalmente, la peristalsis y la funcin
ciliar mantienen el flujo de constituyentes de la mucosa y reduce la interaccin de patgenos
potenciales con las clulas epiteliales. La mucina forma una barrera entre estos patgenos y las
clulas epiteliales; adems, en ella se encuentran sustancias como la lactoferrina,
lactoperoxidasa y lisozima que tienen efectos inhibitorios sobre uno u otro microorganismo
especfico (45).

La erradicacin de la flora normal por el uso de antimicrobianos de amplio espectro, la
administracin de glucocorticosteroides y el tratamiento con drogas citotxicas son factores de
riesgo importantes para la infeccin por Candida. Los mecanismos incluyen inhibicin de la
inmunidad mediada por clulas, induccin de hiperglicemia, cambios cualitativos y
cuantitativos en la secrecin gstrica de mucina y produccin de lceras gstricas. Todo esto se
debe a la combinacin de cambios locales en la mucosa y al efecto inmunosupresor sistmico.

La mucina intestinal juega un papel importante en la lubricacin de la superficie epitelial y en
la defensa del hospedero. C. albicans se puede unir al residuo C-terminal de 118 kDa de la
mucina a travs de interacciones hidrofbicas y la degradacin de la mucina es facilitada por la
secrecin de aspartil-proteinasa 2 (38, 46). Esto implica que C. albicans se asocia con la mucina
y la degrada; estas dos propiedades pueden modular la poblacin de este hongo en el tracto
gastrointestinal. El mecanismo por el cual esto se lleva a cabo es an desconocido (figura N 3).

Figura 3. Candidosis gastrointestinal




Candidosis vaginal.

C. albicans coloniza la mucosa vaginal entre el 5-20% de las mujeres sanas (47). Se ha
estimado que aproximadamente el 75% de todas las mujeres experimentan al menos un
episodio de CVV en su vida (47) y de estas el 20% experimentan un episodio posterior (48). La
Candidosis Vulvovaginal Recurrente (CVVR) definida como cuatro o ms episodios anuales, se
presenta en al menos el 5% de las mujeres que han experimentado un episodio de Candidosis
Vulvovaginal Primaria Espordica (CVVPE) (49-51).

Tanto los factores de virulencia del microorganismo como los factores predisponentes del
hospedero han sido bien estudiados en la CVVPE, pero no se sabe mucho acerca de lo que
ocurre en la CVVR. Aunque la curacin clnica y micolgica tras el tratamiento con azoles se
alcanza en el 80-90% de los casos de CVV, aproximadamente el 20% de las pacientes sufren
recadas posteriores (48) y de stas el 50% presentan episodios recurrentes dentro de varios
das a tres meses despus de que finalizan el tratamiento (51). An cuando se cree que los
factores de riesgo ya mencionados para la CVVPE pueden jugar un papel en la CVVR, la mayora
de las mujeres que presentan esta entidad no muestran factores predisponentes reconocibles
(47, 49).

Se manejan dos hiptesis para explicar el origen de la CVVR: la reinfeccin y la recada.
Estudios del cariotipo de C. albicans aisladas de episodios sucesivos de vaginitis en mujeres con
CVVR (48) muestran que la misma cepa es aislada repetidamente y que esta permanece
colonizando la mucosa vaginal en los perodos inter-episodios, lo que soporta el concepto de
recada, bien a expensas del reservorio vaginal o del gastrointestinal.

Poco se conoce acerca de los mecanismos de defensa de la mucosa vaginal contra cualquier
patgeno, incluyendo C. albicans. Son muy pocos los trabajos realizados en mujeres con CVVR
que tratan de establecer una relacin entre la respuesta inmune y la aparicin de la
enfermedad y no se han realizado trabajos con mujeres inmunocompetentes e
inmunosuprimidas con CVV.

Histricamente, las infecciones vaginales eran incluidas entre las infecciones de las mucosas
afectadas por deficiencias de clulas T. Los datos basados en estudios experimentales de
candidosis vaginal con un modelo murino estrgeno dependiente, para evaluar el papel de la
inmunidad mediada por clulas, concluyeron que tanto la inmunidad adquirida como la
inmunidad mediada por clulas o anticuerpos son responsables de proteger al ratn contra la
candidosis vaginal y que la mucosa vaginal tiene cierto nivel de independencia inmunolgica
(52-58). Aunque la CVVR se presenta en ausencia de factores predisponentes conocidos, se ha
postulado que es el resultado de alguna deficiencia o disfuncin del sistema inmune, pero los
resultados de las investigaciones indican que, de existir una deficiencia o disfuncin inmune en
las pacientes con CVVR, sta se presenta a nivel local ms que a nivel sistmico (59-62).

Estudios recientes sugieren que si las clulas T son importantes, es la respuesta local la que
mejor protege contra la infeccin por C. albicans. Esta conclusin est basada en parte en
estudios sobre un modelo murino con vaginitis inducida, as como en estudios clnicos en
mujeres con CVVR (54, 55, 62, 63). Aunque las controversias abundan, estudios clnicos
controlados apropiadamente sugieren que la vaginitis por Candida no es tan comn en las
mujeres infectadas por el virus de la inmunodeficiencia adquirida y no se correlaciona con el
descenso de las clulas T CD4 (64-66). Estudios recientes sugieren que la resistencia innata
puede ser crtica para la proteccin contra la infeccin por C. albicans. Aunque los anticuerpos
son inducidos frente a la exposicin a C. albicans, es incierto su papel protector contra las
infecciones por este hongo. Varios autores han concluido que los anticuerpos anti-Candida no
son protectores (58, 67), pero hay reportes que demuestran lo contrario en la infeccin
experimental por C. albicans sistmica o vaginal (68, 69). La experiencia clnica, sin embargo,
demuestra que individuos con deficiencias de inmunidad humoral no tienen un incremento en
la susceptibilidad a la infeccin por este microorganismo (67).

Aunque la mucosa vaginal carece de reas linfoides organizadas como las que tiene el tracto
gastrointestinal, estudios en animales han demostrado que tiene todos los componentes
necesarios para una respuesta inmune competente. Esto incluye expresin de
inmunoglobulinas, clulas T y clulas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II
(clulas de Langerhans, macrfagos) que sirven como clulas presentadoras de antgenos. Las
clulas T CD4 que predominan en la vagina son CD4+ a/b TCR(+), lo que implica su papel crtico
en la respuesta del hospedero contra la infeccin por Candida. Estas observaciones avalan el
concepto de independencia inmunolgica o "compartamentalizacin" de las clulas T en la
mucosa vaginal. En estudios realizados en modelos murinos con vaginitis, no se evidenci la
infiltracin de linfocitos T sistmicos durante la infeccin experimental. Estudios posteriores
deben evaluar la expresin local de citoquinas, quimiocinas y de molculas de adhesin durante
la infeccin para otorgarle mayor importancia a los hallazgos obtenidos hasta el momento (70).

La inmunidad innata podra jugar un papel significativo contra la vaginitis por Candida, pero
muy pocos trabajos avalan esta hiptesis. De hecho, los LPMN no parecen estar involucrados en
la proteccin de la vagina y la mayora de los estudios han demostrado que las clulas asesinas
naturales no juegan un papel protector en la misma. Adicionalmente, estas clulas no son
residentes de la mucosa vaginal.

Las clulas epiteliales de la mucosa vaginal producen una variedad de citoquinas y
quimiocinas y representan un importante mecanismo de resistencia innata contra C. albicans.
Se ha demostrado que estas clulas inhiben el crecimiento de C. albicans in vitro. Pero, esta
defensa innata probablemente sea muy dbil y puede ser opacada fcilmente en presencia de
un gran nmero de microorganismos virulentos. Estudios crticos deben evaluar la actividad
anti-Candida de las clulas epiteliales vaginales, de los PMN, macrfagos y clulas T en mujeres
con CVVR o portadoras de VIH, para poder determinar si las infecciones por C. albicans son
oportunistas estrictas basados en las deficiencias de la respuesta inmune local, puesto que los
hallazgos obtenidos hasta este momento sugieren esa posibilidad. (70) (figura N 4).

Figura 4. Candidosis Vaginal.




Conclusiones

El balance que se establece entre Candida y los mecanismos de defensa efectivos del
hospedero, es dinmico: por una parte, encontramos las mltiples barreras que ofrece la
respuesta inmune y por otro lado se encuentra el peso de Candida como comensal y/o
patgeno. Sin embargo, en el contexto del paciente inmunocomprometido, Candida se
comporta como patgeno verdadero.

Es evidente que, los mecanismos de defensa encargados de proteger al hospedero contra las
infecciones orales, gastrointestinales y vaginales son diferentes. Una muestra de ello es que,
mientras existe una relacin entre la inmunidad mediada por clulas y la incidencia de
candidosis oral, no existe relacin alguna entre este mecanismo de defensa y la CVVPE o la
CVVR. Adems, las clulas epiteliales juegan un papel importante en la resistencia innata a la
infeccin o sirven para mantener al microorganismo en su estado comensal.

Considerando que la mayora de los pacientes inmunosuprimidos se infectan con Candida,
que los factores iatrognicos estn involucrados en la seleccin de cepas ms patgenas y que
son responsables de la emergencia de cepas ms resistentes a la terapia antifngica, los
esfuerzos de los investigadores deben dirigirse a descubrir cuales son los mecanismos de
defensa contra Candida en cada sitio particular, con la finalidad de desarrollar estrategias
inmunes especficas que ayuden en la prevencin y tratamiento de estas infecciones, ya sean
de origen endgeno o exgeno.

Bibliografa:

1. Trick, W. E.; Jarvis, W. R.: Epidemiology of nosocomial fungal infection in the 1990s. Rev
Iberoam Micol 15: 2-6, 1998. [ Links ]

2. Bodey, G. P.: Emerging antimicrobial-resistant pathogens in the immunocompromised host.
Curr Opin Infect Dis 8: 411-414, 1995. [ Links ]

3. Gillieece, A. C.; Fenelon, L.: Unusual infections and novel therapy in the
immunocompromised host. Curr Opin Infect Dis 13: 361-366, 2000. [ Links ]

4. Cassone, A.; De Bernardis, F.; Mondello, F.; Ceddia, T.; Agatensi, L.: Evidence for a correlation
between proteinase secretion and vulvovaginal candidiasis. J Infect Dis 156: 777-783, 1987.
[ Links ]

5. Fidel Jr, P. L.; Vzquez, J. A.; Sobel, J. D.: Candida glabrata: review of epidemiology,
pathogenesis and clinical disease with comparison to C. albicans. Clin Microbiol Rev 12: 80-96,
1999. [ Links ]

6. Chaffin, W. L.; Lpez-Ribot, J. L.; Casanova, M.; Gozalbo, D.; Martnez, J. P.: Cell wall and
secreted proteins of Candida albicans: identification, function and expression. Microbiol Mol
Biol Rev 62: 130-180, 1998. [ Links ]

7. Soll, D.R.: High-frequency switching in Candida albicans. Clin Microbiol Rev 5: 183-203, 1992.
[ Links ]

8. De Bernardis, F.; Molinari, A.; Boccanera, M.; Stringaro, A.; Robert, R.; Senet, J. M.; Arancia,
G.; Cassone, A.: Modulation of cell surface-associated mannoprotein antigen expression in
experimental candidal vaginitis. Infect Immun 62: 509-519, 1994. [ Links ]

9. Cutler, J. E.: Putative virulence factors of Candida albicans. Annu Rev Microbiol 45: 187-218,
1991. [ Links ]

10. Pendrak, M. L.; Klotz, S. A.: Adherence of Candida albicans to host cells. FEMS Microbiol
Lett 129: 103-114, 1995. [ Links ]

11. Kobayashi, S. D.; Cutler, J. E.: Candida albicans hyphal formation: is there a clearly defined
role? Trends Microbiol 6: 92-94, 1998. [ Links ]

12. Murphy, J. W.; Bistoni, F.; Deepe, G. S. et al: Type 1 and type 2 cytokines: from basic science
to fungal infections. Med Mycol 36(Suppl 1): 109-118, 1998. [ Links ]

13. Abbas, A. K.; Lichtman, A. H.; Pober, J. S.: Inmunologa Celular y Molecular. 3 Edicin.
Editorial Interamericana-Mc Graw-Hill. Espaa, 1999. [ Links ]

14. Roitt, I.: Inmunologa. Fundamentos. 9 Edicin. Editorial Mdica Panamericana. Argentina,
1998. [ Links ]

15. Delves, P. J.; Roitt, I.: The Immune System. Second of two parts. In: Review Articles.
Advances in Immunology. New Engl J Med 343: 108-117, 2000. [ Links ]

16. Senet, J. M.: Risk factors and physiopathology of candidiasis. Rev Iberoam Micol 14: 6-13,
1997. [ Links ]

17. Mishra, S. K.; Segal, E.; Gunter, E. et al: Stress, immunity and mycotic diseases. J Med Vet
Mycol 32(Suppl 1): 379-406, 1994. [ Links ]

18. Jensen, J.; Warner, T.; Balish, E.: The role of phagocytic cells in resistance to disseminated
candidiasis in granulocytopenic mice. J Infect Dis 170: 900-905, 1994. [ Links ]