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Contenido
Alcaloides de derivado de la Vinca (Catharanthus roseus) ........................................................... 2
Historia .................................................................................................................................. 2
Qumica ................................................................................................................................. 2
Mecanismo de accin ............................................................................................................ 3
Absorcin, destino y excrecin ............................................................................................. 4
Toxicidad ............................................................................................................................... 4
Usos clnicos ......................................................................................................................... 5
Resistencia farmacolgica ..................................................................................................... 5
Vinblastina .................................................................................................................................... 5
Usos teraputicos................................................................................................................... 6
Vinblastina en el Cuadro Nacional de Medicamentos Bsicos y registro teraputico .......... 7
Vincristina ..................................................................................................................................... 7
Usos teraputicos................................................................................................................... 8
Vincristina en el Cuadro Nacional de Medicamentos Bsicos y registro teraputico ........... 8
Vindestina ..................................................................................................................................... 9
Indicaciones, uso en el embarazo, lactancia y dosificacin .................................................. 9
Fuentes Naturales .................................................................................................................. 9
Vincamina ................................................................................................................................... 10
Caractersticas ..................................................................................................................... 11
Actividades farmacolgicas ................................................................................................ 11
Mecanismo de accin .......................................................................................................... 11
Vasodilatador perifrico .................................................................................................. 11
Tratamiento del acufeno .................................................................................................. 12
Propiedades farmacocinticas ............................................................................................. 13
Indicaciones, uso en el embarazo, lactancia y dosificacin ................................................ 13
Fuentes naturales ................................................................................................................. 13
Bibliografa ................................................................................................................................. 14




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Son alcaloides derivados de la planta Vinca rosea. Son agentes especficos del ciclo celular que
actan durante la metafase de la mitosis. Existen cuatro frmacos con actividad reconocida:
vindestina, vinblastina, vincristina y la vinorelbina, todos estos clasificados dentro de los
FRMACOS ANTIMITTICOS (Moreno Gonzlez, Lizasoain Hernndez, Snchez, Prez, &
Fernndez, 2008).

HISTORIA
Se han descrito en medicina popular las propiedades beneficiosas de la planta vinca
Madagascar, Catharanthus roseus (llamada con anterioridad Vinca rosea).
Si bien investigaciones sistemticas afirman que los extractos de vinca pueden tener
efectos favorables en la diabetes mellitus, Noble y su equipo de trabajo observaron
granulocitopenia y supresin de la mdula sea en ratas.
La granulocitopenia es una concentracin anormalmente baja de granulocitos
en la sangre.
Los alcaloides purificados causaron regresin de una leucemia linfoctica aguda. Estos
extractos proporcionaron alcaloides dimricos activos (Goodman & Gilman, 2007).

QUMICA
Los frmacos antimitticos alcaloides de la vinca son compuestos dimricos asimtricos
(Goodman & Gilman, 2007).

1 Las estructuras de la vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina
A pesar de su similitud estructural, los alcaloides de la vinca tienen actividades individuales
exclusivas de efectividad clnica. Similar en su estructura y mecanismo de accin, pero se


3
diferencian en su toxicidad y espectro de actividad (Moreno Gonzlez, Lizasoain Hernndez,
Snchez, Prez, & Fernndez, 2008).
La vinblastina tiene una semivida de eliminacin mucho ms corta que los dems
alcaloides de la vinca.
La vinblastina tiene un mayor volumen de distribucin y una capacidad para fijarse a
los tejidos que la vincristina
MECANISMO DE ACCIN
Los alcaloides de la vinca son frmacos especficos de ciclo celular y, al igual que otros
medicamentos, bloquean clulas en mitosis durante la metafase (Goodman & Gilman, 2007).
Mitosis es la divisin es la divisin celular para formar dos clulas hijas idnticas, consta de
cinco etapas:

Las actividades biolgicas de las vincas se explican por su capacidad de unirse especficamente
a tubulina y bloquear su capacidad de polimerizar con la tubulina en los microtbulos
(Goodman & Gilman, 2007).

2 Mecanismo de accin de los alcaloides de la vinca (Catharanthus roseus)


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La divisin celular se detiene en metafase. Cuando no existe un huso mittico intacto, no
pueden alinearse los cromosomas duplicados a lo largo de la placa de divisin. Se dispersan en
la totalidad del citoplasma (mitosis estallada) o se aglomeran en grupos raros como pelotas o
estrellas. Las clulas que se bloquean en mitosis sufren cambios caractersticos de apoptosis
(Smets, 1994) (Goodman & Gilman, 2007).


Adems de su funcin conocida en la formacin de los husos mitticos, los microtbulos se
observan en concentracin alta en el encfalo y son esenciales para otras funciones celulares,
como el movimiento, la fagocitosis y el transporte axonal. Los efectos secundarios de los
alcaloides de la vinca, como su neurotoxicidad, pueden deberse a una alteracin de estas
funciones.

ABSORCIN, DESTINO Y EXCRECIN
Se administra por va intravenosa.
La metabolizacin es fundamentalmente heptica, por lo que debe reducirse la dosis en
el caso de insuficiencia heptica. (Moreno Gonzlez, Lizasoain Hernndez, Snchez,
Prez, & Fernndez, 2008)
El hgado metaboliza extensamente los tres frmacos, y los conjugados y metabolitos se
excretan por la bilis.
Slo una porcin pequea de una dosis (menos del 15%) se observa en la orina sin
modificar.
En pacientes con disfuncin heptica (bilirrubina 3 mg/100 ml), es aconsejable reducir
75% la dosis de cualesquiera de los alcaloides de la vinca, aunque an no se establecen
lineamientos precisos para ajustar las dosis.
Es normal tener algo de bilirrubina en la sangre. Los niveles normales son:
o Bilirrubina directa (tambin llamada conjugada): 0 a 0.3 mg/100ml.
o Bilirrubina total: 0.3 a 1.9 mg/100 ml.
Las farmacocinticas de estos medicamentos son similares, con semividas de
eliminacin de 1 y 20 h para la vincristina, 3 y 23 h la vinblastina y 1 a 45 h la
vinorelbina.

TOXICIDAD
La toxicidad del grupo es cualitativamente diferente para cada frmaco. De forma global
producen:
Leucopenia (vinblastina): es la disminucin del nmero de leucocitos totales por debajo
de 3.000 - 3.500 /mm
Alopecia (vincristina, vindesina y vinorelbina)
Mucositis (vinblastina, vinorelbina): ininflamacin y ulceracin de las membranas
mucosas que revisten el tracto digestivo.
Neuropata perifrica (vincristina): insuficiencia de los nervios. (Moreno Gonzlez,
Lizasoain Hernndez, Snchez, Prez, & Fernndez, 2008)
La neuropata perifrica es el rasgo de toxicidad ms caracterstico de estos frmacos.
Los primeros signos son parestesias en manos y pies, y posteriormente aparece una
alteracin progresiva de los reflejos.


5
El reflejo que primero se altera es el aquleo, contraccin de los msculos de la
pantorrilla excitados por un golpe en el tendn de Aquiles.
Hipoestesias y debilidad muscular.
Disminucin de la sensibilidad tctil a los diferentes estmulos
Rara veces aparecen alteraciones mentales.
Los efectos secundarios de los alcaloides de la vinca, como su neurotoxicidad, pueden
deberse a una alteracin de estas funciones.
La neuropata autnoma puede manifestarse con dosis elevadas.
Neuropata autnoma: es un grupo de sntomas que ocurren cuando hay dao a los
nervios que controlan funciones corporales cotidianas como la presin arterial, la
frecuencia cardaca, la transpiracin, la evacuacin de los intestinos y de la vejiga y la
digestin
LAS alteraciones sensitivas se revierten con la suspensin del tratamiento.
Todos los alcaloides de la Vinca son frmacos muy vesicantes, que en contacto con la
piel producen irritacin y ampollas. (Goodman & Gilman, 2007) (Moreno Gonzlez,
Lizasoain Hernndez, Snchez, Prez, & Fernndez, 2008)
USOS CLNICOS
Sus principales usos clnicos son el tratamiento de induccin en la leucemia linfoide
aguda infantil (vincristina), los linfomas y la enfermedad de Hodgkin, los tumores
testiculares (vinblastina). (Moreno Gonzlez, Lizasoain Hernndez, Snchez, Prez, &
Fernndez, 2008)

RESISTENCIA FARMACOLGICA
Los efectos antitumorales de estos alcaloides se bloquean por la resistencia a mltiples
frmacos, en la que las clulas tumorales desarrollan resistencia cruzada a una amplia variedad
de frmacos con estructuras qumicas diversas despus de exponerse a un medicamento aislado
(producto natural). Estas clulas tumorales resistentes a mltiples frmacos muestran resistencia
cruzada a alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, antraciclinas y taxanos (Goodman &
Gilman, 2007)
Existen dos mecanismos de resistencia:
Resistencia pleiotrpica a travs de la glucoprotena P.
Una bomba
de expulsin de membrana que acarrea medicamentos desde el interior
de las clulas
Alteracin funcional o estructural de las tubulinas y
Mutaciones puntuales del genoma que evitan la unin con los
alcaloides de la Vinca. (Moreno Gonzlez, Lizasoain Hernndez,
Snchez, Prez, & Fernndez, 2008)

La vinblastina es un alcaloide derivado de la vinca (Catharanthus roseus) usado con
antineoplsico.



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3 Estructura qumica de Vinblastina
USOS TERAPUTICOS
El sulfato de vinblastina (VELBAN, otros) se administra por va intravenosa; es necesario tener
precauciones especiales para prevenir extravasacin subcutnea ya que suele causar irritacin y
ulceracin dolorosas.
El medicamento no debe inyectarse en una extremidad con deterioro circulatorio.
Despus de una dosis aislada de 0.3 mg/kg de peso corporal, la mielo supresin llega al
mximo en siete a 10 das.
Si no se obtiene un grado moderado de leucopenia (alrededor de 3 000 clulas/mm3),
puede aumentarse gradualmente la dosis semanal en incrementos de 0.05 mg/kg de peso
corporal. En regmenes destinados a curar el cncer testicular, se utiliza vinblastina en
dosis de 0.3 mg/kg cada tres semanas.
El uso clnico ms importante de la vinblastina es con bleomicina y cisplatino (vase
ms adelante en este captulo) en el tratamiento curativo de tumores metastsicos del
testculo (Williams y Einhorn, 1985), aunque en esta afeccin se ha sustituido por
etopsido o ifosfamida. Es un componente del rgimen curativo estndar de la
enfermedad de Hodgkin.
Tambin es activa en sarcoma de Kaposi, neuroblastoma y enfermedad de Letterer-Siwe
(histiocitosis X), as como en el carcinoma de mama y el coriocarcinoma (Goodman &
Gilman, 2007).


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VINBLASTINA EN EL CUADRO NACIONAL DE MEDICAMENTOS BSICOS Y REGISTRO
TERAPUTICO

(Consejo Nacional de Salud, 2010)

4 Estructura qumica de la vincristina
La vincristina es un alcaloide derivado de la vinca (Catharanthus roseus) usado con
antineoplsico. Nombre comerciales: ONCOVIN, VINCASAR PFS y otros. (Goodman &
Gilman, 2007)

5 Formas comerciales de Vincristina sulfato
Indicaciones:
Quimioterapia
antineoplsica para
cncer de mama,
enfermedad de
Hodgkin, linfoma,
cncer testicular,
sarcoma de Kaposi,
coriocarcinoma,
micosis fungoides y
otros
Uso en Embarazo
Categora D.
Contraindicado su
uso, salvo sea
indispensable para la
madre.
Uso en Lactancia:
Contraindicado su
empleo, o suspender
lactancia durante su
uso.
Dosificacin:
Debe administrarse
nicamente bajo
supervisin de un
onclogo
experimentado en
quimioterapia del
cncer y uso de
vinblastina. Si se
produce extravasacin
suspender
administracin y
administrar el
sobrante por otra
vena.


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USOS TERAPUTICOS
El tratamiento de eleccin para inducir remisiones en la leucemia infantil es el sulfato de
vincristina administrado junto con glucocorticoides.
Las dosis comunes de estos medicamentos son:
intravenosa, 2 mg/m2 de rea de superficie corporal semanales, y prednisona, oral, 40
mg/m2/da.
Los pacientes adultos con enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin reciben por lo
general vincristina como parte de un protocolo complejo.
La vincristina la toleran mejor los nios que los adultos, que pueden sufrir toxicidad neurolgica
progresiva y grave.
La administracin del frmaco con una frecuencia mayor que cada siete das o dosis ms altas
aumenta las manifestaciones adversas sin una mejora proporcional del ndice de respuesta. No
se recomienda tratamiento de sostn con vincristina en nios con leucemia.
Hay que tener precauciones para evitar extravasaciones durante la administracin intravenosa de
vincristina.
En el linfoma de clula grande, al parecer, una formulacin liposmica de vincristina (ONCO-TCS)
administrada en dosis de 2 mg/m2, tiene menos neurotoxicidad y conserva la actividad en
pacientes que recaen despus del tratamiento con vincristina. Tiene la ventaja farmacocintica
esperada de una eliminacin ms lenta y mayor distribucin en los tejidos comparada con el
medicamento sin modificar (Krishna et al., 2001) (Goodman & Gilman, 2007).
VINCRISTINA EN EL CUADRO NACIONAL DE MEDICAMENTOS BSICOS Y REGISTRO
TERAPUTICO

(Consejo Nacional de Salud, 2010)
Indicaciones:
Tratamiento de
Leucemia linfoctica
aguda,
neuroblastoma, tumor
de Wilms.
Tratamiento de
linfoma de Hodgkin o
linfoma no Hodgkin.
Tratamiento de
sarcoma de Kaposi.
Tratamiento de otras
neoplasias.
Uso en Embarazo
Categora D.
Contraindicado su
uso, salvo sea
indispensable para la
madre.
Uso en Lactancia:
Contraindicado su
empleo, o suspender
lactancia durante su
uso.
Dosificacin:
Debe administrarse
nicamente bajo
supervisin de un
onclogo
experimentado en
quimioterapia del
cncer y uso de
vinblastina. Si se
produce extravasacin
suspender
administracin y
administrar el
sobrante por otra
vena.


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6 Estructura qumica de la vindestina
La vindestina es un derivado semisinttico de la vinblastina. Nombres comerciales: Eldisine,
Fildesin
La vindestina como los otros alcaloides de la vinca, se une a los componentes bsicos de los
microtbulos, parando la divisin celular. La divisin abortada lleva a la induccin de la
apoptosis de la clula (Emory University, 2008).
INDICACIONES, USO EN EL EMBARAZO, LACTANCIA Y DOSIFICACIN

(Emory University, 2008)
FUENTES NATURALES
Catharanthus roseus (vinca de Madagascar)
Indicaciones:
Leucemia linfoctica
aguda
Carcinomas del
pulmn
Cncer del seno
Leucemia mielgena
crnica
Cncer colorectal
Uso en Embarazo
Categora D.
Contraindicado su
uso, salvo sea
indispensable para la
madre.
Uso en Lactancia:
Contraindicado su
empleo, o suspender
lactancia durante su
uso.
Dosificacin:
Debe administrarse
nicamente bajo
supervisin de un
onclogo
experimentado en
quimioterapia del
cncer y uso de
vinblastina. Si se
produce extravasacin
suspender
administracin y
administrar el
sobrante por otra
vena.


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7 Vinca de Madagascar
Subarbusto. De 30 a 100 cm.
Hojas opuestas, simples, enteras, ovadas o elpticas, de color verde brillante, sin pelos.
Flores axilares o terminales, solitarias, de color blanco, rosa intenso, rojo, violeta o
bicolores, de 3-4 cm de dimetro. Florece desde finales de primavera hasta el otoo.
Familia: Apocynaceae.
Origen: Madagascar.
En mayor abundancia en las flores de color rojo anaranjado.
Investigaciones realizadas a partir de 1955 permitieron aislar ms de 60 alcaloides indlicos
presentes en las hojas y tallos:
En las hojas, tallos y races se presentan alcaloides que se clasifican en dos grupos:
Monmeros y Dmeros.
En el grupo de los Monmeros se encuentran: catarantina, vindolina, en menor medida
isovindolina, ajmalicina, serpentina, aparicina, akuanidina, lochnerina, alstonina, amotina,
pleurosina, raubasina, roseadina, roseamina, tetrahidroalstonina, vindolinina y vindolicina y en
grupo de Dmeros se encuentran: vincristina y vinblastina. (Acosta de la Luz & Rodrguez
Ferrad, 2002)

La vincamina es un alcaloide obtenido de las hojas de la vinca minor (Apocynaceae) utilizado
por sus propiedades teraputicas desde 1950. (Martnez Jurez & Ordez Garca, 2008).

8 Estructura qumica de la vincamina


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CARACTERSTICAS
Formula molecular
C21H26N2O3


Masa molar: 354.44274 g/Mol
Cdigo ATC: C04AX07

9 Clasificacin ATC
ACTIVIDADES FARMACOLGICAS
La vincamina ha demostrado tener efectos farmacolgicos en los sistemas nervioso central y
cardiovascular, pero su actividad se da principalmente en los vasos del cerebro. Otras
aplicaciones teraputicas de este frmaco incluyen el tratamiento del acufeno (tnnitus) e
hipertensin (Martnez Jurez & Ordez Garca, 2008).

Presenta algunos efectos.

Efecto antioxidante cerebral, vasodilatador (principalmente de los vasos de pequeo y
mediano calibre y de los capilares cerebrales
Vasodilatador cerebral (por aumento del flujo sanguneo cerebral como consecuencia
del aumento de la actividad metablica cerebral),
Dilatador coronario y sedante, dosis altas (Laboratorio BOHM, S.A, 2011).
Mejoran la memoria de las personas, la capacidad mental y ayudan en actividades que
requieren de mayor concentracin (Martnez Ruiz & Rubio Valladoild, 2002).

MECANISMO DE ACCIN
Vasodilatador perifrico
La vincamina mejora la capacidad de captacin y de utilizacin del oxgeno cerebral por
permeabilizacin de la barrera hematoenceflica. La oxidacin de la glucosa neuronal tiene
lugar con liberacin energtica, lo que restaura la electrognesis de la neurona. Este proceso
oxidativo integral elimina los productos de degradacin incompleta de la gluclisis (cidos
lctico y pirvico) y aumenta la concentracin regional de CO2 cerebral, verdadero
vasorregulador de la microcirculacin perineuronal . (Instituto Qumico Biolgico, 2013)

Como consecuencia se llega al restablecimiento de la irrigacin sangunea regional por
disminucin de la resistencia vascular y la eliminacin del edema cerebral a nivel de los
astrocito (Guerch, 2010).

El mecanismo de accin de la vincamina no se encuentra completamente dilucidado, aunque se
piensa que el efecto vasodilatador se encuentra mediado principalmente por la accin
bloqueadora de los canales de sodio voltaje dependientes (Instituto Qumico Biolgico, 2013).






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Tratamiento del acufeno

La tnnitus o acfenos es una palabra latina que significa ruido metlico o zumbidos. Se
describe como timbres, murmullos, silbidos, siseos, campanilleos, ruidos de grillos, rugidos,
cascadas de agua, se perciben de forma consciente por la persona afectada en la ausencia de una
fuente externa (Alonso, 2013).


10 Tnnitus, zumbidos en el interior del odo
Puede originarse por muchas causas:
Dao neurolgico causado por una esclerosis mltiple o un sndrome de Mnire,
Estrs oxidativo,
Exposicin prolongada a un sonido de alto volumen,
Por el envejecimiento normal,
Por la presencia de un objeto extrao en el odo,
Por acmulo excesivo de cera,
Por alergia nasal,
Por tratamiento con benzodiacepinas
Exposicin prolongada a un sonido intenso (Alonso, 2013).

El origen del tnnitus puede estar a diferentes niveles del sistema auditivo:
Por la vibracin de los tejidos que rodean al odo,
por anomalas vasculares en la cabeza o el cuello,
Por la presencia de contracciones musculares anmalas cerca del odo medio, odo
interno o la mandbula,
Por una actividad aberrante de los nervios auditivos,
Por un cambio en la estructura morfofuncional de la corteza cerebral auditiva de forma
que demasiadas neuronas responden a una frecuencia de sonido determinada (Alonso,
2013).

La accin vincamina se basa en disminuir las resistencias perifricas de la circulacin cerebral
y, tambin, del odo interno, con el objeto de mejorar su circulacin sangunea



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PROPIEDADES FARMACOCINTICAS
La vincamina se absorbe rpidamente por va oral (tmax aprox 90 min) y una semivida
de eliminacin de aproximadamente 2 horas.
El volumen de distribucin aparente es de 2,9 L/kg.
Despus de la administracin de una infusin de 30 mg de vincamina, las
concentraciones en fluido cerebroespinal fueron 5 a 24% respecto a las concentraciones
plasmticas.
La vincamina prcticamente se metaboliza en su totalidad despus de su administracin
oral, principalmente por rotura
de los enlaces ster.
Slo el 6-7% de la dosis administrada se elimina por la orina (Instituto Qumico
Biolgico, 2013).

INDICACIONES, USO EN EL EMBARAZO, LACTANCIA Y DOSIFICACIN

FUENTES NATURALES
La vincamina es un alcaloide obtenido de las hojas de la vinca
menor (Vinca minor L.), la cual es una flor perenne de hojas
ovaladas de color azul claro o violeta (Martnez Ruiz & Rubio
Valladoild, 2002).
Caractersticas:
Nombre comn: vinca menor
Tipo: perenne herbcea
Familia: Apocynaceae
Rango orgenes: Europa al sur de Rusia (Missouri, 2010)

Vinca minor contiene ms de 50 alcaloides : vincamina, reserpina
, reserpinine , akuammicine , majdine , vinerine , ervine ,
vineridine , tombozine , vincamajine , vincanine , vincanidine ,
[vincamone , apovincamine , vincaminol , desoxyvincaminol ,
vincorine and perivincine .
Indicaciones:
Insuficiencia
vascular cerebral
en su variada
sintomatologa.
Insuficiencia
vascular
progresiva:
vrtigos,
acufenos y
cefaleas, pereza
mental, prdida
de memoria,
irritabilidad,
abulia y apata.
Indicaciones
Insuficiencia
vascular crnica:
esclerosis
cerebral,
agitacin senil y
accidentes
vasculares (ictus
traumtico y sus
secuelas).
Uso en Embarazo
Categora D.
Contraindicado
su uso, salvo sea
indispensable
para la madre.
Interacciones
Concomitancia
con barbitricos
puede dar
cuadros de
hipotensin.
Dosificacin:
Oral.
Adultos.: 40
mg/da en 2
tomas. Mx.: 60
mg/da en 3
tomas.
Nios: 20
mg/da en dosis
fraccionadas.
11 Vinca menor


14
Acosta de la Luz, L., & Rodrguez Ferrad, C. (2002). Instructivo tcnico para el cultivo de
Catharanthus roseus (L.) G. Don. Vicaria. Obtenido de
http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S1028-47962002000200008&script=sci_arttext
Alonso, J. (2013). El tnnitus, los rbitros y la masclet. Obtenido de
http://jralonso.es/2013/04/17/el-tnnitus-los-arbitros-y-la-mascleta/
Consejo Nacional de Salud. (2010). Cuadro Nacional de Medicamentos Bsicos y Registro
Terapetico. PubliAsesores.
Emory University. (2008). Vindestina. Obtenido de
http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=524&lang=spanish
Goodman, & Gilman. (2007). Las bases de la farmacologa de la teraputica. Mxico y
Colombia: McGraw-Hill Interamericana.
Guerch, J. P. (2010). Situacin metablica del cerebro. Obtenido de
http://www.anestesia.org.ar/search/articulos_completos/1/1/219/c.php
Instituto Qumico Biolgico. (2013). VINCAMINA. Obtenido de
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/V009.htm
Laboratorio BOHM, S.A. (2011). Tefavinca. Obtenido de
http://www.bohm.es/PDF_fichas_producto/09Tefavinca_Ficha.pdf
Martnez Jurez, S. V., & Ordez Garca, R. (2008). Tratamiento con vincamina en pacientes
con acfeno subjetivo. Obtenido de http://www.redalyc.org/pdf/473/47312181004.pdf
Martnez Ruiz, M., & Rubio Valladoild, G. (2002). Manual de drogodependencia para
enfermera. Madrid: Daz de Santos.
Missouri. (2010). Jardn Botnico de Missouri. Obtenido de Vinca minor:
http://www.missouribotanicalgarden.org/PlantFinder/PlantFinderDetails.aspx?kemperc
ode=u760
Moreno Gonzlez, L., Lizasoain Hernndez, L., Snchez, M., Prez, P., & Fernndez, P. L.
(2008). Velzquez. Farmacologa Bsica y Clnica. Buenos Aires: Mdica
Panamericana.