Avances en el Tratamiento del

Cáncer Renal Metastásico (mRCC)

Mauricio Lema Medina
‐ Ibagué, 03 de Septiembre de 2009 ‐
Temario
Cáncer Renal Metastásico
Cáncer Renal Metastásico
Generalidades
 Epidemiología
 Evolución histórica
 Grupos pronósticos

Mecanismos
 Angiogénesis
 Raf
 mTOR

Evidencia
 Terapia en primera línea
 Terapia luego de primera línea
 Terapia secuencial
 Cáncer renal Metastásico
Generalidades Hombres

Casos: 554 / año (3.5/100.000 habitantes)
Muertes: 242 / año (2.8/100.000 habitantes

Mujeres

Casos: 242 (1.6/100.000 habitantes)
Muertes: 199 (1.2/100.000 habitantes)

Histología (Casuística personal)
Colombia
Células claras 23
Sarcomatoide 1
Carcinoma no células claras 7
No establecido 7
Total 38
Total 38

Magnitud del problema Referencias

GLOBOCAN 2002 ‐ http://www‐dep.iarc.fr/

GLOBOCAN 2002 ‐ http://www‐dep iarc fr/
Evolución histórica de tratamiento mRCC
Citoquinas, Antiangiogénicos, inhibidores de Raf, mTOR
IL-2 Bevacizumab Sunitinib en Everolimos
Interferón alfa primera luego de
línea TKIs

<1990 2000 2002 2004 2006 2008

Temsirolimus en
Alto Riesgo
Bevacizumab +
Grupos de Riesgo Sorafenib en Ifn en primera
del MSKCC segunda línea línea
mRCC Histologías
mRCC Histologías
 Factores pronósticos en mRCC
Factores pronósticos en mRCC
Factores de Motzer – del Memorial Sloan Kettering Cancer Center - MSKCC

Factores incluidos Grupos de riesgo

 Desempeño KPS <80%
 Tiempo entre el diagnóstico y el
inicio de terapia < 12 meses
 Hemoglobina < Límite inferior de lo
normal
 LDH > 1.5 x Límite superior de lo
normal
 Calcio sérico corregido > 10 mg/dL
 Favorable: No factores pronósticos
adversos
 Intermedio: Presencia de 1-2
factores pronósticos adversos
 Pobre: Presencia de más de 2
factores pronósticos adversos

* KPS 80:
80 Actividad
A ti id d normal,
l con algún
l ú
esfuerzo, algunos signos y síntomas de la
enfermedad

• Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-Kettering
Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal Cell
Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
 Supervivencia por grupos pronósticos mRCC

Mekhail TM, Abou‐Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan‐
Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic 
Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832‐841
Temario
Cáncer Renal Metastásico
Cáncer Renal Metastásico
Generalidades
 Epidemiología
 Evolución histórica
 Grupos pronósticos

Mecanismos
 Angiogénesis
 Raf
 mTOR

Evidencia
 Terapia en primera línea
 Terapia luego de primera línea
 Terapia secuencial
 El “Switch”
El  Switch  angiogénico
angiogénico

Mutación Tumor Secreción de Crecimiento tumoral Los inhibidores de la

somática Pequeño Factores acelerado, metástasis angiogénesis pueden
- Avascular - proangiogénicos revertir el proceso
- Angiogénesis -

Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182-6

VEGF: Factor fundamental en angiogénesis
VEGF: Factor fundamental en angiogénesis
• Factor trófico para células endoteliales
• Fundamental para la angiogénesis
• También conocido como VEGF‐A
• M lé l
Moléculas relacionadas 
l i d
– VEGF‐B, C and D
• 45
45,000Da
000Da
• 4 Isoformas
– VEGF121
– VEGF165*
– VEGF189
– VEGF206

Muller YA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:7192–7

La familia de los VEGF
La familia de los VEGF

Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

 La Angiogénesis hace parte de los procesos de 
formación, crecimiento tumoral, y metástasis

Estadíos Tumor Crecimiento Invasión Micrometástasis Metástasis

premalignos Maligno Tumoral Vascular silenciosas aparentes
T
Tumor avascular
l Switch
S it h Tumor
T “intravasación”
“i t ió ” Siembras
Si b a Angiogénesis
angiogénico vascularizado de células tumorales distancia secundaria

Etapas del desarrollo tumoral en los que participa la angiogénesis

Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

 Agentes dirigidos contra la vía de la angiogénesis
Agentes dirigidos contra la vía de la angiogénesis

Anticuerpos contra los

receptores VEGF Receptores VEGF solubles
Anticuerpos que inhiben VEGF (VEGF-TRAP)
(ie, Bevacizumab)
 Permeabilidad

VEGF Canal
VEGFR2 catiónico

Pequeñas moléculas P– –P
–P P– –P
P– –P inhibidoras de receptores P–
P– de VEGF (TKIs) P– –P
–P
(
(e.g. PTK-787)
PTK 787)

Migración, permeabilidad, síntesis de DNA, supervivencia

Ribozymes
b
(Angiozyme)
Angiogenesis Linfangiogénesis
Regresión de los vasos sanguíneos tumorales después de terapia 
antiangiogénica
 Sunitinib (SU11248): Un TKI contra 
múltiples receptores
• IC50 (nM)[1]
– VEGFR2: 4
Split
Ki
Kinase – PDGFRβ: 39
PDGFRβ: 39
Domain – KIT: 1
RTKs
– FLT3 (WT): 8
VEGFR-1 PDGFR-a
VEGFR-2 PDGFR-b – EGFR: > 10,000
FLT4 CSF1R
Fms KIT
FLT3

• Eficaz contra VEGFR, PDGFR, KIT, y FLT3 en concentraciones mM 
• “Targets”
Targets  receptores importantes en proliferación celular y angiogénesis
receptores importantes en proliferación celular y angiogénesis
• No Actividad en EGFR

1. Chow LQ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884‐896.
 Sorafenib (BAY 43‐9006):
( )
Un inhibidor de las transducción de señales
Molecule IC50, mM ± SD
Raf‐1 6 ± 3 • Inhibe la kinasa Raf kinase y 
VEGFR‐2 90 ± 15 el VEGFR
el VEGFR
VEGFR‐3 20 ± 6 • Inhibe proliferación celular 
PDGFR ß
PDGFR‐ß 57 ± 20
57 ± tumoral y angiogénesis
tumoral y angiogénesis
C‐kit 68 ± 21 • Actividad en varios tumores
Flt3 58 ± 20
58 ± • Aprobado para mRCC y HCC
Aprobado para mRCC y HCC
EGFR Inactive at 10,000

Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099‐7109.
 Angiogénesis: diana terapéutica en mRCC
g g p
Cáncer renal de células claras Otros antiangiogénicos
Inhibidores de tirosina kinasa (TKI)
El más común de los cánceres renales
Silencian la TK del VEGFR
Asociado a inactivación del VHL Inhiben otras TK
Aumento en la angiogénesis Sunitinib / Sorafenib / Pazopanib

VEGF
Pro-angiogénico
Actúa sobre los VEFGR
Bevacizumab
Promueve la formación de nuevos vasos Anticuerpo monoclonal anti VEGF
Permite crecimiento tumoral Eficaz inhibiendo la angiogénesis
Permite crecimiento de metástasis Restablece la vasculatura NORMAL
„Proof of principle“ de eficacia en mRCC
1 PI3K mTOR
Rec Membrana
PI4,5P2 PI3,4,5P3

2 PDK PDK
PI3,4,5P3
3 3
Rec Membrana
AKT AKT

3 Hamartin Hamartin
AKT
Tuberin Tuberin

4 Tuberin
Rheb Rheb

5 Rheb raptor
mTOR mTOR
mLST8

6
4EBP‐1
4EBP 1
4EBP‐1
mTOR
eIF‐4E eIF‐4E T
Temario
Cáncer Renal Metastásico
Cáncer Renal Metastásico
Generalidades
 Epidemiología
 Evolución histórica
 Grupos pronósticos

Mecanismos
 Angiogénesis
 Raf
 mTOR

Evidencia
 Terapia en primera línea
 Terapia luego de primera línea
 Terapia secuencial
 Opciones Terapéuticas
Opciones Terapéuticas
• Citokinas
– IL‐2
– Interferon alfa
• Terapia de primera línea
d lí
– Valoración de la respuesta / Desenlaces relevantes en mRCC
– Riesgo intermedio / bajo
• Sunitinib
• Bevacizumab + Interferón
• Sorafenib
– Riesgo alto
• Temsirolimus
• Terapia de segunda línea
Terapia de segunda línea
• Sorafenib
• Everolimus
• Terapia secuencial
Terapia secuencial
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Sindrome de derrame capilar (Capillary 
Sindrome de derrame capilar (Capillary
Leak Syndrome – CLS)

• Aumento de peso
• Edema
d
• Congestión pulmonar
Congestión pulmonar
 Intención curativa en mRCC
Intención curativa en mRCC
 Relativamente raros ((<10% de los p
pacientes))
 Alta toxicidad
 Alto costo
 Curación en < 15%

Interleucina-2
 mRCC
• Resultados con interferón alfa (Era anterior a 
g )
los biológicos)
– Supervivencia libre de progresión: 5 meses
– Supervivencia global: 11‐13 meses
Supervivencia global: 11 13 meses
 Opciones Terapéuticas
Opciones Terapéuticas
• Citokinas
– IL‐2
– Interferon alfa
• Terapia de primera línea
d lí
– Valoración de la respuesta / Desenlaces
– Riesgo intermedio / bajo
• Sunitinib
• Bevacizumab + Interferón
• Sorafenib
– Riesgo alto
• Temsirolimus
• Terapia de segunda línea
Terapia de segunda línea
• Sorafenib
• Everolimus
• Terapia secuencial
Terapia secuencial
Sunitinib / Sorafenib en primera 
Sunitinib / Sorafenib en primera
línea mRCC
 Phase III Trial of First‐line 
Sunitinib vs IFN: Study Design

R Sunitinib 
A 50
50 mg PO QD for 
PO QD f
Eligibility Criteria N 4 weeks on, 
D 2 weeks off
gy
Clear cell histology O (n = 375)
(n = 375)
No previous M
systemic treatment I
COG PS
ECOG S 0 or
o 1 Z
Measurable, metastatic A
RCC T IFN‐α
I 9 MU SC TIW
(N = 750) ( 375)
(n = 375)
O
N

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

 Phase III Trial of First‐line 
Sunitinib vs IFN: PFS
1.0 Sunitinib 
0.9 Median: 11 mos
08
0.8 (
(95% CI: 10‐12)
)
0.7
PFS Probability

IFN‐α 
0.6 Median: 5 mos
0.5 (95% CI: 4‐6)
0.4
0.3
0.2 HR: 0.42
0.1 (95% CI: 0.32‐0.54)
P < .001
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Months
No. at risk, sunitinib:  375
, 235 90 32 2
No. at risk, IFN‐α:      375 152 42 18 0

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115‐124.
 Phase III Trial of First‐line 
Sunitinib vs IFN: OS
1.0 Sunitinib (n = 375)
0.9 Median: 26.4 mos
(95% CI: 23.0‐32.9)
0.8
IFN‐α (n = 375)
0.7
bability

Median: 21.8 mos
0.6 (95% CI: 17.9‐26.9)
05
0.5
OS Prob

0.4
0.3
02
0.2 HR: 0.821 Total Deaths
l h
0.1 (95% CI: 0.673‐1.001) Sunitinib: 190
P = .051 (log rank) IFN‐α: 200
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Sunitinib pts death/risk (n) Months
375 44/326 38/283 48/229 42/180 14/61 4/2
IFN‐α pts death/risk (n)
375 61/295 46/242 52/187 25/149 15/53 1/1
Figlin  RA, et al.  ASCO 2008.  Abstract 5024. 
 Sunitinib en mRCC
Sunitinib en mRCC
 > Duplica
p la PFS al compararlo
p con interferón: 11 meses
 MSKCC riesgo bajo / intermedio
 2 años de supervivencia mediana en ambos grupos (ifn & sunitinib)
 14 meses de supervivencia mediana en grupo ifn – sin terapia de segunda línea

Interleucina-2
Sorafenib
 Randomized Phase II Trial of First‐line 
Sorafenib vs IFN: Study Design
R
Eligibility Criteria A Sorafenib  Sorafenib* 
Clear‐cell histology N 400 mg BID 
g 600 mg BID
g
No previous  D (n = 97) (n = 43)
systemic therapy  O
ECOG PS 0‐1 M
All MSKCC risk
All MSKCC risk I IFN‐α Sorafenib*
groups Z 9 MIU TIW 400 mg BID
A (n = 92) (n = 50)
Stratification  T
(n = 189) IO Period 2*
MSKCC risk group N Period 1
Dose escalation/ 
Country Comparison
crossover

Primary endpoints: 
Period 1: PFS (sorafenib vs IFN‐ *After first progression.
Period 2: PFS and clinical benefit 
Period 2: PFS and clinical benefit
Secondary endpoint: quality of life
Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280‐1289. 
 Randomized Phase II Trial of 
First‐line Sorafenib vs IFN: Results
Sorafenib N = 65 with PD
400 mg PO BID
400 mg PO BID
OR: 5% 
(n = 97)
68% with tumor shrinkage

Progrression
Median PFS: 5.7 mos

IFN N = 50 with PD
N = 50 with PD
9 MU TIW 
(n = 92) OR: 9% 
39% with tumor shrinkage
Median PFS: 5.6 mos

Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280‐1289. 
Bevacizumab + Interferón en 
Bevacizumab + Interferón en
p
primera línea mRCC
Bevacizumab
 AVOREN Phase III Trial of First‐line 
Bevacizumab + IFN‐α in mRCC: Design

Eligibility Criteria IFN‐α + Bevacizumab 

Nephrectomized patients      10 mg/kg IV Q2W until progression
10 mg/kg IV Q2W until progression 
with advanced RCC  (n = 327)
Stratification 1:1
– Country
– MSKCC risk group IFN‐α 9 MU SC TIW (maximum 52 
(N = 649)
(N  649) weeks; dose reduction allowed) + 
placebo 
(n = 322)
• Endpoints
– Primary: OS
– Secondary: PFS, TTP, time to failure, relapse rate, safety

Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103‐2111.
 CALGB 90206 Study Design
CALGB 90206 Study Design 
Eligibility Criteria IFN‐α 9 MU TIW
Confirmed mRCC with a component of  ST R
clear‐cell
clear cell histology
histology R A
KPS ≥ 70% A N
Measurable or evaluable disease       (by  T D
RECIST)
I O
No prior systemic treatment for RCC F M
Adequate end‐organ function Y I IFN‐α 9 MU TIW
No CNS metastases ZE + 
BP < 160/90 mm Hg with meds
BP < 160/90 mm Hg with meds B 10
Bev 10 mg/kg IV
/k IV
No DVT within 1 yr or arterial thrombotic  Q Day 1, 15
event within 6 mos
Prior nephrectomy not required

• Patients stratified for nephrectomy status (yes/no) and MSKCC risk group (0 
risk factors vs 1‐2 risk factors vs 3 or more risk factors)*

Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422‐5428. *Motzer R et al. J Clin Oncol. 2002;20:289‐296.
 Tumor response*
p
IFN + placebo
p Bevacizumab + IFN
(n=289) (n=306)
100 100
80 80
sum longesst

60 60
diameterr of target llesions

40
39% 40
70%
Perrcentage change of s

20 20
0 0
–20
20 –20
20
–30 –30
–40 –40
–60 –60
–80 –80
–100 –100

*Patients with measurable disease only; investigator assessed

Escudier et al. Lancet 2007, 370, 2103 - 2111
 Bevacizumab + IFN primera línea:
Extiende la PFS más allá de 10 meses

Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103‐2111
 AVOREN[1] and CALGB 90206[2]: 
PFS* in Evaluable Patients
1.0 Median PFS
0.9 Bev + IFN‐α 2a (n = 327) = 10.2 mos
0.8 Placebo + IFN‐α 2a (n = 322) = 5.4 mos
of Being 

0.7 Bev + IFN‐α 2b (n = 369) = 8.5 mos

n Free

0.6 Placebo + IFN‐α 2b (n = 363) = 5.2 mos

Progression
Prrobability o

0.5
0.4
0.3
P

0.2
0.1
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Months
*AVOREN: primary endpoint, OS: Bev + IFN = NR; IFN + placebo = 19.8 mos (HR: 0.75; P < .0267) at interim analysis.[3]
CALGB 90206 i d i t OS NR [2] 
CALGB 90206: primary endpoint, OS: NR. [2]

1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103‐2111. 2. Rini, BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422‐5428.
3. Escudier B, et al. ASCO 2008. Abstract 5025.       
 AVOREN: Final overall survival
AVOREN: Final overall survival
1.0
Avastin + IFN (n=327)
0.8 IFN + placebo (n=322)
HR=0.86 (95% CI: 0.72–1.04)
Probability of survival

p=0.1291
p 0.1291 (stratified
(stratified*))
06
0.6

0.4

0.2

21 3
21.3 23 3
23.3

0 6 12 18 24 30 36 42
Time (months)

*Stratified by Motzer score and region 48

 Bevacizumab + IFN first‐line:
Bevacizumab + IFN attenuated 

Escudier B, et al. ASCO 2009
 AVOREN: PFS by MSKCC Risk Status*
AVOREN: PFS by MSKCC Risk Status

Median PFS, Mos

p
Risk Group % IFN-α + Bev IFN-α
(n = 327) (n = 322)
Favorable (0 risk factors) 27 12.9 7.6
HR (P value)
l ) 0 60 ((.004)
0.60 004)
Intermediate (1-2 risk factors) 56 10.2 4.5
HR ((P value)
a ue) 0.55
0 55 ((.0001)
000 )
Poor (≥ 3 risk factors) 9 2.2 2.1
HR (P value) 0.81 (.457)

Risk factors associated with shorter survival are low Hb, high corrected calcium, high LDH, poor performance status, 
and an interval of < 1 yr from diagnosis to treatment. 
*Motzer R, et al. J Clin Oncol. 2002;20:289‐296. 
 Bevacizumab + interferón en mRCC
Bevacizumab + interferón en mRCC
 Impacto
p similar al de sunitinib en PFS – p
pese a q
que se incluyeron
y casi 10% de p
pacientes
MSKCC score alto
 Supervivencia similar a la observada en sunitnib
 No impacto deletéreo observado cuando se atenúa la dosis de interferón

Bev + Ifn
Toxicidad de terapia antiangiogénica
Toxicidad de terapia antiangiogénica

Bevacizumab + Ifn
Sunitinib
 Toxicidad de los antioangiogénicos
Toxicidad de los antioangiogénicos

TKI Bev
Eventos Adversos, %
Sorafenib Sunitinib Bev Ifn
Estomatitis* + +++ + -
Fatiga + +++ + ++
Astenia + +++ - +++*
Rash ++ + - -
Diarrea +++ ++ - -
Hipertensión + +++ + -
Inflamación de mucosas + +++ + -
Sindrome mano-pie +++ ++ - -
Cambios en el cabello ++ + - -
Influenza like - - - +++*

*Disminuye con atenuación de dosis

Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
Eventos adversos Grado >3 6 semanas antes y 6 semanas 
después de la atenuación de la dosis de INF‐2a
é ó

40
6 semanas antes de la reducción
6 semanas después de la reducción

30
es (%)
Paciente

20
P

10

Placebo Bevacizumab

Melichar et al. Ann Oncol 2008, 19, 1470 – 1476

 Toxicidad de antiangiogénicos en mRCC
Toxicidad de antiangiogénicos en mRCC
 Perfil de toxicidad de clase p
para los TKI
 Manejo complejo
 Perfil de toxicidad de clase para Bevacizumab
 Bajo
 Perfil de toxicidad de clase para interferón
 Altamente susceptible de mejoría con atenuación de dosis (sin impacto aparente
en eficacia))
 Opciones Terapéuticas
Opciones Terapéuticas
• Citokinas
– IL‐2
– Interferon alfa
• Terapia de primera línea
d lí
– Valoración de la respuesta / Desenlaces
– Riesgo intermedio / bajo
• Sunitinib
• Bevacizumab + Interferón
• Sorafenib
– Riesgo alto
• Temsirolimus
• Terapia de segunda línea
Terapia de segunda línea
• Sorafenib
• Everolimus
• Terapia secuencial
Terapia secuencial
 Phase III Trial of First‐line Temsirolimus vs 
IFN‐α in Poor‐Risk mRCC: Design

Eligibility Criteria IFN‐α escalating to 18 MU SC TIW

Previously untreated mRCC (n = 207)
(n  207)
Poor prognosis (≥ 3 predictors of poor risk)
– LDH > 1.5 x ULN
– Hemoglobin < LLN 
– Corrected calcium > 10 mg/dL
Corrected calcium > 10 mg/dL Temsirolimus 25 mg IV weekly
Temsirolimus 25 mg IV weekly
– Diagnosis to first treatment < 1 yr (n = 209)
– KPS ≥ 60
– Multiple organ sites of metastasis

(N = 626) Temsirolimus 15 mg IV weekly +
IFN‐α 6 MU SC TIW
(n = 210)
(n = 210)
• Randomized, international multicenter trial
• All histologies included
• Primary endpoint: OS
• Treatment continued until PD, toxicity, or symptom deterioration
Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271‐2281.
 Phase III Trial of First‐line Temsirolimus 
vs IFN‐α in Poor‐Risk mRCC: Survival
1.00 OS*  1.00 PFS* 
Temsirolimus Temsirolimus
Combination
Probability of Survivaal

C bi ti
Combination
0.75 Interferon 0.75 Interferon

Probabilityy of PFS
0.50 0.50

0.25 0.25
P

0.00 0.00
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Months Months
*Kaplan‐Meier estimates.

Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271‐2281.
 mRCC MSKCC alto riesgo
mRCC – MSKCC alto riesgo
 Aproximadamente
p 24% de los mRCC
 Supervivencia mediana de unos 6 meses
 Supervivencia libre de progresión con IFN aprox. 4
meses

Temsirolimus
 First‐line PFS in mRCC 
by Risk Group
Agent(s) PFS, Good Int Poor
mos
Sunitinib[1] 11 14.5 10.6 3.7
Sorafenib[2] 5.7 ? ? ?
Temsirolimus
T i li [3] 37
3.7 NA NA 37
3.7
Bev + IFN (AVOREN)[4] 10.2 12.9 10.2 2.2
e + IFN (C
Bev (CALGB)
G )[5] 8.5
8 5 11.1 8.4
8 3.3
3 3

1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115‐124. 2. Szczylik C, et al. ASCO 2007. 
Abstract 5025. 3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271‐2281. 4. Escudier B, et al. 
Lancet. 2007;370:2103‐2111. 5. Rini BI, et al. ASCO GU 2008. Abstract 350.
 Clinical Trials of First‐line Treatment
of mRCC: Summary
Published in Patients, Phase Treatment ORRC/CB, % Median PFS,
n Arms Mos
37 (31*)/
(31 )/
Motzer et al. N Engl J S iti ib
Sunitinib 11 0*
11.0*
750 III 84 (79*)
Med. 2007;356:115-124.
IFN-α 9 (6*)/66 (55*) 5.0*
Escudier B, et al. 2007 Sorafenib 5 5.7
189 II
Intl Symposium on TAT. IFN-α 9 5.6
Temsirolimus 8.6/32.1 5.5
626
Hudes G et al. N Engl J IFN-α 4.8/15.5 3.1
(poor
(p III
Med 2007
Med. 2007;356:2271-2281.
356 2271 2281
prognosis) Temsirolimus +
4.8/15.5 4.7
IFN-α
AVOREN trial IFN-α +
31/77 10.2
Escudier B.
B Lancet.
Lancet 649 III Bevacizumab
2007;370:2103-2111. IFN-α 13/63 5.4
CALGB Study 90206. Rini IFN-α +
25.5 8.5
B. 2008 ASCO GU Cancers 732 III Bevacizumab
Symposium. IFN-α 13.1 5.2
*Independent central review.
 Terapia
p sistémica en mRCC
Opciones y flujos
 Curación en 6-10%
 Alta toxicidad
 Aprox. 5-10% de mRCC

IL-2 altas dosis

Bevacizumab + IFN
MSKCC no riesgo alto 1
4

Asignación de riesgo 2 Sunitinib

MSKCC riesgo alto Temsirolimus

4 3

 Duplica supervivencia libre

de progresión
 Pobre pronóstico
1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103‐2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422‐5428.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115‐124.
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271‐2281
 Evidencia 1
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832‐841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449‐456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125‐134
Terapia de segunda línea en mRCC
Terapia de segunda línea en mRCC

Sorafenib
Everolimus
 TARGET Phase III Trial of Sorafenib in 
Cytokine‐Refractory mRCC: Design

Sorafenib
Eligibility Criteria 400 mgg BID
C
Clear-cell histology (n = 451)
Previous systemic therapy
MSKCC prognostic score (low or intermediate)
(N = 903) Placebo
(n = 452)

• Randomized, double‐blind, multicenter phase III trial
• Treatment continued until PD or toxicity
• Primary endpoint: OS
• Secondary endpoint: PFS

Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.

 TARGET Phase III Trial of Sorafenib in 
Cytokine‐Refractory mRCC: PFS
100 Median PFS,* Mos
Sorafenib (n = 451) 5.50
Placebo ((n = 452)) 2.80
HR (S/P) 0.44
PFS (%)

75 Censored observation
ability of P

50
Proba

25

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 20
Ti
Time From
F Randomization
R d i ti (Mos)(M )
*Investigator assessment.
Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.
 TARGET Phase III Trial of Sorafenib in 
TARGET Ph III T i l f S f ib i
y y p
Cytokine‐Refractory mRCC: Best Response
Response, n (%) Sorafenib Placebo
(n = 451) (n = 452)
CR 1 (< 1) 0 (0)
PR 43 (10) 8 (2)
SD* 333 (74) 239 (53)
PD 56 (12) 167 (37)
ot e
Not evaluated
a uated 18
8 ((4)) 38 (8)
Disease control rate† 279 (62) 167 (37)
*Unchanged for  28 days.
†CR + PR + SD ffor att lleastt 2 cycles.
l

Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.

 TARGET Phase III Trial of Sorafenib in 
Cytokine‐Refractory mRCC: Final Results
TARGET Final OS Analysis: TARGET Preplanned
16 Months Post Crossover, ITT Secondary Analysis: OS for
• Pl b
Placebo patients, median duration of therapy
ti t di d ti f th Patients on Placebo,
Placebo Censored†
– Placebo exposure: 12.0 wks
– Sorafenib exposure: 40.1 wks Sorafenib: 17.8 mos
100 Sorafenib: 17
17.8
8 mos 100 Placebo: 14.3
14 3 mos
Placebo: 15.2 mos HR (sorafenib/placebo): 0.78
75 HR (sorafenib/placebo): 0.88 75 95% CI: 0.62-0.97
95% CI: 0.74-104 P = .0287‡
%)

%)
OS (%

P = .146
146*

OS (%
50 50

25 25

0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Time From Randomization (Mos) Time From Randomization (Mos)
561 events. †Censored at June 30,, 2005,, approx
pp start of crossover.
*Nonsignificant; O’Brien-Fleming threshold for statistical ‡Statistically significant; O’Brien-Fleming threshold for
significance: α = 0.037 statistical significance: α = 0.037
Bukowski RM, et al. ASCO 2007. Abstract 5023.
 Everolimus vs Placebo After Progression on 
a VEGFR‐TKI: Phase III Study Design
R Everolimus +
Stratification A
N Best Supportive Care
Previous VEGFR-TKI: D (n = 272)
1 or 2 O
M
MSKCC risk group I
– Favorable
F bl (29%) Z
A
– Intermediate (56%) T
– Poor (15%) I
O Placebo +
(N = 410) N Best Supportive Care
2:1 (n = 138)

• 410 patients randomized between September 2006 and October 2007
• Second interim analysis cutoff: October 15, 2007, based on 191 PFS events
• Independent data monitoring committee recommended termination of study
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 Everolimus vs Placebo After Progression on 
a VEGFR‐TKI: Prior Therapies
100 Median PFS
Everolimus (n = 272): 4.0 mos
80 Pl
Placebo
b (n
( = 138):
138) 11.9
9 mos
HR: 0.30
95% CI: 0.22-0.40
60 L rank
Log k P < .0001
0001
PFS (%))

40

20

0
0 2 4 6 8 10 12
Months
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 EEverolimus vs Placebo: % Change in Target 
li Pl b % Ch i T t
j p
Lesions and Objective Response Rates*
Best Response, n (%) Everolimus Placebo
(n = 277) (n = 139)
PR 5 (2) 0
SD 185 (67) 45 (32)
PD 57 (21) 74 (53)
Not evaluated 30 (11) 20 (14)

*Central Radiology Review.

Escudier B, et al. ESMO 2008. Abstract 720.

 Everolimus vs Placebo en segunda 
línea en mRCC: Eventos Adversos
Everolimus Placebo
Eventos Adversos, % (n = 269) (n = 135)
Cualquier Grado 3 Cualquier Grado 3
Estomatitis* 40 3 8 0
Fatiga 20 3 16 <1
Astenia 18 1 8 <1
Rash 25 <1 4 0
Diarrea 17 1 3 0
N
Nausea 15 0 8 0
Inflamación de mucosas 14 1 2 0
Tos 12 0 4 0
Infecciones* 10 2 2 0
Pneumonitis* 8 3 0 0
Disnea 8 1 2 0
*Diferencias significativas entre la suma de eventos grado 3 o 4 en contra de Everolimus (P<.05)
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 Sunitinib mRCC refractarios a Bevacizumab 
mRCC (Phase II): Mejor Respuesta
Respuesta n %
(N = 61)
PR 14 23
95% CI: 13% to 36%
SD 36 59
No. con disminución de tamaño 32 52
No respuesta
Progresión 5 8
Indeterminado/no disponible 6 10
S
Supervivencia
i i lib
libre d
de progresión:
ió 7 7.1
1 meses
*Por RECIST.

Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3743-3748.

 Axitinib en pacientes refractarios a 
Sorafenib: Mejor respuesta
Response n %
(N = 62)
PR 14* 23
95% CI: 13% to 35%
SD 20 32
No. con disminución del tumor 18† 29

No respuesta
Progresión 16 26
Indeterminado/no disponible 12 19
*1/14 paciente que recibió previamente sunitinib y sorafenib exhibió una respuesta parcial.
†9/14 paciente que recibió previamente sunitinib y sorafenib exhibieron disminución del tumor.

Rini B, et al. ASCO 2007. Abstract 5032.

 IL 2 altas dosis luego de falla a TKI
IL‐2 altas dosis luego de falla a TKI
• Un análisis retrospectivo de 16 mRCC previamente tratados con anti‐VEGF TKI
– Los 16 pudieron haber recibido IL‐2 después de tratamiento
• Número mediano de dosis para ciclo 1: 18/28 (64%)
• Toxicidades que evitaron tratamientos ulteriores
– Pemfigoide bulosos 
– Cardiomiopatía
Cardiomiopatía 
– Miocarditis y angina severa 
– Paro cardíaco súbito,  fatal
– Hipotensión, isquemia mesentérica
i ió i i éi
• Incidencia de toxicidades cardíacas severas (grado 3‐5): 50% 
– Se comparan con tan sólo 8.5% en  el Cytokine Working Group phase III trial
• No se observaron respuestas objetivas

Schwarzberg T, et al. ISBTC 2007. Abstract.

 Estudios de terapia de segunda 
línea en mRCC
Agente Población N OR/TS, Median PFS,
Mos Mos
Sunitinib[1] Fase II: Refractario a Bev 62 23/75 7.1
Axitinib[2] Fase II: Refractario a Sorafenib 62 23/55 7.4
Sorafenib[3] Fase II: Refractario a Bev o 26 3/38 3.8
sunitinib each
Everolimus[4] Fase III: Refractario a TKIs - 410 1/50 4.0
Everolimus vs placebo
Temsirolimus[5] Fase III: Temsirolimus vs sorafenib 480
en pacientes previamente tratados
con sunitinib
Axitinib[6] Fase III: Axitinib vs sorafenib en 540
pacientes previamente tratados

1. Rini B, et al. J Clin Oncol. In press. 2. Rini B, et al. ASCO 2007. Abstract 5032. 3. Sheppard D, et
al. ASCO 2008. Abstract 5123. 4. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456. 5. ClinicalTrials.gov.
NCT00474786. 6. ClinicalTrials.gov. NCT00678392.
 Terapia
p sistémica en mRCC
Opciones y flujos
 Curación en 6-10%
Última línea
 Alta toxicidad
 Aprox. 5-10% de mRCC
Sorafenib
5
IL-2 altas dosis

Bevacizumab + IFN Everolimus

MSKCC no riesgo alto 1
4
5

Asignación de riesgo 2 Sunitinib

6

MSKCC riesgo alto Temsirolimus Sorafenib

4 3

 Duplica supervivencia libre

de progresión
 Pobre pronóstico
1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103‐2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422‐5428.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115‐124.
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271‐2281
 Evidencia 1
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832‐841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449‐456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125‐134
Secuencia de TKIs – Sunitnib  Sorafenib, 
o Sorafenib  Sunitinib

Secuencia
de TKIs
Porta C, Sabatini G, Procopio R. Retrospective Analysis of the Sequential Use of Sorafenib and
Sunitinib in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma. Abstract 252, 2009
Porta C, Sabatini G, Procopio R. Retrospective Analysis of the Sequential Use of Sorafenib and
Sunitinib in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma. Abstract 252, 2009
Porta C, Sabatini G, Procopio R. Retrospective Analysis of the Sequential Use of Sorafenib and
Sunitinib in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma. Abstract 252, 2009
Secuencia de TKIs – Sunitnib  Sorafenib, 
o Sorafenib  Sunitinib

Sorafenib  Sunitinib parece ser superior a la secuencia inversa

Secuencia
de TKIs
Terapia secuencial en cáncer renal 
metastásico
Escudier B, et al. Lancet.
Bevacizumab + Ifn 10.2 meses
2007;370:2103-2111.

Sorafenib 6 meses Escudier B, et al. N Engl J

Med. 2007;356:125-134.

Sablin MP, et al. J Clin Oncol.

Sunitinib 6.5 meses 2007;25(18 suppl): Abstract
5038

Everolimus 4 ms. Motzer RJ, et al. Lancet.

2008 372:449-56.

Supervivencia
p libre de progresión
p g
U modelo…
Un d l
27.1 meses
 Terapia
p sistémica en mRCC
Opciones y flujos
 Curación en 6-10%
Última línea
 Alta toxicidad
 Aprox. 5-10% de mRCC
Sorafenib
5
IL-2 altas dosis

Bevacizumab + IFN Everolimus

MSKCC no riesgo alto 1
4
5

Asignación de riesgo 2 Sunitinib

6

MSKCC riesgo alto Temsirolimus Sorafenib

4 3

 Duplica supervivencia libre

de progresión
 Pobre pronóstico
1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103‐2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422‐5428.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115‐124.
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271‐2281
 Evidencia 1
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832‐841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449‐456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125‐134
 Terapia sistémica en mRCC –
Propuesta del expositor
Opciones y flujos
 Curación en 6-10%
Última línea
 Alta toxicidad
 Aprox. 5-10% de mRCC
Sorafenib
5
IL-2 altas dosis

Bevacizumab + IFN Everolimus

MSKCC no riesgo alto 1
4
5
5
Asignación de riesgo 2 Sunitinib
6

MSKCC riesgo alto Temsirolimus Sorafenib

4 3

 Duplica supervivencia libre

de progresión
 Pobre pronóstico
1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103‐2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422‐5428.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115‐124.
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271‐2281
 Propuesta
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832‐841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449‐456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125‐134
Evolución histórica de tratamiento mRCC
Citoquinas, Antiangiogénicos, inhibidores de Raf, mTOR
IL-2 Bevacizumab Sunitinib en Everolimos
Interferón alfa primera luego de
línea TKIs

<1990 2000 2002 2004 2006 2008

Temsirolimus en
Alto Riesgo
Bevacizumab +
Grupos de Riesgo Sorafenib en Ifn en primera
del MSKCC segunda línea línea
 Terapias en cáncer renal metastásico
Terapias en cáncer renal metastásico

Conclusiones

Efi
Eficacia
i
 Múltiples agentes han demostrado eficacia en:
 Primera línea
 Segunda línea
 Más allá de segunda línea

El reto actual es establecer la secuencia lógica que maximice la

probabilidad de respuesta

 Bev + Ifn  TKI1  TKI2  mTOR

Terapia secuencial en cáncer renal 
metastásico
Escudier B, et al. Lancet.
Bevacizumab + Ifn 10.2 meses
2007;370:2103-2111.

Sorafenib 6 meses Escudier B, et al. N Engl J

Med. 2007;356:125-134.

Sablin MP, et al. J Clin Oncol.

Sunitinib 6.5 meses 2007;25(18 suppl): Abstract
5038

Everolimus 4 ms. Motzer RJ, et al. Lancet.

2008 372:449-56.

Supervivencia
p libre de progresión
p g
U modelo…
Un d l
27.1 meses