CRYSTAL Bogota ppt2003

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com
Cetuximab and Chemotherapy as
Initial Treatment for Metastatic
Initial Treatment for Metastatic
Colorectal Cancer (mCRC) –
( ) CRYSTAL
Van Cutsem
Van Cutsem E, Kohne
E Kohne CH, Hitre
CH Hitre E et al. Cetuximab
E et al Cetuximab and Chemotherapy
and Chemotherapy as
as
Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360:
1408‐1417
Presentado por:
Mauricio Lema Medina MD
i i di
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medicáncer – Medellín, Colombia
Septiembre 10 ‐ 2009
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
 Cáncer
á colorrectal
l l ocurre en > 1 millón
lló de personas / año
d / ñ
 25% presentan con enfermedad metastásica
bito
 40‐50% de los no metastásicos al inicio, desarrollan
, metástasis después
p
Ámb
 Tercera causa de muerte por cáncer en el mundo

 Avances de los últimos 20 años han mejorado la supervivencia mediana en
enfermedad avanzada
 El Factor de crecimiento epidérmico está involucrado en la proliferación tumoral

 La inmensa
L i mayoríaí de los carcinomas colorrectales
d l i l t l exhiben
hib receptor para
t f t
factor
de crecimiento epidérmico (EGFR)
EGFR
 El bloqueo del EGFR ha demostrado actividad antitumoral en enfermedad

avanzada.
d
Cetuximab en cáncer colorrectal metastásico
Cetuximab en cáncer colorrectal metastásico
Eficacia del Cetuximab en mCRC – en 2a y 3a línea
Terrcera líneaa
 Cetuximab o Cetuximab + Irinotecán en mCRC refractaria a irinotecán
b b á f á
 Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337‐345
 Cetuximab en mCRC refractario a Irinotecán, Oxaliplatino, Fluoropirimidinas
 Lenz HJ, et al. J Clin Oncol 2006;24:4914‐4921.
 IRINOTECÁN
Fase II en 1ra
 Folprecht G, et al. Ann Oncol 2006;17:450‐456.

 Rougier P, et al. J Clin Oncol 2004;22:Suppl:248s‐248s.
 OXALIPLATINO
Fase II en 1ra
 Tabernero J, et al. J Clin Oncol 2007;25:5225‐5232.

 Bokemeyer C, et al for OPUS. Eur J Cancer Suppl 2007;5:236.
CRYSTAL
 Estudio fase III
 Multicéntrico
 Aleatorizado
Diseño
 Prospectivo
 Pacientes con cáncer colorrectal metastásico
 Primera línea
 FOLFIRI
FOLFIRI + Cetuximab es superior a FOLFIRI
+ Cetuximab es superior a FOLFIRI
 Desenlace principal: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Hipótesis  Cetuximab confiere beneficio a KRAS no mutados (wtKRAS)
 Análisis de subgrupo retrospectivo de la influencia de la mutación
á s s de subg upo et ospect o de a ue c a de a utac ó
del KRAS en los desenlaces
CRYSTAL
 Mayores de 18 años
Mayores de 18 años
 Adenocarcinoma de colon o recto
 Primera ocurrencia de enfermedad metastásica
Inclusión  No susceptible de resección con intención curativa
No susceptible de resección con intención curativa
 Desempeño ECOG PS 0, 1 o 2
 Función hematológica, hepática y renal adecuadas
 EGFR positivo en el tumor (inmunohistoquímica)
EGFR positivo en el tumor (inmunohistoquímica)
 Terapia previa con irinotecán
p p
 Terapia previa con agentes anti EGFR
Exclusión  Terapia previa para cáncer colorrectal metastásico
 p y
Terapia adyuvante terminada antes de 6 meses de inicio de tratamiento
 Cirugía, radioterapia o droga de investigación <30 días antes de inicio
CRYSTAL
 Aleatorización 1:1
 Procedimiento de bloques permutados estratificados
Aleatorización  Estratificación por:
Estratificación por:
 Desempeño (ECOG PS 0/1 vs. 2)
 Región (Europa Occidental vs. Europa Oriental vs. Otro)
 Principal
 Supervivencia libre de progresión
p p g
 Secundario(s)
Desenlaces  Supervivencia global
 Tasa de respuesta (RR) –
p ( ) Respuesta completa (CR) + parcial (PR)
p p ( ) p ( )
 Proporción de pacientes operados con intención curativa
 Retrospectivo: Mismas variables por KRAS
CRYSTAL
 Irinotecán 180 mg/m2/día 1, infusión intravenosa 30‐90 minuto.
 Folinato 400 mg/m2/día 1, infusión intravenosa de 120 minutos.
FOLFIRI  Fluoruracilo 400 mg/m2/día 1 bolo intravenoso
Fluoruracilo 400 mg/m2/día 1, bolo intravenoso.
 Fluoruracilo 2400 mg/m2/día 1, infusión continua de 46 horas.
 Se repite cada 2 semanas.
 Cetuximab 400 mg/m2/día, infusión intravenosa de 120 minutos;
Cetuximab + seguido por 250 mg/m2/día, infusión intravenosa de 60 minutos cada
FOLFIRI semana.
 FOLFIRI (ver arriba)
FOLFIRI (ver arriba)
CRYSTAL
Valoración Respuesta
FOLFIRI +
FOLFIRI + 2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas
Cetuximab
Repetir No progresión
Valoración Respuesta
2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas
FOLFIRI
No progresión
Repetir
CRYSTAL
Análisis estadístico
Análisis estadístico
 Número de eventos (progresión) necesarios: 633
 ( )
Diferencia: 20% ‐ Hazard ratio (HR): 0.8
 Potencia: 80%
 Alfa: 5% (dos lados, log‐rank)
Análisis de supervivencia
 PFS por Kaplan‐Meier
S l i
 Comparación entre las curvas: Log‐rank
 Comparación de RR y Proporción de cirugías con intención curativa: Cochran‐Mantel‐
Haenzel test
l
 La heterogeneidad de los efectos por subgrupo de KRAS fue evaluada por un test
formal de interacción
 Se establecieron los HR entre los 2 brazos del estudio
CRYSTAL
Eric Van Cutsem - 2009

mCRC
n=1198
Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI
CRYSTAL
Cetuximab +
FOLFIRI
FOLFIRI
N 599 599
Hombres 61.6% 59.4%
Edad mediana 61 61
ECOG 0 55.1% 53.1%
ECOG 1 41.1% 43.4%
ECOG 2 3.5% 3.5%
Recto 387.1% 37,6%
Abreviaturas CRYSTAL
 PFS
PFS: Supervivencia libre de
S i i lib d
mCRC
progresión
 RR: Tasa de respuesta
 R0:
R0: Cirugía sin evidencia de
Cirugía sin evidencia de
lesión residual metastásica n=1198
Cetuximab
n=599
599 FOLFIRI n=599
599 + FOLFIRI
PFS RR PFS RR  HR para PFS:

Todos 0.85, p=0.048
8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9%
 OR para RR: 1.4,
p=0.004
 OR para R0: 3,
Cirugía Cirugía p=0.002
Curativa: 3.7% Curativa: 7.0%
R0 R0
1.7% 4.8%
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia libre de progresión
FOLFIRI + Cetuximab: 8.9 meses
FOLFIRI: 8.0 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic
py
Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Supervivencia mediana
FOLFIRI: 18.6 meses
py
Abreviaturas
CRYSTAL
 PFS: Supervivencia libre de
progresión mCRC
KRAS conocido
 OS: Supervivencia global
 R0: Cirugía sin evidencia de
n=192 (35.6%)
192 (35 6%) KRAS mutado
KRAS mutado n=348 (64.4%)
348 (64 4%) KRAS no mutado
KRAS no mutado
Cetuximab + Cetuximab +
Por KRAS FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
PFS: PFS: PFS: PFS:

7.6 meses 8.1 meses 8.7 9.9
OS:
OS OS:
OS OS:
OS OS:
OS
17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses
RR: RR: RR: RR:

36.2% 40.2% 43.2% 59.3%
Abreviaturas
CRYSTAL
progresión mCRC
KRAS conocido
 OS: Supervivencia global
 R0: Cirugía sin evidencia de
n=192 (35.6%)
192 (35 6%) KRAS mutado
KRAS mutado n=348 (64.4%)
348 (64 4%) KRAS no mutado
KRAS no mutado
Cetuximab + Cetuximab +
Por KRAS FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
PFS: PFS: PFS: PFS:

7.6 meses 8.1 meses 8.7 9.9
OS:
OS OS:
OS OS:
OS OS:
OS
17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses
RR: RR: RR: RR:

36.2% 40.2% 43.2% 59.3%
En pacientes con K‐Ras no mutado (aprox. 60%)
Supervivencia libre de progresión
FOLFIRI 8 7
FOLFIRI: 8.7 meses
h l i b d h h ii l f i
En pacientes con K‐Ras no mutado (aprox. 60%)
Supervivencia mediana
FOLFIRI 21
FOLFIRI: 21 meses
py
CRYSTAL – Toxicidad grado 3‐4
Cetuximab +
FOLFIRI
FOLFIRI
% 61 79 3%
79.3%
Cutáneas 0.2% 19.7%
Diarrea 10.5% 15.7%
Infusionales 0 2.5%
Neutropenia 24.6% 28.2%
Serios 19.2% 26.0%
Muerte 0% 0%
CRYSTAL
Abreviaturas mCRC
progresión
 RR: Tasa de respuesta n=1198
Cetuximab
n=599
599 FOLFIRI n=599
599 + FOLFIRI
 HR para PFS:
HR PFS
PFS RR PFS RR 0.85, p=0.048
Todos  OR para RR: 1.4,
8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9%
p=0.004
KRAS no mutado PFS RR PFS RR

(n=348) 8.7 meses 43.2% 9.9 meses 59.3%
CRYSTAL
usión 1
 El tratamiento en primera línea con Cetuximab + FOLFIRI, al compararlo con

FOLFIRI (sin Cetuximab), redujo el riesgo de progresión de cáncer rectal colorrectal
Conclu
metastásico.
á
onclusión 2
 El beneficio del Cetuximab se confina a los pacientes con KRAS no mutado

Co
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Calidad de vida (QoL) en el estudio
( )
CRYSTAL
G. Folprecht, M. Nowacki, I. Lang, et al. Cetuximab plus FOLFIRI first line in patients
(pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): A quality‐of‐life
(pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): A quality of life (QoL) analysis of the
(QoL) analysis of the
CRYSTAL trial. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4076)
Presentado por:
i i di
Julio 1 ‐ 2009
+ FOLFIRI en mCRC ‐ QoL
Folprecht G, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4076)
CRYSTAL
usión 1
 La adición de Cetuximab + FOLFIRI no afecta la calidad de vida.

Conclu
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Resectabilidad después de
cetuximab en mCRC – CELIM
Bechstein WO, Lang H, Köhne C, et al. Resectability and agreement between
surgeons: Review of CT and MR scan of the CELIM study: (Multicenter
R i f CT d MR f th CELIM t d (M lti t
randomized trial of cetuximab/FOLFOX versus cetuximab/FOLFIRI in
unresectable liver metastases. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4091)
Presentado por:
i i di
Julio 1 ‐ 2009
CELIM
Bechstein WO, et al J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4091)
CELIM
CELIM
CELIM
CELIM
CELIM
CELIM

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 Tercera causa de muerte por cáncer en el mundo

 El Factor de crecimiento epidérmico está involucrado en la proliferación tumoral

 El bloqueo del EGFR ha demostrado actividad antitumoral en enfermedad

 Folprecht G, et al. Ann Oncol 2006;17:450‐456.

 Tabernero J, et al. J Clin Oncol 2007;25:5225‐5232.

2 semanas 2 semanas 2 semanas 2 semanas

Eric Van Cutsem - 2009

Hombres 61.6% 59.4%

ECOG 0 55.1% 53.1%

ECOG 1 41.1% 43.4%

ECOG 2 3.5% 3.5%

Recto 387.1% 37,6%

PFS RR PFS RR  HR para PFS:

PFS: PFS: PFS: PFS:

RR: RR: RR: RR:

PFS: PFS: PFS: PFS:

RR: RR: RR: RR:

Cutáneas 0.2% 19.7%

Diarrea 10.5% 15.7%

Neutropenia 24.6% 28.2%

Serios 19.2% 26.0%

KRAS no mutado PFS RR PFS RR

 El tratamiento en primera línea con Cetuximab + FOLFIRI, al compararlo con

 El beneficio del Cetuximab se confina a los pacientes con KRAS no mutado

 La adición de Cetuximab + FOLFIRI no afecta la calidad de vida.

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