1

Unidad 6. Sntesis de frmacos: Sntesis

de Acetaminofn



Marco Terico

Acetaminofn

El acetaminofn cuya denominacin comn internacional es paracetamol, junto
con el cido acetil saliclico (aspirina), es uno de los analgsicos ms utilizados
mundialmente, especialmente despus de recibir aprobacin por parte de la
Agencia de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (Food and Drug
Administration-FDA) en el ao de 1953. Es un reconocido representante de la
familia de los AINES (analgsicos, antiinflamatorios de tipo no esteroidal), sin
embargo su utilidad teraputica no est limitada a su efecto analgsico y
antiinflamatorio, ya que tambin posee un reconocido efecto antipirtico (ver
Artculo Anexo 1), incluso ms sobresaliente que el cido acetil saliclico. Desde
los aos 80s el acetaminofn ha tenido mayor popularidad que la aspirina dado
que este ltimo se ha asociado al sndrome de Reye en nios con enfermedad
viral, convirtindolo en uno de los analgsicos de mayor uso en nios y en uno de
los de primera eleccin en las guas clnicas para el manejo del dolor suave a
moderado, tanto en nios como en adultos. Las principales formas farmacuticas
en las que se comercializa este frmaco son las tabletas, cpsulas y los jarabes
bajo algunos de los siguientes nombres comerciales: Dolex, Adorem,
Tempra, Winadol, entre otros.

El acetaminofn posee un excelente perfil de seguridad siempre y cuando se
administre a dosis teraputicas. Sin embargo, su principal efecto negativo se
presenta por sobredosis que causa hepatotoxicidad severa que puede conducir a
la muerte. El mecanismo de esta hepatotoxicidad es conocido e involucra la
disminucin de los niveles de glutatin endgeno por la subsecuente generacin
de especies txicas durante su metabolismo. Dicho efecto se ve incrementado
cuando el paciente presenta compromiso heptico previo (ver artculo Anexo 2).



2
El acetaminofn se obtiene mediante sntesis total a partir del fenol implicando dos
reacciones previas que son una nitracin y la posterior reduccin del producto
obtenido (Figura 1) para finalmente llevar a cabo la acetilacin del p-aminofenol
con anhdrido actico en medio cido (Figura 2):





Figura 1. Sntesis del acetaminofn a partir de fenol




Figura 2. Sntesis del acetaminofn a partir de p-aminofenol


Durante la etapa de nitracin del fenol se da lugar a la formacin de orto y meta
nitrofenoles, generando subproductos que son removidos mediante mtodos de
purificacin adecuados y de fcil realizacin como la destilacin por arrastre de
vapor. La produccin industrial de acetaminofn se lleva a cabo mediante la
sntesis a partir de precursores generalmente de tipo fenlico. Estos mtodos son
constantemente optimizados y muchos de ellos han sido patentados. En el anexo
3 se puede ver un ejemplo.

En la sntesis del acetaminofn, el paminofenol, remanente de la reaccin, es
una de las principales impurezas que se pueden generar que dada su toxicidad
debe ser removida mediante recristalizacin, una tcnica de purificacin de bajo
costo y poco dispendiosa, que permite purificar al acetaminofn, empleando
OH
H
2
SO
4
HNO
3
OH
NO
3
OH
NH
2
HCl
Sn


3
carbn activado. Esta tcnica se fundamenta en aprovechar la diferencia de
solubilidad del compuesto en fro y en caliente teniendo como disolvente idneo
para la recristalizacin aquel donde el compuesto sea soluble en caliente y la
impureza lo sea en fro. Adicionalmente se toma ventaja de la capacidad del
carbn activado de adsorber sustancias capaces de formar puentes de hidrgeno
adsorbiendo preferiblemente a la impureza, en virtud de la baja concentracin de
sta vs. la alta concentracin del compuesto de inters. Acto seguido, mediante
una sencilla filtracin para separar el carbn activado rico en la impureza, de la
solucin conteniendo el compuesto puro y el enfriamiento de sta, ocasiona la
cristalizacin y precipitacin del acetaminofn libre de impurezas. El compuesto
puro ya cristalizado, es filtrado a presin reducida.