A suivre

N 56 1999 A.I.M. A.I.M. 1999 N 56

Les Socits SANOFI WIN-
THROP et BMS, dont le produit clo-
pidogrel (PLAVIX) a t mis en cause
dans un article paru sous la signature
Jean-Pascal HUV dans le sup-
plment A.I.M. N 54/98 paru en no-
vembre 1998, entend au titre du droit
de rponse apporter les prcisions sui-
vantes :
G SUR LA PRESENTATION
DUDEBAT SURLES DOSES OP-
TIMALES DASPIRINE
De larticle original de M.G.
Bousser (STV ; N 3 vol 10 : 139-
143), a t extraite la seule phrase
pouvant laisser planer un doute sur le
choix de la dose optimale daspirine
dans ltude CAPRIE : dans la cor-
respondance qui a suivi les rsultats
de ltude CAPRIE, la dose das-
pirine a t critique, tant par les par-
tisans des faibles doses qui la ju-
geaient trop forte, que par les
partisans des fortes doses qui la ju-
geaient trop faible..
Lensemble du chapitre envisage
de manire exhaustive les diffrents
arguments en faveur ou en dfaveur
des diffrentes doses daspirine. En
effet, M.G. Bousser crit galement :
G lensemble des tudes
consacres aux antiplaquettaires chez
lhomme ont fait lobjet de plusieurs
mta-analyses qui nont pas montr
de diffrences defficacit entre les
faibles et les fortes doses daspi-
rine. . Elle conteste galement la re-
commandation faite par certains de
prescrire des faibles doses daspirine,
de 75 mg/l (Patrono C, Roth CJ,
Stroke 1996 ; 27 : 756-760).
G que le pourcentage de non r-
pondeurs laspirine augmente avec
la diminution de la dose et avec lim-
portance des facteurs de risque vas-
culaire tels le diabte, le tabac
G il existe un faisceau dar-
guments en faveur dune probable
plus grande efficacit des doses de
lordre de 1 g et dune plus faible ef-
ficacit des doses infrieures ou
gales 75 mg.
En conclusion du dbat sur les
doses daspirine dans cet article, M.G.
Bousser considre quil parat rai-
sonnable ce jour :
G dviter les doses faibles (inf-
rieures ou gales 75 mg) ;
G de privilgier en premire in-
tention les doses moyennes, de lordre
de 100 300 mg/j ; (doses proches
de la posologie daspirine dans CA-
PRIE, qui tait de 325 mg/j)
G de proposer ventuellement une
forte dose (1 g) en cas de survenue
dun nouvel accident ischmique chez
un patient recevant des doses
moyennes ou faibles daspirine.
Cette citation est donc non seule-
ment tronque mais aussi incorrecte-
ment restitue dans son esprit, car elle
omet le point dexclamation qui ponc-
tue la phrase dans larticle original
soulignant ainsi les incertitudes scien-
tifiques rgnant ce sujet.
G SUR LA PRESENTATION
DES RESULTATS DE LETUDE
CAPRIE
Les rsultats de ltude CAPRIE
sont prsents dans la phrase sui-
vante : On sait aussi que leffica-
cit du clopidogrel dans ltude
CAPRIE, si elle intresse tous les
types dvnements (AVC, infarc-
tus, amputation, mort vasculaire)
varie selon les antcdents des su-
jets au moment de linclusion
(AVC, infarctus, artrite des
membres infrieurs) .
Dune part, le critre principal uti-
lis dans CAPRIE, nest pas celui cit
dans cette phrase ; lauteur de lar-
ticle confondant manifestement cri-
tre principal defficacit et critre
secondaire. Dans ltude CAPRIE, le
critre principal defficacit tait le
critre combin : accident vasculaire
crbral ischmique fatal ou non, in-
farctus du myocarde fatal ou non et
dcs vasculaire.
Dautre part, ne se baser que sur
lanalyse en sous groupes par patho-
logie dinclusion, sans mentionner
que ltude CAPRIE ntait pas di-
mensionne pour permettre une telle
analyse, constitue une manipulation
des rsultats de ltude. Ceci a t
confirm par les autorits de sant :
Europenne : The CAPRIE
trial was powered to detect a realis-
tic treatment effect in the whole study
cohort but not in each of the three cli-
nical subgroups. (EPAR European
Public Assessment Report p13/38 ;
results and discussion)
Franaise : puisque ltude CA-
PRIE na pas t conue pour avoir
la puissance statistique ncessaire
pour valuer lefficacit dans chacun
des sous-groupes : il nest pas vident
que les diffrences observes dans la
rduction du risque relatif en fonc-
tion de lvnement qualifiant soient
relles ou le rsultat du hasard. (R-
sum des Caractristiques du Produit,
Parag. 5.1 Proprits Pharmacolo-
giques).
La ralit du bnfice clinique de
PLAVIX dans la rduction des v-
nements ischmiques (accident vas-
culaire crbral ischmique, infarc-
tus du myocarde et dcs vasculaire)
a t confirme par les autorits de
sant europenne et amricaine qui
ont accord PLAVIX, une autori-
sation de mise sur le march dans
lindication unique : Rduction des
vnements lis lathrosclrose (in-
farctus du myocarde, accident vas-
culaire crbral, dcs dorigine vas-
culaire) chez les malades prsentant
des antcdents de manifestations cli-
niques dathrosclrose dfinies par
un accident vasculaire crbral is-
chmique (datant de plus de 7 jours
et de moins de 6 mois), un infarctus
du myocarde (datant de quelques
jours moins de 35 jours) ou une ar-
triopathie oblitrante des membres
infrieurs tablie.
Commentaire
Rappelons que larticle en question a
t publi en septembre 1998 dans AIM
N 52 ainsi que dans notre dition desti-
ne aux cardiologues (AIC) en novembre.
Il sintitulait Prvention secondaire des
AVC : rsultats spectaculaires pour las-
sociation dipyridamole/aspirine . Il ne
sagissait donc pas dun article traitant
du clopidogrel (Plavix) ou de ltude CA-
PRIE mais de lassociation aspirine-di-
pyridamole (Asasantine) et de ltude
ESPS 2.
Cependant, fidles notre dmarche
qui consiste voquer lensemble des
perspectives ouvertes par une tude cli-
nique, nous y abordions deux problmes :
G ltude ESPS 2 apporte-t-elle une
nouvelle rponse la controverse sur la
posologie optimale daspirine en pr-
vention cardiovasculaire ?
G pourquoi lAsasantine obtient-elle
de bons rsultats dans lAVC avec
ESPS 2, alors que ceux obtenus en pr-
vention secondaire de linfarctus du
myocarde (tude PARIS) avec une as-
sociation comparable navaient pas
convaincu ?
Tout logiquement, les rponses ces
questions (que nous ne prtendons pas
rsoudre) ne peuvent senvisager que par
analogie avec ce que lon sait des autres
anti-agrgants plaquettaires, d'o deux
rfrences au clopidogrel, deux fois 8
lignes sur un article de 2 pages, et nous
regrettons, bien videmment, que ces
deux incidentes aient pu tre juges ten-
dancieuses.
G Sur la dose daspirine
Nous avons simplement voulu faire tat
de la controverse existante et non faire
une analyse dun article du Pr M.G. Bous-
ser. La seule citation retenue nous sem-
blait suffisamment claire pour souligner
les incertitudes scientifiques
(1)
et ctait
notre propos. Il ne nous est pas venu
lesprit quelle pouvait tre perue comme
une remise en cause de ltude CAPRIE,
mme sans point dexclamation. Et notre
article se poursuit ainsi : en ce qui
Cardiovasculaire
Les Laboratoires Sanofi-Winthrop,
sous la signature du Dr Jean-Pierre Lehner,
Directeur scientifique, nous ont crit
pour nous demander dinsrer le texte suivant,
au titre du droit de rponse.
Droit de rponse
concerne ESPS 2, les partisans des doses
fortes pourront juger trop faible la po-
sologie de 50 mg daspirine et estimer en
consquence que la supriorit de la com-
binaison aspirine-dipyridamole est sur-
value. Les autres y verront au contraire
la preuve que 50 mg/jour daspirine suf-
fisent.
GSur la prsentation des rsultats de
ltude CAPRIE
1/ Encore une fois, CAPRIE ntait
pas le sujet de larticle et nous nen avons
donc pas fait ici lanalyse rigoureuse et
exhaustive quelle mrite certainement.
Voila pourquoi je ne confonds pas cri-
tre principal (les rsultats combins sur
les trois types dvnements) et critre
secondaire ; mais, ici, seuls les rsultats
par critre dentre clinique sont perti-
nents pour sintgrer dans la question
que je soulve (lefficacit des anti-agr-
gants est-elle diffrente selon les types
de malades ?), le critre combin ne per-
mettant videmment pas de nous clai-
rer ce sujet.
2/ Je ne donnais pas ces rsultats par
sous-groupes, qui sont prsents et dis-
cuts dans la publication princeps de
ltude CAPRIE, et me bornais noter
que lefficacit du clopidogrel variait se-
lon les pathologies linclusion (antc-
dents dAVC, dIDM, dAMI). Cela ne
me semblait pas pjoratif. Cest aussi le
cas de laspirine
(2)
et, en consquence,
de deux choses, lune :
G ou bien la supriorit du clopido-
grel par rapport laspirine (8,7 %) est
exactement galement rpartie sur les
trois sous-groupes, et dans ce cas on peut
dire que son efficacit varie avec celle de
laspirine selon les pathologies initiales ;
G ou bien sa supriorit par rapport
laspirine varie selon les groupes lin-
clusion, et cela pose le trs intressant
problme de limpact variable des deux
modes daction selon les pathologies (par
exemple, la mise en uvre de lADP est-
elle plus importante que celle du TXA
2
dans la rponse plaquettaire la rupture
de plaque lorsque celle-ci survient chez
un artritique ?) ;
Je reconnais que CAPRIE ne donne pas
de rponse absolue et que jaurais d tre
moins affirmatif ou ne pas prendre le clo-
pidogrel en exemple.
3/ Le Dr Lehner crit que ne pas
mentionner que ltude CAPRIE nest pas
dimensionne pour permettre une telle
analyse constitue une manipulation des
rsultats de ltude.
Le Larousse donne du mot manipula-
tion la dfinition suivante : manuvre
destine tromper . Jose croire que le
Dr Lehner ne voit pas dans cet article
lexpression dun complot dont je serais
un artisan cach ! et plutt que de mof-
fusquer de ce qui serait alors une atteinte
grave mon honneur de journaliste je
prendrai manipulation dans son ac-
ception dopration ou dexprience.
Le rle du journaliste, qui est de pr-
senter des faits, mais aussi dagiter des
ides, suppose que son discours puisse
scarter de celui de lindustriel ou du
chercheur. Il ny avait pas dintention p-
jorative ou polmique dans les rapides
rfrences faites au clopidogrel dans cet
article et je regrette quelles puissent avoir
t perues comme telles.
J.P. Huv
(1) Les incertitudes sont dailleurs beau-
coup moins nombreuses depuis lors. En
effet, le 23 octobre 1998, la FDA a mis
une rgle finale concernant laspirine
et ses posologies : 50 325 mg/j pour la
prvention secondaire aprs AIC ou is-
chmie crbrale, 75 325 mg/j en cas
dangor ou aprs IDM.
Le mois suivant tait publi le 5e
Consensus amricain de lACCP sur la th-
rapie antithrombotique (Chest 114/5, Nov
1998 Sup). Ce rapport argument de prs
de 800 pages prconise 160 325 mg/j
daspirine dans langor et en post-infarc-
tus. Pour la prvention secondaire des
AVC, le rapport crit que : la dose opti-
male daspirine est incertaine, il ny a pas
de preuve quune dose soit plus efficace
quune autre, et il y a moins deffets se-
condaires avec les doses les plus faibles
(). En gnral, laspirine est recomman-
de comme premier choix une dose de
50 325 mg/j.
Le Pr Bousser ne pouvait connatre ces
deux derniers lments quand elle a crit
son article, publi en mars 1998. Quand
au ntre, rappelons quil fut publi
quelques semaines avant ces rapports.
(2) La plupart des auteurs, sappuyant
sur les grands essais cliniques, saccor-
dent dire que les anti-agrgants pla-
quettaires ont des efficacits variables se-
lon les territoires ou les antcdents. Dans
les Guidelines on the use of aspirin as
secondary prophylaxis for vascular disease
in primary care publies en avril dernier
(BMJ 1998, 316 : 1303-1309), les auteurs
crivent : On trouve des rductions de
risque substantiellement diffrentes en
mortalit et en morbidit pour diffrentes
pathologies. Ceci peut tre masqu par
des diffrences dans les protocoles des
tudes (et en particulier la dure du suivi)
mais reflte nanmoins une vraie variation
dans les bnfices potentiels du traitement
(antiplaquettaire) pour les divers groupes
de patients.
Les mmes constatations se retrouvent
dans le consensus amricain cit plus
haut : Bien que laspirine ait montr
quelle tait constamment efficace dans la
prvention des vnements vasculaires fa-
tals ou non, tant la dimension des effets
relatifs que les bnfices absolus de la th-
rapie antiplaquettaire sont quelque peu h-
trognes selon les situations cliniques.
A propos de larticle Prvention secondaire des AVC :
rsultats spectaculaires pour lassociation dipyridamole/aspirine
Une inversion de
couleurs a rendu
inexact un
histogramme publi
dans AIM 55 Gros
Plan sur les acides
gras omga 3 . Nous
le reproduisons ici,
dment corrig.
Erratum
saturs et mono-
insaturs
6
3
Graisses
animales
Huiles
vgtales
Huiles
de
poisson
%
dacides gras
Daprs S. Goodnight, Science & Medicine, 1996
Les sources
dacides gras
omga 3
et omga 6
L
a candidose vaginale
est une pathologie com-
mune sil en est : 75 % des
femmes en prsentent au moins
un pisode durant leur priode
dactivit gnitale, le plus souvent
avant 25 ans, et les rcidives tou-
chent 40 50 % des patientes, la
forme rcidivante (4 pisodes
prouvs mycologiquement par
an) atteignant 5 % des femmes.
De plus, ces chiffres semblent
augmenter rgulirement.
Candida albicans est de loin
lespce la plus souvent en cause,
mais C. glabrata et C. tropicalis
sont de moins en moins rares,
surtout dans les formes rcidi-
vantes. On sait que 20 25 % des
femmes sont porteuses saines de
C. albicans. La levure peut
prendre sa forme filamenteuse
infectante et envahir la mu-
queuse la faveur dune gros-
sesse, dun traitement estropro-
gestatif, dun diabte, dune
antibiothrapie large spectre,
voire dun rapport sexuel (nan-
moins, laffection nest pas
sexuellement transmissible).
GUn nouvel imidazol est au-
jourd'hui disponible dans le trai-
tement de la candidose vaginale.
Le sertaconazole (Monazol) est
prsent en ovules permettant
un traitement monodose
(ladministration dun second
ovule est possible au bout dune
semaine si des symptmes per-
sistent). Sept jours aprs ladmi-
nistration dun ovule, on re-
trouve du sertaconazole dans les
scrtions vaginales de 75 % des
patientes.
Le sertaconazole inhibe la
synthse du principal strol de
la membrane des levures en
dtruisant directement la mem-
brane cytoplasmique du Can-
dida et empche la transfor-
mation des levures en forme
filamenteuse. Labsence de pas-
sage systmique de la molcule
vite les risques deffets se-
condaires systmiques et din-
teractions mdicamenteuses.
Le spectre du sertaconazole
stend C. glabrata et tropi-
calis.
Essay en clinique, le serta-
conazole prsente une grande
rapidit daction (77,6 % de
gurisons cliniques et mycolo-
giques 7 jours) et un effet
maintenu dans le temps
(67,4 % de gurisons un
mois). Le taux de rechutes 30
jours est moindre que sous
comparateur. La tolrance est
trs bonne. I
Dr F. T.
Daprs une confrence des
Laboratoires Thramex.
Gyncologie
Le sertaconazole,
un nouvel imidazol
contre la candidose vaginale