Doenas infecciosas so uma das principais causas de mortalidade ao redor do mundo e um dos maiores desafios das cincias biomdicas. Melhorianas condies sanitrias, abastecimento de gua tratada e controle de vetores so de longe as melhores medidas para reduzir a incidncia de doenas contagiosas. Entretanto o desenvolvimento de vacinas e teraputicos muito importante e para isso requer um entendimento do sistema imunolgico do hospedeiro. Recentemente, muito progresso tem sido feito para acerca dos mecanismos de patognese do microrganismo e a simbiose entre hospedeiro e microrganismo.
1.2. Interao Mirorganismo - Hospedeiro Todos os hospedeiros de metazorios existem em proximidade com a comunidade de microrganismos que os colonizam, os "termos" de compromisso enntre as interaes microrganismo - hospedeiro no so completamente conhecidas e definir isso de extrema importncia para o entendimento da evoluo e do funcionamento do sistema imunolgico.
1.3. Caractersticas gerais das respostas imunolgicas contra Microrganismos Embora sejam inmeras as respostas imunolgicas contra microrganismos, existem algumas caractersticas gerais da imunidade aos microorganismos. Primeira caracterstica, a defesa contra microrganismos mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa. O sistema imunolgico inato fornece a defesa inicial e o sistema imunolgico adaptativo fornece uma resposta mais forte e sustentada. Segunda caracterstica, O sistema imunolgico responde de modos distintos e especializados a diferentes tipos de microrganismos para combater com maior eficacia esses agentes infecciosos, ou seja, como os microrganismos diferem muito em diversas caractersticas, sua eliminao requer sistemas efetores diversos, por exemplo, a especializao da imunidade adquirida permite que o hospedeiro responda aos diferentes tipos de agentes infecciosos. Uma terceira caracterstica que a patogenicidade dos microrganismos no hospedeiro so fundamentalmente influenciadas pela capacidade dos mesmos de resistirem aos mecanismos efetores da imunidade, estes microrganismos desenvolveram muitos meios de resistirem as defesas do hospedeiro, e esta capacidade o que determina a gravidade da infeco.
2. Imunidade contra bactrias extracelulares O conhecimento de que diferentes tipos de micrbios so combatdos por diferentes componentes da resposta imune data do inicio dos Anos 50, quando foi documentada a importncia dos anticorpos na destruio de bactrias extracelulares.
As bactrias extracelulares so capazes de se replicar fora das clulas do hospedeiro, como por exemplo, no sangue, nos tecidos conjuntivos e nos espaos teciduais, como o lmen dos tratos respiratrio e gastrointestinal. Muitas destas bactrias so patognicas e a doena causa por dois principais mecanismos. Estas Bactrias podem induzir inflamao, o que resulta na destruio tecidual no sitio da infeco, outro mecanismo seria pela produo de toxinas, muitas espcies de bactrias extracelulares a produzem, estas substncias podem apresentar diversos efeitos patolgicos, elas podem ser classificadas como endotoxinas e exotoxinas. As endotoxinas fazem parte de paredes bacterianas,um exemplo so endotoxinas de bactrias Gram- Negativas, conhecida como LPS, esta toxina um potente ativados de macrfagos e clulas dendriticas. J as exotoxinas podem estimular a produo de citocinas que causam doena.
2.1. Imunidade Inata contra Bactrias Extracelulares
2.1.1. Ativao do complemento A ativao da via alternativa do complemento, com a ausncia do anticorpo, varia de acordo com o componente da parede celular de cada tipo de bactria. Bactrias Gam-Positivas tem como principal componente da parede o peptidoglicano, ja bactrias Gram-negatiavas apresentam o LPS. Aps a ativao do sistema complemento h um aumento da fagocitose de bactrias, j alguns subprodutos do complemento podem estimular as respostas inflamatrias por recrutamento e ativao de leuccitos.
2.1.2. Ativao de fagcitos e inflamao Os fagcitos utilizam diversos receptores de superfcie para reconhecer bactrias extracelularers, como por exemplo receptores Fc, que reconhecem bactrias opsonizadas por anticorpos. Outros receptores semelhantes como a TLR( Toll-Like Receptors) e outros vrios sensores citoplasmticos de produtos microbianos participam da ativao de fagcitos como resultado do encontro com os microrganismos, sendo que a maior parte desses receptores funcionam principalmente para promover a fagocitose de microrganismos, outros como a TLR estimulam as atividades microbianas e por fim existem aquelas que promovem tanto a fagocitose quanto a ativao de fagcitos, como pro exemplo clulas Fc e de complemento). Clulas denndrticas e os fagcitos ativados desempenham uma funo importante que a secreo de citocinas, e estas induzem a infiltrao de leuccitos nos stios de infeco, estes leuccitos recrutados ingerem e destroem as bactrias.
2.2. Imunidade Adaptativa contra Bactrias Extracelulares A Imunidade humoral e voltada aos espaos extracelulares, agindo para destruir os microrganismos e neutralizar suas toxinas e impedindo a disseminao das infeces intracelulares (Figura 1 - A). As respostas de anticorpos contra bactrias extracelulares so dirigidas contra antgenos da parede celular e toxinas secretadas e associadas clula, podendo ser tanto protenas quanto polissacardeos. Os polissacardos so antgenos e o sistema humoral o mecanismo de defesa contra bactrias encapsuladas ricas em polissacardeos. Dentre os mecanismos empregados pelos anticorpos para combater essas infeces incluem neutralizao, opsonizao e fagocitose, alm da ativao do complemento pela via clssica. A neutralizao da infeco mediada por istipos IgG, IgM e IgA de alta afinidade, sendo que a IgA atua principalmente no lmen de tecidos das mucosas; a IgG atuam na ipsomizao; e IgM e subclasses de IgG atuam na ativao do complemento. Os antgenoso de bactrias extracelulares ativam celulas T CD4 auxiliares, que produzem citocinas indutoras da inflamao local, que aumenta as atividades fagocticas e estiimulando a produo de anticorpo (Figura 1 - B). As Bactrias podem induzir respostas TH17, onde h um recrutamento de neutrfilos e moncitos, onde h a promoo da inflamao local. As bactrias tambm induzem respostas TH1 e o INF- produzido por clulas TH1 ativam macrfagos para destruir microrganismos fagocitados, podendo estimular a produo de istipos ded anticorpo opsonizantes e de ligao ao complemento.
2.2.1. Efeitos lesivos da resposta Imunolgica As principais consequncias lesivas das respostas do hospedeiro s bactrias extracelulares so inflamao e choque sptico. A ao de neutrfilos e Macrfagos para erradicar a infeco tambm causa dano tecidual principalmente pela produo local de espcies reativas de oxignio e enzimas lisossmicas, porm essas reaes so autolimitadas e controladas. |O choque sptico uma consequncia patolgica grave de infeco disseminada por algumas bactrias, uma sindrome onde h o colapso circulatrio e coagulao intravascular disseminada. Na fase inicial do coque sptico h uma grande liberao de citocinas por macrfagos em resposta a infeco miccrobiana. As prinicipais citocinas mediadoras do choque sptico so a IL-6 e a IL-1, porm INF- e IL-12 tambm podem contribuir, esta exploso inicial de grandes quantidades de citocinas denominada "tempestade de citocinas". Existem algumas evidncias que relacionam o choque sptico a um sistema imunolgico defeituoso, o que resulta em uma disseminao microbiana incontrolada.
2.3. Evaso da Resposta Imunolgica pelas Bactrias Extracelulares A chance de evaso de Bactrias Extracelulares est diretamente relacionado com o nmero de mecanismos que a mesma tem para resistir a imunidade inata, como pode ser visto na tabela 1. Existem at mesmo mecanismos antifagocticos, po exemplo, bactrias com cpsulas ricas em polissacardeos resistem a fagocitose e portanto so mais virulentas que as bactrias que perdem a cpsula.
Um mecanismo utilizado por bactrias para escapar da imunidade humoral a variao gentica de antgenos de superfcie, e esta capacidade de alterar os antgenos auxilia a bactria a escapar do ataque de anticorpos especficos. Exixtem tambm bactrias que alteram a produo de glicosidases conduzindo assim alteraes qumicas no LPS e em outros polissacardeos de superfcie, isso acarreta evaso das respostas imunolgicas humorais contra esses antgenos.
3. Imunidade contra Bactrias Intracelulares Bactrias intracelulares tem a capacidade de sobreviver e se replicar no interior de clulas, desta forma essas bactrias possuem a habilidade de encontrar no interior de clulas um local inacessvel para anticorpos, desta forma sua eliminao deve ocorrer atravs de mecanismos mediados pela prpria clula (figura 2).
3.1. Imunidade Inata contra Bactrias Intracelulares Os fagcitos (macrfagos e Neutrfilos) tentam inicialmente fagocitar e destruir esses microrganismos, porm este tipo de bactria intracelular resistente a degradao dentro do fagcito. As bactrias intracelulares ativam as clulas NKpela induo da expresso de ligantes ativadores de clulas NK em clulas infectadas e tambm pela estimulao de clulas dendrticas e macrfagos para a produo de IL-12 e IL-15, ambas so citocinas ativadoras de clulas NK. As clulas NK, por sua vez, produzem IFN-, que ativa os macrfagos e promove amorte de bactrias fagocitadas. Desta formo pode-se observar que as clulas NK oferecem uma defesa inicial contra microrganismos, antes do desenvolvimento da imunidade adquirida. Contudo a imunidade inata no controla essas infeces, e a eliminao requer a imunidade adaptativa mediada por clulas.
3.2. Imunidade Adaptativa contra Bactrias Intracelulares A caracterstica principal destas bactrias a capacidade de sobreviver dentro dos macrfagos, tendo como exemplos o M. tuberculosis, o M. leprae e a L. monocitogenesis. Dentro dos macrfagos essas bactrias podem estimular tanto as clulas TCD4 atravs da expresso de antgeno associado ao MHC classe II, como tambm clulas TCD8 atravs da expresso de antgenos associados a molculas do MHC classe I. A ativao de clulas TCD4 leva secreo de IFN-, que ativa os macrfagos levando produo aumentada de xido ntrico (NO) e destruio da bactria. As clulas TCD8 participam do mecanismo de defesa atravs da citotoxicidade, atravs das CTLs, destruindo os macrfagos infectados. Como estas bactrias intracelulares evoluram para resistirem morte dentro de fagcitos, e assim persistem por longos perodos, assim ativam macrfagos, que podem resultar numa formao de granulomas em torno dos microrganismos. Um exemplo deste tipo de infeco a tuberculose, onde h uma multiplicao de bacilos nos pulmes, sendo que estes so contidos por macrfagos alveolares, mas as bactrias sobrevivem nos pulmes, principalmente nos prprios macrfagos. Aps um perodo de tempo, 6 ou 7 semanas, estes macrfagos infectados chegam aos lifonodos ativando as clulas T CD4, e estas comeam a produzir IFN-, as clulas T CD8 podem ser ativadas posteriormente. A reao das clulas T a adequada para controlar a disseminao bacteriana, porm neste caso, as bactrias so capazes de sobreviver no interior dos macrfagos, e esta ativao persistente das clulas T acabam por formar granulomas. Quando isso ocorre acaba gerando uma necrose caseosa, causada principalmente por produtos dos macrfagos e espcies reativas de oxignio. Estes granulomas necrosantes e a fibrose so as principais causas da doena clnica da tuberculose.
3.3. Evaso da Resposta Imunolgica pelas Bactrias Intracelulares Bactrias intracelulares desenvolveram vrias estratgias para resistir eliminao pelos fagcitos. Dentre elas pode-se citar a inibio da fuso do fagolisossomo, assim fugindo dos eleitos microbicidas dos lisossomos. Desta forma estas bactrias se torna resistentes a macrfagos, e por este motivo podem causar doenas crnicas que durem anos.
4. Imunidade contra Fungos As infeces por fungos, conhecidas como micoses, so causas de mortalidade no homem. Muitas infeces fngicas so endemicas, e essas infeces geralmente so causadas por fungos que esto presentes no ambiente e seus esporos so inalados pelo homem. Outras infeces so causadas por fungos oportunistas, estes s fazem mal a pessoas imunodeficientes. Existem muitos tipos de fungos que infectam o Homem, podendo viver em tecidos extracelulares e dentro de fagcitos, sendo a resposta imunolgica a estes microrganismos muito semelhantes ao feito contra bactrias.
4.1. Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos so os neutrfilos e macrfagos. Os fagcitos e as clulas dendrticas reconhecem os fungos atravs dos TLR. Os neutrfilos liberam substncias fungicidas, como as espcies reativas de oxignio, e fagocitam os fungos para a morte intracelular. A imunidade mediada por clulas o principal mecanismo da imunidade adquirida contra infeces fngicas. Muitos fungos, como por exemplo Histoplasma capsulatum, so parasitas intracelulares, estes so eliminados pelos mesmo mecanismos que so efetivos contra bactrias.
4.2. Imunidade contra Vrus Os vrus so microrganismos intracelulares obrigatrios, utilizando-se dos cidos nuclicos e do mecanismos de sntese protica para se proliferar. A despeito dos mltiplos mecanismos de defesa contra os vrus, as doenas virais no s so comuns, como hoje representam uma das mais importantes doenas infecciosas associadas com a mortalidade da populao.
5. Imunidade Inata contra Vrus
Na fase inicial das infeces virais, o controle dessas infeces feito pelos interferons tipo I (IFN- e IFN-), pelos macrfagos e pelas clulas NK. Os interferons tipo I so produzidos por algumas clulas quando infectadas por vrus e, ao interagir com uma clula no infectada, tm a propriedade de proteg-la contra a infeco, este liga-se membrana celular dessas clulas e ativa o gene codificante de protenas antivirais. Estas protenas antivirais, por sua vez, vo impedir a replicao do vrus, quando este tentar replicar-se nessas clulas, alm de colaborar com a resposta imune adaptativa. O IFN- tambm atua contra as infeces virais mediante a ativao dos macrfagos com destruio dos vrus e tambm das clulas NK (clulas citotxicas naturais), as quais, pela liberao de granzima e perfurina, destroem as clulas infectadas. Adicionalmente, a IL-12 possui participao importante na fase inicial, sendo produzida por macrfagos e outras clulas apresentadoras de antgenos, estimulando as clulas NK a exercer citotoxicidade, muito importante para eliminar clulas onde o vrus inibiu a expresso de MHC classe l como um mecanismo de escape dos CTL, e a produzir mais IFN-, que por sua vez aumenta o potencial microbicida dos macrfagos.
5.1. Imunidade Adaptativa contra Vrus A imunidade adaptativa contra os antgenos virais ocorre com ativao de clulas TCD8 que vo exercer citotoxicidade pelo reconhecimento de antgenos virais via MHC classe I nas clulas alvo, e consequente liberao de granzima e de perfurinas com lise das clulas infectadas e tambm dos vrus. Durante a resposta imune adaptativa h tambm ativao das clulas TCD4, que vo colaborar com as clulas B na produo de anticorpos. A despeito de os vrus serem agentes intracelulares, os anticorpos tm papel importante no combate s infeces virais, desde que, por ocasio da propagao da infeco viral, aps multiplicarem-se em clulas infectadas, os vrus rompem essas clulas, ficando livres at a penetrao em outra clula. Nessa fase extracelular os anticorpos podem ligar-se aos vrus e, por meio do mecanismo de neutralizao, impedir que eles penetrem uma clula no infectada. Alternativamente, anticorpos podem ser adjuvantes no mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos, ao se ligar s clulas infectadas, permitindo a ao das clulas NK. Em vrias doenas, a exemplo de poliomielite, sarampo, hepatite B e varicela, o anticorpo tem papel fundamental na proteo contra a infeco quando se trata de um hospedeiro previamente sensibilizado, seja por uma infeco prvia ou por imunizao. Isso porque, em indivduos j sensibilizados, a presena de anticorpos pode interceptar os vrus, impedindo sua ligao com a clula do hospedeiro. Em virtude dos mltiplos mecanismos de defesa contra os vrus, grande parte das infeces virais assintomtica ou tem uma apresentao subclnica com manifestaes inespecficas, como febre e rash cutneo. Todavia, vrias infeces virais progridem, e dano tecidual importante pode ocorrer. A patologia associada infeco viral pode estar relacionada com um efeito citoptico do vrus, reao de hipersensibilidade e fenmenos auto-imunes. Em muitas infeces virais a destruio de clula acontece por mais de um desses mecanismos. Por exemplo, na infeco pelo HIV e nas infeces pelo vrus B e vrus C da hepatite, a destruio da clulas infectada mediada tanto pelo efeito citoptico do vrus como atravs de citotoxicidade por clulas NK e clulas CD8. Algumas infeces virais exemplificam bem a ampla dimenso dos mecanismos de agresso tecidual que ocorrem no curso dessas infeces.
5.2. Evaso a resposta Imunolgica pelos vrus Os vrus desenvolveram muitos mecanismos para escapar da imunidade do hospedeiro. Dentre as diversas formas, esto a capacidade do vrus de alterar seus antgenos e ser mais alvos das respostas imunolgicas. Os principais mecanismos de variao antignica so as mutaes pontuais e os rearranjos dos genomas de RNA. Vrus que habitam diferentes espcies podem rearranjar-se no hospedeiro e diferir drasticamente das cepas prevalentes, criando vrus distintos, esta mudana pode tornar o vrus resistente a imunidade gerada na populao por infeces prvias. Outro mecanismos muito comum a inibio da apresentao de antgenos proteicos associados ao MHC classe l. A inibio da apresentao antignica bloqueia a montagem e a expresso de molculas do MHC classe l, como consequncia disso clulas infectadas por estes vrus no podem ser reconheecidas nem destrudas por CTL CD8.
6. Imunidade contra Parasitas Os mecanismos de resposta imune nas infeces helmnticas so mltiplos devido ao tamanho e diversidade metablica dos parasitas, que so antigenicamente complexos. Um problema adicional que os parasitas podem sobreviver por muitos anos no hospedeiro, como resultado de mecanismos de escape, a exemplo do que acontece com o S. mansoni, que se torna coberto por antgenos do hospedeiro, deixando de ser estranho para o sistema imunolgico.
6.1. Imunidade Inata contra Parasitas Existem diferentes agentes parasitrios que ativam mecanismos distintos de imunidade inata, sendo que estes organismos frequentemente so capazes de sobreviver e replicar dentro dos seus hospedeiros, pois so bem adaptados para poderem resistir as defesas do hospedeiro. A principal resposta imunolgica inata aos protozorios a fagocitose, porm muitos destes organismos so resistentes a morte fagoctica e pode se replicar dentro do macrfago. Os fagcitos podem tambm atacar parasitas helmnticos e secretar substncias microbicidas para matar organismos que so grandes demais para serem fagocitados. Porm estas substncias muitas vezes no surtem efeitos, pois muitos helmintos possuem tegumentos espessos que podem torn-los resistentes.
6.2. Imunidade Adaptativa contra Parasitas Embora haja fatores da resposta imune natural que possam contribuir para a defesa contra a infeco por helmintos, a resposta imune especfica com a produo de anticorpos e citocinas importante. As clulas T CD4 do tipo 2 so produtoras de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13 que, entre outras funes, induzem a produo de IgE pelas clulas B e ativao de eosinfilos, mastcitos e basfilos, respectivamente, componentes fundamentais na defesa contra helmintos. Anticorpos da classe IgE ligam-se aos basfilos circulantes ou mastcitos teciduais, induzindo a liberao de histamina e outros mediadores da reao de hipersensibilidade imediata, que leva destruio de helmintos. A IgE produzida em altos nveis na resposta imunolgica do tipo T h 2 tem sido relacionada com defesa contra reinfeco pelo S. mansoni. Eosinfilos tm tambm a capacidade de destruir os esquistossmulos e o Strongyloides atravs do mecanismo de citotoxicidade celular dependente do anticorpo. As clulas do tipo T h 2 esto associadas com a resistncia infeco no apenas do S. mansoni, mas dos helmintos intestinais, a exemplo do S. stercoralis e A. lumbricoides. A IL-4 estimula a produo de IgE e, juntamente com a IL-13, a de mastcitos, resultando em aumento da secreo de mediadores da inflamao, secreo de muco e aumento da contratilidade da musculatura intestinal, facilitando a expulso dos vermes adultos. Na fase aguda da esquistossomose as manifestaes clnicas de febre, astenia, perda de peso, dor abdominal, diarria e tosse, alm de complicaes como pleurite e pericardite, so decorrentes da presena de TNF-a, IL-1 e IL-6, e tambm da deposio de complexos imunes. A melhora da sintomatologia coincide com a produo de IL-10 induzida pelos antgenos de ovos na fase crnica. Nessa fase tambm ocorre secreo de IL- 4, IL-5 e IL-13, que em modelos experimentais participam da formao do granuloma e da fibrose heptica, e, portanto, da patognese da esquistossomose. 6.3. Evaso da Resposta Imunolgica pelos Parasitas Diferentes parasitas desenvolveram mecanismos notavelmente eficazes de resistir a imunidade. Algumas espcies de parasitas mudam seus antgenos de superfcie durante o ciclo de vida nos hospedeiros vertebrados, ocorrendo uma alterao especfica de determinado estgio na expresso dos antignica, de tal modo que os estgios teciduais maduros do parasita produzem antgenos diferentes daqueles dos estgios infectantes. Outro mecanismo conhecido que certos parasitas se tornam resistentes aos mecanismos efetores durante a sua permanncia em hospedeiros vertebrados, como por exemplo a larva de esquistossomose que migram para os pulmes de animais infectados e durante esta etapa desenvolvem um tegumento que resistente a dano pelos CTL, porm a base bioqumica desta mudana no conhecida. Certos protozorios parasitos podem se esconder do sistema imunolgico vivendo dentro das clulas do hospedeiro ou desenvolvendo cistos que so resistentes aos efetores imunolgicos.