N 26 1996 A.I.M.

Futurs
Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique
Cimtidine :
une action anti-cancreuse ?
Une protine membranaire dnom-
me glycoprotine P est la base
de nombreux cas de rsistance des
cellules tumorales aux agents cy-
totoxiques (voir notre dossier dans
AIM 23). Cette protine rejette les
cytotoxiques hors de la cellule avant
quils aient pu agir. Son tude a
donn lieu au dveloppement par
Sandoz du PSC 833, inhibiteur de
la glycoprotine P. En phase I, le
produit sest rvl convenablement
tolr. En phase II, il est apparu in-
tressant chez des patients souf-
frant de cancers rsistants la chi-
miothrapie. Des essais majeurs de
phase III sont en cours pour prci-
ser ce bnfice.
Rsistance aux anticancreux :
un premier mdicament
Une srie dtudes
effectues un peu par-
tout dans le monde in-
diquent que la cimti-
dine aurait un effet
positif sur la survie des
patients atteints de
cancer colorectal.
Cet effet serait li au
blocage des effets de
lhistamine sur la
croissance des cel-
lules cancreuses,
mais aussi lamlio-
ration de la fonction
immunitaire en post-
opratoire et laug-
mentation de linfiltra-
tion lymphocytaire de
la tumeur (lment de
bon pronostic).
La cimtidine est
plus active que les
autres anti-H2 tests,
pourtant plus actifs sur
la scrtion acide gas-
trique. En fait, les r-
cepteurs lhistamine
des cellules canc-
reuses seraient diff-
rents de ceux des cel-
lules paritales de
lestomac, et la cim-
tidine sy adapterait
mieux !
Enfin, il nest pas
impossible desprer
que la cimtidine ait un
effet intressant sur
dautres cancers, tels
que le mlanome ou le
cancer du sein. Mal-
heureusement, regret-
tent D. L. Morris et W.J.
Adams (Sidney), le fait
que la molcule soit
aujourdhui tombe
dans le domaine public
rend difficile de trouver
des fonds pour finan-
cer les recherches
Nature Medicine,
dcembre 1995,
1243-4.
Cellules cancreuses :
comment les plus malignes
survivent
De nouvelles
voies en vaccinologie
- Un vaccin anti-grossesse
contre le cancer
Un vaccin contraceptif constitu
dun fragment immunogne dhor-
mone chorionique gonadotrophine
(hCG) pourrait tre utilise pour trai-
ter certains cancers. H. Acevedo
(Pittsburgh) a constat lactivation
des gnes codant pour lhCG dans
28 lignes tumorales comportant
des carcinomes, des sarcomes,
des lymphomes malins. LhCG se-
rait responsable dune tolrance
immunitaire dans ces affections, de
mme quelle prserve lembryon
contre les ractions du systme im-
munitaire de sa mre. Ce rle fa-
cilitateur de lhCG dans le can-
cer nest pas formellement
prouv, mais llimination de
lhormone pourrait lever la tol-
rance immunitaire des cellules
cancreuses. Le vaccin fait dores
et dj lobjet dessais chez
lhomme.
Cancer, 10/1995
La lutte pour la vie au sein
mme des tumeurs cancreuses
et la slection des cellules les plus
aptes, donc les plus dangereuses,
est explique par T.G. Graeber et
coll. (Stanford, Californie).
Aprs la premire mutation
dun oncogne, la tumeur se d-
veloppe. Les cellules mutent plus
ou moins, donnant naissance
plusieurs clones. La tumeur
grossit et bientt loxygne
manque en son centre. Cette as-
phyxie va provoquer lapoptose
dun bon nombre de cellules,
sous leffet de la protine p53.
Hlas, celles qui surexpriment
la protine BcI2 (inhibitrice de
lapoptose) et celles qui ont une
protine p53 anormale vont sur-
vivre et la tumeur va reprendre
sa croissance. Hlas, trois fois
hlas ! Ces mutations permet-
tent aussi aux cellules qui les
expriment de rsister la ra-
dio- et la chimiothrapie. Et
peut-tre mme ces cellules
fauves ont-elles des capacits
mtastatiques plus grandes
Nature, 1996, 379, 88-90.
Tissu normal
Nouvelles mutations
Mutation de la p53
Dveloppement
clonal des mutants
p53-
Premire cellule
maligne (mutante)
Petite tumeur
Grosse tumeur
Dbut dhypoxie au
centre, do mise en jeu
de la p53 et apoptose.
Les mutants p53-
rsistent lapoptose.
Cytotoxiques
La glycoprotine p (en vert) est capable de rejeter les mdicaments anticancreux
hors de la cellule.
Les mutants p53-
deviennet majoritaires.
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Le Professeur Barazupar Got et Lewis
Pour prendre date Pour prendre date
Lymphocytes T :
le rapport CD4/CD8 normal est trs variable
Xnogreffes :
pour viter le rejet, on peut dguiser
un greffon tranger
Selon une quipe italienne (A. Amadori et
coll., Padoue), le rapport entre les populations
de lymphocytes T CD4 et CD8, lment capital
de la surveillance des patients atteints dinfec-
tion par le VIH, est susceptible dimportantes
variations selon les individus, en dehors de toute
pathologie. Sur 486 sujets sains, le rapport
CD4/CD8 varie de 0,39 7,43 (2,13 en
moyenne). Il est infrieur 1 chez 6 % des su-
jets (ce qui serait considr comme de mauvais
pronostic en cas dinfection par le VIH).
Ce rapport est gntiquement dtermin. Un
sujet a 81 % de chances davoir un rapport
CD4/CD8 infrieur 1,6 si ses deux parents sont
dans ce cas ; la probabilit tombe 53 % avec
un seul parent et 21 % avec aucun parent.
Il est difficile de dire actuellement si un faible
rapport CD4/CD8 est un indice de prdisposition
aux infections en gnral ou la progression de
linfection par le VIH en particulier, ou bien si, au
contraire, un tel rapport permet de mieux matri-
ser la diffusion du virus. En revanche, il est cer-
tain quil faut viter de parler a priori de parler
de rapport anormalement bas devant un chiffre
faible lors du premier examen. Il serait possible
davoir une ide du rapport normal pour un indi-
vidu en mesurant celui de ses parents.
Nature Medicine, dcembre 1995, 1279-83.
G Les taxodes actifs sur des parasites
Deux molcules extraites ou drives du
tronc ou des feuilles de lif, le doctaxel (Taxo-
tre) et le paclitaxel (Taxol) se sont montres
efficaces contre deux parasites protozoaires :
Plasmodium falciparum, le plus dangereux
des agents du paludisme, et Trypanosoma
cruzi, responsable de la maladie de Chagas.
Comme dans le traitement anticancreux (voir
AIM 23), elles agiraient en inhibant la tubu-
line des fuseaux mitotiques au moment de la
phase de division cellulaire, empchant ainsi
la multiplication du parasite. Mais leffet se-
rait obtenu des doses beaucoup plus faibles
que celles utiliss en cancrologie.
Exprimentes in vitro et in vivo sur des mo-
dles animaux par plusieurs quipes fran-
aises (CNRS-Musum dHistoire naturelle
et Institut de chimie des substances natu-
relles), ces molcules pourraient tre testes
chez lhomme prochainement, notamment
dans le traitement curatif des accs svres
de paludisme
G Roux et mutants
70 % des roux ont une mutation du rcep-
teur la MSH, une hormone qui, sous lac-
tion des UV, provoque la synthse par les m-
lanocytes dun pigment protecteur (et
responsable du bronzage), leumlanine. R-
sultat : les roux rougissent au soleil et ont un
risque accru de mlanome. La dcouverte de
T. Thody (Newcastle) va permettre de mieux
tudier ce risque et peut-tre, un jour, de le
prvenir en corrigeant le dfaut du rcepteur.
Nature genetics, 1995 ; 11 : 328.
Le rapport CD4/CD8 varie considrablement sur cet
chantillon de 486 sujets sains
Une quipe amricano-australienne (M.S.
Sandrin, W.L. Fodor et coll.) a russi chez
lanimal un passionnant travail de dguise-
ment de greffon pour viter la raction de
rejet aigu en cas de xnogreffe de greffe
entre deux espces animales difrentes.
Depuis seulement trois ans, on sait que
cette raction de rejet aigu est due la
fixation danticorps xnoractifs naturels
sur une cible et que, lors dune greffe entre
le porc et un primate, cette cible est un di-
saccharide particulier, le Gal1-3Gal, ex-
prim par les cellules du porc ou des ron-
geurs, mais non par celles de lhomme ou
des autres primates. La raction antigne-
anticorps dclenche alors lactivation du
complment qui provoque le rejet.
Par manipulation gntique, les auteurs
ont introduit dans des cellules porcines une
enzyme capable de dvier la synthse du
disaccharide coupable vers celle de lin-
offensif antigne du groupe O. Les cellules
obtenues sont en effet rsistantes la fixa-
tion des anticorps naturels humain. Certes,
la greffe dun cur de porc chez lhomme
nest pas pour demain, mais ces travaux re-
prsentent un pas dans cette direction.
Nature Medicine,
dcembre 1995, 1261-7
GT
Disacharide
antignique
Galactose
Les cellules de base du greffon portent leur surface un disaccharide,
hautement antignique pour le receveur, et fabriqu par lintervention
dune galacto-transfrase (GT) partir de galactose.
En introduisant dans les cellules une fucosyl-transfrase (HT), celle-ci
empche la fabrication du disaccharide antignique en utilisant le mme
substrat pour en faire de lantigne H, caractristique de groupe san-
guin O et parfaitement tolr.
HT
GT
Rapport CD4/CD8
Antigne H
Fucose