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1130-0108/2001/93/12/769-773

REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS

Copyright © 2001 ARÁN EDICIONES, S. A.

TRABAJOS ORIGINALES

REV ESP ENFERM DIG (Madrid) Vol. 93. N.° 12, pp. 769-773, 2001

Efectos secundarios del tratamiento con azatioprina en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal

F. Martínez, P. Nos, M. Pastor, V. Garrigues y J. Ponce

Servicio de Medicina Digestiva. Hospital La Fe. Valencia

RESUMEN

Objetivo: conocer el tipo, frecuencia y perfil temporal de efectos secundarios en nuestra serie de pacientes afectos de enfer- medad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina, o 6-mer- captopurina. Pacientes y método: de 92 pacientes consecutivos tratados con azatioprina, se analizó una serie de 70 casos (55 enfermedad de Crohn, 14 colitis ulcerosa y 1 colitis indeterminada). Resultados: se contabilizaron 23 acontecimientos adversos en 21 pacientes: hematológicos 11,4%, gastrointestinales 11,4%, infecciones 7,1 % y pancreatitis 2,8%. La prevalencia de efectos secundarios entre pacientes con colitis ulcerosa fue significativa- mente superior a la de los pacientes con enfermedad de Crohn (57,8 frente a 21,8%) (p=0,02). No hubo diferencias en cuanto a su aparición según edad, sexo y localización de la enfermedad. Los efectos gastrointestinales y la pancreatitis aparecieron precoz- mente (< 6 meses). La toxicidad hematológica se presentó entre los 3 meses y 4 años. Su aparición tardía no se relacionó con los niveles de TMPT y sí su aparición precoz. Todas las infecciones aparecieron de forma tardía (entre 8 meses y 5 años). El fármaco fue retirado definitivamente a causa de los afectos adversos en 9 casos (12,8%). Conclusiones: la frecuencia de efectos secundarios en nues- tra serie es similar a la descrita en la literatura. En casi la mitad de los pacientes que los presentan obligan a la retirada del fármaco. Destaca su mayor frecuencia en la colitis ulcerosa. La gran variabi- lidad en cuanto al momento de presentación obliga a realizar un seguimiento clínico-analítico frecuente y continuado.

Palabras clave: Azatioprina. Efectos adversos. Enfermedad inflamatoria intestinal.

Martínez F, Nos P, Pastor M, Garrigues V, Ponce J. Adverse effects of azathioprine in the treatment of inflammatory bowel disease. Rev Esp Enferm Dig 2001; 93: 769-773.

Recibido: 24-03-00.

Aceptado: 18-12-01.

Correspondencia: Fernando Martínez Juan. Servicio de Medicina Digesti- va. Hospital La Fe. Avenida Campanar, 21. 46009 Valencia. E-mail:fernandomarju@hotmail.com

INTRODUCCIÓN

La azatioprina y su metabolito activo, la 6-mercapto- purina (6-MP), son fármacos cada vez más utilizados en las enfermedades en cuya patogénesis participa la alte- ración de la respuesta inmune; entre ellas, la enferme- dad inflamatoria crónica intestinal (EICI). En general, estos fármacos se emplean en la EICI en situaciones de corticodependencia y corticorrefractariedad. En el caso de la enfermedad de Crohn (EC), también han demos- trado su eficacia en el patrón fistulizante y en la induc- ción y el mantenimiento de la remisión (1,2). Sin em- bargo, a pesar de su eficacia, no están exentos de efectos secundarios. Las reacciones adversas clásica- mente documentadas son las infecciones, la mielosupre- sión, la hepatotoxicidad, la pancreatitis y las reacciones alérgicas; todas ellas son infrecuentes y potencialmente graves (3,4). La mayor parte de la información sobre la incidencia y efectos adversos de estos fármacos en la EICI procede de estudios realizados en países de habla inglesa y existen pocos datos en la bibliografía que va- loren el problema en nuestro medio (5).

OBJETIVO

El objetivo de este estudio fue analizar la frecuencia de aparición de efectos secundarios en una serie conse- cutiva de pacientes con EICI tratados con azatioprina, su perfil temporal y la medida en que éstos efectos con- dicionaron la actitud terapéutica. También se evaluó su posible relación con variables biométricas de los pa- cientes (sexo, edad) y de la enfermedad (tipo de EICI, localización anatómica de las lesiones y patrón evoluti- vo) para identificar subgrupos con mayor riesgo de de- sarrollo de reacciones adversas y, por tanto, suscepti- bles de un seguimiento especial.

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PACIENTES Y MÉTODO

Desde enero de 1994 hasta abril del 2000 se había indi- cado tratamiento inmunosupresor con azatioprina a 92 pa- cientes afectos de EICI. La dosis empleada osciló entre 1,5 y 3 mg/kg. de peso/día. Se analizaron los casos en los que el periodo de tratamiento había sido de al menos tres meses (o inferior si se había retirado el fármaco por un efecto adverso) y se disponía de las variables adecuadas, lo que ocurrió en 70 casos. La información relativa a las características clínicas y bioquímicas de los pacientes y a los datos sobre el tratamiento instaurado fue obtenida a partir de la base de datos informatizada de pacientes con EICI de nuestro Servicio. De los 70 pacientes analizados, 39 (55,7%) eran hombres y 31 (44,3%) mujeres; cincuen- ta y cinco pacientes estaban diagnosticados de EC, catorce de colitis ulcerosa (CU) y 1 de colitis indeterminada (CI) (probable EC), con las características descritas en la tabla I. La media de edad fue de 30 años (límites 20-70). La media de la duración del tratamiento fue de 26 meses (lí- mites 1-84 meses). Las indicaciones del tratamiento fue- ron: corticodependencia en el 55,7%, recurrencia postqui- rúrgica en el 10%, enfermedad fistulosa en 17%, corticorrefractariedad en el 8,8%, mantenimiento de la re- misión en el 5,7% y manifestaciones extraintestinales en el 2,8%. Para clasificar a los pacientes afectos de EC se empleó la clasificación de Viena (6) en lo que se refiere a los criterios de localización anatómica de la lesión, patrón evolutivo y edad. Así, las comparaciones en cuanto a la edad, entendida como la del momento del diagnóstico, se realizaron entre pacientes < de 40 años y a 40 años. En 23 pacientes, 9 de ellos con efectos adversos, se ha- bía determinado la actividad de la enzima tiopurina-metil- transferasa (TPMT) mediante un método radioquímico ba- sado en la conversion de la 6-MP a 6-metilmercaptopurina, utilizando (3H)-S-adenosil-L-metionina como donante de metilos (7). Se consideraron metiladores lentos aquellos pacientes con una actividad de TPMT inferior a 15 U/ml RBC.

Tabla I. Características de los pacientes incluidos

 

n

%

E.

de Crohn Localización L1: Ileal L2: Colon L3: Ileocólica L4: Tracto digestivo superior

55

78,6

20

36,3

17

30,9

14

25,4

4

7,2

Enfermedad perianal Patrón evolutivo No estenosante/no fistulizante Estenosante Fistulizante

19

34,5

16

29,1

8

14,5

31

56,4

C.

ulcerosa

14

20

C.

indeterminada

1

1,4

El grado de imputabilidad del fármaco sobre el efecto observado se estratificó en tres categorías: a) probable (si existía relación temporal sin otros posibles factores cau- sales y la retirada o disminución de la dosis del fármaco se seguía de mejoría y/o recurría el acontecimiento ad- verso tras la reexposición al fármaco); b) posible (si exis- tía relación temporal pero podía coexistir con otros posi- bles factores causales); y c) improbable (si no se apreciaba relación temporal o ésta era dudosa y/o se man- tenía la certeza o probabilidad de otros factores causales). Se consideró toxicidad hematológica leve una leuco- penia inferior a 3.000/ml o la presencia de anemia macro- cítica con cifras de hemoglobina inferiores a 11 g/dl; los casos de pancitopenia (leucopenia y anemia unidas a trombopenia inferior a 100.000 plaquetas/ml) y de leuco- penia inferior a 1.000/ml fueron catalogados como toxici- dad hematológica grave. Los resultados se expresan como proporciones. Para las comparaciones entre grupos se empleo el test c 2 o test de Fisher si alguno de los datos de las variables tenía un valor inferior a 5.

RESULTADOS

Efectos adversos, tipo y momento de aparición

Se contabilizó un total de 23 acontecimientos adversos en 21 pacientes (30%), diecinueve de ellos habían pre- sentado un solo tipo de reacción adversa, mientras que en otros dos se observaron dos reacciones adversas. Predo- minaron los efectos adversos hematológicos y gastroin- testinales (Tabla II).

Tabla II. Efectos secundarios y tipos acontecidos en cada grupo de pacientes

 

EC

CU

CI

Total

Prevalencia

Hematológicos

5

2

1

8

11,4%

Graves

2

2

4

Leves

3

1

4

Gastrointestinales

4

3

1

8

11,4%

Náuseas-vómitos

1

1

2

Epigastralgia

2

2

4

Estreñimiento

1

1

Estenosis anal

1

1

Infecciones

3

2

5

7,1%

Muguet

1

1

Varicela

1

1

Neumonía

1

1

Mononucleosis

1

1

Herpes labial recidivante –

1

1

Pancreatitis

1

1

2

2,8%

Total

13

8

2

23

32,8%

En cuanto a la imputabilidad, todos los efectos secun- darios fueron considerados como probablemente relacio-

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nados con la azatioprina, excepto tres casos de infección (varicela, neumonía, mononucleosis), en los que el crite- rio de temporalidad y la concurrencia de otros posibles factores hicieron que se consideraran dentro de la catego- ría de posiblemente relacionados con el fármaco. El momento de aparición del efecto adverso fue muy variable. Los casos de reacciones adversas gastrointesti- nales ocurrieron, en general, de forma precoz; todas apa- recieron en el primer mes de tratamiento, excepto el caso de estenosis del canal anal, documentado a los 6 meses, que posiblemente se pueda considerar un “exceso en el efecto primario”. Los dos casos de pancreatitis ocurrieron también de forma precoz (a los 13 y 90 días desde el ini- cio del tratamiento). La toxicidad hematológica se pre- sentó entre los 3 meses y 4 años. Todas las infecciones aparecieron de forma tardía (entre 8 meses y 5 años),

Relación entre aparición de efectos adversos y variables clínicas

No hubo diferencias significativas en cuanto al sexo. Los efectos adversos aparecieron en el 35,9% (n=14) de los hombres y 29% (n=9) de las mujeres. Tampoco se observa- ron diferencias en función de la edad: 28% en menores de

40 años (n=58) frente a 25% en mayores de 40 años (n=12). La diferencia en la frecuencia de efectos secundarios

según el tipo de EICI fue estadísticamente significativa:

12 de 55 pacientes con EC (21,8%) sufrieron reacciones

adversas frente a 8 de 14 con CU (57,8%) (p=0,02). La frecuencia de aparición de efectos secundarios en la EC según la localización se detalla en la tabla III. Estos fue- ron más frecuentes en la localización en tracto digestivo superior y la localización cólica. En el grupo de pacientes con afectación de colon se observó una mayor frecuencia de efectos secundarios (41%), frente a otras localizacio- nes distintas de la colónica (15,7%), si bien en este caso las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Con respecto al patrón evolutivo, se observaron efec- tos adversos en el 25% (n=4) de pacientes con patrón no estenosante - no penetrante o inflamatorio, el 12,5% (n=1) en pacientes con patrón estenosante y un 19,3% (n=6) en pacientes con patrón fistulizante. No se detecta- ron diferencias entre los grupos. En pacientes con enfermedad perianal la prevalencia de efectos adversos fue de 33,3% (n=6) frente a un 13,5% (n=5) en pacientes sin enfermedad perianal. Tampoco en este caso las diferencias fueron significativas.

Tabla III. Número (n) y prevalencia (%) de efectos secundarios en función de la localización de la EC

Localización

n

%

L1: Ileal L2: Cólica L3: Ileocólica L4: Tracto digestivo superior

3/20

15

7/17

41

1/14

7

2/4

50

Interrupción o modificación de la pauta terapéutica

De los 70 pacientes tratados, en 16 se retiró el trata- miento (Tabla IV). En 3 casos por abandono, en 4 casos por ineficacia y en 9 casos por efectos adversos. En los cuatro pacientes con toxicidad hematológica grave, el fár- maco fue retirado y sustituido por otro inmunosupresor en 2 (micofenolato). En los casos de toxicidad hematológica leve fue suficiente la reducción de la dosis de azatioprina.

Tabla IV. Causas de retirada del fármaco

 

n

%

Efectos secundarios

9

12,8

Hematológicos

4

5,7

Gastrointestinales

3

4,3

Infecciones

0

0

Pancreatitis

2

2,8

Inefectividad

4

5,7

Abandono

3

4,3

Total

16

22,8

En 3 de los 8 casos de toxicidad gastrointestinal el fár- maco fue retirado, ante la ausencia de mejoría de los sín- tomas con la reducción de la dosis, y se sustituyó por 6- MP con buena tolerancia en dos de ellos y reaparición de efectos adversos idénticos en el tercero de los casos. Tres casos de epigastralgia cedieron espontáneamente. En el caso de estreñimiento, este cedió tras disminuir la dosis; también en el caso de estenosis del canal anal, se optó por reducir la dosis, no precisando ninguna medida adicional. La aparición de infecciones no motivó la suspensión del fármaco. El caso de muguet fue tratado con nistatina sin reducción de la dosis. El caso de mononucleosis se re- solvió igualmente sin necesidad de reducir la dosis. En el caso de neumonía, se disminuyó temporalmente la dosis y fue tratado con levofloxacino por parte del Servicio de Neumología de nuestro hospital. En los casos de herpes labial recidivante y varicela, fue suficiente la reducción temporal de la dosis para su mejoría. En los dos pacientes con pancreatitis, el fármaco fue retirado.

Niveles de TPMT y reacciones adversas

En 9 pacientes con efectos adversos se dispuso de la cuantificación de la actividad de la TPMT. Tres casos de intolerancia digestiva, uno de varicela, uno de pancreatitis, dos con leucopenia leve y dos con leucopenia severa. En todos los casos la actividad de la TPMT fue normal excep- to en dos pacientes, que fueron considerados metiladores lentos. Uno de ellos había desarrollado una leucopenia gra- ve en el primer control hematológico a las 2 semanas; con

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posterioridad se cuantificó la actividad enzimática que fue indetectable. El otro paciente, con una actividad de TPMT de 9 U/ml RBC, había presentado una intolerancia digesti- va que motivo la suspensión del fármaco. El otro paciente que presentó una toxicidad medular grave y los dos casos de toxicidad leve tenían una actividad de TPMT normal:

26,2, 22 y 17 U/ml, respectivamente. El caso de toxicidad medular grave con niveles de TPMT normales se presentó tras dos años de tratamiento.

DISCUSIÓN

Los efectos adversos observados con la azatioprina y la 6-MP se dividen en dos grandes grupos: los idiosincrá- ticos o de tipo alérgico y los tóxicos directos (3). Los pri- meros incluyen los casos de pancreatitis, hepatitis, rash, artralgias, etc., y no dependen de la dosis administrada. La toxicidad directa o no alérgica es la responsable de la mayor susceptibilidad a las infecciones, la toxicidad me- dular y el posible desarrollo de tumores; estos efectos de- penden, no solo de la dosis, sino del propio metabolismo intrínseco del fármaco. Los efectos secundarios aparecen en, aproximadamen- te, el 15% de los pacientes tratados y los más frecuentes son las infecciones (7,4%), la pancreatitis (3,3%), la mie- losupresión (2-5%), las reacciones cutáneas alérgicas (2%) y la hepatitis (0,3%) (3,4). Otros efectos secunda- rios menos frecuentemente comunicados son: fiebre, náu- seas, vómitos, diarrea, cefalea y pelagra. La azatioprina es un antimetabolito que ejerce su ac- ción inmunosupresora a través de la inhibición competiti- va de la síntesis de las purinas (7,8). Tras su absorción, es transformada rápidamente en 6-mercaptopurina a través de un proceso no enzimático. La 6-MP puede ser catabo- lizada en metabolitos inactivos como la 6-metilmercapto- purina y el ácido tioúrico mediante la tiopurinmetiltrans- ferasa (TPMT) y la xantín oxidasa, respectivamente, o bien puede ser anabolizada en metabolitos activos: los nucleótidos 6-tioguanílicos y los ribonucleótidos 6-metil- mercaptopurínicos. La TPMT cataliza también la metila- ción de la 6-tioinosina 5´-monofosfato (Fig. 1) (9). Final- mente, los metabolitos activos se incorporan a la cadena de síntesis de ácidos nucleicos e inhiben la producción de novo de las purinas. Se ha observado que la eficacia in- munosupresora se relaciona directamente con los niveles de nucleótidos 6-tioguanílicos, y que por encima de un rango terapéutico, estos niveles se asocian con toxicidad medular (10,11). También hay evidencia de que niveles bajos de TPMT se asocian con mayor riesgo de mielosu- presión (11). Además de los nucleótidos 6-tioguanílicos, es probable que otros metabolitos estén implicados en el desarrollo de efectos secundarios; en concreto se ha ob- servado correlación entre niveles de 6-metilmercaptopu- rina y hepatotoxicidad (9). En la revisión sistemática sobre azatioprina y 6-MP para la inducción de la remisión en la EC, que analizaba 8

para la inducción de la remisión en la EC, que analizaba 8 Fig. 1.- Metabolismo de
para la inducción de la remisión en la EC, que analizaba 8 Fig. 1.- Metabolismo de

Fig. 1.- Metabolismo de la azatioprina. XO: xantinoxidasa; TPMT: tiopurinmetiltransferasa HPRT: hipoxantinfosforibosiltransferasa IMPDH: inosinamonofosfato deshidrogenasa x Inhibición.

ensayos clínicos controlados, el NNT (número necesario

a tratar) para observar un efecto adverso fue 14 y los

efectos adversos que con más frecuencia condicionaban

la retirada de los estudios fueron la fiebre/rash, la leuco-

penia, la pancreatitis y las naúseas (2). En su análisis, los efectos adversos eran la causa de la retirada del estudio en el 9,3% de los pacientes. En nuestro estudio, se describen y analizan los efectos secundarios acontecidos en una serie de pacientes conse- cutivos tratados con azatioprina. La prevalencia de éstos ha sido discretamente superior a la comunicada en las re- visiones más recientes (12,13), probablemente por que se han incluido los casos de toxicidad hematológica leve y las alteraciones digestivas. Es llamativa la presencia sig- nificativa de intolerancia gastrointestinal (epigastralgia, náuseas y vómitos en su mayoría), un efecto secundario poco relevante en otros estudios (3,4), y que en la mitad de los casos de nuestra serie obligó a la retirada del fár- maco. En dos de los pacientes con efectos secundarios gastrointestinales, la 6-MP fue bien tolerada. Reciente- mente, ha sido descrita la posibilidad de buena tolerancia

a la 6-MP en los pacientes con efectos adversos con aza-

tioprina (14,15). La frecuencia de pancreatitis y de infec- ciones fue similar a las descritas en otras series. No se do- cumentó ningún caso de infección grave, hepatitis, ni de reacción alérgica cutánea, reacciones también poco fre- cuentes en otras series (2-4). Teniendo en cuenta que du- rante las 4-8 primeras semanas de tratamiento con azatio- prina aún no se ha interrumpido la corticoterapia, es posible que la frecuencia de reacciones de tipo alérgico se vea infraestimada. En la literatura española han sido des- critos 2 casos graves de sobreinfección por virus herpes zóster (16,17).

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La proporción de pacientes en los que los efectos se- cundarios condicionaron la retirada fue del 12,8% en este estudio, superior a la acontecida por ineficacia y similar a la documentada en la revisión sistemática (2). De hecho, en casi la mitad de los pacientes con efectos adversos fue necesario retirar el fármaco. No hemos hallado diferencias significativas en la fre- cuencia de reacciones adversas en relación con el sexo ni con la edad de los pacientes; sin embargo, hemos observa- do una mayor frecuencia entre los pacientes con CU que en los pacientes con EC (diferencias estadísticamente signifi- cativas). Además, en aquéllos con EC de localización coló- nica se presentaron más efectos adversos, si bien en este caso las diferencias no fueron estadísticamente significati- vas. Desconocemos las razones de esta mayor frecuencia de efectos secundarios entre pacientes con enfermedad del co- lon, y aunque quizás se trate de una asociación casual, este hallazgo deja abierta la posibilidad de que este grupo tenga un riesgo superior de desarrollo de complicaciones. La monitorización de la actividad TPMT permite obtener un perfil individualizado de la actividad enzimática y, aun- que se ha demostrado la relación entre el déficit de TPMT y la supresión medular (18), ésta puede deberse a otros facto- res y la cuantificación de la actividad enzimática no debe suplantar a la monitorización mediante la realización de he- mogramas seriados (19). Este hecho se reafirma en nuestra serie; de los dos casos de toxicidad medular grave, uno pre- sentaba una actividad enzimática normal y la toxicidad apa- reció de forma tardía (tras dos años de tratamiento). No hemos documentado ningún caso de desarrollo de neoplasias. Aunque se ha sugerido la posible relación entre tratamiento con inmunosupresores tiopurínicos y el desa- rrollo de tumores (20-21), no parece que el riesgo esté sus- tancialmente aumentado en los pacientes afectos de EICI (22). En particular, en pacientes con colitis ulcerosa exten- sa tratados con azatioprina, el riesgo de cáncer de colon no es superior al de pacientes no tratados (21,22). En resumen, los efectos secundarios del tratamiento con azatioprina ó 6MP en nuestro medio son más fre- cuentes que los documentados en otros estudios, espe- cialmente la intolerancia digestiva, y condicionan la reti- rada del fármaco en una proporción sustancial de los casos. La gran variabilidad en cuanto al momento de pre- sentación obliga a realizar un seguimiento clínico-analíti- co continuado. De nuestros datos se puede sospechar que es posible que los pacientes con enfermedad del colon (principalmente CU) constituyan un grupo con especial riesgo de padecer reacciones adversas, si bien sería preci- so realizar nuevos estudios que corroboren esta observa- ción. Una actividad normal de la enzima TPMT no des- carta la posibilidad de toxicidad medular.

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