C

ertains virus transmis par

voie respiratoire sont trs
vulnrables la vaccina-
tion. Ainsi, grce limmunisation
des jeunes enfants, llimination
de la rougeole chez lenfant de-
vrait tre obtenue en 2005 dans
les pays dvelopps. Pourtant, en
labsence de rappel, lincidence
des rougeoles chez ladulte sest
accrue ces dernires annes. Un
rappel lge de 6 ans permet-
trait de prvenir des rsurgences,
proccupantes chez les femmes
enceintes. Les mmes remarques
sappliquent la rubole.
G Pour le virus de la grippe,
principal sujet de cet article, le
problme est bien diffrent, en
raison des mutations frquentes
du virus. Celles-ci obligent une
adaptation rgulire du vaccin,
expliquent la dangerosit dune
pidmie due un ventuel mu-
tant trs diffrent de ses prd-
cesseurs et renforcent lintrt de
la recherche dun mdicament cu-
ratif spcifique.
G La grippe (ou influenza, de
litalien du XVIIIme influenza
di freddo), est une infection
virale respiratoire aigu trs conta-
gieuse, voluant sous forme
dpidmies qui peuvent tre
sporadiques, saisonnires ou pan-
dmiques. Depuis 1510, on a d-
crit une trentaine de pandmies
dont celle de 1918-1919 (ou
grippe espagnole), qui aurait tu
plus de 20 millions de personnes
soit plus que la Grande Guerre,
tous belligrants confondus.
G Le virus responsable est le
Myxovirus influenzae, ou In-
fluenzavirus. On en distingue
trois types A, B et C, tous de
forme sphrique, avec un g-
nome ARN simple brin frag-
ment en huit ou sept parties. A
la surface des virions se trouvent
les cibles thrapeutiques :
lhmagglutinine (HA) contre
laquelle sont dirigs les anticorps
antiviraux utiliss dans la vacci-
nation;
les spicules de neuramini-
dase (NA) sur laquelle agissent
les inhibiteurs qui visent em-
pcher la propagation du virus
dans lorganisme.
G Contrairement aux ides
reues, la vaccination est bien
tolre et ne provoque pas lap-
parition dune grippe mme att-
nue. Mais si limmunisation pro-
tge environ 80 % des personnes,
ce chiffre nest valable que pour
lanne qui suit la vaccination.
De plus, mieux vaut prvoir celle-
ci ds le dbut de lautomne,
car il faut un dlai de 15 jours
pour obtenir la protection et se
vacciner aprs avoir t conta-
min est totalement inefficace.
G En raison des risques en-
courus par les personnes ges et
les malades chroniques, en raison
galement du cot direct (frais
mdicaux) et indirect (arrts de
travail) de la maladie, des cam-
pagnes pour la vaccination
sont organises chaque anne.
Dans ce cadre, lge de gratuit
de la vaccination a t ramen de
70 ans 65 ans : une initiative
poursuivre.
Ces campagnes sont efficaces :
le pourcentage de vaccins aug-
mente dune faon continue dans
la population gnrale. Mais cu-
rieusement, il stagne, voire r-
gresse dans les professions de
sant. Cest pourtant nous de
montrer lexemple, dautant
que le risque de pandmie sac-
crot chaque anne de faon sta-
tistique.
Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)
Cet article est le sixime
(et dernier) de la srie
PHARMACOLOGIE
EN VIROLOGIE
Dj parus :
Quelles cibles pour
les antiviraux?
(AIM n 69)
Les hpatites virales
transmissibles
par voie sanguine
(AIM n 70)
Les virus
transmissibles
par voie sexuelle
(AIM n 71)
Les virus
transmissibles
par voie oro-fcale
(AIM n 72)
Les virus
transmissibles
par contact
cutano-muqueux
(AIM n 74)
Pharmacologie en virologie
Une virose transmissible par voie respiratoire : la grippe
Ce clich
de micrographie
lectronique colore
montre un amas
dInfluenzavirus
et rvle leur ARN
(en rouge) entoure
dune capside
protique spicule
(en vert).
Du bon usage
du mdicament
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S
M
O
S
IStructure : un ARN segment et
une membrane hrisse
Les Influenzavirus appartiennent
la famille des Myxoviridae et possdent
un gnome ARN. Le brin dARN est
segment et le nombre de segment d-
pend du type : huit pour les types A et
B, sept pour le type C. Chaque fragment
du gnome est associ un grand
nombre de nucloprotines spcifiques
de chaque type et enferm dans une
nuclocapside forme dune matrice
protique. Lensemble est entour
dune membrane lipidique sur laquelle
sont insrs des spicules glycopro-
tiques, de deux sortes pour les virus
A et B (hmagglutinine et neuraminidase)
et dune seule pour le type C (hmag-
glutinine-estrase).
I Rplication : grce aux lipides
de la cellule-hte
G Les virus grippaux se fixent la
surface des cellules prsentant des
glycoprotines sialyles. En effet, lh-
magglutinine reconnat ces rcepteurs
spcifiques, qui contiennent de lacide
sialique (virus A et B) ou N-actyl-sia-
lique (virus C).
GLe virus est internalis par la cel-
lule au sein dune vacuole qui sasso-
cie aux lysosomes.
G Sous laction des enzymes de la
cellule hte, lARN du virus est libr
puis transcrit dans le noyau pour don-
ner un ARN complmentaire. Cet ARN
sert dune part de messager pour la syn-
thse des protines virales, dautre part
de matrice pour la transcription secon-
daire en un nouvel ARN viral.
GRcemment, des tudes ont mon-
tr le rle capital des lipides de la cel-
lule hte pour lassemblage des nou-
veaux virus. Des bourgeonnements
correspondant lhmagglutinine et
la neuraminidase des nouveaux virus en
construction apparaissent la surface
de radeaux lipidiques intracellulaires
riches en cholestrol. Sous cette zone
lipidique, la protine de matrice M1 sas-
semble et se polymrise. Les ribonu-
cloprotines (segments dARN et de
protines lies), hydrosolubles, sont
alors encapsules et des fragments du
radeau lipidique deviennent lenveloppe
lipidique du nouveau virus.
G Les nouveaux virus sortent des
cellules malades. Leurs neuramini-
dases de surface permettent de cou-
per les liaisons entre lhmagglutinine
et les rcepteurs sialyls de la cellule in-
fecte. Les virions peuvent alors infec-
ter dautres cellules du mme hteou
tre expectors et transmis un autre
patient.
I Transmission : une redoutable
contagiosit
Le virus de la grippe tant transmis
par voie arienne, le taux de morbidit
est trs lev. Une pidmie normale
atteint 10 20 % de la population to-
tale dun pays et ce taux peut atteindre
30 40 %lors dune pandmie. Les su-
jets les plus contamins sont surtout
bien sr ceux vivant en milieu clos :
crches, coles et casernes. Ce sont
gnralement les enfants dge scolaire
qui rapportent les virus dans le milieu
familial.
Les passages successifs dun in-
dividu un autre sont de plus en plus
rapides et saccompagnent dun ac-
croissement de la virulence. Chez les
personnes risque, on peut voir appa-
ratre des pneumonies virales primi-
tives parfois foudroyantes.
I Attention, mutations dange-
reuses
Les virus de la grippe ont une ca-
ractristique qui les rend particulire-
ment dangereux : cest la variance de
leur structure protique, qui modifie
leur antignicit et leur pouvoir patho-
gne. Cette variance suit deux modali-
ts diffrentes :
G un glissement, rsultat de muta-
tions slectionnes par limmunisation
progressive de la population sensible et
qui assure une circulation du virus mal-
gr limmunisation des sujets infects.
Gune cassure, rsultat dchanges
gntiques entre les souches de virus,
se traduisant par lmergence dun
nouveau virus pour lequel toute la po-
pulation est sensible. Ce sont ces cas-
sures qui sont lorigine des pand-
mies. Les animaux domestiques, surtout
les oiseaux (poulet de Hong-Kong) et
les porcs, participent au premier rang
ces changes.
Des virus mutants
Les pidmies de grippe se pr-
sentent sous trois formes.
GLes cas sporadiques, de gravit
modre, apparaissent en dehors de la
saison hivernale.
G Les pidmies saisonnires se
caractrisent par lapparition de foyers
familiaux et scolaires qui stendent pro-
gressivement, par diffusion apparem-
ment discontinue (le virus semble sau-
ter dun lieu un autre) et avec des
priodes de rmission. On parle
davant garde , gnralement avec
des symptmes bnins, puis dune
vague principale , plus srieuse. Ces
pidmies sont annuelles, entre les mois
doctobre et davril, mais dimportance
variable dune anne lautre.
La saison 1999-2000 a t marque
par une forte pidmie (8,8 millions de
Franais touchs), alors que lampleur
de lpidmie pendant lhiver 2000-2001
a t trs faible (1,6 million de malades,
selon le rseau Sentinelles de lInserm).
G Les pandmies sont gnrale-
ment dramatiques. La gravit des cas
augmente avec la diffusion rapide
du virus.
Trois formes dpidmies
I Clinique : des troubles trs
banals
La grippe est une maladie fbrile,
dbutant par un frisson brutal avec des
signes gnraux de fatigue et de ma-
laise puis des signes respiratoires va-
ris. Cette description nest vraiment
pas spcifique et se confond avec celle
de bien dautres infections virales ou
bactriennes ne prsentant pas la gra-
vit de la grippe. Le diagnostic clinique
de la grippe est donc impossible faire
avec certitude : il est classique de dire
quun syndrome grippal peut tre a priori
considr comme une grippe sil sur-
vient durant une pidmie.
I Biologie : un prlvement diffi-
cile et des tests dintrt incertain
G Lapparition danticorps dirigs
contre les protines du virus, surtout
contre les protines de lhmagglutinine,
peut tre dtecte. Il est aussi possible
de rechercher les antignes viraux. La
difficult majeure est le prlvement.
Lcouvillonnage de gorge ne donne pas
de rsultats fiables. Cest le lavage na-
sal qui permet de dtecter le
plus de virus, mais il est difficile
raliser. Le prlvement doit
tre fait dans les deux premiers
jours de linfection au moment o
lexcrtion virale est maximale.
GActuellement, il existe trois tests
diagnostiques rapides (TDR ou bed-
side tests des Amricains), mais ceux-
ci ne sont pas disponibles en France.
La mise sur le march franais de
ces TDR devra saccompagner de pr-
cisions quant lexcution du prlve-
ment et quant leurs performances (sen-
sibilit, spcificit), en sachant que les
tests seraient presque tous ngatifs en
dehors de lpidmie et tous positifs en
priode pidmique. Le problme du
cot nest pas non plus ngliger. Sans
doute, si lon tient compte de la multi-
plicit des virus lorigine des infections
respiratoires aigus, un test TDR serait
utile pour confirmer la vraie grippe et
mettre en uvre un traitement antiviral
spcifique. Mais dans le cas des per-
sonnes risques, une vaccination serait
sans doute de toute faon prfrable.
Bientt des tests de diagnostic rapide?
I Traitement symptomatique
G Le traitement de la fivre par les antipyrtiques et
de la fatigue par la vitamine C reste toujours dactualit
si aucune complication nest entrevue.
G Lusage des antibiotiques nest pas ncessaire.
Cependant, dans de nombreux cas, en fonction du type
de virus et par consquent de lanne, la grippe fait le lit
dune surinfection Haemophilus ou streptocoque et
lantibiothrapie devient indispensable.
I Traitement antiviral
GCertains antiviraux non spcifiques comme laman-
tadine et la rimantadine (actives uniquement contre les
virus de type A) ou comme la ribavirine (active sur les vi-
rus A et B) ont une efficacit curative faible, mais un ef-
fet prventif indniable.
G On leur prfre aujourdhui les inhibiteurs de la neu-
raminidase (voir AIM 60). Le zanamivir (Relenza), seul com-
mercialis en France, est un inhibiteur slectif de la neurami-
nidase, enzyme de surface du virus responsable de la libration
des virions nouvellement forms en clivant la liaison entre
lacide sialique et les hmagglutinines. Ce traitement nen-
trane pas de mutation. Il est actif sur tous les types et sous-
types de virus A et B.
Plus le traitement est prcoce (avant la dissmination du
virus), plus il est efficace. Avant 30 heures, il rduit de 1,5 jour
en moyenne la dure des symptmes.
Traitement curatif :
tre aussi prcoce que possible
Prochain article :
Dbut
dune nouvelle srie
Les professionnels de sant ne sont que 19 % tre vaccins en France.
En conclusion donc, une ide simple : il faudrait que le personnel soignant,
mdical et paramdical, qui noublie pas de vacciner les personnes risque
dont il a la charge, pense aussi se faire vaccinerComme le corps mdi-
cal naime pas les piqres, peut tre les vaccins par voie pernasale lui per-
mettront-ils de combler son retard.
Conclusion : vacciner devant sa porte
I Une sous-utilisation dangereuse
Pour se protger de la grippe, il faut se vacciner. Pourtant,
la sous-utilisation du vaccin inactiv classique est un fait connu
dans tous les tats europens.
En France, la couverture de la population gnrale est
de seulement 22 %. Pourtant la grippe continue de tuer.
Certes, le nombre de dcs a diminu depuis lapparition de
la vaccination, mais on a encore compt 2000 morts lors de
lpidmie 1999-2000.
Au Royaume-Uni, la couverture vaccinale des plus de 75
ans est de 50 %. En France, pour cette mme tranche dge,
le pourcentage de vaccins est de 73 %, grce la gratuit
du vaccin. Lextension de cette gratuit pour les personnes
de plus de 65 ans a permis une nette progression des vacci-
ns dans la tranche des 65-69 ans : 57 %cette anne contre
36 %lanne prcdente.
I Un vaccin adapt chaque anne
Le vaccin actuel est prpar partir de virus grippaux cul-
tivs sur des ufs de poule embryonns, puis inactivs par
le formol ou la bta-propionolactone. Les virus cultivs ap-
partiennent aux trois srotypes les plus frquents (vaccin
trivalent) et ils sont adapts chaque anne en fonction des
donnes pidmiologiques.
En 2001, la composition virale est la suivante :
une souche analogue A/New Caledonia (H1N1) ;
une souche analogue A/Moscou (H3N2) ;
une souche analogue B/Sichuan (remplaant la souche
B/Beijing).
Ce vaccin est administr par voie sous-cutane ou intra-
musculaire en automne. Il est rembours 100 % pour les
personnes de plus de 65 ans et pour les sujets atteints daf-
fections de longue dure.
Les effets indsirables sont bnins : petite inflamma-
tion locale (20 % des cas), fivre modre avec cphales
(3 14 %) et exceptionnellement raction allergique au jaune
duf.
Les vaccins disponibles ont pour nom : Fluarix, Fluvirine,
Immugrip, Influvac, Mutagrip, Previgrip, Tetagrip (associ avec
un antittanique) et Vaxigrip.
I Lespoir damliorations importantes
En plus des campagnes de presse et de tlvision, chaque
mdecin doit sans cesse expliquer lintrt de la vaccination,
tandis que virologues et industriels sefforcent damliorer les
types de vaccins.
GCertains travaux visent amliorer la protection vac-
cinale par lutilisation de nouveaux adjuvants afin dopti-
miser limmunognicit, surtout chez les sujets immunod-
prims. Les sels daluminiumactuels pourraient tre remplacs
par des polymres lamellaires, des polysaccharides, des pro-
tosomes ou des toxines.
G Dautres travaux exprimentent une voie dadminis-
tration autre quinjectable. Deux vaccins trivalents inacti-
vs par voie nasale ont t tudis, utilisant soit un liposome,
soit un virosome coupl une toxine labile dE. coli. Leffi-
cacit protectrice serait de 85 %pour les adultes et de 90 %
chez les enfants. Un vaccin de ce type est dj autoris en
Suisse.
Par ailleurs, une tude sur 1000 enfants rapporte lintrt
dun vaccin trivalent vivant pernasal base de virus attnu
au froid, avec une protection dans plus de 90 %des cas.
GEnfin, pour faire face une nouvelle pandmie, dont
le risque augmente dannes en annes, divers vaccins mo-
novalents A sont ltude, en particulier celui avec le virus
H5N1, responsable de lpidmie Hong-Kong en 1997.
Des vaccins efficaces, mais encore perfectibles
Efficacit du zanamivir selon lge et le degr de svrit des symptmes
initiaux (daprs Fleming D.M. et al.).
D
u
r

e
m

d
ia
n
e
d
e
s
s
y
m
p
t

m
e
s
(jo
u
r
s
)
Zanamivir Placebo p = 0,004
11,5 j.
(n = 46)
4,5 j.
(n = 37)
p < 0,001
7,5 j.
(n = 176)
5,5 j.
(n = 215)
Svre, 50 ans Svre, < 50 ans
p = 0,003
7,5 j.
(n = 146)
4,5 J.
(n = 117)
Non svre, 50 ans
CELLULE PITHLIALE PULMONAIRE
Sortie de la cellule
et dispersion des virus
Internalisation
VIRUS GRIPPAL
Spicules
dhmagglutinine
Acide sialique
Spicules de neuraminidase
2 / SORTIE DE LA CELLULE PULMONAIRE :
les virions nouvellement
forms ne restent pas
accrochs la cellule,
car leur neuraminidase
clive lacide sialique
de celle-ci, lempchant
de se lier leur
hmagglutinine.
1/ ENTRE DANS LA CELLULE
PULMONAIRE : le virus de la
grippe accroche ses spicules
dhmagglutinine lacide
sialique de la cellule pour sy
amarrer et y pntrer.