VOL. 7 No.

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TRATAMIENTO MEDICO DE LA EPILEPSIA, JUAN E. SANTONI
203
AVANCES EN TERAPEUTICA
TRATAMIENTO MEDICO DE lA EPilEPSIA.
FARMACOlOGIA DE lOS ANTIEPllEPTICOS
* Dr. Juan R. Santoni
..;
INTRODUCCION
Se dividir esta revisin en dos partes. la primera con-
sistir en la descripcin y confirmacin electroencefalogr-
fica de las principales formas el nicas de la epilepsia con su
inmediata indicacin medicamentosa. En la segunda parte,
el lector podr buscar la dosisadecuada y a la vez, las carac-
tersticas farmacolgicas de los medicamentos, especialmen-
te sus interacciones, efectos adversos, as como los niveles
terapu ticos.
Para fines de ahondar en los factores anatmicos, bio-
qumicos y de maduracin que dan lugar a las distintas for-
mas el nicas de la epilepsia, se deber referir a mi artculo
en la Farmacologa General del Sistema Nervioso editada
por el Dr. Mario Flores.1
CLlNICA DE lAS EPilEPSIAS. COMPONENTESElEC-
TROENCEFAlOGRAFICOS E INDICACIONESMEDICA-
MENTOSAS. DIVISION GLOBAL: PARCIAL (FOCAl)
VS. GENERALIZADA.
Epilepsia Parcial: la Epilepsia Parcial simple se carac-
teriza por la pre!rentacinde sntomas positivos, (paroxsti-
cos o epilpticos) de funciones que pertenecen al lbulo en
donde se localiza an~tmicamente la lesin epileptgena.
Por ejemplo: movimientos abversivosde los ojos, de la cara,
de la boca (rolndica) y de los miembros cuyas localizacio-
nes son frontales. Para los otros lbulos son: las sensaciones
o parestesias en la parietal, visin de formas, objetos, luces
e'n la occipital y percepciones olfatorias, auditivas yfen.
menos de la memoria (Dejavu, Jamais vu) en el lbulo tem-
poral. Estos episodios, cuya duracin es usualmente corta,
pueden ser seguidos por una convulsin generalizada. (Si la
* Jefe EEG, Centro de Rehabilitacin, Profesor de Neuro-
anatoma y Neurologa, UniversidadNacional Pedro Hen-
rquez Urea (UNPHU). Santo Domingo, R. D.
convulsin generalizada es nocturna, pensamos en el lbulo
temporal como punto de origen).
Cuando ocurre esta combinacin o cuando una crisis
parcial de lbulo temporal se prolongase, la cosideraramos
como Epilepsia Parcial Compleja~El componente electro-
encefalogrfico de la Epilepsia Parcial es la actividad focal
(Fig. No. 1).
302.0
FIGURA 1. Actividadaguday lenta focal que seorigina en regin
medial del Hipocampo izquierdo.
1
Recogemos puntas, ondas agudas, ondas lentas focales
o complejos de punta onda focal. El cambio elctrico se ori-
gina en unas descargas 'y postdescargas simultneas de gru-
pos neuronales vecinos o e~vueltos en una esclerosis mesial
204 ACTA MEDICA DOMINICANA SEPT.-OCT. 1985
u otro tipo de atrofia o bien en una malformacin vascular,
parasitismo o neoformacin. Estas lesiones a su vez afectan
el metabolismo celular o sinptico proyectndose en forma
de dpolo sobre dos o ms canales ipsilaterales del EEG.
En la Tomografa de emis.in de positrones,2 las regiones
epileptgenas seaprecian como hipometablicas en las fases
intercrticas, mientras que durante el ataque aumenta el me-
tabolismo local. Cuando la descarga se propaga hacia las re-
giones centrales ocurre una generalizacincInica represen-
tndose sta elctricamente por puntas generalizadasde una
frecuencia mayor de 10 por segundo que al proyectarse ha-
cia la corteza y mdula espinal dan lugar a la manifestacin
tnica.Desde luego que un foco de puntas se pudiese tam-
bin proyectar contralateralmente en forma de foco de
espejo. Finalmente las descargas focales persistentes, por
horas, tendrn que tratarse como un estado de mal.
Para las crisis frontales, parietales y occipitales indica-
mos Fenobarbital, Primidona, Fenitoinato o Carbamazepi-
naoPara las profundas del Hipocampo y mediales del lbulo
temporal, uti,lizamosValproato, Succinamidas o Benzodia-
zepinas, mientras que para las superficiales (de la convexi-
dad) basta con el Fenitoinato, Carbamazepina, Benzodia-
zepina o Valproato ms Primidona. Hemos abandonado las
combinaciones de Succinamidas con Fenobarbital, o Feni-
tona, por evocar demasiada somnolencia prefiriendo un
medicamento como el Valproato que acta a la vez sobre la
focal y la generalizada y beneficia adems la conducta del
paciente.
La duracin del tratamiento de las crisis parcialeses de
por lo menos 4 aos sin ataques con un ao para reducir
paulatinamente las dosis.3-4
Epilepsias Generalizadas: Entre stas se incluyen las
tnico-clnicas (Gran Mal), las ausencias (Pequeo Mal),
las Mioclonias, las atnicas. Algunas formas como la Epi-
lepsia Conmocional y los Espasmos de Llanto, si bien se en-
cuentran en otro acpite en la Clasificacin Internacional
las incluiremos aqu por conveniencia didctica.
Las Tnico-Clnicas son las ms frecuentes. Se carac-
terizan por una expresin motora simtrica con una sbita
prdida del conocimiento (y de la memoria del episodio),
opservndose la clsica progresin del grito, la fase tnica
corta con extensin a la fase clnica J>rolongada,mordedu-
ra de lengua, salivacin e incontinencia urinaria, rara vez
fecal. Recordemos que sta es tambin la presentacin ms
frecuente de las convulsiones febriles de la temprana infan-
cia. A la forma tnico-clnica corresponde un trazado in-
tercrtico del EEG. de vigiliao sueo con descargasparoxs-
ticas bilaterales de ondas Theta, Delta e incluso punto onda
(Fig. 2). Lasconvulsionesfebriles secaracterizan por un tra-
zado de sueo inducido en el que los estmulos nociceptivos
evocan ondas Theta frontales.5-s.7-8 (Fig. 3}. Los medica-
mentos de eleccin para las tnico-clnicas en nios o adul-
tos son el Fenobarbital,la Primidona,el Fenitoinato,I la
FIGURA 2. Actividad Deltaparoxstica de 3 c/s de proyeccin bila-
teral difusa y de gran voltaje.
111"'"1111"""11 111111n" tI'HlllnTTmTTTTT11111nn"" ,,, 1" ",,'11111"""'''11'''"11
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V'ArJvwvWV'v~
~Oc.At..EPr\Vt. STlHUU ~ LEFT LO'" 8... L.i'"'
SLE.EP ,_ vA., 2751 k.E.1\.II\;''/25iii790AA
FIGURA 3. Nio con convulsionesfebriles que presenta actividad
Theta de 7 c/s ante los estmulos dolorosos evocados en pierna izo
quierda.
Carbamazopina y el Valproato. Preferimos los ltimos dos
por la ausencia de efectos hiperkinticos y secundarios que
producen el Fenobarbital y Fen.i.toinato respectivamente.
El Clonazepan no es aconsejable porque la dosis tiene que
ser aumentada debida a una disminucin progresiva de su
efectividad. La duracin del tratamiento es de por lo menos
dos aos sin crisis y un ao para disminuir paulatinamente
la dosificacin.3 .Para las crisis convulsivas febriles que
hayan ocurrido en ms de dos ocasiones o que an una sola
se haya prolongado por ms de 10 minutos, o que el EEG
de sueo se presentase severamente afectad07 utilizamos el
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TRATAMIENTO MEDICO DE LA EPILEPSIA, JUAN E. SANTONI 205
Fenobarbital9-10 O el Valproato11 pero nunca el Fenitoi-
nato.9 Por no existir en la Repblica Dominicana el Diaze-
pan rectal, no se puede utilizar como preventivoen el da
que comienza el malestar o fiebre.12-13
La Ausencia (Pequeo Mal) con sus componentes de
mirada vaga, pestaeo, preservacin del tono y prdida de
memoria del episodio se presenta antes de los veinte aos.
Corresponden elctricamente a descargasbilateralessimtri-
cas de complejos de punta onda de 2.5-4c/s que persisten
por varios segundos (Fig. 4). Responde al Valproato y a las
succinamidas especialmente a la etosuximida. Debido a la
frecuente aparicin de crisis tnico-clnicas despus del
control de las ausencias con succinamidasy que por ende
obligan al uso de un frmaco anti "Gran Mal", preferimos
el Valproato que contrla ambas formas clnicas. La deci-
sin de terminar el tratamiento no es fcil por las frecuente~
recadas an despus de varios aos sin crisis. Consuela que
hacia los 18 a 20 las ausencias desapareceran an espont-
neamente.
I
11\16,
J(
3 ~ ~~G- lo~a
"
FIGURA4. Descargade complejospuntaondaatpicosde3.5c/s
degranvoltajey proyeccin difusa.
Los Espasmos o Miclonias, con su propulsin, cada
sbita y pasajera presentan un componente elctrico de po-
lipunta ondas diurnas o nocturnas (Fig. 5). Estascrisis pue-
den ocurrir aisladas, pero en algunasenfermedades de carc-
ter progresivo viral o degenerativo las Mioclonias son slo
un sntoma, ej.: La Panencefalitisy las Leucodistrofias. Por
otro lado en las Encefalopata!i Epilpticas como en/el Sn-
drome de West (Hipsarritmia) y en el Sndrome de Lennox
Gastaut (Variante de Pequeo Mal) las mioclonias se cam-
biancon crisisgeneralizadastnico-clnicas, ausenciasy de-
terioro mental.
FIGURA 5. Descargas de poli-puntaondaduranteel sueoindu.
cido.
El de West ocurre antes de los dos aos con unos Es-
pasmos acompaados de gritos dolorosos14 y un deterioro
mental que persiste como secuela; evidenciable por la To-
mografa Axial Computarizada.15 Su EEG se caracteriza
por descargas continuas paroxsticas de ondas Delta, Theta,
Punta y poli-punta onda que le dan el nombre de Hipsarrit-
mia. En el de Lennox-Gastaut la aparicin es hacia los 6-8
aos con crIsis generalizadas,ausenciasy mioclonias a veces
recrudecindose una Epilepsia previamente controlada y
con un exalTlenneurolgico y de C.I. anormal. El EEGpre-
senta complejos casi continuos de punta, de menos
de 2 c/s (Fig. 6). El Clonazepan es la droga de eleccin en
cualquier mioclonia, seguido del Nitrazepan y el Clobazan.
En el Sndrome de West es obligatorio el uso de ACTHo de
Prednisona pudiendo cambiarse el Clonazepan por Valproa-
to y Fenobarbital.14 En el de Lennox-Gastaut el Clobazan
ha sido utilizado con xito en Francia y Espaa, mientras
que el uso de Corticoides es opcional. La duracin del trata-
miento es de dos meses para los corticoides y aos con los
anticonvulsivos.
Con respecto a las crisisatnicas: por ser poco frecuen-
tes y por presentar elementos del EEG parecidos a las mio-
clonias tienen una indicacin similar medicamentosa.
En los espasmos de Llaio'(Breath Holding Spells) y la
Epilepsia Conmocional descrita por Snchez Longo16 se
nos dificulta la decisinde instalar un)tratamiento continuo
(y tambin de clasificarlas). El Espasmo'de Llanto consiste
en una falta de respiracin acompaada de contraccin t-
nica y cianosis durante segundos o minutos que se desenca-
dena por un llanto prolongado especialmente por rabietas.
El Sndrome de Snchez Longo-Gonzlez consiste en una
crisis flcida o tnica con prdida de conocimiento que
206
ACTA MEDICA DOMINICANA
J... ~ 'l '-v'8ii-~.Ee:~~
FIGU-RA 6. -Actividad epileptiforme difusa de ondas Delta y de I
complejos de punta onda lentos de 2 c/s.
sigue a un trauma craneal a veces nimio. Ambos desapare-
cen a temprana edad, pero su dramatismo provoca ansie-
dad en los familiares. Utilizamos el EEG para decidir trata-
miento con Carbamazepina si hubiesen descargas paroxsti-
-cas de ondas Theta, Delta o de las llamadas por Ajmon-
Marsan epileptiformes, es decir, puntas o puntas ondas
generalizadas.
ESTADOS DE MAL EPILEPTICO:
Cuando una crisis tnico-clnica o parcia1 motora se
repite con escasos minutos de intervalos o se prolongue por
ms de 30 minutos se considera como estado Malo Status
Epilepticus.17 Este es peligroso acarreando la muerte cuan-
do dlra ms de 12 horas. El Mecanismo de lesin es por
anoxia y alteracin metablica que consiste en la dismin-
cin del citocromo, aumento del cal~io y del cido araqui-.
dnico y de las prostaglandinas inicialmente. Despus de 60
minutos se le agrega la acidosis lctica y la aparicin de fs-
foro en el lquido cefalo raqu deo. Se asocia a infecciones
men ngeas bacteriales o a Encefalitis,' a tumores y traumas
craneales y rara vez al A.C.V. Tambin aparece al abando-
nar sbitamente los anticonvulsivos. Delgado-Escueta pro-
pone en 1982 el protocolo siguiente: Iniciar con procedi-
mientos mdicos; cateter endovenoso, 02, muestra de san-
gre para electrolitos, Glicemia, P02, PC02 HC02, seguida
por suero salino (con Vit. 81 opcional, especialmente si se
sospecha alcoholismo), bolo de glucosa al 50%, ~O mI.
Seguir coh anticonvulsivos como el Diazepan EVa 2 mg/kg
hasta terminar la crisis o 'llegar a los 20 mg. (Recordar que
en los pequeos con convulsiones febriles la proporcin es
FI~ 7 FENOBARBITAL
W O
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FIG 8 PRINIDONA
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FIG 9 FENITOINATO
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SEPT.-OCT. 1985
FIG.13 DIAlEPAN
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FIG.17 "'HNJ[!A
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\1 . I
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de 0.5 mg/kg). Si no utilizar el Fenitoinato a unos 50 mg.
p'or minuto no excediendo los 18 mg. por kifo de peso.Otra
opcin es la de utilizar Fenobarbital (siempre en ambiente
de cuidado intensivo) a.100 mg. por minuto' EV. hasta lle-
gar a 20 mg. por kilo de peso. Si a los 60 minutos no hubie-
se control, entonces anestesiageneral con Halothane y blo.
queador neuromuscular. Tambin seha utilizado el parahal-
dedo y la Lidocana. Si seobtuviese el Lorazepan Parente-
ral se pone a 1 mg. por minuto con dosis de 0.05 a 0.15
VOL. 7 No. 5 TRATMIENTO MEDICO DE LA EPILEPSIA, JUAN E. SANTONI
mgfkg. En la Repblica Dominicana existe la forma paren-
teral del Clonazepan (Rivotril) que se administra por va EV
o 1Men 1 mg. mezclado con excipiente que se puede repetir
cada 8 horas:
ConvulsionesNeonatales (e Infantiles).
Se presentan entre el 1.5 al 12 por mil de recin naci-
dos, considerando algunos que el 20% de los neonatos en
cuidado intensivo las han sufrido.18 CInicamente se nota
una sintomatologa escasa: cianosis, apnea, movimientos de
masticacin, parpadeo y quizs convulsin tnica o tnico
clnica en prematuros.19 Puede ser causada por anoxia, he-
morragia intraventricular, infeccin, hipoglicemia, hipocal-
cemia e hipomagnesemia. El protocolo de diagnstico debe
incluir, exmenes de laboratorio, Puncin Lumbar, EEG,
Ultrasonido y Tomografa Axial Computarizada. Las crisis
de la infancia son ms evidentesocurriendo como parciales,
generalizadas o como apnea del sueo. El componente elc-
trico is frecuentemente focal. Para los neonatos se dan
dosis de entrada de Fenobarbital de 16 a 20 mgfkg para
mantenimiento con 2.6 a 5 mg. por kg. por da hasta los 6
meses.u Se puede usar Diazepan de 0.25 a 0.5 mg. por kg.
en la fase aguda y si hubiese edema cerebral Dexametasona
de 0.5 a 1 mg. cada 6 horas por 2-3 das.20Por no existir
en Repblica Dominicana el jarabe de la Primidone no he-
mos podido experimentar con los protocolos sugeridospor
Painter. En las crisis infantiles se puede utilizar la Carban1a-
zepina.
B- FARMACOLOGIADE LOS PRINCIPALESANTIEPI-
LEPTICOS21-22-23-24(Figs. 7-17).
Los medicamentos genricos utilizados en la Epilepsia,
varan en: Nombre comercial, frmula o composicin qu-
mica, historia, mecanismo de accin, absorcin, PKa Vida
media, niveles teraputicos y excresin que resultan en la
dosiftcacin y va de administracin ms las interacciones y
efectos adversos propios. La eficacia o indicacin depende
enormemente en que el mecanismo de accin sea idneo
para contrarrestar los factores etiopatognicos de las distin-
tas formas el nicas de la Epilepsia en especial a los elemen-
tos de maduracin, localizacin y expresin electroencefa-
logrfica. Por ejemplo en la Epilepsia parcial del lbulo
temporal hay una frecuente presentacin nocturna y por lo
tanto, escasamente utilizaremos medicamentos de marcada
accin hipntica como el Fenobarbital. Sin embargo, cono-
ciendo el efecto de este mismo producto sobre los focos de
neocorteza25 su indicacin en la epilepsia parcial jackso-
niana motora sera ptima.
Fenobarbital (Luminal, Gardenal, Babifenil, Fenobarbi-
tal Peditrico). Acido Etil-Fenil-Barbitrico.Se distingueun
alele y un fenol en el 5c que le prestan accin anticonvulsi-
va. Es un derivado del Acido Barbitrico que por tener en
cambio, una cadena corta alcalina en 5c era ms sedante
hipntico. Fue cr,eado por Hauptman en 19,,11. (~ischer
obtu,:o en 1903 el Dietilbarbitrico). Su mecanismodepen-
207
de de la elevacindel umbral de postdescargascortical, reti-
cular. Inhibe la incitacin a distancia26 y aumenta la res-
puesta GABAde los potenciales postsinpticos en las neuro-
nas de mamferos, mientras disminuye l;iactividad del Aci-
do Glutmico.25 Deprime el consumo de 02 y reduce la
Glucolisis. Tiene un pKa de 7.3 absorbindose por mucosa
gstrica e intestinal en 2-3 horas. Es un potente inductor
enzimtico heptico con una vida media de 36 horas. Los
'niveles'teraputicos fluctan entre 15 a 30 mgfml si se ad-
ministran de 3 a 5 mg. por kg. por da. En el neonato hay
una reduccin del metabolismo por inmadurez del sistema
enzimtico heptico. Por esta razn se recQmiendandosis
de carga de hasta 20mgfkg incluso por va endovenosa se-
guida por dosis de mantenimiento de 2.6-5 mgfkgfda.
En el Status Epilepticus se utilizan de 8-15 mg y hasta
20 mgfkgen inyeccin que en muchos centros se hace EV17
pero que nosotros preferimos intramuscular. Tiene interac-
cin de carcter disminuyente con la Hidroxicumarina, digi-
toxina y en cambio potencia al diazepan y la primidona.
Hay que reducir el Fenobarbital si se administra Valproato
simultneamente. Entre sus acciones adversas se encuentra
la Hiperkinesis habiendo que tenel'Seen cuenta ~n su uso
en las convulsionesfebriles.
Primidona (Mysoline). Es el Desoxifenobarbital, 5
fenil,.5 etil, hexadropirimidina, 4-6 diona. Su mecanismode
accin difiere del Fenobarbital por producirse un !T1etaboli-
to, el fenil-etil-malonaminao FEMA, que eleva el umbral de
convulsin evocada por estimulacin elctrica. Se absorbe
rpidamente llegando a un pico en 2-4 horas. Se la conside-
rado que el efecto anticonvulsivo no se alcanza hasta las
7 horas. Esacuosoluble escasamente liposoluble. Alcanzasu
estado estable entre 2 a 4 das con una cintica lineal. La
vida media en nios es de 4 a 11 horas, adultos hasta 1'8
horas. Los niveles teraputicos se reportan como Fenobar-
bital, pues el FEMAes difcil de evaluar. En nios se elimi-
na el 42% en la orina como primidona, 45% como FEMA
y 5% como Fenobarbital.
Se debe administrar dosis ms alta que la del Fenobar-
bital: de 20 a 24 mgfkgfda. Sin embargo se debe comenzar
con dosis mnimas de 50 a 125 mg. aumentndose cada tres
das en 125 mg. hasta llegar a la dosis adecuada. De otra
forma se presentaran efectos secundarios psicticos (llanto,
mana, agresividad) especialmente si no se haba utilizado
previamente el Fenobarbital. Se utiliza en las EpilepsiasPar-
ciales especialmente en las del lbulo temporal y en la par-
cial compleja.
Se ha recomendado en neonatos por tubo nasogs-
trico.27-28 Se puede combinar con la Carbamazepina, el
Valproato y el Fenitoinato, pero nunca con el Feno~arbi-
tal. Interacta con la Isoniacida y ha sido considerada tera-
tgena.
Fenitoinato (Epamin, Epilantin, Lapobal, Antisacer).
Es la 5.5 Difenilhidantona desarrollada por Putnam y
Merrit en 1937. Es un Acido Orgnico con un pKa de 8.3
208.
ACTA MEDICA DOMINICANA
SEPT.-OCT. 1985
que cruza la membrana liposoluble. Tiene un mecanismo de
accin celular local que evita la extensin de una descarga
focal a otras regiones corticales cercanas o adyacentes
(transmisin eftica) por su accin presinptica de bloqueo
de liberacin de neurotrasmisores cuyos mecanismos son
dependientes del Ca+. Tambin bloquea la fosforilizacin
de las prote nas vesciculares, los canales de Na + y su flujo
intracelular as como facilita el flujo hacia afuera del K+ y
la absorcin del K por la glia (estmulo de la bomba Na+,
K+ y ATPa). Se han descrito receptores de fenitoina. Otros
mecanismos consisten en evitar la extensin de la excitabi-
lidad del foco a zonas profundas29 y por-ende a la generali-
zacin de la crisis parcial o focal, disminuyendo la excitabi-
lidad postsinptica (equivalente a la depolarizacin parox s-
tica) y enfatizando la funcin cerebelosa anticonvulsiva.:iO
Esta funcin cerebelosa se relaciona a su vez a los niveles
tisulares fisiolgicos de los cidos nucleicos cclicos: mono-
fosfato de Adenosina y Guanosina (MP Ac y MPGc). Estos
son reducidos en el estado de reposo en el cerebelo, princi-
palmente el MPGc, pero tambin en otras estructuras como
el Estriado, Talamo, Tronco y corteza, cuando se estimulan
elctricamente. El Fenitoinato induce, pues una depleccin
del MPGc cerebeloso por aumento de la actividad de las
clulas de Purkinje, que son inhibitorias23 y que reducen
indirectamente la actividad cortical cerebral convulsiva. Se
absorbe en 3-8 horas con pico de 8-12 horas. No se debe
utilizar la va intramuscular por formarse cristales que cau-
san dolor y necrosis titular. En cambio por va endovenosa
Se distribuye rpidamente por la corteza cerebral permane-
ciendo as una hora despus de administrar 10mg./Kg/EV.
(Se une en un 90% a las albminas plasmticas. Se une tam-
bin a los I pidoscerebrales, pero no a la grasa corporal).
Vida media de 7 a 42 horas con promedio en el adulto de
22 horas, niveles teraputicos de 10-20ug/ml. Es metabo-
lizado en el hgado en donde ejerce estimulacin enzim-
tica, que se produce con dosis superiores a 7 mg./Kg/d a.
Por eso eL nivel txico est muy cercano al nivel teraputi-
co, pues por encima de esta dosis cualquier aumento, aun
moderado, produce grandes elevaciones del nivel plasmti-
co. Para la Epilepsia Tnico-Clnica y Parcial Simple, la
dosis es de 5-6mg, Kg por da. W}lder sugiere dosis de carga
iniciales de 13 a 15mg/Kg orales en el' trmino de cuatro
horas mientras otros sugieren esta misma dosis por va EV.
En el Status se inyecta a razn de 50mg. por minuto hasta
dosis total de 15 a 18mg/Kg.17 No se aconseja utilizar Feno-
barbital despus de una administracin inefectiva de Fen-
toinato, pero s se puede administrar Diazepan. Presenta
.interaccin de aumento con el Antabuse, Isoniacida, Cuma-
rina, Butansultamo, Propoxifeno, Cloranfenicol. Reduce en
cambio el Valproato, el cido flico y la Fenilbutazona. Los
efectos secundarios y txicos del Fenitoinato son mltiples.
En nios es frecuente la sobredosis por dar cpsulas de adul-
tos errneamente y entonces se observan nuseas, vmitos,
vrtigos, lagrimeo y ataxia marcada. Como no es aconseja-
ble la dilisis ni la transfusin de recambio, hemos utilizado
Metil-Betahistina21 (Merislon) o bien sencillamente hemos
suspendido temporalmente la medicacin. Si los niveles s-
ricos son excesivamente elevados se presenta estupor e in- ,
cluso coma. Si la elevacin de nivel srico es lenta se obser-
va Acn, Hirsutismo, crecimiento acentuado de encas. En
adultos ocurren cambios de la memoria y el juicio crtico
que llevan a diagnsticos errados de demenciacin.31 Des-
pus de aos de administracin oral pueden ocurrir cambios
irreversibles en el sistema nervioso perifrico y en el cere-
belo.32 Tambin ocurre desmineralizacin sea, Diabetes33
y desfiguracin facial. Carbamazepina (Tegretol, Carbazep).
Es la 5-Carbamoyl, 5H Dibenzo-(b-f) azepina. Fue
desarrollada por la Geigy en el 1950. Deprime la potencia-
cin postetnica a concentraciones teraputicas e inhibe el
enlace 3H Fenilisopropiladenosina en los receptores de ade-
nosina. Tambin inhibe la induccin del MPAc por la uabai-
nao Su mecanismo de accin depende de la disminucin de
transmisin de actividades parox sticas desde el ncleo ven-
tral anterior del tlamo as como desde la formacin reti-
cular, ncleo amigdalino, hipocampo, hipotlamo y plido
a la corteza- cerebral, es decir, la general1zacin o- difusin
de una descarga ictal. Est relacionada con los antidepresi-
vos tricclicos por lo cual acta como psicotropo mejorando
las funciones intelectuales y el estado de nimo de los epi-
lpticos. Tiene incluso claro efecto antidepresivo y antima-
nitico controlando tambin la agresividad34 e inatencin
de esquizofrnicos. La absorcin aumenta si se administra
con las comidas llegando a un pico de 2 a 3 horas en los que
le vienen tomando y en 6 a 24 en los que nunca le haban
tomado. Poco soluble en agua, se distribuye por todo el or-
ganismo cruzando incluso la placenta: Su concentracin en
el cerebro es mayor que en el plasma an ms en neonatos
y nios. Se une a las protenas en el 75 a 80%. Su vida
media es de 20 horas,2o pero en nios sta es ms corta,
9 horas, especialmente si se estn administrando otros anti-
convulsivos como el Fenitoinato o los barbitricos. Esta
Vida Media obliga a una dosificacin de 3 veces al da- a
razn de lOa 12 mg/Kg/d a. Otros autores la llevan a
20mg/Kg20 e incluso hasta 30mg. El nivel teraputico fluc-
ta entre 3 y lOmg/ml. Se metaboliza en el hgado epoxi-
dndose. Se puede eliminar unida o no al cido glucur-
nico. Se hidroxida en el 25%. La Carbamazepina est prin-
cipalmente indicada en la Epilepsia Tnico-clnica yen la
parcial especialmente en la del Lbulo Temporal. Tiene im-
portantes interacciones con el Propoxifeno que inhibe su
metabolismo produciendo efectos txicos con menores
dosis. Reduce el efecto de los anticoagulantes y de la Doxi-
ciclina. Tiene efectos secundarios inmediatos, somnolencia,
nuseas, vrtigos, vmitos, ataxia, diplopia, y amaurosis.
Puede provocar una Anemia Aplstica con un conteo redu-
cido de glbulos blancos. Los reportes de esta ltima, ms
los de Hepatitis y hepatopatas (en escasos pacientes) retar"
daron, por casi 26 aos, el permiso de la administracin de
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TRATAMIENTO MEDICO DE LA EPILEPSIA, JUAN E. SANTONI
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Drogas norteamericanas para su uso como anticonvulsivo.
Valproat035 (Convulex, Valpakene, Depaquine, Depa-
kene, Depaquine, Depakote).
Es el 2 cido propivalrico, 2 cido propilpentonoico,
din-cido propilactico. Se puede presentar en dos com-
puestos. No tiene anillos fenlicos ni radicales nitrgeno y
por ende ninguna accin hipntica. Conocido como solven-
te de medicamentos desde hace un siglo, Meunier36 des-
cubre el 1963 sus propiedades anticonvulsivaspor el solven-
te comn a varios medicamentos que sorpresivamente ac-
tuaran todos contra lascrisis desenctdenadase?<perimental-
mente por Pentilenetetrazol (PTZ). Acuosoluble con pKa
de 4.95. Se ha considerado que su mecanismo de accin
consiste en competir con la Transaminasa del cido gaba-
amino-butrico aumentando el nivel de este cido (GABA)
en el cerebro cuando experimentalmente se administran en
una rata de 200 a 400mg por Kgde peso. Bloquea los anta-
gonistas de la GABA, Picrotoxina y bicuculina, disminuyen-
do el MPGc del cerebro de ratones con ataques inducidos
por electrochoque. Disminuye la tasa de sntesis de los ami-
nocidos dicarboxlicos especialmente del Aspartato.25
La accin sobre las convulsiones febriles se pudiese basar
en erefecto inhibidor sobre las respuestas evocadas epilep-
tgenas de los estmulos elctricos al ncleo ventral lateral
del Tlamo.37 Tiene absorcin rpida llegando a su pico a
las 4 horas de ingerida, siendo especialmente rpida en los
epilpticos aunque existe poca correlacin entre dosis y
nivel sanguneo. Vida Mediade 10 horas ms variableen los
nios (de 8 a 15 horas). Se une en un 90% a las prote nas
pudiendo pasar la placenta. Se distribuye en el cerebro a un
tercio de la sangre y se metaboliza por betaoxidacin elimi-
nndose por la orina. Estn indicadasen las ausencias, en la
tnico-clnica, en las convulsiones febriles11y en las Epi-
lepsiasparciales en las que se detecte un foco epileptgeno
de punta onda. Los niveles teraputicos son de 50 a 100ug/
mI. bastando para llegar a este nivel las dosis de 20 a 25mgf
Kg/da. Se puede' comenzar con 15l1)gfKg/da aumentando
en 5 a 10mg por smana hasta llegar a una dosis ptima de
30mgfKg. En el Sndrome de West se puede comenzar con
esta dosificacin, pero algunos autores norteamericanos pre-
conizan hasta 60mg/Kgfda.24Tiene interaccin con el Fe-
nobarbital aumentando su nivel sanguneo y por ende pro-
duciendo hipnosis que no corresponde al Valproato. La In-
teraccin con el Clonazepanes importante, pues es capaz de
desencadenar un Status de Pequeo Mal.Con el Fenitoinato
es el nivel del Valproato al que seencuentra aumentado. Su
toxicidad es inmediata con idiosincrasia manifestada como
vmitos; clicos, disnea, fatiga, efectos ulteriores ms seve-
ros como alopecia, hepatopatas con transaminasas eleva-
das, e incluso un SndromtJisimilar al descrito por Reye.
LaTrombocitopenia es la m~sgrave.
Benzodiazepina (Clonazepan o Rivotril, Diazepan o
Valium, Nitrazepan o Mogadon, Lorazepn o Ativan, Clo-
bazamo Frisiumy Urbadan). '
Derivan de la 1-4 Benzodiazepina de dos anillos. Sus
frmulas son las siguientes: Clonazepan: 5,2 (Clorofenil)
1-3Dehidro, 7 nitra 2H, 1,4, Benzodiazepina, 2 one. Diaze-
pan: 7-cloro-l,3 dehidro 1 metil 5 frenil-2H-14-Ben~odia-
zepina 2 one. Nitrazepan: 7-nitro, 5 fenil 3H, 14 Benzodia-
zepina-2 (lH) one. Finalmente el Clobazam: l-fenil, 5-metil,
8-cloro, 1,2,4,5 tetrahidro 2,4-diceto (o dione) 3H 1,5-
benzodiazepina. Son medicamentos desarrollados en su
mayora por la casa Roche principalmente despus del des-
cubrimiento de Diazepan. Fueron inicialmente evaluados
comohipnticos (Oliveros, Carbonell y Santoni (1965)38
aunque luego se observaron y explotaron sus efectos anti-
psicticos y anticonvulsivos.
Se caracteriza por una accin importante sobre las des-
cargas de complejos polipunta y punta onda de las mioclo-
nias y de las ausencias, algo menor sobre las actividadesfo-
cales, cInicas y electroencefalogrficas. Tiene efectos inhi-
bitorios sobre la sinapsis similares a la glicina, aunque tam-
bin se ha notado su efecto antimioclnico con hiperactivi-
dad del sistema serotnico. Otros mecanismos comunes a
otras benzodiazepinas son su efecto sobre los ataques evo-
cados por el PTZ, por la picrotoxiha, el electroshock y el
estmulo talmico. Se han propuesto mltiples mecanismos
gabargicos como por ejemplo, el aumento de la actividad
de las clulas de Purkinje, la inhibicin presinptica y la
postsinptica. Incluso se ha sugerido la existencia de recep-
tores cerebrales de benzodiazepinas.25
El Clonazepan se absorbe bien por el tracto gastrointes-
tinal concentrndose en unas 3 a 10 horas, el Diazepanha-
cindolo ms rpido. Por va intramuscular las benzodiaze-
pinas tienen absorcin variable bastando 30 minutos para el
Diazepan. En cambio por va edovenosa el Clonazepan es
, ms efectivo.Por lava rectal bastan10 minutosparaque
una solucin lleve a una concentracin de 200 mg/ml.;
el supositorio en cambio ~rda de 60 a 120 minutos.12 El
Diazepan se une a las prote nas en el 90 a 95%, con el clo-
nazepan hay unin en slo el 40 al 45)0.Ambas cruzan la
barrera hematocerebral rpidamente adquiriendo buena dis-
tribucin pero, como la concentracin del Diazepantiende
a bajar ms rpidamente hay que repetir la dosis endoveno-
sa o inclusosustituirla por Fenitoinato, nunca con Fenobar-
bital. La vida media para el Clonazepan es'de 22 a 33 horas
con una expresin difsica. La del Diazepan es de lOa 48
horas. El estado estable se consigue en ambas despus de
4 a 10 das de administracin. Los niveles teraputicos son
difciles de evaluar considerndose de 20 a 80 ugfml. El
Clonazepan est indicado en el Sndrome de West y en cual-.
quier mioclonia idioptica o como sntoma de cuadros vira-
les lentos o degenerativos progresivos. Es una buena droga
de eleccin en el estado de Mal y puede representar una
buena opcin en las ausencias. El Diazepan y el Lorazepan
deben frben usarse solo, por va parenteral en el estado de
Mal tnico-clnico o focal y en supositorio en las convul-
siones febriles.13El Nitrazepan puede utilizarse encualquier
210 ACTA MEDICA DOMINICANA SEPT.-OCT. 1985
mioclonia, mientras que el Clobazan ha dado excelentes re-
sultados en el Sndrome de Lennox-Gastaut. La dosis oral
del Clonazepan se inicia con 0.02mg/Kg. por da aumentan-
do en das o semanas a 0.3mg/Kg/da, pues de lo contrario
se evocaran crisis de agresividad o somnolencia y ataxia
marcada. Para el estado de Mal basta 1mg. de Clonazepan
EV mientras que con el Diazepan se inyecta 2mg. por mi-
nuto bastando usualmente 10mg. aunque se pueda llegar
hasta 20mg. La dosis txica inmediata es alta y slo se han
descrito efectos inmediatos de cianosis, de tipo idiosincr-
sico en escasas ocasiones, atlnque Tassinari describi un es-
tado de Mal cuando se inyect por va EV. en un paciente
con Sndrome de Lennox-Gastaut. Ya mencionamos la
interaccin con el Valproato, pero tambin ocurre con el
tanol, la fenotiazina, los antihistamnicos y los barbitricos.
Succinimidas39(Zarontin, Celontin).
El Zarontin es la 2 etil, 2 metil succinimida o Etosuc-
cinimida, mientras que el Celontin es la N2-Dimetil, 2-Fenil
Succinimida o Metosuccinimida. Ambos medicamentos han
sido desarrollados por la Parke-Davis. Los grupos metilo y
etlico le confieren a la Etosuccinimida una funcin inhibi-
toria sobre los ataques inducidos por el Pentilenetetrazol.
La Metosuccimidatiene accin sobre las crisis inducidas por
electroshock mximo. Ambas presentan especificidad far-
macolgicas sobre las ausencias y su componente de punta
onda del EEG. La a,ccinsobre la forma generalizada tni-
co-clnica que alegan algunos es incierta. A lo sumo con-
trolaran la crisis parcial que presentase con punta onda
focal,.Sus mecanismos de accin soIsimilaresinhibiendo en
particular la Etosuccimida, la generalizacin de las puntas
corticales inducidas por dosis masivasde Penicilina.4oAl in-,
hibir la ATPasa de la membrana y los flujos de NA+, K+
- pudiesen en cambio evocar crisis generalizadas tnico-cl-
nicas habiendo sido necesario agregar a la succimida el Fe-
nobarbital o el Fe;,itoinato para evitarlas. Entre otras accio-
nes deprime la POG sin afectar el MPGc, tambin aumenta
la conductancia del CI. Se absorben rpidamente en 2 a 3
'horas distribuyndose, bien aunque presentan escasa o nula
capacida,d de unin proteica. Se metabolizan en el hgado
con una vida media de 18 a 72 horas para la Etosuccimida
y de 38 para los metabolitos de la Metpsuccimida. Los me-
tabolitos ya hidroxidados se conjugan, con el cido glucu-
rnico eliminndose en la orina con otros metabolitos. Los
niveles teraputicos son de 40 a 100mg/ml para la Etosucci-
mida y 15-30mg/ml para la metosuccimida. La dosis de Eto-
succimida es igual para el jarabe que las cpsulascomenzan-
do con una cpsula de 250mg~aumentando cada tres das
hasta llegar a 15 a 20mg/Kg/da. El estado estable se consi-
gue en 5 das. Sherwin39 propone en 1983 que se deba lle-
var a una dosis mxima de 40mg/Kg/da. La metosuccimida
se administra de 5-15mg/Kg/da para buscar niveles terapu-
ticos adecuados. Como sta tiene un efecto kintico del
orden cero, pequeos aumentos de la dosis producen efec-
tos txicos. Tienen importante interaccin con el Fenobar-
bital. Los sntomas txicos son parecidos: nuseas, dispep-
sia, fatiga, somnolencia2o e incluso cefaleas para la meto-
succimida.24 Las consecuencias ms severas son leucopenia
y otras discracias sanguneas como Trombocitopenia y Ar-
teritis graves. Aparecen erupciones, sndrome de Henoch
Schonlein y Lupus Eritematoso sistmico.
Otros medicamentos:
El Ospolo't N-(4 Sulfamilfenil), Butan sultamo (1-4) es
un excelente medicamento con indicacin especfica en la
Epilepsia Parcial Simple y Compleja. Lstima que la admi-
nistracin de Drogas y Alimentos de Norteamrica no la
aceptase como anticonvulsiva, pues su poco uso oblig a su
casa matriz, la Bayer, a retirarla de estos mercados sin que
realmente tuviesen efectos txicos o adversos que lo justifi-
casen. Lo opuesto haba ocurrido con la Fenurona que, si
bien tuvo efectos excelentes en la Epilepsiaparcial de Lbu-
lo Temporal, su toxicidad oblig a su retiro. La 2 Acetilla-
mino-1, 3-4, Tiadizol-5-Sulfanamida (Diamox) se ha utiliza-
do como preventivo del Edema Cerebral en las crisis epilp-
ticas que coinciden con la menstruacin. No debe utilizarse
como anticonvulsivo primario.
Corticoides. (ACTH, Tetracosactido/Synacthen, Pred-
nisona). .
Son administrados esencialmente en las encefalopatas
epilpticas, es decir, en la Hipsarritmiao Sndrome de West
y en la variante del Pequeo Mal o Sndrome de Lennox-
Gastaut. En el de West se prefiere el ACTHen das alternos
durante u~ mes a razn de 2 a 3 unidades por kg. por da,
pudindose repetir durante otro -mes.14El Tetracosactido o
Synacthen equivalepor cada miligramo a 100 unidades del
ACTH pudiendo administrarse en Mas alternos, o incluso
por su capacidad de depsito, semanalmente. Tambin la
Prednisona es eficaz a razn de 2 mg/Kg/da durante 6 se-
manas (o 1mg/Kg/da por 12 semanas). Claro est que a los
corticoides habr que agregrsele anticonvulsivos gabar-
gicos, de preferencia el Clonzepan seguidopor el Valproato,
en el Sndrome de West. En el de Lennox-Gastaut el corti-
coide no es tan efectivo pero se puede ensayar el ACTHcon
dosis de 3 a 4 u/kg/d a durante un mes.41Con el Clobazam,
como anticonvulsivo y psicotropo, parece haberse tenido
mejores resultados.42
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