Hormoni

Sistemul hormonal
1
Hormao (Limba greac) a strni, a activa, a stimula
Observaii referitoare la existena unor organe cu rol n coordonarea proceselor
fiziologice au existat din antichitate Hippocrate i Galenus
Sec XVI descoperirea glandelor suprarenale Bartolomeo Eustachi (1563)
Sec XVII Reijnier de Graaf descoper foliculii care i poart numele (1667)
Sec XIX Adolf Berthold cerceteaz extirparea i reimplantarea testicolului de coco
- K.A. Basedow descrie simptomele hipertiroidismului
- T. Addison descrie boala Addison
-1855 Claude Bernard introduce termenul de secreie intern
- 1889 Brown Secquard face un autoexperiment cu extract testicular
(primele ncercri de utilizare terapeutic a hormonilor)
-STARLING n 1905 introduce termenul de hormon pentru a descrie SECRETINA
substan eliberat n snge, de la nivelul mucoasei duodenale, care regleaz
activitatea secretorie a pancreasului exocrin
- 1909 C.I. Parhon i M. Goldstein public primul tratat de endocrinologie din lume
(Les secretions internes)
-1916 - N. Paulescu descoper INSULINA ; Banting, Best i Macleod primesc premiul
Nobel (1924)
Hormoni - istoric
2
Comunicarea n sistemele biologice
Organismele superioare (mamiferele, omul):
Sunt nalt organizate
Sunt caracterizate prin nalta specializare a diferitelor tipuri de celule
Integrarea activitii diferitelor celule asamblate n esuturi necesit:
INTERCELULARE
SISTEME DE COMUNICARE
INTRACELULARE
Comunicarea se face prin molecule, semnale chimice, mesageri chimici,
eliberai de anumite celule = molecule informaionale
Comunicarea celular n organismul uman este extrem de complex
S-a demonstrat c cele 3 sisteme :
Sistemul nervos (SN)
Sistemul endocrin (SE)
Sistemul imunitar (SI)
se gsesc ntr-o
permanent
informare reciproc
3
Comunicarea intercelular i intracelular
Interrelaiile dintre aceste sisteme se realizeaz prin compui
hormoni, neuropeptide, imunomodulatori, neurotransmitori,
citokine, etc
Toi factorii patogeni care acioneaz asupra organismului vor
aciona, n acelai timp i asupra cilor de comunicare sau asupra
semnalelor acestor ci.
4
Sistemul hormonal
Glande endocrine (sau celule ce secret hormoni)
Hormoni circulani
Celule int
5
Prima definiie substane biologic active prevzute cu proprieti
stimulatoare, la distan de locul de secreie
n prezent:
Efectori biochimici endogeni cu funcie reglatoare asupra ntregului
organism; biomolecule semnal, mesageri chimici
Caracteristicile secreiei hormonale:
-Transmit informaii
- n interiorul celulelor (ntre diferite organite subcelulare)
- ntre celule
-Sunt substane organice cu structuri diferite (polipeptide, derivai de
aminoacizi, steroizi, lipide)
-Sunt secretai direct n snge, n cantiti foarte mici
-Sunt secretai:
- de celule asociate n structuri anatomice individualizate (glande
endocrine), care formeaz sistemul endocrin glandular
- de celule specializate, izolate, difuzate n esuturi (sistemul endocrin
difuz)
-Exercit aciuni reglatoare de stimulare sau inhibiie
Sistemul hormonal
6
Hormonii
n funcie de locul aciunii sunt:
Autocrini (acioneaz la locul secreiei)
Paracrini (acioneaz asupra unor celule din imediata vecintate)
Endocrini (acioneaz la distan de locul secreiei, hormoni circulani)
7
Dei hormonii sunt sintetizai n cantiti
foarte mici, efectele lor biologice sunt
foarte importante deoarece sunt efecte
de modulare n cascad a ntregii
activiti celulare = amplificare biologic
8
O singur molecul de adrenalin iniiaz,
prin legarea de receptorul adrenergic, o
serie de reacii care vor determina
scindarea a 10.000 de molecule de
glucoz din glicogen i eliberarea lor n
snge. Deoarece este nevoie de 2
molecule de AMPc pentru activarea unei
subuniti catalitice de proteinkinaz A
(PKA), n aceast etap nu are loc
amplificarea semnalului.
Distribuia hormonilor n organism
Totalitatea glandelor endocrine formeaz sistemul endocrin, distribuit variat:
Glande permanente:
Hipofiza
Epifiza
Tiroida
Paratiroidele
Pancreasul endocrin
Glandele suprarenale
Glandele sexuale
Glande temporare
Timusul
Placenta
Corpul galben (corpus luteus)
Organe cu funcii glandulare mixte:
Pancreasul (endocrin i exocrin)
Ovarul
Testicolul
9
10
Clasificarea hormonilor
11
Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la
nivel celular
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
H esutului adipos
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidic
H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidic
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
12
Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor
Sistemul hormonal este format din:
- Glande endocrine (sau celule ce secret hormoni)
- Hormoni circulani
- Celule int
Mecanismele care determin efectul biologic al hormonilor cuprind:
1. Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare
ale celulelor int
2. Evenimente care se petrec n interiorul celulelor int
Din interrelaiile ntre sistemele membranare i cele intracelulare rezult
diversitatea efectelor biologice ale hormonilor.
13
Mecanisme generale de
aciune ale hormonilor
Mesagerii sistemici (hormonii,
neurotransmitorii, citokinele)
au dou alternative pentru
a-i exercita efectele la
nivelul celulelor int:
1. Prin aciune la nivelul unor
receptori specifici, situai pe
membranele plasmatice
(ex: hormonii polipeptidici)
2. Prin ptrundere n celul i
aciune la nivelul unor
receptori citoplasmatici sau
nucleari
(ex: moleculele lipofile, mici, cum
ar fi hormonii steroizi sau tiroidieni)
14
Modificri n activitatea
unei enzime preexistente
Modificri n cantitatea de
proteine nou-sintetizate
Mesager secund
(de ex. AMPc)
Modificri n transcrierea
genelor specifice
Nucleu
Membrana
plasmatic
Hormonii cu structur peptidic
sau aminic se leag de receptor
(Rec) la exteriorul celulei i
acioneaz prin intermediul
receptorului membranar,
fr a ptrunde n celul
Hormonii steroizi sau
tiroidieni ptrund n celul:
complexul receptor-hormon
acioneaz n nucleu
1.
2.
1. Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor cu
structur peptidic
15
Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare ale celulelor int
Hormonii polipeptidici acioneaz pe receptorii membranari aflai la nivelul
celulelor int
Elementele componente:
a) Receptorii membranari: se cupleaz cu hormonul, care reprezint primul
mesager (mesager prim);
b) Proteinele G: preiau mesajul de la receptori, l decodific i l transmit
mai departe, deci reprezint sistemele transductoare;
c) Sistemele efectoare enzimatice: transmit mesajul decodificat n interiorul
celulei i determin apariia de mesageri secunzi.
Procese:
Activarea unor protein-kinaze care catalizeaz procese de fosforilare-
defosforilare a altor enzime specifice pentru diferite procese metabolice
Apar astfel diferite efecte biologice la nivel celular
16
1. Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor cu
structur peptidic
17
Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare
ale celulelor int
Mecanismul de aciune al hormonilor cu receptori
membranari
Hormon (H)
Semnal extern
(Mesager prim)
Receptor R
Cuplare H-R
Proteina G Sistem efector
Sistem transductor Enzimatic
Semnal intern
Mesager secund
AMPc
GMPc
IP
3
DAG
Ca
2+
Activitate enzimatic
Protein-kinaze
Rspuns biologic
18
Glicoproteine localizate la nivelul membranei plasmatice
Receptorii leag liganzi specifici (hormoni, neurotransmitori,
medicamente...) avnd o mare afinitate (prin mecanisme de saturare)
Liganzii reprezint mesagerii extracelulari
Legarea lor specific la nivelul receptorilor prezint un domeniu care
st la baza unor direcii de cercetare n terapeutic
Liganzii i exercit efectele prin cuplare cu receptorul
Clasificarea receptorilor se poate face n funcie de mai multe criterii
structura receptorilor, proprietile liganzilor, mecanismul de transmitere
a semnalului extracelular n interiorul celulei
La nivelul membranelor celulare exist un numr de 4000-100.000
receptori
Exist procese de reglare dinamic a numrului de receptori
hormonali; ei sunt n permanen sintetizai, inclavai n membrane, i
pot fi nlturai sau distrui (reglare reductiv)
Numrul de receptori nu este fix; el poate fi modificat n diferite condiii
fiziologice, patologice sau dup administrarea de medicamente
a) Receptorii membranari
19
a) Receptorii membranari
Au proprietatea de a capta, de a modula informaia adus de un
prim mesager (hormonul)
Pentru hormonii cu structur polipeptidic, receptorii sunt
transmembranari, cu 7 domenii transmembranare
Recunosc i interacioneaz specific cu un anumit hormon cu
particulariti structurale
Interacia hormon-receptor se realizeaz la concentraii
plasmatice hormonale (concentraii mici 10
-11
-10
-9
mol/L)
Se realizeaz un complex hormon-receptor (HR) care declaneaz,
n general, o modificare conformaional a structurii receptorului,
n domeniul vecin cu faa intern a membranei celulare (are loc
activarea sistemului transductor al proteinelor G)
20
Clasificarea receptorilor celulari:
Se cunosc mai multe familii de receptori:
I. Receptori transmembranari cuplai cu proteine G
Acest tip de receptori sunt mediatori ai transduciei; legarea receptorului cu un
ligand mesager prim- activeaz o serie de relee proteine G, efectori
(enzime sau canale) i antreneaz o variaie a concentraiei celui de al
doilea mesager ce devine un releu de amplificare i astfel e determinat
rspunsul celular (efectele biologice)
II. Receptori transmembranari cu activitate enzimatic guanilat-ciclaze,
tirozin-kinaze, tirozin-fosfataze, serin-treonin kinaze
III. Receptori membranari de tip canale
Sunt oligomeri ce traverseaz membranele; ei iau configuraie de canal (ionic)
sub influena ligandului
IV. Receptori care leag liganzi lipidici sau lipofilici (steroizi, retinoizi, vitamina
D, hormoni tiroidieni). Localizarea lor este nuclear i au funcia de
factori de transcripie
V. Receptori care au rol esenial n endocitoz permit internalizarea
liganzilor necesari diferitelor funcii ale celulei (ex. receptori pt. LDL,
pt. transferin)
21
Tipuri de receptori celulari
22
Receptori membranari cu 7 domenii transmembranare
23
Receptorul -adrenergic
24
Model de canal membranar receptorul de acetilcolin
b) Proteinele G
Sunt denumite astfel datorit proprietilor lor de a lega
nucleotide cu guanina
Clasificare: proteine G heterotrimerice
monomerice
Proteinele G heterotrimerice membranare cuprind mai multe
tipuri i subtipuri, diferite ca structur i prin efectorii cu care
sunt cuplate:
proteina G
s
(s stimulatoare), activeaz adenilat ciclaza
proteina G
i
(i inhibitoare), inhib adenilat-ciclaza
proteina G
q
(Gp), activeaz fosfolipaza C
proteina G
t
(transducina) cupleaz rodopsina din celulele
retiniene cu o GMPc-fosfodiesteraz
proteina G
o
(o other) un tip diferit de cele precedente
25
Funcionarea sistemului transductor membranar
Proteinele G membranare acioneaz ca transductori, realiznd
traducerea (decodificarea) i transmiterea mesajului recepionat
de la receptori ctre efectorii moleculari enzimatici intracelulari
Din punct de vedere structural, proteinele G trimerice sunt formate
din trei subuniti polipeptidice diferite , ,
Subunitatea confer specificitate diferitelor tipuri de proteine G
Sunt foarte multe tipuri i subtipuri de proteine G, diferite att ca
structur ct i prin efectorii enzimatici cu care sunt cuplate
n starea inactiv a proteinelor G, cele trei subuniti (, , ) sunt
asociate cu GDP
Activarea proteinelor G este determinat de modificarea
conformaional a receptorului transmembranar, sub aciunea
ligandului
Activarea proteinelor G presupune disocierea subunitilor
componente ale proteinei G i asocierea subunitii cu GTP
Complexul
s
-GTP activeaz un sistem efector enzimatic adenilat
ciclaza situat tot intramembranar
26
Mecanismul de activare al proteinelor G
27
Activeaz sistemul
efector enzimatic
Mecanismul de aciune al proteinelor G
28
Proteina G Subunitate Efectori Mesageri secunzi
G
s

s
Adenilat-ciclaz AMPc
G
i

i1

i2

i3

01

02

z
Adenilat-ciclaz
Canale K
+
Fosfolipaza C
Fosfolipaza A
2
Canale Ca
2+
Canale K
+
Adenilat-ciclaza
AMPc
Hiperpolarizarea
membranei
IP
3
, DAG
Eliberare arahidonat
Ca
2+

G
q

11
Fosfolipaza C IP
3
, DAG
G
t

TD1
(conuri)

TD2
(bastonae)
GMPc fosfodiesteraza GMPc
G
olf

olf
Adenilat-ciclaza AMPc
Principalele clase de proteine G heterotrimerice
29
c) Sistemele efectoare enzimatice membranare
Proteinele G interacioneaz specific cu sute de receptori diferii
Proteinele G activate determin la rndul lor, activarea multor sisteme
efectoare enzimatice membranare
Activarea acestor sisteme enzimatice presupune declanarea formrii unor
mesageri secunzi, de data aceasta n interiorul celulei
Cele mai cunoscute sisteme enzimatice efectoare membranare sunt:
Adenilat ciclaza formarea de AMPc
Guanilat ciclaza formarea de GMPc
Fosfolipaza C formarea de IP
3
+ DAG
Fosfolipaza A
2
formarea de Acid arahidonic
30
Evenimentele intracelulare n aciunea hormonilor cu
structur peptidic
Se formeaz mesagerii secunzi, ca urmare a aciunii sistemelor efectoare
enzimatice la nivelul membranelor celulare
Adenilat ciclaza catalizeaz formarea de AMPc din ATP
Guanilat ciclaza catalizeaz formarea de GMPc din GTP
Fosfolipaza C catalizeaz formarea de ali mesageri secunzi:
Diacilglicerol (DAG)
Inozitoltrifosfat (IP
3
)
Ionii de calciu
Fosfolipaza A
2
determin apariia de acid arahidonic
Fiecare dintre aceti mesageri secunzi vor fi la rndul lor, stimulatori pentru
o serie de enzime intracelulare diferite protein-kinaze:
Protein-kinaza A dependent de AMPc
Protein-kinaza C dependent de DAG, IP
3
, Ca
2+
Protein-kinaza G dependent de GMPc
Toate aceste tipuri de protein-kinaze pot, la rndul lor, cataliza procese de
fosforilare a altor enzime ultraspecifice, care catalizeaz o anumit reacie
metabolic determinnd astfel efectul biologic.
31
Activarea adenilat-ciclazei
Reacia de formare
a mesagerului secund AMPc
Mesagerul secund AMPc
produs n celul ca urmare a
unui stimul extracelular are o
via scurt; el este deciclizat
sub aciunea fosfodiesterazei
n 5-AMP, compus inactiv
32
33
Sistemul proteinelor Gs adenilat ciclaz - AMPc
Hormonul (epinefrina, E) se leag de
receptorul su specific (Rec)
Complexul E-Rec va
determina nlocuirea
GDP de ctre GTP, i
va activa proteina Gs
Gs (subunitatea )
se deplaseaz pe
adenilat ciclaz i
o activeaz
Adenilat ciclaza
catalizeaz
formarea AMPc
Fosfodiesteraza
AMPc
activeaz
PKA
AMPc este degradat, se
stopeaz activarea PKA
Exterior
Interior
PKA fosforileaz
anumite proteine
=> rspunsul
celular la epinefrin
AMPc
Activarea allosteric a protein kinazei A (PKA) dependent de AMPc
34
35
Activarea fosfolipazei C de ctre proteina Gq
Substratul fosfolipazei C este un compus lipidic
din membrana plasmatic:
- fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat
Prin activarea fosfolipazei C de ctre proteina
Gq, sunt generai doi mesageri secunzi
intracelulari:
- 1,4,5, inozitol trifosfatul (IP3)
- diacilglicerol (DAG)
Ambii contribuie la activarea proteinkinazei C.
Prin creterea concentraiei ionilor de calciu
intracelular (se deschid canalele de Ca
2+
la nivelul reticulului endoplasmic - RE),
IP3 activeaz, de asemenea,
o serie de enzime dependente de calciu, astfel
c ionii Ca
2+
funcioneaz la rndul su
ca mesager secund (deoarece regleaz un nr.
important de alte procese intracelulare, deseori
prin intermediul calmodulinei).
OH
O
O
OH OH
O
P
P
P O
OH
CH
2
CH O
R2
CH
2
O
R1
OH CH
2
CH O
R2
CH
2
O
R1
OH
O
O
OH OH
O
P
P
P
O
C
O
C
O
1
2 3
4
5
6
Fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat
C
O
C
O
Diacilgliceroli
(DAG)
1
2 3
4
5
6
Inozitol 1,4,5-trifosfat
(IP
3
)
Fosfolipaza C
Activarea fosfolipazei C
Reacia de formare a
mesagerilor secunzi
DAG i IP
3
36
37
Hormoni cu mesager secund AMPc
Hormonul eliberator al corticotropinei (ACTH-RH)
Lipotropina
Somatostatina
Hormonul foliculostimulator (FSH)
Hormonul melanocito-stimulator (MSH)
Gonadotropina corionic
Hormonul luteinizant
Corticotropina (ACTH)
Hormonul antidiuretic
Parathormonul (PTH)
Calcitonina
Angiotensina II
Glucagon
Catecolamine prin receptori i
2
Opioizi
Acetilcolina
Exist i hormoni care acioneaz
prin intermediul proteinei G
i
(inhibitoare), prin inhibiia
activitii adenilat-ciclazei, deci
prin blocarea sintezei mesagerului
secund AMPc.
Somatostatina
Angiotensina II
Opioidele
Agenii
2
adrenergici
Determin scderea concentraiei
intracelulare de AMPc
38
Hormoni cu mesager secund GMPc
Factorul natriuretic atrial (ANF)
Rodopsina
Monoxidul de azot (NO)
Hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH)
Hormonul eliberator al tirotropinei (TRH)
Oxitocina
Vasopresina
Acetilcolina prin receptori muscarinici
Catecolamine prin receptori
1
adrenergici
Angiotensina II
Colecistokinina
Gastrina
Hormoni cu mesageri secunzi, IP
3
, Ca
2+
i/sau DAG
39
Receptori cuplai cu izoenzime ale guanilat ciclazei
Receptorul pentru
Factorul Natriuretic Atrial
(ANF) din rinichi i celule
musculare netede ale
vaselor de snge)
n celulele
musculare netede
ale inimii i vaselor
de snge
Hormoni cu mesager secund GMPc care acioneaz n celula
muscular neted
41
2. Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi i tiroidieni
42
Evenimente care se petrec n interiorul celulelor int
43
Mecanismele generale prin care
hormonii steroizi i tiroidieni sunt
implicai n transcrierea genelor i n
biosinteza proteic
(regleaz expresia genelor)
Reglarea
secreiei hormonale la nivelul
ntregului organism
Sistemul nervos central
HIPOTALAMUS
Liberine
Statine
Hipofiza
+
-
Semnal
Hormoni hipofizari
(ACTH, TSH, FSH, MSH, ICSH, etc)
Snge
Glande endocrine periferice
(Gl suprarenale, gl tiroid, gl sexuale, etc)
HORMONI GLANDULARI
tiroxin, cortizol, testosteron, foliculin, etc
Snge
Efecte biologice
(celule/esuturi int)
-
-
-
-
44
Exist o interrelaie foarte strns,
i o ierarhie ntre cele 3 nivele:
- hipotalamus
- hipofiz
- glande periferice
axa HIPOTALAMUS-HIPOFIZ-
GLANDE PERIFERICE
- Mecanism feedback
- concentraii hormonale
sczute => stimulare (+)
concentraii mari => inhibiie (-)
Variaii ale activitii enzimatice
Inducie i represie a sintezei de enzime (proteine)
Aciuni metabolice specifice
Hormonii secretai de lobul anterior i posterior al hipofizei i exercit aciunea
biologic la nivelul glandelor endocrine periferice
sau direct la nivelul unor esuturi int
45
Sistemele endocrine majore i intele lor tisulare
Schema general de prezentare a hormonilor
1. Descrierea glandei endocrine
2. Nomenclatura hormonilor secretai (denumirea chimic)
3. Structura chimic a hormonilor
4. Biosinteza hormonilor la nivel glandular
5. Reglarea biosintezei i secreiei de hormoni
6. Circulaia (transportul) la nivel sangvin
7. Mecanism biochimic de aciune la nivelul celulelor int
8. Efectele biologice, metabolice la nivel celular
9. Aspecte de fiziopatologie:
Hipersecreie
Hiposecreie
47