Preformulacion

1
Tecnologa Farmacutica curso 2003-2004

Formas Farmacuticas.
Preformulacin
1
Prof. Marival Bermejo Depto. Farmacia y Tecnologa Farmacutica

Concepto y clasificacin formas farmacuticas
1. Repaso definiciones
2. Concepto de preformulacin
3. Aspectos biofarmacuticos
1. Biodisponibilidad
2. Va de administraci n
3. Factores limitativos
4. Aspectos fisicoqumicos y farmacot cnicos
1. Tamao de partcula
2. Polimorfos
3. Punto de fusin
4. Solubilidad
1. Determinacion pKa. Dependencia del pH
2. Influencia temperatura
3. Coeficiente de reparto
4. Solubilizacin
5. Velocidad de disolucin.
5. Propiedades de flujo
6. Estabilidad.
5. Formas Farmacuticas
1. Liberacion inmediata
2. Liberaci n modificada
Preformulacin
2

< La Farmacia Galnica es la ciencia que ensea a
preparar medicamentos estables, seguros y
eficaces.
< MEDICAMENTO, segn la nueva ley del medicamento, es
toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones,
destinada a prevenir, diagnosticar, curar o aliviar cualquier
tipo de enfermedad.
< SUSTANCIA MEDICINAL, FARMACO O PRINCIPIO
ACTIVO es una materia, sea cual fuere su origen, a la que se
atribuye propiedad medicamentosa.
2
Preformulacin
3

< Normalmente, un principio activo no puede utilizarse
directamente como medicamento. Es necesario
adicionarle otras materias denominadas
EXCIPIENTES que sirven de vehculo para su
administracin.
< El principio activo adicionado de excipientes y preparado para
ser administrado al organismo constituye una FORMA
FARMACUTICA, FORMA DE DOSIFICACION O
FORMA GALNICA. Son formas farmacuticas, por
ejemplo, los comprimidos, los inyectables, los supositorios,
etc.
Preformulacin
4

< FORMAS FARMACEUTICAS,
1) ESPECIALIDAD FARMACUTICA, que es un
medicamento con una forma farmacutica determinada de
composicin definida, con una dosificacin especfica,
acondicionado para la dispensacin al pblico e inscrito en el
Registro de Especialidades Farmacuticas.
2) FORMULA MAGISTRAL, que es un medicamento
destinado a un paciente individualizado, preparado por el
farmacutico a partir de una prescripcin mdica.
3) PREPARADO o FORMULA OFICINAL, que es un
medicamento elaborado y garantizado por el farmacutico,
dispensado en su oficina o servicio de farmacia y descrito en el
Formulario Nacional.
3
Preformulacin
5

Preformulacin
6

<Fluidez
<Estabilidad
<Compatibilidad
<Cristalinidad y Polimorfismo
<Punto de fusin
<Solubilidad
Aspectos fisicoqumicos y farmacotcnicos
Biodisponibilidad
Va de administracin
Caractersticas biofarmacuticas de la formulacin
Aspectos Biofarmacuticos
<Caractersticas farmacocinticas
Dosis
Intervalo de dosificacin
<Caractersticas del paciente
<Aceptacin medicamento
<Coste
<Propiedades farmacodinmicas
<Finalidad teraputica
<Toxicidad
<Reacciones adversas
Consideraciones previas
4
Preformulacin
7

Preformulacin
8

Disgregacin
5
Preformulacin
9

< Los estudios de preformulacin consisten en la
aplicacin de los conceptos biofarmacuticos a las
caractersticas fisicoqumicas del principio activo
con el objetivo de disear el sistema de liberacin
adecuado, es decir la forma farmacutica.
< Enlace recomendado:
< http://www.pharmquest.com/source/ddg/steps/preclinical/preformul ation/index.html
Preformulacin
10

< La caracterizacin del frmaco es uno de los
pasos fundamentales durante la preformulacin e
incluye el estudio de:
Solubilidad intrnseca y pKa
Velocidad de disolucin
Coeficiente de reparto
Perfil de estabilidad qumica
Propiedades cristalinas y existencia de polimorfos
Tamao de partcula y superficie especfica.
6
Preformulacin
11

Preformulacin
12

7
Preformulacin
13

Preformulacin
14

0
3
1
a
a
K
S S
H O
+
_

+

1

1
] ,
3
0
1
b
a
H O
S S
K
+ _ 1
1 ]
+

,
1
10
100
1000
0 2 4 6 8 10 12 14
pH
s
o
l
u
b
i
l
i
t
y

1
0
0
*
(
S
/
S
o
)
Ka =10e-6
Ka=10e-7
Ka=10e-8
Ka=10e-9
Weak acids
Weak bases
1 100 100 100 100
2 100 100 100 100
3 100 100 100 100
4 100 100 100 11
5 100 100 11 2
6 100 11 2 1.1
7 11 2 1.1 1.01
8 2 1.1 1.01 1.001
9 1.1 1.01 1.001 1.0001
10 1.01 1.001 1.0001 1.00001
11 1.001 1.0001 1.00001 1.000001
12 1.0001 1.00001 1.000001 1.0000001
13 1.00001 1.000001 1.0000001 1.00000001
14 1.000001 1.0000001 1.00000001 1
ka 1.00E-08
1.00E-07
1.00E-06
1.00E-05
Kb 0.000001
0.0000001
0.00000001
1E-09
1
10
100
1000
0 2 4 6 8 10 12 14
pH
s
o
l
u
b
i
l
i
t
y

1
0
0
*
(
S
/
S
o
)
Kb =10e-8
Kb=10e-7
Kb=10e-6
Kb=10e-5
pH of dissolution medium
8
Preformulacin
15

11.8 6.24262127 19293.0646 6.24262127
11.9 6.234571 24257.2076 6.234571
12 6.22817644 30506.6934 6.22817644
12.1 6.22309706 38374.3299 6.22309706
12.2 6.21906237 48279.0974 6.21906237
12.3 6.2158575 60748.4609 6.2158575
12.4 6.21331178 76446.4596 6.21331178
12.5 6.21128965 96209.0689 6.21128965
12.6 6.20968341 121088.72 6.20968341
12.7 6.20840752 152410.345 6.20840752
12.8 6.20739406 191841.935 6.20739406
12.9 6.20658903 241483.365 6.20658903
13 6.20594957 303978.223 6.20594957
13.1 6.20544163 382654.588 6.20544163
13.2 6.20503817 481702.263 6.20503817
13.3 6.20471768 606395.899 6.20471768
13.4 6.20446311 763375.885 6.20446311
13.5 6.20426089 961001.978 6.20426089
13.6 6.20410027 1209798.49 6.20410027
13.7 6.20397268 1523014.74 6.20397268
13.8 6.20387133 1917330.64 6.20387133
13.9 6.20379083 2413744.94 6.20379083
14 6.20372689 3038693.52 6.20372689
14.1 6.20367609 3825457.17 6.20367609
Atenolol solubility Base pKa 9.6
1
10
100
1000
0 2 4 6 8 10 12 14
pH
s
o
l
u
b
i
l
i
t
y

m
g
/
m
L
O
OH
NH
2
+
O
N H
2
C H
3
CH
3
Curve 2
142253.493
112997.812
89759.1982
71300.1113
56637.5375
44990.6411
35739.1824
28390.4876
22553.2118
17916.4988
14233.4268
11307.8587
8983.99733
7138.08865
5671.83126
4507.14162
3581.99576
2847.12628
2263.3987
1799.7274
1431.4202
1138.86338
906.47725
721.886382
575.260643
458.791679
366.277092
292.790144
234.417386
Ketoprofen solubility Acid pKa 4.3
0.1
1
10
100
0 2 4 6 8 10 12 14
pH
s
o
l
u
b
i
l
i
t
y

m
g
/
m
L
OH
O
C H
3
O
Preformulacin
16

Base pKa
1
1.86
Acid pKa
2
5.46
0.11@6.6 0.72@6.6 331.35 Piroxicam
Acid pKa
1
3.32
Acid pKa
2
10.46
2.25@7.2 -0.9@7.4 330.74 Furosemide
Base 9.6 30.9@9 -1.84@4 266.34 Atenolol
Acid pKa
1
8.64
Acid pKa
2
2.23
660@4 0.27@10.5 314.40 Ranitidine HCl
Acid 4.3 0.205@2 1.22@6 254.28 Ketoprofen
Base 9.7 3@3 -1.72@4 267.36 Metoprolol
tartrate
Base 9.5 25@7.2 -0.23@4 259.34 Propanolol
HCl
pKa Sol(mg/mL)@pH LogD@pH MW Drug
Data from Gastroplus 3.1.3.
pH of dissolution medium
9
Preformulacin
17

Average physiological pHs in GI tract. Fasted/fed
1.4 - 2.1 Stomach
6.5 - 8.0 Ileum
4.4 - 6.5 Jejunum
4.9 - 6.4 Duodenum
fasted Site
0
2
4
6
8
fasted
stomach
duodenum
jejunum
ileum
A
v
e
r
a
g
e

p
H
Adapted from Dressman et al. Pharm.Res 15(1) 11-22(1998)
Preformulacin
18

Average physiological pHs in GI tract. Fasted/fed
3.0 - 7.0 1.4 - 2.1 Stomach
6.8 - 8.0 6.5 - 8.0 Ileum
5.2 - 6.2 4.4 - 6.5 Jejunum
5.1 - 5.2 4.9 - 6.4 Duodenum
fed fasted Site
0
2
4
6
8
fasted
stomach
duodenum
jejunum
ileum
A
v
e
r
a
g
e

p
H
0
2
4
6
8
fasted
fed
stomach
duodenum
jejunum
ileum
A
v
e
r
a
g
e

p
H
Adapted from Dressman et al. Pharm.Res 15(1) 11-22(1998)
10
Preformulacin
19

Preformulacin
20

11
Preformulacin
21

< Forma farmacutica de APLICACION TOPICA;
(uso externo).
Este tipo de formas farmacuticas presupone que no hay
absorcin del principio activo o bien que la velocidad de
absorcin es despreciable, de tal modo que nunca se
alcazan en sangre niveles suficientes para que aparezca
cualquier tipo de respuesta farmacolgica; en otras
palabras, se persiguen efectos teraputicos localizados
cerca del punto de aplicacin.
Preformulacin
22

< Forma farmacutica de ACCION SISTEMICA
destinada a ejercer su efecto en el organismo en
conjunto. En este caso se denomina y presupone una
absorcin del principio activo que pasa a la sangre,
distribuyndose por todo el organismo hasta alcanzar la
biofase o lugar de accin. Este tipo de formas tambin se
haban denominado de uso interno.
12
Preformulacin
23

< Formas farmacuticas de Liberacin inmediata:
La liberacin de la sustancia activa no est
deliberadamente modificada por un diseo de
formulacinn particular ni por un mtodo de
fabricacin especial. La velocidad de disolucin del
principio activo depende de sus propiedades
intrnsecas.
Ejemplo aplicado a la via oral:
Preformulacin
24

13
Preformulacin
25

< Formas de liberacin modificada:
La velocidad y lugar de liberacin de la sustancia
activa es diferente del de la forma de liberacin
inmediata del mismo principio activo. Esta
modificacin se consigue por un diseo de la
formulacin o por un mtodo de fabricacin
especial.
Controlada
Prolongada
Retardada
Pulstil
Preformulacin
26

< Beneficios teraputicos
< Reduccin efectos adversos
< Aceptacin del paciente
< Reduccion de costes
14
Preformulacin
27

< Ejemplos va oral:
Preformulacin
28

15
Preformulacin
29

Preformulacin
30

16
Preformulacin
31

Preformulacin
32

17
Preformulacin
33

Preformulacin
34

18
Preformulacin
35

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