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as encefalopatas heredodegenerati-
vas (EHD) son aquellas enfermeda-
des hereditarias que afectan predo-
minantemente al SNC, cuyo curso natural,
una vez se inician, es progresivo y, even-
tualmente, incapacitante o letal. La mayo-
ra se manifiestan a lo largo de la infancia.
En muchas de ellas se conoce el defecto
enzimtico subyacente y/o el material que
se acumula en la clulas neurales; son las
denominadas encefalopatas metablicas
(lisosomales, peroxisomales, mitocondria-
les, aminoacidopatas, etc.), que sern tra-
tadas en otros captulos del libro. Del
resto, sin defecto metablico conocido,
nos ocuparemos ms extensamente en este
tema.
Aunque, por separado, son enfermedades
raras; en conjunto suponen una de las
patologas ms prevalentes en la infancia y
con tendencia a ir aumentando. Adems,
en la actualidad, en muchas de ellas, es
posible ofrecer a las familias un diagnsti-
co prenatal y de portadores. En general, el
tratamiento es sintomtico y poco eficaz.
El hallazgo clnico ms importante de estas
enfermedades es su p r o gr e s i v i d a d. Una
encefalopata progresiva en un nio es, en
general, una enfermedad gentica. Se
deben descartar tumores cerebrales, enfer-
medades inflamatorias subagudas o crni-
cas (sobre todo, inmunodeficiencia adqui-
rida), hidrocefalia progresiva y algunos
trastornos vasculares (sndrome de
Moyamoya o malformaciones vasculares
gigantes). El carcter progresivo de una
enfermedad, se pone de manifiesto por tres
datos de la historia:
1) Existencia de un intervalo libre, con
desarrollo psicomotor normal.
2) Prdida de adquisiciones ya alcanzadas
(prdida de habilidades motoras, del
habla, alteracin de la visin, demen-
cia, etc.). Este hecho, puede ser difcil
de discernir en algunas ocasiones: tras-
tornos de inicio neonatal, enfermeda-
des lentamenre progresivas, nios cuyo
desarrollo inicial nunca ha sido nor-
mal, y nios con crisis convulsivas muy
frecuentes o en politerapia (anticomi-
cial, antipsictica, etc.)
3) Aparicin de nuevos signos neurolgicos
(movimientos involuntarios, crisis,
etc.)
CLASIFICACIONES DE LAS
EHD SIN DEFECTO
METABOLICO CONOCIDO.
Se expone una clasificacin que atiende al
lugar preferentemente afectado dentro del
SNC, y se hace una descripcin sucinta de
las enfermedades ms representativas:
ENFERMEDADES DE LA
SUSTANCIA BLANCA
(LEUCODISTROFIAS):
E. de Pelizaeus-Merzbacher: ligada a X,
hipotona, nistagmus, distona y sn-
249
INVOLUCIN PSICOMOTRIZ
L G Gutirrez Solana, J J Garca Peas
M L Ruiz-Falc y M Prez Sotelo
32
drome piramidal lentamente progresi-
vo.
S. de Cokayne: retinitis pigmentosa,
nanismo, fotosensibilidad, retraso
mental, microcefalia, calcificacin de
ganglios basales, signos piramidales y
ataxia.
Leucodistrofia con calcificacin de los
ganglios basales y linfocitosis en el
LCR.
E. de Alexander: macrocefalia progre-
siva, regresin psicomotriz, espastici-
dad, crisis y leucodistrofia de predomi-
nio anterior.
ENFERMEDADES DE LA
SUSTANCIA GRIS:
S. de Alpers: crisis intratables, regre-
sin, ceguera, atrofia cerebral progresi-
va y, en muchos, al final, insuficiencia
heptica.
Ceroidolipofuscinosis: prdida de
visin (ms en las juveniles), crisis
mioclnicas (en las formas infantiles),
demencia, PEV y ERG alterados e
inclusiones densas caractersticas en la
microscopa electrnica.
Distrofia neuroaxonal: trastorno de la
marcha, EMG neurgeno, atrofia pti -
ca, anomalas EEG y alteraciones axo-
nales en la biopsia de piel o conjunti-
va.
S. de Rett: nias con desarrollo normal
hasta los 6 meses, demencia con prdi-
da del lenguaje y estereotipias manua-
les, microcefalia, crisis y paresia esps-
tica progresiva.
E. de Lafora: a partir de los 10 aos,
epilepsia, polimioclonas, demencia,
ataxia, cuerpos de Lafora en biopsia
axilar y muerte en unos 5 aos.
E. de Unverricht-Lundborg (incluye
mioclonus bltico y mediterrneo): cl-
nica similar a la enfermedad de Lafora,
pero ms leve y de evolucin ms
benigna.
E. de inclusiones intraneuronales: alte-
racin del aprendizaje, rabietas, disar-
tria, signos extrapiramidales, crisis ocu-
logiras e inclusiones tpicas en biopsia
rectal.
TRASTORNOS QUE AFECTAN
A LOS GANGLIOS BASALES:
Corea de Huntington: AD, sntomas
extrapiramidales y demencia.
Distona muscular deformante: postu-
ras anormales y espasmos distnicos
generalizados, con progresin muy
variable.
E. de Hallervorden-Spatz: signos ex-
trapiramidales y piramidales, demen-
cia e hiperdensidad (TAC) / hipo-
intensidad (RMC) en ncleos
plidos.
ENFERMEDADES DEL
CEREBELO, TRONCO
CEREBRAL Y MDULA
ESPINAL:
Ataxia telangiectasia: ataxia progresi-
va, apraxia oculomotora, telangiecta-
sias oculocutneas, infecciones de
repeticin, coreoatetosis y tendencia a
neoplasias.
Ataxia de Friedreich: ataxia, arrefle-
xia, Babinski, pies cavos, escoliosis y
cardiomiopata.
Parapleja espstica familiar: espactici-
dad bilateral de predominio en miem-
bros inferiores, en general AD.
DIAGNOSTICO
El diagnstico se basa en las claves clnicas
extradas de la anamnesis y el examen neu-
250
rolgico (historia familiar, edad de apari-
cin, curso evolutivo, signos y sntomas
clnicos predominantes), y en ciertas prue-
bas complementarias (neuroimagen y estu-
dios bioqumicos, neurofisiolgicos, mole-
culares, etc.) Estas claves nos permiten
reducir las posibilidades diagnsticas y nos
ayudan a seleccionar las pruebas ms apro-
piadas.
Los antecedentes familiares de familiares
muertos en la infancia por enfermedades
desconocidas y de consanguinidad deben
hacernos sospechar una EHD.
En cuanto a la edad de inicio; en el primer
ao de vida se manifiestan: la enfermedad
de Alexander, la enfermedad de Pelizaeus-
Merzbacher, el sndrome de Alpers y la
lipofuscinosis infantil precoz. En el segun-
do ao de vida se presentan: la distrofia
neuroaxonal, la lipofuscinosis infantil tar-
da y algunos enfermos con sndrome de
Alpers. En la niez y adolescencia se ini-
cian: la enfermedad de Friedreich, la
enfermedad de Unverricht-Lundborg y de
Lafora, la enfermedad de Huntington, la
enfermedad de Hallervorden-Spatz, la dis-
tona deformante, la lipofuscinosis juvenil,
la enfermedad de inclusiones intraneuro-
nales, el sndrome de Cockayne, etc.
CLAVES CLNICAS TILES EN
EL DIAGNSTICO DE EHD SIN
DEFECTO METABLICO
DEMOSTRADO.
Sindrome piramidal: distrofia neuroa-
xonal y parapleja espstica familiar.
Parlisis cerebral distnica: Pelizaeus-
Merzbacher y necrosis estriatal benig-
na.
Macrocefalia progresiva y leucodistro-
fia: Alexander y Van der Knaap.
Ataxia cerebelosa: Friedreich, ataxia
telangiectasia; a veces, lipofuscinosis y
epilepsias mioclnicas progresivas.
Sndrome extrapiramidal progresivo:
P e l i z a e u s - M e rz b a c h e r, Huntington,
Hallervorden-Spatz y distona de tor-
sin.
Crisis epilpticas: Alpers, Unverricht-
Lundborg, Lafora y ceroidolipofuscino-
sis.
Atrofia ptica: distrofia neuroaxonal y
neuropata axonal gigante.
Retinitis pigmentosa: lipofuscinosis,
Cockayne, Hallervorden-Spatz y para-
pleja espstica familiar.
Ceguera cortical: sndrome de Alpers.
Parlisis oculomotoras: enfermedad de
inclusiones intraneuronales.
Apraxia oculomotora: ataxia telan-
giectasia.
Nistagmus: Pelizaeus-Merzbacher.
Telangiectasias oculocutneas: ataxia
telangiectasia.
Cataratas: Cockayne.
Hepatomegalia y disfuncin heptica:
estadios finales del sndrome de
Alpers.
Fotosensibilidad: xeroderma pigmen-
toso y Cockayne.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
EN EL DIAGNSTICO DE EHD.
A la vista de los datos proporcionados por
la edad de inicio, los sntomas y signos cl-
nicos y el curso evolutivo se realizarn las
pruebas que se consideren ms convenien-
tes para llegar al diagnstico.
Estudios bioqumicos. En la mayora de
los casos, se deber excluir la posibilidad de
una encefalopata metablica conocida o
de una enfermedad mitocondrial, por lo
cual sern precisos, en muchos casos, estu-
dios bioqumicos bsicos (perfil metabli-
co en sangre, orina y LCR) y otros ms
251
especficos (aminocidos, cidos orgni-
cos, cidos grasos de cadena muy larga,
metabolismo del piruvato, sulfituria, enzi-
mas lisosomales, determinacin enzimtica
en fibroblastos o en msculos, etc.)
Neuroimagen. A pesar de su importancia
actual, el examen neurorradiolgico no
puede sustituir al examen clnico. De
hecho, muchos problemas neurolgicos no
muestran alteraciones visibles en la neu-
roimagen y algunos cambios radiolgicos
son difciles de interpretar. La tomografa
axial computada (TAC) es accesible, poco
costosa y es de eleccin para visualizar cla-
cificaciones y estructuras seas. La reso-
nancia magntica craneal (RMC) tiene
mejor resolucin anatmica, est libre de
radiaciones, produce imgenes en tres
dimensiones, presenta una mejor defini-
cin de la fosa posterior y visualiza con
mayor detalle las alteraciones de la sustan-
cia blanca y la sustancia gris; por ello, en la
actualidad, se usa siempre en la valoracin
de pacientes con sospecha de encefalopat-
as degenerativas. As, el diagnstico de
leucodistrofia no debe hacerse en ausencia
de seales anormales de la sustancia blan-
ca en las secuencias T2 de la RMC.
Algunas lesiones que hoy se visualizan "in
vivo" y que sirven para diagnstico, antes
slo se podan observar en la autopsia (sn-
drome de Alpers, enfermedad de
Alexander, Hallervorden-Spatz, etc.).
Estudio ultraestructural. Las biopsias de
piel de la zona subescapular se estudian al
microscopio electrnico, pudiendo obte-
nerse el diagnstico de lipofuscinosis, dis-
trofia neuroaxonal, enfermedad de Lafora
(se prefiere biopsia axilar), etc. Una biop-
sia rectal o apendicular puede dar el diag-
nstico de enfermedad por inclusiones
intraneuronales. La biopsia muscular
puede ayudar en el estudio de la patologa
mitocondrial.
Estudios del DNA. Cada vez se conocen
ms genes implicados en EHD. Las tcni-
cas de biologa molecular son, en algunos
casos, el nico mtodo de confirmar el
diagnstico (enfermedad de Pelizaeus-
Merzbacher, enfermedad de Huntington,
etc.). En algunos casos, sirve para detectar
heterocigotos, predecir la severidad de la
enfermedad, y realizar el diagnstico pre-
sintomtico y el diagnstico prenatal.
Estudios electrofisiolgicos. No hay nin-
gn trazado EEG especfico de EHD, pero
s ciertas anomalas sugestivas. Un aplana-
miento progresivo del EEG en un corto
perodo de tiempo puede verse en el sn-
drome de Alpers y en la lipofuscinosis
infantil precoz. En la lipofuscinosis infan-
til tarda son caractersticas las puntas
occipitales de gran amplitud por fotoesti-
mulacin de baja frecuencia. Un deterio-
ro progresivo de la actividad de fondo y del
patrn normal de sueo sugiere siempre
una encefalopata difusa de base. La medi-
da de las velocidades de conduccin moto-
ra (VCM) y sensitiva (VCS), los potencia-
les evocados somato-sensoriales (PESS) y
el electromiograma (EMG) son de gran
importancia para estudiar la afectacin del
nercio perifrico en las EHD; sobre todo,
en las leucodistrofias, en la degeneracin
neuroaxonal y en la enfermedad de inclu-
siones intraneuronales. Los potenciales
evocados auditivos (PEAT) pueden estar
alterados de forma precoz en las leucodis-
trofias. Los potenciales evocados visuales
(PEV) y el electrorretinograma (ERG)
suelen estar alterados en las lipofuscinosis.
Radiologa convencional. Las radiografas
de esqueleto y las ecografas cardiacas y
abdominal pueden ser tiles en la evalua-
cin de algunas encefalopatas metabli-
cas.
TRATAMIENTO
El tratamiento de las EHD sin efecto meta-
blico conocido es puramente sintomti-
252
253
ALGORITMO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DE LAS EHD.
INVOLUCION PSICOMOTRIZ
Antecedentes familiares
Edad de inicio
Curso evolutivo
Sntomas y signos gua
Perfil metablico (S, O, LCR)
Neuroimagen (TAC, RMC)
ENCEFALOPATAS EEG, ENG-EMG, ERG, PESS EHD SIN DEFECTO
METABOLICAS Estudio enzimtico METABOLICO
Estudio ultraestructural
Tratamiento sintomtico
Consejo gentico
co. En muchos casos, se necesitar una
escolarizacin especial o con apoyos; en
otros ser preciso un programa rehabilita-
dor con fisioterapia y/o tratamiento orto-
pdico; los pacientes con crisis se tratarn
con frmacos antiepilpticos.
BIBLIOGRAFIA
1. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology of
hereditary metabolic diseases of children. 2 ed.
New York: Mc Graw Hill; 1996.
2. Saudubray JM, Charpentier C. Clinical
phenotypes: diagnosis/algorithms. En Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editores. The
metabolic and molecular bases of inherited diseases.
New York: Mc Graw Hill; 1995: 327-400.
3. Aicardi J. Diseases of the nervous system in
childhood 2 ed. London: Mc Keith Press; 1998.
4. Hoffmann GF, Surtees RAH, Wevers RA.
Cerebrospinal fluid investigations for
neurometabolic disorders. Neuropediatrics 1998; 29:
59-71.
5. Campistol J. Aproximacin al diagnstico de los
errores congnitos del metabolismo por la neuro-
imagen. Rev Neurol 1999; 28: 16-23.
6. Swainman KF. Pediatric Neurology. 2 ed. St.
Louis: Mosby-Year Book; 1994.