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El documento describe las funciones del citoesqueleto en las células eucariotas. El citoesqueleto está formado por tres tipos de filamentos (finos de actina, intermedios y microtúbulos) que cumplen funciones como mantener la forma celular, controlar la posición de los orgánulos, y permitir diferentes tipos de movimiento celular como la locomoción y la migración celular durante el desarrollo embrionario.
El documento describe las funciones del citoesqueleto en las células eucariotas. El citoesqueleto está formado por tres tipos de filamentos (finos de actina, intermedios y microtúbulos) que cumplen funciones como mantener la forma celular, controlar la posición de los orgánulos, y permitir diferentes tipos de movimiento celular como la locomoción y la migración celular durante el desarrollo embrionario.
El documento describe las funciones del citoesqueleto en las células eucariotas. El citoesqueleto está formado por tres tipos de filamentos (finos de actina, intermedios y microtúbulos) que cumplen funciones como mantener la forma celular, controlar la posición de los orgánulos, y permitir diferentes tipos de movimiento celular como la locomoción y la migración celular durante el desarrollo embrionario.
El citoesqueleto se encuentra solo en clulas eucariotas. Las clulas eucariotas son clulas complejas que tienen que organizar sus orgnulos, mover vesculas de un lado a otro del citoplasma, moverse ellas mismas Estas funciones se realizan gracias al citoesqueleto. El citoesqueleto es como un armazn intramolecular, responsable de: - Mantenimiento de la forma celular. - Movimiento de la clula. - Mantenimiento de la posicin y movimiento, de las estructuras celulares.
Estas diferentes funciones se llevan a cabo mediante 3 tipos de filamentos proteicos, como son: - Finos: estn formados bsicamente de actina y son responsables sobre todo del mantenimiento de la forma y superficie celular, as como de la contraccin celular y de la locomocin celular (como ocurre en las amebas).
- Microtbulos: son los ms gruesos y se encargan de la organizacin y del movimiento de las estructuras intracelulares.
- Intermedios: son muy resistentes y se encargan del mantenimiento de la forma celular y tienen tambin una funcin mecnica que acta tambin como respuesta al estrs celular.
Cada tipo de filamento se especializa en distintas funciones pero presentan una serie de caractersticas comunes: - Son proteicos. - Se asocian a protenas. Sus funciones dependen no solo de su estructura sino tambin de las protenas con las que se asocian, las llamadas protenas asociadas.
TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 2 - Esta clula pigmentada se encarga de distribuir por la clula los melanosomas, que son acmulos de melanina, que posteriormente pasar a los queratinocitos. Si aumenta la concentracin de AMPc los melanosomas se dispersarn gracias al transporte por los microtbulos por todo el citoplasma, hacia la periferia, mientras que si disminuye la concentracin de AMPc, se acumularn los melanosomas, prximos al MTOC ya que stos se transportan mediante microtbulos y si desciende la concentracin de AMPc, se producen fenmenos de polimerizacin. Si aplicamos el funcionamiento de la clula pigmentada, al experimento de la imagen, nos daremos cuenta que, si cortamos una clula pigmentada, no solo se redistribuirn los microtbulos alrededor de un nuevo centro organizador de microtbulos sin centrolos, sino que adems, encontramos de nuevo, siempre y cuando haya una elevada concentracin de AMPc, a los melanosomas en la periferia. Todos estos elementos actan coordinadamente en las clulas. Los componentes del citoesqueleto son estructuras muy dinmicas, es decir, estn en renovacin constante. Sabemos que son estructuras muy dinmicas, ya que intervienen en el transporte de estructuras celulares y de las propias clulas, pero en el caso de los filamentos intermedios no se produce una polimerizacin y despolimerizacin como en los microtbulos y microfilamentos. Debido al gran nmero de protenas accesorias de los filamentos del citoesqueleto que se van descubriendo, el estudio del mismo entraa cierta dificultad.
27.2.- Funciones del citoesqueleto.
Control de la posicin de las estructuras intracelulares: Los orgnulos no estn libres en el citoplasma, sino que estn unidos a los filamentos del citoesqueleto, principalmente a los microtbulos y protenas asociadas, aunque aparecen otros filamentos. En las clulas animales la configuracin astral de los microtbulos es muy robusta, con extremos ms muy dinmicos que apuntan hacia la periferia celular y extremos menos muy estables cerca del ncleo. El sistema de microtbulos que irradia a partir del centrosoma (tambin llamado MTOC, Centro Organizador de Microtbulos) acta como un dispositivo que proporciona supervivencia a las regiones ms alejadas de la clula y que coloca el centrosoma en su centro. Incluso en un fragmento celular aislado que haya perdido el centrosoma, los microtbulos dinmicos interactan con los orgnulos membranosos a travs de las protenas motoras, y dichos filamentos se organizan adoptando una disposicin astral con los extremos menos dirigidos hacia el centro. Esta capacidad de los microtbulos del citoesqueleto para encontrar el centro de la clula establece un sistema general coordinado, que permite posicionar muchos orgnulos dentro de ella.
TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 3 - Control de la forma celular: En el control de la forma celular van a intervenir los tres tipos de filamentos del citoesqueleto, pero los filamentos intermedios van a provocar cierta estabilidad y resistencia mecnica. Estos filamentos son muy importantes, como vemos en enfermedades como la Epidermlisis Bullosa. En la mayora de clulas hay una densidad mayor de filamentos de actina en la periferia celular. Estos filamentos de actina de la capa situada bajo la membrana plasmtica determinan el denominado crtex celular. Son los responsables de la forma y el movimiento de la superficie de la clula. As, dependiendo de su unin entre s y a la membrana plasmtica, las estructuras de actina pueden formar proyecciones de la superficie de la clula extraordinariamente variadas. stas incluyen haces puntiagudos como las microvellosidades o filopodios, velos emergentes y alargados llamados lamelipodios que ayudan a las clulas a desplazarse sobre sustratos slidos, y las evaginaciones fagocticas de los macrfagos. Si las clasificamos segn su dinamismo, podemos decir que unas son rgidas, como las microvellosidades, y que otras son dinmicas, como los pseudpodos, filopodios, lamelipodios, fibras de estrs (que a veces tienen capacidad contrctil), etc.
Control transmembrana de la organizacin intracelular: Ciertas seales extracelulares pueden unirse a receptores de la membrana plasmtica y generar en ese punto una seal, que como consecuencia de ella se produzcan cambios en la organizacin intracelular (variacin de la posicin de los orgnulos, etc.). Un ejemplo es la actuacin de clulas inmunitarias como son los linfocitos T. stos, tienen en su estructura receptores antignicos, es decir, receptores que mediante identificacin celular, marcar o establecen que elementos son propios del organismo, y cuales no, y por tanto, cuando identifique un cuerpo ajeno al cuerpo tratar de eliminarlo. El reconocimiento inicial comporta la aparicin de seales que causan la polimerizacin de actina en ambas clulas, en el lugar del contacto. En el linfocito T, las interacciones entre las zonas de contacto ricas en actina y los microtbulos procedentes del centrosoma provocan la reorientacin del centrosoma, de forma que el complejo de Golgi asociado se coloca adyacente a la clula diana. Al modificarse la posicin del aparato de Golgi, este est ms prximo a la membrana por lo que podr verter los lisosomas al exterior para poder degradar el elemento extrao. TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 4 -
Movimientos celulares: En el desarrollo de esta funcin vital van a intervenir los tres tipos de filamentos del citoesqueleto, en mayor o menor medida. Los tipos de movimientos que la clula desarrolla podemos dividirlos en: o Movimientos ciliares: este tipo de movimientos estn llevados a cabo por los microtbulos, ya que son este tipo de filamentos los que componen las estructuras de los cilios y de los flagelos, que estructuralmente son iguales, solo que vara la longitud final y el nmero de veces que se repite la estructura. A su vez, los movimientos ciliares pueden ser: De cilios propiamente dichos, que son realizados por estructuras digitiformes, cortas y numerosas y que fundamentalmente se encargan de mover el lquido extracelular, no la clula en cuestin. Ej.: epitelio del aparato respiratorio. De flagelos, que son estructuras menos numerosas, ms largas y que realizan movimientos de tipo ltigo, con la funcin de mover la clula en la que se encuentran. Ej.: espermatozoide.
o Movimientos de clulas en cultivo: no solo lo realizan clulas en cultivo como veremos, pero en ellas se estudia muy bien. Muchas clulas, en lugar de utilizar cilios y flagelos para nadar, se desplazan arrastrndose sobre superficies. Las amebas predadoras se arrastran continuamente para buscar alimento y fcilmente puede observarse en una gota de agua cmo atacan y devoran a flagelados y ciliados ms pequeos. En el caso de los animales, la mayor parte de los sistemas de locomocin tambin se producen arrastrndose, con la excepcin de los espermatozoides. Durante la embriognesis, la estructura de un animal se genera a partir de las migraciones de clulas individuales hacia localizaciones diana especficas y por el movimiento coordinado de capas epiteliales. En los vertebrados las clulas de la cresta neural recorren largas distancias desde su lugar de origen en el tubo neural hacia una gran variedad de destinos del embrin. Estas clulas tienen destinos diversos, convirtindose en clulas pigmentarias de la piel, neuronas sensoriales o simpticas y clulas gliales u otros tipos celulares. Este largo recorrido es fundamental para la construccin del sistema nervioso completo: tambin es de esta forma como los conos de crecimiento en los frentes de avance, ricos en actina, de los axones en desarrollo viajan hacia sus futuras dianas sinpticas, guiados, a lo largo de su recorrido, por una combinacin de seales TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 5 - La extensin dependiente de la polimerizacin de actina y la firme adhesin de un lamelipodio en el frente de avance de la clula desplaza el extremo hacia adelante (flechas verdes delante) y contrae el crtex de actina. La contraccin en la parte posterior de la clula empuja el resto del cuerpo hacia adelante (flecha verde detrs) relajando parte de la tensin generada (traccin). Delante se forman nuevos contactos focales y los antiguos se desensamblan en la parte posterior mientras la clula se arrastra hacia adelante. Este mismo ciclo se puede repetir, con lo que la clula se desplaza hacia adelante. Alternativamente, todos los pasos pueden estar ntimamente coordinados, desplazando suavemente la clula hacia adelante. En rojo se muestra la actina cortical) polimerizada de nuevo. solubles y de seales asociadas con la superficie celular y con la matriz extracelular. El animal adulto tambin dispone de clulas que se arrastran. Los macrfagos y los neutrfilos se dirigen hacia los lugares de infeccin y engullen los organismos invasores extraos como funcin crtica de la respuesta inmune. Los osteoclastos (clulas gigantes, con varios ncleos) del hueso forman canales rellenos de osteoblastos (clulas productoras de sustancia sea), que los siguen en un proceso continuado de remodelacin y renovacin del hueso. De forma parecida, los fibroblastos pueden migrar a travs del tejido conjuntivo, remodelndolo donde sea necesario y ayudando a la reconstruccin de las estructuras daadas en las heridas. En un proceso ordenado, las clulas del epitelio que tapiza el intestino viajan hacia las capas superiores reemplazando las clulas absorbentes que se han eliminado en los extremos de las vellosidades. Este desplazamiento de rastreo tambin es muy importante en muchos cnceres, cuando las clulas de un tumor primario invaden el tejido circundante, se arrastran hacia los vasos sanguneos y linfticos y son transportadas hacia otros lugares del organismo donde producen metstasis. Este movimiento es un proceso complejo altamente integrado, dependiente del crtex de actina situado bajo la membrana plasmtica. En l estn implicadas tres actividades distintas: protrusin, mediante la cual las estructuras ricas en actina son empujadas hacia el frente celular; adhesin, mediante la cual el citoesqueleto de actina conecta la membrana plasmtica con el sustrato o con clulas vecinas a travs de protenas transmembrana; y traccin, mediante la cual la mayor parte del citoplasma es dirigido hacia adelante. En algunas clulas, como los queratinocitos de la epidermis de los peces, estas actividades estn muy coordinadas y parece que las clulas se deslicen casi sin cambiar de forma. En otras clulas como los fibroblastos, estas actividades son ms independientes y la locomocin es ms irregular.
TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 6 - o Movimientos por quimiotaxis: en general, un tactismo es un movimiento de la clula en respuesta a un excitante anterior. El tactismo es positivo cuando el movimiento se realiza en direccin al excitante, y negativo en el caso contrario. Algunos de los tipos de tactismos son, la quimiotaxis, que es una respuesta a seales qumicas, y la fototaxis una respuesta a la luz. Por tanto, cuando nos refiramos a quimiotaxis estaremos hablando de movimientos que realiza la clula, atrada por alguna sustancia qumica. Ejemplos: Neuronas, que van estableciendo sinapsis guiadas por diferentes sustancias. Clulas sanguneas, como los leucocitos, que se dirigen hacia las bacterias ya que se ven atrados por algunas de sus protenas. En el caso concreto de que se produzca el paso de elementos formes de la sangre (como los leucocitos) a travs de fenestraciones en los capilares para dirigirse al foco de infeccin sin que se produzca lesin estructural estamos hablando de diapdesis, trmino que se refiere al hecho de cruzar el endotelio, no a la causa, que sera quimiottica (atrado por la inflamacin).
27.3.- Protenas motor.
Las protenas motor son un tipo de protenas que se unen a algn tipo de filamento polarizado, como son los microfilamentos o los microtbulos y que utilizan la energa de la hidrlisis de ATP para desplazarse por estos elementos filamentosos, en ambos sentidos. En las clulas eucariotas encontramos docenas de estas protenas. Las diferentes protenas motor se diferencian en tres aspectos fundamentales, como son: - El tipo de filamento al que se unen (microtbulos) - La direccin en la que se desplazan a lo largo del filamento. - El cargamento que llevan consigo (mitocondrias, retculo endoplsmico, Aparato de Golgi).
Las protenas motoras del citoesqueleto se asocian a sus vas de filamentos mediante regiones apicales o "cabezas", tambin llamadas dominios motores, que presentan una estructura globular, capaces de unir ATP e hidrolizarlo. De forma coordinada con su ciclo de hidrlisis del nucletido y cambio conformacional, la protena oscila entre estados en los cuales est fuertemente unida al filamento y estados en los que no est unida. A travs de un ciclo mecnico-qumico de unin al filamento, cambio conformacional, liberacin del filamento, relajacin conformacional y unin de nuevo al filamento, la protena motora y su carga asociada se desplazan, paso a paso, a lo largo del filamento (tpicamente una distancia de unos cuantos nanmetros). La identificacin de la va (del tipo de filamento) y la direccin del desplazamiento estn determinadas por el dominio motor, mientras que la identificacin de la carga (y por tanto, la funcin biolgica de cada protena motora) vienen determinadas por la cola de la protena motora. La clula puede regular la funcin de las protenas motoras, permitiendo o cual permite: - Cambiar la localizacin de los orgnulos y molculas en general, estn o no rodeados de membrana, ya que en ocasiones, encontramos ARN unido a los microtbulos. - Regular todos los movimientos celulares. TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 7 - Protena motor de los microtbulos: En las clulas en interfase, una funcin importante de los motores del citoesqueleto es el transporte y posicionamiento de los orgnulos rodeados de membrana. Inicialmente se identific la quinesina como la protena responsable del transporte rpido a lo largo de los axones, del desplazamiento rpido de las mitocondrias, de las vesculas secretoras precursoras y de varios componentes de las sinapsis a lo largo de las autopistas microtubulares de los axones hacia las distantes terminales nerviosas. Aunque en general los orgnulos no han de recorrer distancias tan grandes, es necesario su transporte polarizado. Un conjunto tpico de microtbulos de una clula en interfase est orientado con sus extremos menos cerca del centro de la clula, en el centrmero, y los extremos ms extendidos hacia la periferia. As pues, los movimientos centrpetos de los orgnulos hacia el centro celular requieren la accin de las protenas motoras que se dirigen hacia los extremos menos, como la dinena citoplasmtica, y los movimientos centrfugos, hacia la periferia celular, requieren motores dirigidos hacia los extremos ms, como las quinesinas.
Un buen ejemplo del papel de los microtbulos y las protenas motoras de los microtbulos sobre el comportamiento de las membranas intracelulares lo constituye la funcin organizadora que tienen en el retculo endoplasmtico (ER) y en el complejo de Golgi. La red de tbulos membranosos del ER se alinea con los microtbulos y se extiende casi hasta los extremos celulares. El complejo de Golgi, por el contrario, est localizado cerca del centrosoma. Cuando se tratan las clulas con una droga que despolimeriza los microtbulos, como la colchicina o el nocodazol, el ER se colapsa en el centro de la clula, mientras que el complejo de Golgi se fragmenta y queda disperso por el citoplasma. In vitro, las quinesinas pueden aferrar las membranas derivadas del ER a pistas de microtbulos preformadas y hacerlas avanzar hacia sus extremos ms, formando protrusiones tubulares y espacios membranosos muy parecidos a los del ER de las clulas. Asimismo, el desplazamiento de los tbulos del ER hacia la periferia celular est asociado con el crecimiento de los microtbulos en las clulas vivas. En cambio, las dinenas son necesarias para el posicionamiento del complejo de Golgi en el centro de la clula, desplazando las vesculas a lo largo de los microtbulos hasta el centrosoma.
o Quinesinas: La quinesina es una protena motora que se desplaza a lo largo de los microtbulos. Fue identificada en el axn gigante del calamar, donde TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 8 - transporta orgnulos rodeados de membrana desde el cuerpo neuronal hacia el axn terminal, caminando hacia los extremos ms de los microtbulos. La quinesina es estructuralmente parecida a la miosina II, ya que cada motor activo tiene dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, dos cabezas globulares que actan como dominios motores y un fragmento helicoidal alargado responsable de la dimerizacin de la cadena pesada. Como la miosina, la quinesina es miembro de una gran superfamilia de protenas cuyo nico elemento comn es el dominio motor. Los humanos tenemos cerca de 40. En la superfamilia de las quinesinas hay al menos diez familias de protenas relacionadas con la quinesina o KRE. La mayora tienen el dominio motor en el extremo N-terminal de la cadena pesada y se dirigen hacia el extremo ms de los microtbulos. La mayora de quinesinas tienen un lugar de unin en la cola que transporta orgnulos rodeados de membrana u otros microtbulos. Muchos de los miembros de la superfamilia de las quinesinas juegan papeles especficos en la formacin de los husos mittico y meitico y en la separacin de los cromosomas en la divisin celular.
o Dinenas: Las dinenas son una familia de protenas motoras que se dirigen hacia los extremos menos de los microtbulos, pero que no estn relacionadas con las quinesinas. Estn formadas por dos o tres cadenas pesadas (que incluyen un dominio motor) y un nmero grande y variable de cadenas ligeras asociadas. Tienen dos ramas principales. La ms ancestral contiene las dinenas citoplasmticas, homodmeros de cadenas pesadas con dos dominios motores muy grandes como cabeza. Se encuentran en casi todas las clulas eucariotas y son importantes para el trfico de vesculas y para la localizacin del complejo de Golgi cerca del centro de la clula. La otra gran rama son las dinenas axonemales, heterodmeros o heterotrmeros, con dos o tres dominios motores o cabezas respectivamente. Estn muy especializadas en el movimiento deslizante eficiente y rpido de los microtbulos en los cilios y flagelos. Una tercera rama minoritaria comparte semejanzas de secuencia con las dinenas citoplasmticas, aunque parece que participa en el movimiento de cilios y flagelos. Las dinenas son los motores moleculares conocidos de mayor tamao y tambin unos de los ms rpidos: in vitro las dinenas axonemales pueden desplazar los microtbulos a la velocidad de 14 m/seg. Las quinesinas ms rpidas pueden hacerlo a unos 2-3 m/seg.
LAS PROTENAS MOTORAS PRESENTAN DIFERENTES FORMAS DE UNIN
Los distintos tipos de colas y sus cadenas ligeras asociadas sobre protenas motoras especficas permiten a estas protenas motoras unirse de forma especfica a los orgnulos que transportarn. Por ejemplo, existen pruebas para el caso de receptores motores asociados a membrana, dirigidos especficamente hacia compartimientos rodeados de membrana, que interactan directa o indirectamente con las colas de determinados miembros de la familia de las quinesinas. En el caso de la dinena se sabe que su unin a las membranas est mediada por un gran ensamblaje macromolecular. La dinena citoplasmtica ya es, por s misma, un gran complejo proteico y para transportar orgnulos de forma eficiente ha de asociarse a otro gran complejo, llamado dinactina. Este complejo incluye un corto filamento parecido a la actina formado por una protena relacionada con la actina, la protena Arp1 (distinta de Arp2 y Arp3, los componentes del complejo ARP implicado en la nucleacin de los filamentos de actina convencionales). Las membranas del complejo de Golgi estn recubiertas con las protenas anquirina y espectrina. Se propone que estas protenas se asocien con el filamento de Arp1 en el complejo de dinactina formando un citoesqueleto plano parecido al de la membrana de los eritrocitos. Probablemente el conjunto de espectrina proporciona estabilidad estructural a la membrana del complejo de Golgi y - a travs del filamento Arp1- puede mediar la unin regulable de la dinena al orgnulo. TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 9 - Protena motor de la actina: Miosina II: Las protenas motoras juegan tambin un papel significativo en el transporte de orgnulos a lo largo de los filamentos de actina. La primera miosina detectada como mediador del desplazamiento de los orgnulos fue la miosina V, una miosina de doble cabeza que genera un gran desplazamiento en cada etapa. En los ratones, el transporte de los melanosomas est asociado a los microfilamentos, mientras que en peces, este tipo de transporte lo llevan a cabo los microtbulos. Otras miosinas, incluyendo la miosina 1, estn asociadas a endosomas y a una gran variedad de otros orgnulos. Una de las actividades que caracteriza a los animales es la capacidad de movimiento, que se debe a la contraccin muscular, fenmeno que se produce gracias al deslizamiento de la miosina II a travs de los filamentos de actina.
UNIN: Al iniciarse el ciclo que se muestra en la figura, una cabeza de miosina, sin ningn nucletido unido, se une fuertemente a un filamento de actina en una configuracin de rigor (as llamada porque es la responsable del rigor mortis, la rigidez de la muerte). En un msculo en contraccin activa, este estado es de corta duracin y finaliza rpidamente mediante la unin de una molcula de ATP.
LIBERACIN: Una molcula de ATP se une en el surco de la "parte trasera" de la cabeza (es decir, en la parte ms alejada del filamento de actina) e inmediatamente provoca un cambio ligero en la conformacin de los dominios que conforman el lugar de unin a la actina. Esto reduce la afinidad de la cabeza por la actina y le permite desplazarse a lo largo del filamento. (El espacio dibujado aqu entre la cabeza y la actina destaca este cambio, aunque en realidad probablemente se mantiene muy cerca de la actina).
MOVIMIENTO: El surco se cierra como la concha de una almeja sobre la molcula de ATP, induciendo un gran cambio morfolgico que provoca el desplazamiento de la cabeza a lo largo del filamento, a una distancia de unos 5 nm. Se produce la hidrlisis del ATP, pero el ADP y el fosfato inorgnico (Pi) producidos se mantienen ntimamente unidos a la protena.
GENERACIN DE LA FUERZA: La dbil unin de la cabeza de la miosina a un nuevo lugar en el filamento de actina provoca la liberacin del fosfato inorgnico producido por la hidrlisis del ATP, con lo cual se refuerza la unin de la cabeza con la actina. Esta liberacin proporciona el gran golpe de potencia -el cambio de forma que genera la fuerza, mediante el cual la cabeza recupera su conformacin original-. Durante este golpe de potencia, la cabeza pierde el ADP que tena unido y se inicia un nuevo ciclo.
UNIN: Al final del ciclo, la cabeza de la miosina se encuentra de nuevo ntimamente unida al filamento de actina en la configuracin de rigor. Ntese que la cabeza se ha desplazado hacia una nueva posicin en el filamento de actina. TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 10 - 27.4.- Regulacin de la actividad de los filamentos.
La clula es capaz de regular la longitud y estabilidad de sus filamentos citoesquelticos, as como su cantidad y disposicin geomtrica; los cambios son programados. Esto se consigue regulando los contactos que establecen unos con otros y con distintas estructuras celulares dando lugar a estructuras variadas, complejas y cambiantes. Los principales mediadores de estos procesos de regulacin son las protenas accesorias, que van a unirse a: - Subunidades libres. - Filamentos polimerizados.
Las protenas accesorias van a intervienen en una serie de procesos que pasamos a describir:
Nucleacin de los filamentos: El fenmeno de la nucleacin tiene una gran importancia como principio organizador general de las clulas. o Microtbulos: mientras que las tubulinas y son los bloques de construccin de los microtbulos, otra tubulina, llamada tubulina , juega un papel mucho ms especializado. Esta protena, presente en mucha menor cantidad que las otras dos, est implicada en la nucleacin del crecimiento de los microtbulos en organismos muy diferentes. Generalmente los microtbulos se nuclean a partir de una localizacin intracelular llamada Centro Organizador de Microtbulos (MTOC). Los microtbulos se nuclean por su extremo menos, de forma que su extremo ms va creciendo a partir de cada MTOC generando diferentes tipos de disposiciones de microtbulos. Parece ser que la tubulina , junto con otras protenas forman un anillo que acta de base para nuclear un microtbulo de 13 protofilamentos.
o Filamentos de actina: los filamentos de actina se nuclean frecuentemente cerca de la membrana plasmtica. Por lo tanto, en la mayora de clulas hay una densidad ms elevada de estos filamentos en la periferia celular. Estos filamentos de actina de la capa situada bajo la membrana plasmtica determinan el denominado crtex celular. Son los responsables de la forma y el movimiento de la superficie de la clula. As, dependiendo de su unin entre s y a la membrana plasmtica, las estructuras de actina pueden formar proyecciones de la superficie de la clula extraordinariamente variadas. La nucleacin de los filamentos de actina en la membrana plasmtica a menudo est regulada por seales externas, lo cual permite a las clulas cambiar rpidamente su forma y rigidez respondiendo a los cambios de su entorno. Esta nucleacin est catalizada por un complejo de protenas que incluye dos protenas relacionadas con la actina, o ARP (de actin-related proteins), cada una de las cuales presenta una homologa del 45% con la actina. El complejo TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 11 - ARP nuclea el crecimiento de los filamentos de actina a partir del extremo menos, permitiendo as un alargamiento rpido de los filamentos por el extremo ms. Sin embargo, el complejo tambin puede unirse lateralmente a otro filamento de actina y permanecer unido al extremo menos del filamento que ha nucleado, de forma que se generan filamentos en forma de rbol. El complejo ARP se localiza en regiones de rpido crecimiento de los filamentos de actina como los lamelipodios, y su actividad nucleadora est regulada por molculas sealizadoras intracelulares y componentes de la cara citoslica de la membrana plasmtica.
Elongacin de los filamentos: El alargamiento de los filamentos est modificado por protenas que se unen a las subunidades libres. Cuando los filamentos han sido nucleados, generalmente se alargan por adicin de subunidades solubles. En la mayora de clulas no musculares de los vertebrados, en torno al 50% de la actina est formando filamentos, mientras que el 50% restante se encuentra en forma soluble. Pero por qu no polimeriza la actina soluble formando filamentos? La razn es que este conjunto tan abundante de subunidades contiene protenas especiales que se unen a los monmeros de actina e impiden su polimerizacin o la hacen menos favorable. De estas protenas, la ms abundante es la timosina. Los monmeros de actina unidos a ella se encuentran en un estado cerrado, en el cual no pueden asociarse ni al extremo ms ni al extremo menos de los filamentos de actina ni hidrolizar o cambiar el nucletido que llevan unido. Entonces cmo consiguen las clulas recolectar estos monmeros de actina de este conjunto secuestrado y usarlos para polimerizar? Cabra imaginar que la timosina podra estar regulada por vas de transduccin de seal, aunque no se ha demostrado. Por el contrario, el reclutamiento depende de otra protena de unin al monmero, la profilina. La profilina se une al monmero de actina en la cara opuesta al lugar de unin al ATP, de forma que bloquea el lugar al que se asociara el monmero con el extremo menos del filamento. Sin embargo, el complejo profilina-actina puede Modelo de nucleacin de los filamentos de actina por el complejo ARP Arp2 y Arp3 pueden estar unidas mediante protenas accesorias manteniendo una orientacin que se parece a la de los extremos ms de los filamentos de actina. Entonces, las subunidades de actina pueden ensamblarse en esta estructura, superando la etapa limitante de la nucleacin del filamento. El complejo ARP nuclea filamentos de forma ms eficiente cuando est unido lateralmente a un filamento preexistente. El resultado es una rama de filamento que crece en un ngulo de 70 con respecto al filamento original. Ramificaciones repetidas permiten la formacin de una red de actina en forma de rbol. TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 12 - unirse fcilmente al extremo ms libre. Al hacerlo, se induce un cambio conformacional de la actina, la cual disminuye su afinidad por la profilina, por lo que sta se disocia, dejando al filamento con una subunidad ms. La profilina compite con la timosina por la unin a los monmeros de actina, de forma que una activacin local de molculas de profilina desplaza las subunidades de actina secuestradas por la timosina a los extremos ms de los filamentos. Existen diferentes tipos de mecanismos intracelulares que regulan la actividad de la profilina, como son la fosforilacin de la propia profilina, la unin de la profilina a lpidos del tipo inositol fosfato, o la unin a otras protenas intracelulares que presentan dominios ricos en prolina; segn a que componentes se una, se producir la polimerizacin en un determinado lugar de la clula. En cualquier caso, si la cantidad de timosina y de profilina est en equilibrio, no se produce elongacin de los filamentos de actina; pero para regular su longitud basta que la clula aumente la expresin de los genes de estas protenas. Como ocurre con los monmeros de actina, dentro de la clula la tubulina no polimerizada se halla secuestrada, lo cual permite mantener el conjunto de subunidades libres en unos niveles sensiblemente ms altos que la concentracin crtica. Una molcula de la pequea protena estatmina se une a dos heterodmeros de tubulina e impide su unin a los extremos de los microtbulos. As pues, la estatmina disminuye la concentracin efectiva de las subunidades de tubulina disponibles para la polimerizacin. Niveles elevados de estatmina en una clula disminuyen la velocidad de elongacin de los microtbulos. Esta velocidad lenta de elongacin tiene un segundo efecto remarcable. Dado que, en un microtbulo que mantiene una inestabilidad dinmica, la transicin desde el estado en crecimiento al estado de despolimerizacin depende del balance entre la hidrlisis de GTP y la elongacin del filamento, disminuyendo la velocidad de elongacin al secuestrar las subunidades de tubulina puede incrementarse la fre- cuencia de despolimerizacin de los microtbulos. As pues, una protena que inhibe la polimerizacin de tubulina puede tener el efecto secundario de incrementar marcadamente el recambio dinmico de los microtbulos dentro de la clula. La fosforilacin de la estatmina puede inhibir su unin a la tubulina de forma que las seales que producen esta fosforilacin pueden incrementar la velocidad de elongacin de los microtbulos y suprimir la inestabilidad dinmica. Adems de la estatmina, que es una protena sintetizada por las clulas, podemos nombrar la colchicina que es una droga.
Efectos de la timosina y de la profilina sobre la polimerizacin de la actina Efectos de la estatmina sobre la polimerizacin de los microtbulos TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 13 - Estabilizacin de los filamentos: Cuando se ha formado el filamento mediante nucleacin y elongacin a partir del conjunto de subunidades solubles, su estabilidad y propiedades dinmicas a menudo se ven modificadas por un conjunto de protenas que pueden unirse lateralmente al polmero. Diferentes protenas asociadas a los filamentos utilizan su energa de unin para disminuir o incrementar la energa libre del polmero, de forma que pueden estabilizarlo o desestabilizarlo, respectivamente. Las protenas que se unen lateralmente a los microtbulos se llaman protenas asociadas a los microtbulos, o MAP. Las MAP pueden estabilizar los microtbulos evitando su desensamblaje. Un conjunto de MAP puede tambin mediar la interaccin de los microtbulos con otros componentes celulares, como en las neuronas, en las que los haces de microtbulos estabilizados forman el ncleo de los axones y dendritas. Estas MAP tienen como mnimo un dominio mediante el cual se unen a la superficie de los microtbulos y otro que se proyecta hacia su exterior. La longitud de este dominio de proyeccin determina la distancia de empaquetamiento entre distintos microtbulos. As, las clulas que sobreexpresan MAP2, la cual presenta un dominio de proyeccin muy largo, forman haces de microtbulos estables muy distantes los unos de los otros, mientras que las clulas que sobreexpresan tau, una MAP con un dominio ms corto, forman haces ms cercanos de microtbulos empaquetados. El dominio de unin a los microtbulos de algunas MAP incluyendo a tau y a MAP2, contiene varias copias de un dominio de unin a tubulina, que permite que se produzca aceleracin elevada de la nucleacin, ya que pueden estabilizar los pequeos oligmeros de tubulina que se forman inicialmente en el proceso de polimerizacin. Adems, estas MAP son reguladas mediante fosforilaciones. Tambin podemos nombrar algunas drogas como el taxol, que se une a la tubulina , y evita la despolimerizacin del microtbulo. De forma parecida, los filamentos de actina tambin se pueden ver afectados por la unin lateral de protenas accesorias. En la mayora de clulas algunos de los filamentos de actina se estabilizan mediante unin a tropomiosina, una protena alargada que se une simultneamente a siete subunidades de actina adyacentes en un mismo protofilamento. La unin de tropomiosina a lo largo del filamento de actina puede impedir a este filamento interactuar con otras protenas; por esta razn, la regulacin de la unin de la tropomiosina es una etapa muy importante en la contraccin muscular. Otra importante protena de unin a la actina, presentes en todas las clulas eucariotas, es la cofilina, que desestabiliza los filamentos de actina. Tambin denominada factor despolimerizador de actina, tiene la caracterstica poco comn de unirse tanto a la forma de filamento de actina como a las subunidades libres. Se une a lo largo de todo el filamento haciendo que se enrosque un poco ms estrechamente. Este estrs mecnico debilita los contactos entre las subunidades de actina del filamento, debilitndolo y favoreciendo su rotura. Adems, tambin facilita la prdida de las subunidades con ADP del extremo menos. Puesto que normalmente la velocidad de recambio rotatorio del filamento de actina se ve limitada por una velocidad de disociacin lenta en el extremo menos, la unin de cofilina aumenta mucho su velocidad de recambio rotatorio. En definitiva, la cofilina favorece la despolimerizacin de los filamentos ms antiguos (aquellos que tienen unidos ADP), asegurando un recambio rpido de todos los filamentos de actina.
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Organizacin de los haces de microtbulos por las MAP Giro de un filamento de actina inducido por cofilina
Entrecruzamiento de los filamentos: o Filamentos de actina: en las clulas animales los filamentos de actina estn organizados en dos tipos de disposiciones: en haces y en redes parecidas a geles. Por tanto, las protenas de entrecruzamiento de los filamentos de actina pueden dividirse en dos clases: protenas que forman haces y protenas que forman geles. Las protenas que forman haces entrecruzan los filamentos de actina en disposiciones paralelas, pueden ir paralelas en el mismo sentido, como los filopodios o las microespculas, o paralelas en sentidos diferentes, como ocurre con los haces contrctiles de las fibras de estrs. Por el contrario, las que forman geles mantienen unidos los filamentos de actina en intersecciones en diagonal dando lugar a redes laxas (crtex celular). Generalmente, ambos tipos de protenas entrecruzadoras tienen dos lugares de unin al filamento de actina parecidos entre s, que pueden formar parte de un monmero (una cadena polipeptdica) o de un dmero (dos cadenas polipeptdicas juntas). El espaciado y la disposicin de estos dominios de unin determinan el tipo de estructura de actina que forma una protena entrecruzadora.
Haces de actina en una clula
Los filamentos de actina pueden verse en rojo, con flechas negras que apuntan hacia los extremos ms. Las fibras de estrs son contrctiles y ejercen tensin. Los filopodios y las proyecciones espinosas de la membrana plasmtica permiten a la clula explorar los alrededores. El crtex se sita por debajo de la membrana plasmtica. TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 15 - La fimbrina y la -actinina son protenas formadoras de haces ampliamente distribuidas. La fimbrina es una protena entrecruzadora pequea, con dos dominios de unin a la actina ntimamente unidos entre s formando una cadena polipeptdica sencilla. Se encuentra en grandes cantidades en los haces paralelos de actina de los filopodios y se supone que es la responsable de la estrecha asociacin entre estos filamentos de actina. La -actinina presenta dos dominios de unin a la actina con un espaciado ms grande; se encuentra en grandes cantidades en las fibras de estrs, en las que es responsable de la laxitud de los filamentos de actina entrecruzados que forman estos haces contrctiles. Tambin participa en la estructura que mantiene los extremos de las fibras de estrs en las uniones focales de la membrana plasmtica, que son un tipo de unin de anclaje. Cada tipo de protena empaquetadora determina que molculas diferentes puedan interactuar con los filamentos de actina. La miosina II es la protena responsable de que se contraigan las fibras de estrs y otros conjuntos contrctiles. El empaquetamiento tan elevado provocado por la fimbrina excluye al parecer a la miosina, por lo que los filopodios no son contrctiles; en cambio, la laxitud del empaquetamiento provocado por la -actinina permite la entrada de molculas de miosina, haciendo que las fibras de estrs sean contrctiles. La villina es otra protena empaquetadora que presenta dos lugares de unin al filamento de actina muy cercanos en una misma cadena polipeptdica. La villina (junto con la fimbrina) ayuda a entrecruzar de 20 a 30 filamentos de actina empaquetndolos muy estrechamente, como los de las microvellosidades. Por ejemplo cada clula epitelial de absorcin del intestino delgado humano (enterocito) tiene algunos miles de microvellosidades en su superficie apical. Cada uno de ellos mide cerca de 0,08 m de dimetro y 1 m de largo, haciendo que la superficie de absorcin celular sea 20 veces mayor de lo que sera si no los tuviera. Cuando se introduce villina en un cultivo de fibroblastos, clulas que habitualmente no presentan esta protena y slo tienen unas cuantas microvellosidades, los existentes se alargan y se estabilizan a la vez que se induce la aparicin de ms. El ncleo de los filamentos de actina de la microvellosidad se adhiere a la membrana plasmtica de forma lateral con los brazos de la miosina I, protena que presenta un lugar de unin al filamento de actina por un lado y un dominio de unin a lpidos por el otro. Parece que estos dos tipos de entrecruzamientos, uno que une los filamentos de actina entre s y el otro que los une a la membrana plasmtica, bastan para formar las microvellosidades celulares. Las diferentes protenas empaquetadoras que hemos tratado disponen de conexiones rectas y rgidas entre sus dos dominios de unin a los filamentos de actina y tienden a alinear los filamentos en haces paralelos. Por el contrario, las protenas entrecruzadoras que disponen de conexiones flexibles entre sus dos dominios de unin no forman haces sino geles laxos de filamentos de actina. Una protena formadora de geles muy bien estudiada es la espectrina, identificada en los eritrocitos. Larga y flexible, est formada por cuatro cadenas polipeptdicas (dos subunidades y dos , dispuestas de forma que los dos lugares de unin al filamento de actina se hallan a 200 nm (mucho mayor que la fibrina y la -actinina). En los eritrocitos, la TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 16 - espectrina slo se encuentra debajo de la membrana plasmtica, formando un gel bidimensional mantenido por filamentos cortos de actina; une este gel a la membrana plasmtica puesto que dispone de sitios de unin independientes para protenas perifricas de membrana, las cuales son posicionadas cerca de la bicapa lipdica por protenas integrales de membrana. La red resultante genera un crtex celular rgido que confiere soporte mecnico a la membrana plasmtica y permite a los eritrocitos recuperar su forma despus de atravesar los capilares. En general, cualquier protena entrecruzadora que tenga sus dos dominios de unin a la actina separados entre s una distancia suficiente puede formar geles de actina tridimensionales, como es el caso de la espectrina o de la filamina, que enlaza dos filamentos de actina en ngulo recto, facilitando la formacin de geles altamente viscosos y laxos. Los geles de actina formados por filamina son necesarios para que las clulas extiendan los lamelipodios, que les permiten extenderse por superficies slidas. La filamina ha desaparecido en algunas clulas cancerosas, especialmente en los melanomas malignos (cnceres de las clulas pigmentarias). Estas clulas no pueden extenderse de forma apropiada y presentan protrusiones desorganizadas de la membrana. La prdida de filamina es una mala noticia para la clula de melanoma pero es una buena noticia para el paciente; puesto que la clula es incapaz de extenderse y emigrar, las clulas sin filamina son menos invasivas que sus semejantes que todava expresan la protena, por lo que el cncer formar metstasis con mayor dificultad.
Estructuras modulares de cuatro protenas que entrecruzan filamentos de actina Cada una de estas protenas presenta dos lugares de unin a la actina (rojo) de secuencias relacionadas: - La fimbrina tiene dos lugares de unin a la actina adyacentes, de forma que mantiene muy juntos dos filamentos de actina (unos 14 nm de distancia), alineados con la misma polaridad. - En cambio, los dos lugares de unin para la -actinina estn separados cerca de 30 nm, de forma que los haces de actina que forman estn empaquetados de un modo ms laxo. - La filamina dispone de dos lugares de unin en forma de V, de manera que entrecruza filamentos de actina formando una red en la que los filamentos forman ngulos de casi 90 grados unos con otros. - La espectrina es un tetrmero de dos subunidades y dos subunidades , y el tetrmero tiene dos lugares de unin de actina espaciados cerca de 200 nm. TEMA 27: El Citoesqueleto III
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Una microvellosidad La parte central de la microvellosidad est formada por un haz de filamentos de actina paralelos, que se mantienen mediante protenas formadoras de haces de actina (villina y fimbrina). Los brazos laterales (formados por miosina I y por la protena de unin al Ca 2+ calmodulina) conectan los lados del haz de filamentos de actina a la membrana plasmtica contigua. Los extremos ms de los filamentos de actina se hallan en el extremo de la estructura, donde estn inmersos en una sustancia amorfa, muy electrodensa, de composicin desconocida.
Formacin de dos tipos de haces de filamentos de actina La -actinina, que es un homodmero, entrecruza filamentos de actina en haces laxos que permiten a la protena motora miosina II (no mostrada) participar en el ensamblaje. La fimbrina entrecruza los filamentos en haces muy juntos, que excluyen la miosina. La fimbrina y la -actinina tienden a excluirse una a otra debido a las diferencias de espaciado que generan entre los haces de filamentos de actina.
La filamina entrecruza filamentos de actina en una red tridimensional que tiene propiedades fsicas de gel Cada homodmero de filamina tiene cerca de 160 nm de longitud cuando est totalmente extendida y forma un ngulo grande y flexible entre dos filamentos de actina adyacentes. Un conjunto de filamentos de actina entrecruzados por filamina forman una red o gel muy fuerte mecnicamente.
o Filamentos intermedios: Cada filamento intermedio se forma como un largo paquete de subunidades tetramricas. Adems, muchos se empaquetan entre s autoasocindose; as, las protenas NF-M y NF-H de los neurofilamentos presentan un dominio C-terminal que se extiende desde la superficie de un filamento intermedio ensamblado hacia el exterior, unindose al filamento vecino. Estos grupos de neurofilamentos forman hileras paralelas muy robustas que se mantienen unidas por contactos laterales mltiples, confiriendo estabilidad y fuerza a las largas expansiones neuronales. Otros tipos de empaquetamiento de los filamentos intermedios se mantienen unidos por protenas accesorias, como la filagrina, que en las clulas en diferenciacin de la epidermis empaqueta los filamentos de queratina. La plectina, que empaqueta los filamentos de vimentina, es una protena de entrecruzamiento muy interesante. Adems de empaquetar los filamentos intermedios, tambin los une a los microtbulos, a los haces de filamentos de actina y a los filamentos de la protena motora miosina II, y adems permite la unin de los haces de filamentos intermedios a las estructuras adhesivas de la membrana plasmtica. TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 18 - Rotura de los filamentos: En algunas ocasiones, una clula puede romper un filamento largo ya existente en muchos filamentos ms cortos. Esto genera una gran cantidad de extremos nuevos: un filamento largo slo tiene un extremo ms y un extremo menos, pero al romperse en docenas de filamentos cortos, cada uno de ellos presentar su propio extremo menos y su propio extremo ms. En ciertas condiciones intracelulares, estos extremos acabados de formar nuclean la elongacin de un filamento, acelerndose el ensamblaje de nuevas estructuras formadas por filamentos mientras que en otras condiciones, la fragmentacin induce la despolimerizacin de los filamentos viejos. Adems, algunos filamentos cambian las propiedades fsicas y mecnicas del citoplasma: cuando los filamentos se fragmentan los haces largos y rgidos y los geles se hacen ms fluidos. o Microtbulos: para romper un microtbulo se han de romper trece enlaces longitudinales, uno por cada protofilamento. La protena catanina realiza esta funcin. La catanina est formada por dos subunidades, una subunidad pequea que hidroliza el ATP y que realiza la fragmentacin y una subunidad mayor que dirige la catanina hacia el centrosoma. La catanina libera los microtbulos de su unin al centro organizador de microtbulos y se cree que juega un papel crucial y particularmente importante en la rpida despolimerizacin observada en los polos del huso mittico durante la mitosis. Tambin se ha encontrado en la profase de las clulas proliferantes y en clulas postmitticas como las neuronas, donde puede participar en la liberacin y despolimerizacin de los microtbulos.
o Filamentos de actina: la mayora de las protenas fragmentadotas de filamentos de actina forman parte de la superfamilia gelsolina, cuya actividad fragmentadora se activa por un incremento de los niveles de Ca +2
citoslico, y no mediante la hidrlisis de ATP como ocurre con la catanina. La gelsolina presenta subdominios que se unen a dos lugares distintos de la subunidad de actina, uno expuesto en la superficie del filamento y otro normalmente escondido en el enlace longitudinal hacia la prxima subunidad del protofilamento. Segn un modelo de su fragmentacin, se une lateral- mente a un filamento de actina y espera hasta que se produce una fluctuacin trmica que genera un pequeo agujero entre dos subunidades vecinas del protofilamento; entonces, introduce su subdominio en el agujero, rompiendo el filamento. Cuando la gelsolina ha fragmentado el filamento de actina, permanece unida al extremo ms.
Unin de los filamentos a la membrana celular: Una funcin comn de las estructuras citoesquelticas de actina consiste en endurecer o cambiar la forma de la membrana plasmtica. Hemos descrito al menos dos ejemplos: la red de espectrina-actina que yace debajo de la membrana plasmtica de los eritrocitos y los haces de villina-actina de las microvellosidades que incrementan la superficie de absorcin en las clulas epiteliales. La efectividad de estas estructuras depende tanto del empaquetamiento y del entrecruzamiento de los filamentos de actina como de la unin especfica entre estas estructuras y las protenas o lpidos de la membrana plasmtica. En la mayora de casos, el ensamblaje del citoesqueleto tambin conecta la estructura interna de la clula con el medio que la rodea, como otras TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 19 - clulas y la matriz extracelular. Los filamentos de actina y los intermedios son cruciales para ello. Una familia muy extensa e ntimamente relacionada de protenas intracelulares es la familia ERM (llamada as por sus tres primeros miembros, ezrina, radixina y moesina), que actan uniendo filamentos de actina a la membrana plasmtica en muchos tipos celulares. El dominio C-terminal de las protenas ERM se une directamente a los lados de los filamentos de actina. El dominio N-terminal se une a la cara citoplasmtica de algunas glucoprotenas transmembrana, y tambin a algn componente de la matriz extracelular. La importancia funcional de las protenas ERM viene indicada por las consecuencias que se derivan de mutaciones que comportan la prdida de uno de los miembros de la familia, llamado merlina. Esta prdida comporta la aparicin de una forma de la enfermedad gentica llamada neurofibromatosis, en la cual se desarrollan mltiples tumores benignos en los nervios auditivos y en otras partes del sistema nervioso. Las uniones mediadas por las protenas ERM estn reguladas por seales tanto intracelulares como extracelulares. Las protenas ERM pueden existir en dos conformaciones, una conformacin extendida activa que oligomeriza y se une a la actina y a CD44, y una conformacin plegada inactiva, en la cual los extremos N- terminal y C-terminal estn empaquetados juntos mediante interacciones intramoleculares. El paso de una conformacin a otra se puede producir por fosforilacin o por la unin a Fosfoinositol bifosfato (PIP 2 ), y las dos cosas se pueden producir, por ejemplo, en respuesta a seales extracelulares. As pues, la fuerza de los contactos mediados por las protenas ERM entre el citoesqueleto de actina y la matriz extracelular es sensible a una gran variedad de seales recibidas por la clula.
El desplegamiento de las protenas de la familia ERM inducido por fosforilacin o unin a PIP 2 (Phosphatidylinositol bisphosphate) deja expuestos dos lugares de unin, uno para un filamento de actina y otro para una protena transmembrana. La activacin de estas protenas puede originar y estabilizar protrusiones superficiales de la clula que se forman respondiendo a seales extracelulares.
Las uniones focales son unos tipos de adhesin muy especializados entre los filamentos de actina y la matriz extracelular que permiten a la clula extenderse sobre el sustrato al cual est unida. Las fibras de estrs -haces contrctiles de actina y filamentos de miosina II- finalizan en la membrana plasmtica, donde se localizan grupos de protenas de adhesin transmembrana, llamadas integrinas. Las integrinas son una gran familia de protenas heterodimricas que se unen a distintos componentes de la TEMA 27: El Citoesqueleto III
Carlos Navarro Lpez - 20 - matriz extracelular y su unin a los haces de filamentos de actina est mediada por un complejo formado por muchas protenas intracelulares de anclaje. Adems de realizar una funcin de anclaje para la clula, las uniones focales tambin pueden transmitir seales desde la matriz extracelular al interior de la clula. Adems de formar adhesiones mecnicas fuertes con la matriz extracelular, los elementos del citoesqueleto unidos a la membrana plasmtica tambin proporcionan uniones con otras clulas. As, los contactos clula-clula formados en los epitelios se producen sobre todo por interacciones de protenas transmembrana tipo cadherina. La cola citoplasmtica de la molcula de cadherina se une a cateninas, que a su vez se unen a los filamentos de actina. Grupos de estos contactos clula-clula mediados por cadherina y reforzados por actina forman las uniones adherentes. En la unin de los filamentos intermedios a la membrana plasmtica operan los mismos principios generales que en los contactos focales en las uniones adherentes, en los cuales haces de filamentos del citoesqueleto estn unidos, indirectamente a travs de elaborados complejos multiproteicos, a protenas de adhesin transmembrana. Los filamentos intermedios estn anclados a la membrana plasmtica a travs de desmosomas (en las uniones clula-clula) y hemidesmosomas (en las uniones clula-matriz extracelular). Estas uniones son muy importantes para mantener la fuerza de los tejidos epiteliales.
Respuesta a seales extracelulares: Como ya hemos dicho, las protenas accesorias asociadas con los sistemas de filamentos del citoesqueleto pueden regular la longitud, la localizacin la organizacin y el comportamiento dinmico del filamento. Las seales extracelulares pueden alterar su actividad y, as, cambiar el citoesqueleto y el comportamiento celular. En el citoesqueleto de actina, las reorganizaciones estructurales globales en respuesta a seales externas se inducen a travs de receptores diversos de la superficie celular. Pero, todas estas seales convergen en el interior celular en un grupo ntimamente relacionado de GTPasas monomricas de la familia de protenas Rho -Cdc42, Rac y Rho-, las cuales actan como dispositivos moleculares que controlan procesos celulares y alternan una forma activa unida a GTP con una forma inactiva unida a GDP. La activacin de unas u otras protenas har que la actina se empaquete de una manera o de otra, y que se asocie a unas protenas motor o a otras. Estas protenas Rho pueden presentarse en una conformacin plegada inactiva y en una abierta activada.