La Revue Du Praticien-Hématologie

Hmatologie
A 31
887 L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 9 , 4 9
Dans les aires cervicales, il faut carter une hypertrophie
dune glande sous-maxillaire (par une palpation bidigi-
tale) ou parotidienne (parfois sige dune adnopathie
intraparotidienne) ; une tumeur thyrodienne (mobile
la dglutition) ; une masse dorigine vasculaire (battante
si elle est artrielle comme un anvrisme carotidien) ou
un kyste vestigial du tractus thyroglosse.
Les aires axillaires peuvent tre le sige dune hidrosa-
dnite (inflammation dune glande sudoripare).
Dans les aires inguinocrurales, il faut liminer une her-
nie (impulsive la toux), une phlbite de la crosse de la
saphne (cordon indur), un anvrisme artriel (masse
battante, expansive).
2. Ganglions palpables mais non pathologiques
Chez lenfant et le sujet maigre, il nest pas rare de pal-
per de petits ganglions (infrieurs 0,5 cm) particulire-
ment dans les aires cervicales et inguinales. En cas de
doute sur un aspect pathologique, une surveillance est
de toute faon indispensable.
lments du diagnostic tiologique
1. Interrogatoire
Il permet de prciser la date et les circonstances de
dcouverte, les modalits volutives, le caractre dou-
loureux ou non de ladnopathie.
On recherche des signes gnraux : fivre, sueurs noc-
turnes, asthnie, anorexie, amaigrissement, prurit gn-
ralis.
Les antcdents personnels seront galement prciss :
terrain alcoolo-tabagique, contacts sexuels non prot-
gs, contage tuberculeux, contact avec des animaux
(griffure de chat, morsure), prises mdicamenteuses,
voyages, ainsi que les antcdents familiaux (notam-
ment de cancer).
2. Examen clinique
Il faut examiner mthodiquement lensemble des
aires ganglionnaires afin de distinguer :
les adnopathies isoles : une seule adnopathie ou un
groupe dadnopathies sigeant dans une seule aire gan-
glionnaire ;
les polyadnopathies, sigeant dans plusieurs aires
ganglionnaires, qui peuvent tre symtriques ou asym-
triques.
Dmarche diagnostique
Dfinition et diagnostic positif dune
adnopathie superficielle
Cest laugmentation du volume dun ganglion lympha-
tique qui devient palpable. Ce ganglion peut siger dans
lune des aires suivantes :
cervicale (sous-maxillaire, sous-mentonnire, prtra-
gienne, occipitale, jugulo-carotidienne, sus-claviculaire,
rtrospinale) ;
axillaire ;
inguinale et rtrocrurale ;
pitrochlenne, poplite, intercostale.
Diagnostic diffrentiel
1. Nature ganglionnaire ou non de la tumfaction
Quelle que soit laire ganglionnaire, il faut liminer un
lipome, une tumeur maligne non ganglionnaire, une
tumeur bnigne (fibrome, neurinome).
Adnopathie superficielle
Orientation diagnostique
DR Olivier TOURNILHAC, PR Philippe TRAVADE
Unit dhmatologie clinique, Fdration maladies infectieuses-mdecine interne-hmatologie clinique adultes, Htel-Dieu, CHRU, 63000 Clermont-Ferrand.
La dcouverte dune ou plusieurs adnopathies
superficielles nest parfois quun lment dun
diagnostic vident ou dj connu. En revanche,
cette dcouverte est souvent le point de dpart
de la dmarche diagnostique.
Il est important de prciser les caractristiques
cliniques de ces adnopathies : la distinction
entre adnopathie isole et polyadnopathie
est la base du raisonnement diagnostique.
Une adnopathie isole doit faire rechercher
une lsion (cancer, infection) dans le territoire
de drainage avant denvisager toute autre cause.
Les polyadnopathies sont de causes
multiples, domines par les infections virales,
mais elles rvlent parfois une hmopathie
(leucmie, lymphome).
La ponction ganglionnaire est un examen
simple, frquemment ralis, qui apporte
souvent une orientation diagnostique,
mais ne peut remplacer la biopsie
ganglionnaire qui reste indispensable
pour affirmer le diagnostic de lymphome
ou de maladie de Hodgkin.
Points Forts comprendre
Il faut prciser les caractristiques physiques de ces
adnopathies :
localisation et taille (mesure au mieux avec un pied
coulisse) ;
consistance : molle, lastique, rnitente, dure, parfois
pierreuse ;
existence dune douleur la palpation ;
aspect inflammatoire, rouge, chaud, fluctuant voire
prsuppuratif ;
mobilit ou adhrence aux plans profonds.
Il faut bien entendu effectuer un examen clinique
complet et rechercher tout particulirement :
une splnomgalie et une hypertrophie amygdalienne ;
une lsion dans le territoire de drainage dune adno-
pathie isole ;
des signes indirects tmoignant de la prsence dadno-
pathies profondes. Il sagit essentiellement dun syndrome
cave suprieur (dme palpbral, facial et sus-claviculaire,
turgescence jugulaire, circulation collatrale thoracique)
ou ddmes compressifs des membres infrieurs voire
de complications thrombotiques.
Il est impratif de reporter ces constations sur un
schma dat.
3. Examens complmentaires
Certains sont simples et systmatiques. Il sagit de :
lhmogramme qui peut apporter des renseignements
capitaux : cytopnie, polynuclose, syndrome mononu-
closique, prsence de cellules lymphodes atypiques ou
de blastes, osinophilie ; la recherche dun syndrome
inflammatoire (vitesse de sdimentation, protine C-
ractive).
Dautres ne sont pratiqus quen fonction du contexte :
la radiographie thoracique qui peut dpister des adno-
pathies mdiastinales ou des nodules pulmonaires (la
tomodensitomtrie est lexamen de rfrence pour la
mise en vidence dadnopathies profondes) ; llectro-
phorse des protides sriques qui recherche un pic
monoclonal ; les LDH (lactic dehydrogenase) (mar-
queur de masse tumorale des lymphomes) ; les srolo-
gies virales (notamment la srologie du virus dimmuno-
dficience humaine) ; la ponction ganglionnaire (voir :
Pour approfondir 1) ; la biopsie ganglionnaire (voir :
Pour approfondir 2).
Diagnostic tiologique
En fonction des renseignements obtenus lors de cette
premire tape, les orientations diagnostiques sont diff-
rentes sil sagit dune adnopathie isole ou dune
polyadnopathie, et si le contexte de survenue est aigu
ou chronique.
Adnopathie isole
Affirmer quune adnopathie est isole implique comme
nous lavons vu que toutes les aires ganglionnaires aient
t examines et quune splnomgalie ait t recher-
che. La dmarche diagnostique sappuiera essentielle-
ment sur la rapidit dvolution, les caractristiques
physiques, lexamen trs soigneux du territoire de drai-
nage de ladnopathie, et souvent labord du ganglion
par ponction voire biopsie.
1. volution aigu
Il sagit gnralement dune infection dans le territoire
de drainage de ladnopathie. Le diagnostic est ais
devant une adnopathie manifestement inflammatoire :
douleur la pression, chaleur, rougeur, priadnite ou
mme ramollissement et fistulisation, saccompagnant
parfois de signes gnraux (fivre).
Ladnite infectieuse pyogne est la plus fr-
quente. Le foyer infectieux dans le territoire de drainage
nest pas toujours retrouv. Ladnite peut sassocier
une lymphangite.
Quelle que soit laire, il peut sagir dune infection cutane.
Selon la localisation, on recherche :
cervicale haute : foyer infectieux dentaire, facial, ocu-
laire, oropharyng dont angine, otite ;
prtragienne : infection oculaire ;
axillaire : lsions du membre suprieur et particulire-
ment des doigts (panaris) ;
inguino-crurale : lsions du membre infrieur (rysi-
ple, panaris).
La ponction ganglionnaire est souvent vocatrice par la
prsence de pus qui doit tre aspir pour une tude cyto-
logique et bactriologique. Il faut signaler que la ponc-
tion dun kyste du tractus thyroglosse ramne un liquide
puriforme ; la cytologie rtablit le diagnostic.
Dautres causes sont rechercher en fonction du
contexte :
les maladies aigus dinoculation font suite des mor-
sures, blessures, griffures animales dans le territoire de
drainage : il sagit essentiellement de pasteurellose
(plaie trs douloureuse, rcente quelques heures
avec coulement sreux, lymphangite, volution rapi-
de), et tularmie (morsure de rongeur dont livre
incubation 4-8 jours) ;
les maladies vnriennes sont voques devant la
notion de rapports sexuels non protgs, dulcration
gnitale, anale ou pharyngienne. En effet, certaines de
ces affections peuvent saccompagner dadnopathie
dvolution aigu : lherps et le chancre mou
(Hmophilus ducreyi). Dans cette situation, la srologie
du virus dimmunodficience humaine et la recherche
de gonocoques sont systmatiques.
une adnopathie lymphomateuse peut parfois simuler
une adnite aigu. La ponction ganglionnaire oriente
alors le diagnostic.
2. volution chronique ou subaigu
Une mtastase ganglionnaire ou une hmopathie
maligne sont les hypothses envisager en premier lieu,
mme si une cause infectieuse nest pas exclure.
Il faut rechercher une tumeur du voisinage : il sagit
dadnopathies volumineuses fixes et de consistance
pierreuse, mais ces caractristiques ne sont pas
constantes.
AD NO P AT HI E S U P E R F I C I E L L E
guin dans les lymphomes malins non hodgkiniens avec
envahissement mdullaire et passage sanguin.
La ponction ganglionnaire peut apporter des arguments
cytologiques de grande valeur : prsence de cellules de
Sternberg voquant la maladie de Hodgkin, frottis
homogne de cellules lymphodes voquant un lympho-
me malin non hodgkinien. Cependant, lanalyse cytolo-
gique du frottis ganglionnaire na quune valeur indica-
tive, et une biopsie ganglionnaire est indispensable pour
confirmer lun de ces diagnostics.
Lvolution de certains lymphomes malins non hodgki-
niens de haute malignit peut tre trs rapide avec
troubles mtaboliques, atteinte neuromninge, com-
pression, et raliser une urgence diagnostique et thra-
peutique.
Certaines causes infectieuses peuvent galement tre
voques devant des adnopathies isoles.
Les adnopathies sont dvolution chronique ou subai-
gu, parfois associes des signes gnraux discrets
(fivre modre).
Adnite mycobactrie : Mycobacterium tuberculosis
(bacille de Koch) est le plus souvent en cause. On y pen-
sera plus volontiers chez un patient originaire du tiers-
monde ou issu dun milieu dfavoris. Il sagit dune ou
plusieurs adnopathies habituellement cervicales, de
consistance ferme puis dvolution torpide vers le
ramollissement et la fistulisation. La biopsie ganglion-
naire est ncessaire sauf si la ponction ganglionnaire
montre un liquide puriforme contenant des bacilles
acido-alcoolorsistants (BAAR) lexamen direct aprs
coloration de Ziehl. Une culture sur milieu de
Lwenstein est indispensable pour lidentification et
lantibiogramme. La recherche dautres localisations est
la rgle, et une antibiothrapie sera prescrite pour 6
9 mois. Les autres mycobactrioses sont plus rares.
Mycobacterium bovis se rencontre plutt dans des loca-
lisations axillaires. Les mycobactries atypiques se
voient surtout chez limmunodprim. La bcgite
est une suppuration au niveau du site dinjection du vaccin
associe une adnopathie axillaire satellite.
La maladie des griffes du chat (lymphorticulose
bnigne dinoculation) est voque devant la notion de
griffure, parfois ancienne (incubation 7 60 jours) par un
chat. Ladnopathie, faiblement inflammatoire, volue
lentement vers la suppuration (rgression spontane pos-
sible). La ponction ganglionnaire avec coloration de
Warthin-Starry peut mettre en vidence des coccoba-
cilles. La srologie de Bartonella henselae et Afipia felis
et surtout la recherche du gnome bactrien (sur prlve-
ment ganglionnaire) apportent le diagnostic de certitude.
La primo-infection toxoplasmique se prsente rarement
sous la forme dune adnopathie isole. Ladnopathie
est discrtement sensible et inflammatoire, habituelle-
ment cervicale (notamment sous-mentonnire).
Sont plus rarement voques, la suite dun contact
vnrien, la syphilis et la maladie de Nicolas-Favre et
la suite de soins dentaires, lactinomycose cervicale.
La tumeur est parfois vidente lexamen clinique (ou
la radiographie thoracique) dans le territoire drain par
ladnopathie :
mlanome, cancer pidermode cutan quelle que soit
laire ganglionnaire ;
tumeur des voies arodigestives suprieures (plancher
de la bouche, langue, lvres), nodule thyrodien, pour
une adnopathie cervicale ;
dysphagie, masse la radiographie thoracique vo-
quant un cancer de lsophage pour une adnopathie
sus-claviculaire (surtout droite) ;
tumeur du sein pour une adnopathie sus-claviculaire
ou axillaire ;
masse abdominale, nodules hpatiques suspects,
tumeur testiculaire, pour une adnopathie sus-clavicu-
laire gauche (ganglion de Troisier) ;
tumeur de la verge, de la vulve ou du canal anal pour
une adnopathie inguinale ou crurale.
Si la tumeur nest pas vidente, la ponction ganglionnaire
oriente le diagnostic en retrouvant des cellules mtasta-
tiques ; il est alors ncessaire deffectuer rapidement un
bilan la recherche dune noplasie primitive qui sera
biopsie :
panendoscopie des voies arodigestives suprieures
en cas dadnopathie cervicale ;
mammographie en cas dadnopathie axillaire ou sus-
claviculaire ;
scanner thoracique et abdominal, fibroscopie sogas-
troduodnale, coloscopie en cas dadnopathie sus-cla-
viculaire.
Si ce bilan est ngatif ou si la tumeur est difficilement
accessible, une biopsie ganglionnaire sera dcide.
Pour certains, la ponction dun ganglion mtastatique
favoriserait la dissmination locale de la maladie. Ainsi,
si le contexte clinique est trs en faveur dune mtastase,
un bilan la recherche dune lsion primitive sans
recours pralable la ponction peut tre entrepris.
Certains lments peuvent orienter vers une hmopa-
thie maligne, essentiellement maladie de Hodgkin ou
lymphome malin non Hodgkinien.
Les adnopathies sont le plus souvent fermes et non
douloureuses, mais leurs caractristiques cliniques sont
en fait trs variables. Ces hmopathies peuvent gale-
ment tre dceles devant une polyadnopathie. Les l-
ments orientant vers une maladie de Hodgkin ou un
lymphome malin non hodgkinien, trs inconstants, sont :
des signes gnraux : fivre, sueurs, amaigrissement ;
un prurit surtout dans la maladie de Hodgkin et dans
les lymphomes malins non hodgkiniens de phnotype T ;
des douleurs ganglionnaires lingestion dalcool,
trs rares mais trs vocatrices dune maladie de
Hodgkin ;
une lvation des LDH, marqueur dagressivit et de
masse tumorale pour le lymphome malin non hodgki-
nien (plus que dans la maladie de Hodgkin) ;
une osinophilie dans la maladie de Hodgkin et dans
certains lymphomes non hodgkiniens de phnotype T ;
des cellules lymphodes atypiques sur le frottis san-
Hmatologie
Polyadnopathie
Il faut toujours rechercher une splnomgalie associe.
Les principaux lments dorientation devant une poly-
adnopathie sont : les signes voquant une infection
virale, lvolution (aigu ou chronique), la rpartition
symtrique ou non des adnopathies, lhmogramme,
et la srologie du virus dimmunodficience humaine.
Ces lments vont conduire parfois facilement au
diagnostic, dans les autres cas, seules la ponction et
la biopsie ganglionnaire permettront de porter un
diagnostic.
1. Causes infectieuses
volution aigu : les adnopathies sont souvent sym-
triques et de petite taille. Elle peuvent saccompagner de
signes dinfection virale aigu (signes gnraux, rash,
pharyngite, angine, conjonctivite, syndrome grippal) ;
il faut rechercher une notion de contage.
Lexistence dun syndrome mononuclosique lexa-
men attentif du frottis sanguin oriente fortement le dia-
gnostic. Cest la prsence de grands lymphocytes hyper-
basophiles daspect atypique, associs des petits
lymphocytes daspect normal et des cellules daspect
plasmocytaire. Il existe parfois une hyperlymphocytose.
Ce syndrome est isol ou associ une thrombopnie
(dorigine priphrique) et une discrte neutropnie.
Deux causes sont prdominantes, lune par sa frquence
(la mononuclose infectieuse), lautre par sa gravit
(la primo-infection par le virus dimmunodficience
humaine).
La mononuclose infectieuse est une infection dinstal-
lation rapide qui associe habituellement une angine, une
asthnie trs marque, et parfois une fivre. Un exanth-
me morbilliforme spontan ou dclench par la prise de
pnicilline A est trs vocateur. La polyadnopathie,
habituellement de prdominance cervicale postrieure,
peut prendre un aspect tumoral. Une cytolyse hpatique
est frquente. Le diagnostic repose soit sur la mise en
vidence danticorps htrophiles par test de la mononu-
close infectieuse, trs sensible (95 %), mais contrler
par la raction de Paul-Bunnell-Davidsohn, soit sur la
prsence dIgM anti-VCA (viral capside antigen) la
srologie Epstein-Barr.
La primo-infection par virus dimmunodficience
humaine peut tre symptomatique. Le tableau est proche
de la mononuclose infectieuse : fivre, syndrome grip-
pal, asthnie, pharyngite, rash dclench parfois par la
pnicilline A, cytolyse hpatique modre. Ces manifes-
tations sont transitoires, disparaissant en quelques
semaines. Il faut rechercher les facteurs de risque. Le
diagnostic repose sur la srologie du virus qui ce stade
peut tre encore ngative, imposant alors la recherche de
lantigne p24. En cas de forte suspicion, si lantigne
p24 et la srologie du virus sont ngatifs, ltude de la
charge virale peut tre demande.
Dautres tiologies existent : toxoplasmose ; rubole
(souvent adnopathies cervicales postrieures de trs
petite taille) ; adnovirose ; primo-infection cyto-
mgalovirus.
Le syndrome mononuclosique nest pas toujours pr-
sent et les adnopathies peuvent rsumer la prsentation
clinique ; seules les srologies permettront de porter le
diagnostic.
volution chronique : il faut penser en premier lieu
la lymphadnopathie chronique gnralise associe au
virus dimmunodficience humaine. Cette polyadnopa-
thie est symtrique et parfois associe des infections
opportunistes. Le diagnostic repose sur la srologie du
virus. Dans ce contexte, lapparition dadnopathies
asymtriques, de grande taille (> 2 cm), dvolution plus
aigu, doit faire voquer un lymphome associ au virus
dimmunodficience. La ponction peut montrer des cel-
lules suspectes et la biopsie ganglionnaire simpose.
Dautres causes infectieuses sont plus rares, brucellose,
syphilis secondaire, leishmaniose viscrale, tuberculose
ganglionnaire [forme gnralise et (ou) hmatopo-
tique].
2. Causes malignes
Une leucmie aigu est voque, surtout sil existe
galement une asthnie, un syndrome infectieux et un
purpura. La prsence de blastes dans le sang, quel
quen soit le taux, associe ou non des signes dinsuf-
fisance mdullaire (anmie argnrative, neutropnie,
thrombopnie) est fortement vocatrice du diagnostic.
Une pancytopnie sans blastose doit galement faire
voquer le diagnostic de leucmie aigu. Cette hypo-
thse doit tre confirme en urgence par un mylo-
gramme, et impose une hospitalisation rapide. Il sagit
plus souvent dune leucmie aigu lymphode que
mylode.
Le diagnostic de leucmie lymphode chronique
(LLC) sera voqu devant une hyperlymphocytose san-
guine (lymphocytes > 4 G/L). Lexamen du frottis san-
guin montre des petits lymphocytes daspect banal, et
des cellules altres (ombres de Gmprecht).
Lhyperlymphocytose saccompagne danmie et (ou)
de thrombopnie dans les formes volues. La polyad-
nopathie est symtrique, voluant dans un contexte
indolent . Ltude immunologique (marqueurs) des
cellules lymphodes du sang priphrique est la clef du
diagnostic (cellules B, CD5+, CD23+ et faible densit
dexpression des Ig de membrane).
Dautres hmopathies lymphodes chroniques,
proches de la leucmie lymphode chronique, mais
moins frquentes peuvent tre voques sur la prsence
de cellules lymphodes atypiques sanguines. Il existe
souvent une hyperlymphocytose accompagne parfois
danmie, de thrombopnie, ou de neutropnie. Il peut
sagir dun lymphome malin non hodgkinien de faible
malignit (lymphome folliculaire, lymphome cellules
du manteau) avec dissmination sanguine, dune leuc-
mie prolymphocytaire, dune maladie de Waldenstrm
AD NO P AT HI E S U P E R F I C I E L L E
(association une IgM monoclonale srique > 5 g/L).
Ltude cytologique et immunologique des cellules
lymphodes du sang priphrique est l encore la base
du diagnostic. Ensuite, selon les cas, une biopsie gan-
glionnaire, un mylogramme, une biopsie mdullaire,
un caryotype des cellules tumorales pourront tre
demands.
Il existe parfois des signes trs suspects de lymphome
malin non hodgkinien ou de maladie de Hodgkin
particulirement devant une polyadnopathie asym-
trique avec lments de grande taille (> 2 cm), dvolu-
tion chronique ou subaigu voire plus rarement aigu
(dans les lymphomes malins non hodgkiniens de trs
forte malignit). Le rsultat de la ponction ganglionnai-
re renforce en gnral la suspicion. Mais la biopsie gan-
glionnaire est indispensable pour affirmer le diagnostic
et prciser le type du lymphome.
Plus rarement une polyadnopathie asymtrique
dvolution chronique ou subaigu peut tre rvlatrice
dun cancer mtastatique. Le diagnostic fortement sus-
pect la ponction ganglionnaire sera confirm par la
dcouverte dune tumeur primitive ou par la biopsie
ganglionnaire.
3. Autres causes
La sarcodose est voque devant une polyadnopathie
cervico-axillaire, parfois pitrochlenne. Les signes
gnraux sont peu marqus. La radiographie pulmonaire
est vocatrice : adnopathies mdiastinales hilaires,
intertrachobronchique et parfois syndrome interstitiel.
Une atteinte systmique est possible. Le diagnostic
repose sur la mise en vidence dun granulome pith-
liode et gigantocellulaire sans casum la biopsie gan-
glionnaire.
Au cours des maladies systmiques, les adnopathies
lorsquelles existent sont de petite taille. Elles sont ren-
contres dans le lupus surtout, mais aussi dans la poly-
arthrite rhumatode, la maladie de Still, la dermato-
myosite, le syndrome de Gougerot-Sjgren, la maladie
de Kawasaki, la maladie de Whipple
Une prise mdicamenteuse peut induire la survenue
dadnopathies (hydantones, quinidine, btalactamines,
anti-inflammatoires non strodiens). Nanmoins, une
telle hypothse ne sera retenue quaprs limination des
autres causes. La disparition de ces adnopathies lar-
rt du mdicament peut tre lente, mais elle est indis-
pensable au diagnostic.
Certaines affections peuvent tre responsables de poly-
adnopathies parfois qualifies de dysimmunitaires ,
mimant en tout point un lymphome. Il sagit de la mala-
die de Castleman, des adnopathies compliquant les
dficits immunitaires constitutionnels, et de la maladie
de Rosai et Dorfman. Dans ces situations, seule la biop-
sie ganglionnaire permet dcarter le diagnostic de lym-
phome. I
Hmatologie
Il faut toujours considrer que la survenue
d'une adnopathie est pathologique.
Les maladies infectieuses et noplasiques
sont les grandes causes des adnopathies.
La biopsie ganglionnaire est un geste
indispensable lorsque qu'aucun diagnostic
tiologique n'a pu tre fait et pour prciser le
type histologique dans les lymphomes malins.
Points Forts retenir
1 / Ponction ganglionnaire
La ponction seffectue laide dune aiguille fine sans aspiration. Aprs
mobilisation de lextrmit de laiguille dans le ganglion, le suc ganglionnai-
re monte par capillarit. Le contenu de laiguille est projet sur une lame
laide dune seringue, puis tal pour analyse cytologique.
En cas de suspicion dadnite purulente, on ponctionne en aspirant du
liquide dont on demande une analyse bactriologique : examen direct
avec coloration de Gram et de Ziehl-Neelsen, culture sur milieux stan-
dard de Lwenstein-Jensen. Dautres techniques peuvent tre deman-
des selon lorientation clinique (coloration de Warthin-Starry, etc.).
Si le frottis est suspect de lymphome (maladie de Hodgkin ou lymphome
non hodgkinien), une biopsie ganglionnaire est indispensable.
Si le frottis est suspect de mtastase ganglionnaire, on recherche une
tumeur primitive.
Si le frottis est polymorphe dallure ractionnelle , on pratique une sur-
veillance, et une biopsie dans un second temps sil y a persistance ou aug-
mentation de volume, ou une biopsie immdiate si on trouve une adno-
pathie de grande taille ou une suspicion clinique de malignit.
2 / Biopsie ganglionnaire
El l e est dci de :
lorsquaucune cause nest vidente au terme des explorations, et que
ladnopathie persiste aprs une priode de quelques semaines de sur-
veillance ;
quand un lymphome non hodgkinien ou une maladie de Hodgkin est
probable (ponction, clinique), afin dapporter un diagnostic de certitude et
de prciser le type du lymphome ;
si on suspecte une tuberculose (non prouve par la ponction ganglion-
naire ou une autre mthode) ;
si le frottis ganglionnaire est suspect de mtastase et que la tumeur pri-
mitive est indtectable ou inaccessible, (pour certains lexrse ganglion-
naire est de toute faon indispensable).
Des prcauti ons sont ncessai res :
avant tout traitement (notamment par corticothrapie) ;
il faut organiser le prlvement pour que puissent tre raliss les exa-
mens histologique, cytologique (empreintes), immunologique (immuno-
histologie et cytomtrie en flux), cytogntique, et ventuellement bact-
riologique et tude en biologie molculaire (prvenir les laboratoires). Le
transport rapide et sans fixateur est impratif. Au mieux un chantillon
sera congel ;
il faut prlever la totalit du ganglion (mais un curage nest pas ncessai-
re, except dans certains cas de mtastase) : cest une biopsie-exrse.
POUR APPROFONDIR
Hmatologie
B 314
tiologie
Agranulocytoses mdicamenteuses
Parmi les accidents hmatologiques toxiques, elles sont
les plus frquentes. Elles sont cependant peu courantes
(un peu moins de 5 cas par million dhabitants et par
an). Il existe une trs importante susceptibilit indivi-
duelle et les cas sont essentiellement fminins. De nom-
breuses familles de mdicaments ont t incrimines.
Leur recensement nest pas dfinitif et il faut tre attentif
toute nouvelle toxicit, souvent dpiste par linter-
mdiaire des centres de pharmacovigilance.
Les agranulocytoses mdicamenteuses relvent de 2 mca-
nismes possibles sans quun mcanisme puisse toujours tre
clair pour un mdicament donn ou invariablement en cause
pour un mme mdicament (voir : Pour approfondir).
1. Mcanisme immunologique
Cest le mcanisme probablement le plus frquemment
en cause.
Laccident mdicamenteux est indpendant de la dose
administre. Il ncessite un contact pralable avec le
mdicament, laccident ne survenant jamais aprs une
premire introduction. Le dlai entre premier contact et
rintroduction na aucune importance (pass un dlai de
8-10 jours ncessaire la synthse des anticorps). Lors
de la rintroduction du mdicament, la disparition des
neutrophiles est rapide en quelques heures.
Un facteur gntique intervient et il a t dmontr dans
certains cas dagranulocytose immunologique une asso-
ciation avec certains haplotypes HLA (human leucocyte
antigen) classe II.
2. Mcanisme toxique
Ici, la toxicit est dose-dpendante, apparaissant lors de
traitements prolongs avec aggravation progressive lors
de la poursuite du traitement. Une seconde administra-
tion du mdicament nentranera pas de toxicit si les
doses sont plus faibles, mais sera nouveau toxique
lorsque des doses plus importantes seront atteintes.
Il existe une susceptibilit individuelle (soit une sensibilit
des progniteurs mdullaires au mdicament qui pour-
rait rvler une anomalie latente, soit une perturbation
du mtabolisme du mdicament qui augmente sa toxicit).
Le tableau indique les principaux mdicaments pour les-
quels une responsabilit est reconnue. La plupart de ces
mdicaments sont susceptibles de toxicit sur les autres
lignes hmatopotiques (plaquettaire en particulier).
Lagranulocytose se dfinit comme labsence totale de
polynuclaires neutrophiles circulants. On groupe sous
ce terme les neutropnies svres (polynuclaires neu-
trophiles 0,3 x 10
9
/L), exposant aux mmes compli-
cations infectieuses.
LOrganisation mondiale de la sant dfinit une neutro-
pnie de grade IV lorsque le chiffre des polynuclaires
est infrieur 0,5 x 10
9
/L.
Les agranulocytoses aigus ont pour la plupart une ori-
gine mdicamenteuse. Elles sont rversibles et leur pro-
nostic, li aux complications infectieuses, est amlior
par une ranimation bien conduite. Cest cependant une
urgence mdicale du fait du risque dinfection syst-
mique foudroyante.
Sont exclus de cette tude, les cas comportant des cyto-
pnies sur plusieurs lignes hmatopotiques, les neu-
tropnies svres mais prvisibles lies aux chimioth-
rapies anticancreuses.
Agranulocytoses iatrogniques
tiologie, diagnostic, traitement
PR Grard SBAHOUN
Service dhmatologie, CHU Nord, 13915 Marseille Cedex 20.
Linfection bactrienne est le risque majeur
en cas de neutropnie svre. La gurison
dpend exclusivement du traitement
antibiotique qui nest plus optimis par
la fonction phagocytaire des polynuclaires.
Le pronostic de linfection est dtermin
par la profondeur et la dure de la neutropnie.
La fivre est le plus souvent le seul signe
de linfection, la neutropnie tant responsable
dune attnuation habituelle des signes locaux.
Une infection bacilles Gram ngatifs,
en particulier celle cause par Pseudomonas
aeruginosa peut tre fulminante.
Le G-CSF, bien que coteux, se justifie
car lacclration de la rcupration
hmatopotique permet de rduire la mortalit
et la dure de lhospitalisation. Par contre,
il nest pas indiqu en labsence dinfection.
Les tests in vitro permettent rarement
de conclure la responsabilit dun mdicament.
Ils sont souvent raliss avec le mdicament
natif et des faux ngatifs peuvent tre lis
lactivit immunogne dun des mtabolites
du mdicament.
AGR ANUL OCY T OS E S I AT R OG NI QUE S
Antalgiques et anti-inflammatoires
K noramidopyrine (Novalgine, Pyrthane,
Viscralgine forte, Salgydal, Optalidon)
K fnoprofne (Nalgsic)
K ktoprofne (Profnid)
K ibuprofne (Brufen, Advil, Nurofen)
K acide mfnamique (Ponstyl)
K indomtacine (Indocid)
K phnylbutazone (Butazolidine)
K oxyphnylbutazone (Tandril)
K sels dor (Allochrysine)
K diclofnac (Voltarne)
K todolac (Lodine)
K Colchicine
Antithyrodiens de synthse
K carbimazole (Nomercazole)
K benzylthiouracile (Basdne)
Mdicaments cardiovasculaires
Antiarythmiques
K ajmaline, disopyramide (Rythmodan)
K quinidine (Longacor, Natisdine)
K procanamide (Pronestyl)
K flcanide (Flcane)
Anti-hypertenseurs
K captopril (Lopril ),
K diazoxide (Hyperstat)
Btabloquants
K propanolol (Avlocardyl )
Diurtiques
K actazolamide (Diamox)
K hydrochlorothiazide (Modurtic)
K spironolactone (Aldactone)
Vasoprotecteur
K dobsilate de calcium (Doxium)
Antiagrgeants
K ticlopidine (Ticlid)
K clopidogrel (Plavix)
Mdicaments neurologiques
Anticonvulsivants
K phnytone (Di-Hydan)
K thosuccimide (Zarontin)
K carbamazpine (Tgrtol)
K valproate (Dpakine)
Anxiolytiques
K chlordiazpoxide (Librium)
K diazpam (Valium)
K mprobamate (quanil)
Antidpresseurs
K imipramine (Tofranil)
Neuroleptiques
K clozapine (Leponex)
K olanzapine (Zyprexa)
K chlorpromazine (Largactil)
K lvompromazine (Nozinan)
K clomipramine (Anafranil)
Antipaludens
K quinine, pyrimthamine (Fansidar)
K amodiaquine (Flavoquine)
K hydroxychloroquine (Plaqunil)
K proguanil (Paludrine)
Antibiotiques
K Pnicillines : pnicilline, ampicilline, amoxicilline,
oxacilline, mticilline, carbnicilline, ticarcilline,
pipracilline
K Cphalosporines : cfotaxime, cfalotine, cfalexine
K Chloramphnicol
K Acide fusidique
K Vancomycine
Antifongiques
K Flucytosine (Ancotil)
K Terbinafine (Lamisil)
Sulfamides
Hypoglycmiants
K chlorpropamide (Diabinse)
K tolbutamide (Dolipol)
Antibactriens
K sulfasalazine (Salazopyrine)
K trimtroprime-sulfamthoxazole (Bactrim, Eusaprim)
Diurtiques
Antiviraux
K zidovudine (Retrovir)
K ganciclovir (Cymvan)
K aciclovir (Zovirax)
Anti-acides
K cimtidine (Tagamet)
K ranitidine (Raniplex, Azantac)
K famotidine (Pepdine)
K omprazole (Mopral, Zoltum)
Autres :
allopurinol (Zyloric), lvamisole (Solaskil), D-pnicillamine (Trolovol), dapsone (Disulone), aminoglutthimide (Orimtne), flutamide (Eulexine)
Principaux mdicaments pouvant tre responsables dagranulocytose
TABLEAU
dif (mylocyte-mtamylocyte) avec excs dlments
ce stade et absence dlments granuleux au-del. Il
existe une lympho-plasmocytose, parfois importante,
des macrophages. Les lignes rythroblastique et mga-
caryocytaire sont normales.
Examens paracliniques
Les examens dimageries (radiographie, chographie,
scanner) sont souvent peu parlants au dbut de linfec-
tion. Une radiographie thoracique doit tre systma-
tique.
Les examens endoscopiques sont des techniques inva-
sives haut risque infectieux et leurs indications sont
limites.
Les prlvements bactriologiques sont indispen-
sables pour prciser la nature des agents infectieux en
cause : hmocultures rptes, prlvements locaux
[ORL, peau, muqueuses, urines, liquide cphalorachi-
dien (LCR)]
Leurs rsultats ne seront pas attendus pour la mise en
route du traitement mais seront utiles pour une adapta-
tion ultrieure de lantibiothrapie.
Les infections germes Gram positifs sont les plus fr-
quentes, reprsentant plus de 60 % des infections micro-
biologiquement documentes : staphylocoque coagulase
ngatif, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epider-
midis, streptocoques.
Les infections germes Gram ngatifs sont surtout
dorigine endogne (Escherichia coli, Klebsiella,
Pseudomonas). Les Pseudomonas sont les germes les
plus redoutables.
Les infections fongiques (Candida) se voient lors des
neutropnies prolonges et chez le sujet immunodprim.
Malgr la rptition des prlvements bactriologiques,
la proportion dpisodes fbriles documents chez les
patients neutropniques svres nest que de 25 %.
Sur laspect du mylogramme
On peut exceptionnellement discuter :
une leucmie aigu myloblastique ou promylocytaire
devant un excs de cellules jeunes ;
une anmie rfractaire avec excs de blastes ;
une maladie de Waldenstrm ou un mylome sur une
lympho-plasmocytose ou plasmocytose importante.
Discussion avec les autres neutropnies
svres
Chimio-induites, attendues et toujours associes une
toxicit sur les autres lignes.
Virales : mononuclose infectieuse, cytomgalovirus,
parvovirus B 19, hpatite virale, virus de limmuno-
dficience humaine.
Diagnostic positif
Signes cliniques
Le dbut est brutal, survenant 8 15 jours aprs le dbut
du traitement impliqu ou immdiatement lors dune
nouvelle administration dans le cas dun mcanisme
immunologique. Cependant, dans le cas dun mca-
nisme toxique, les signes peuvent apparatre beaucoup
plus longtemps aprs lexposition mdicamenteuse.
1. Syndrome infectieux
Cest llment clinique dominant.
La fivre est leve (> 38 C), avec frissons, tachycar-
die, parfois associe un choc inaugural.
Certaines localisations infectieuses sont particulires :
localisations bucco-pharynges (amygdales, voile du
palais), des gencives (lsions ulcro-ncrotiques aph-
todes), candidose digestive svre, foyers pulmonaires
systmatiss, localisations prinales pouvant sassocier
des cellulites extensives.
Dautres ne sont pas particulires lagranulocytose :
infection urinaire, infection cutane.
Par rapport un sujet non neutropnique, lexpression
clinique des infections est modifie en cas de neutrop-
nie svre : les signes locaux sont modrs, les signes
gnraux sont majors.
Une fivre isole sans point dappel localis est lex-
pression la plus habituelle de linfection au dbut. Elle
peut tre aussi lexpression dune bactrimie ou dune
infection viscrale grave menaant la vie du patient.
2. Examen clinique
Lexamen ne montre pas dhpatosplnomgalie, par-
fois des adnopathies inflammatoires en regard dun
foyer infectieux (oto-rhino-laryng par exemple) .
Signes hmatologiques
1. Hmogramme
Les globules blancs sont diminus, habituellement inf-
rieurs 2 x 10
9
/L. Les polynuclaires neutrophiles sont
infrieurs 0,3 x 10
9
/L (cest la valeur absolue du
chiffre des neutrophiles qui est prendre en compte). Le
reste de la formule leucocytaire montre une majorit de
lymphocytes, quelques monocytes, parfois une discrte
osinophilie (traduisant une raction allergique). Il ny a
pas de forme anormale circulante. Lhmoglobine et les
plaquettes sont classiquement normales mais on trouve
assez frquemment une anmie ou une thrombopnie
modres.
2. Mylogramme
La cellularit mdullaire est normale ou lgrement
diminue. Il ny a pas de cellule anormale. Latteinte de
la ligne granuleuse est lective : soit absence totale
dlments granuleux, soit blocage de maturation un
stade prcoce (myloblaste-promylocyte), ou plus tar-
Hmatologie
Bactriennes : typhode, brucellose, tuberculose,
septicmie bactrienne.
Parasitaires : leishmaniose viscrale.
Les autres neutropnies natteignent quexceptionnel-
lement le stade dagranulocytose.
Diagnostic volutif et diagnostic
de gravit
volution
Lagranulocytose est une affection transitoire.
La rcupration hmatologique se fait entre 3 15 jours
selon le degr datteinte mdullaire, exceptionnellement
davantage. La rcupration des polynuclaires se fera en
quelques jours en cas de moelle riche, avec blocage de
maturation granuleuse. Elle sera plus longue en cas
dhypoplasie de la ligne granuleuse. La rcupration
se manifeste par une monte des monocytes, suivie,
48 heures plus tard, des polynuclaires neutrophiles.
Une priode rgnrative avec hyperleucocytose neutro-
phile, mylmie et augmentation des plaquettes est
habituelle.
Lorsque le mcanisme toxique direct est en cause, il per-
siste souvent aprs rcupration hmatologique un dom-
mage rsiduel attest par une diminution du clonage des
GM-CFC mdullaires par rapport un sujet normal.
Morbidit et mortalit
Elles sont clairement lies la rapidit de la rcupra-
tion granuleuse, si bien que le pronostic est associ au
risque infectieux. Ce dernier dpend :
de la dure de lagranulocytose. Elle peut tre value
daprs le mylogramme. En cas dabsence totale de
ligne granuleuse, lagranulocytose dure 15 jours. En cas
de blocage de maturation la rparation est plus rapide.
Mais la poursuite du mdicament empche la rparation ;
de la conduite de la ranimation anti-infectieuse qui a
permis de diminuer la mortalit ;
de lexistence de facteurs favorisant linfection :
lsions cutano-muqueuses, voie veineuse centrale,
bronchopathie chronique, uropathie chronique ;
de lexistence de facteurs associs pouvant compli-
quer le tableau : ge, antcdents cardiovasculaires,
insuffisance rnale, dnutrition, dshydratation et hypo-
tension, diabte, insuffisance hpatique, dficit immuni-
taire avec lymphopnie.
Au total, la mortalit est de lordre de 7 %.
Enqute tiologique
Linterrogatoire tente de faire la preuve dune toxicit
mdicamenteuse, prcisant les mdicaments habituels
ou ponctuels, leur posologie, y compris certains consi-
drs comme anodins par le patient. La chronologie pr-
cise de ladministration du mdicament par rapport
lapparition des signes cliniques est importante.
Lorigine est rarement vidente avec un seul mdica-
ment potentiellement toxique, connu du patient. Le dia-
gnostic slectif est habituellement difficile devant de
nombreuses prises mdicamenteuses et une aide peut
tre apporte par les centres de pharmacovigilance qui
indiquent une imputabilit pour chaque mdicament pris
par le patient.
Tests biologiques
Les preuves de la responsabilit dun mdicament sont
souvent difficiles obtenir. Elles peuvent tre apportes
par des tests biologiques qui ne sont pas pratiqus de
manire courante mais pour lesquels il est intressant de
congeler le srum du patient la phase aigu pour des
tudes ultrieures.
Recherche danticorps sriques antigranulocytaires
dirigs contre des neutrophiles sains, en immunofluo-
rescence (GIFT : granulocyte immunofluorescence test),
en immuno-essai (CELIA : competitive enzyme linked
immuno assay, ou MAIGA : monoclonal antibody
immobilisation of granulocytic antigen), en leuco-
agglutination, en granulocytotoxicit.
Culture de progniteurs granuleux en milieu semi-
solide :
clonage des GM-CFC mdullaires dun tmoin nor-
mal en prsence de srum du patient de la phase aigu,
de mdicament et de complment ;
clonage des GM-CFC mdullaires dun tmoin nor-
mal en prsence de srum du patient de la phase aigu
par comparaison avec le srum dun individu trait par
le mme mdicament ;
clonage de GM-CFC mdullaires du patient aprs
rcupration hmatologique en prsence ou non de
mdicament.
Une inhibition du clonage des GM-CFC en prsence de
mdicament, indpendamment de laddition de srum
de la phase aigu est en faveur dun mcanisme toxique
direct.
Une inhibition en prsence seulement du srum de la
phase aigu du patient est en faveur dun mcanisme
immunologique.
Traitement
Tout mdicament non indispensable doit tre arrt.
Tout mdicament suppos toxique et ncessaire doit
tre remplac par un mdicament dont linnocuit est
reconnue.
Prvention de linfection, mesures
dhygine et de surveillance
Isolement en chambre particulire.
Administration exclusive daliments cuits.
Soins dhygine : toilette soigneuse du patient, bains
jours est habituellement suffisante, entranant une
rponse rapide et une rsolution immdiate des signes
infectieux. Les effets secondaires possibles du G-CSF
sont des cphales, des myalgies, des douleurs osseuses,
rpondant la prise de paractamol. Une thrombopnie
et une lymphopnie transitoires peuvent se voir.
Prvention des rcidives
Chez tout patient ayant prsent une agranulocytose, le
mdicament causal est proscrire dfinitivement ainsi
que toute spcialit en contenant. Toute rintroduction
(lorsquil sagit dun phnomne immuno-allergique)
indpendamment de la dose et sous quelque forme que
ce soit, aboutira nouveau une agranulocytose. Il faut
donner au patient une liste de ces spcialits. Il vaut
mieux viter tout mdicament susceptible dentraner
une toxicit hmatopotique. I
de bouche antiseptiques, lavage des mains avant et aprs
contact avec le patient, port de bavette, surblouse, sur-
chausses, gants pour les soins.
Surveillance clinique, prise rgulire de temprature.
Prlvements bactriologiques systmatiques (hmo-
cultures, nez, pharynx, rectum, urines) et dirigs par la
symptomatologie.
Surveillance de la radiographie thoracique.
Antibioprophylaxie : ladministration de ciprofloxa-
cine permet de prvenir les infections germes Gram
ngatifs. Laddition dune pnicilline ou dun macrolide
permet la prvention des infections germes Gram posi-
tifs. Ladministration dun antifongique (fluconazole)
peut tre propose aux sujets haut risque, sans quun
bnfice ait t dmontr en prophylaxie primaire.
Traitement de linfection
En cas de fivre et (ou) de foyers symptomatiques, lanti-
bioprophylaxie est remplace par une antibiothrapie
curative empirique large spectre administre par voie
intraveineuse. Cette antibiothrapie sera entreprise avant
toute documentation bactriologique et devra associer,
sauf contre-indication, une pnicilline ou une cphalo-
sporine de 3
e
gnration et un aminoglycoside. Elle doit
tre demble efficace sur les germes Gram ngatifs et
notamment sur Pseudomonas aeruginosa. Elle pourra
tre guide par des signes cliniques vocateurs : un ry-
siple, des furoncles voquent un Gram positif (staphy-
locoque, streptocoque), une localisation urinaire ou
anale voque un Gram ngatif (Enterobacter,
Pseudomonas). Les taux bactricides sriques doivent
tre suprieurs ceux permettant une volution favo-
rable des septicmies chez le sujet non neutropnique.
Les choix prfrentiels associent habituellement ticar-
cilline-acide clavulanique, pipracilline-tazobactam,
ceftazidime, cfpime, imipnme-cilastine + amikacine
ou ispamicine.
Un traitement de seconde intention sera envisag aprs
valuation 48-72 heures de la situation clinique ou au
vu des rsultats bactriologiques. Si la rponse clinique
est bonne, le traitement initial est poursuivi. Si les signes
infectieux persistent, on ajoute un glycopeptide (vanco-
mycine, ticoplanine) en prsence dun staphylocoque
ou dun autre Gram positif, et on adaptera le traitement
lantibiogramme. Lchec dune antibiothrapie adapte
ou labsence disolement bactrien fait envisager un trai-
tement antifongique par amphotricine B.
Lutilisation de facteurs de croissance granulocytaires
permet dacclrer la rcupration hmatologique, de
rduire les complications fatales, de diminuer la dure
de lantibiothrapie et de lhospitalisation. Le G-CSF
(granulocyte colony stimulating factor) recombinant
(Granocyte, Neupogen) est prfr au GM-CSF (granu-
locyte macrophage colony stimulating factor) pour sa
meilleure tolrance. La dose standard est de 5 mg par kg
et par jour, par voie sous-cutane, jusqu correction du
chiffre des polynuclaires. Une cure courte de 5 7
Hmatologie
Le risque infectieux est svre quand
le nombre de polynuclaires est infrieur
0,5 x 10
9
/L, il est majeur
lorsque lagranulocytose se prolonge
au-del de 7 jours.
Les signes infectieux locaux sont souvent
modrs. Les signes gnraux sont
habituellement majors. Une fivre dorigine
indtermine est un tableau frquent.
Le risque majeur est celui dun choc septique
Gram ngatifs.
Linfection nest bactriologiquement
documente que dans 25 % des cas.
Une antibiothrapie empirique large
spectre doit tre mise en uvre durgence,
ds les prlvements bactriologiques effectus.
Elle sera ventuellement adapte en cas
de persistance de linfection 48 heures.
Le mdicament en cause est parfois difficile
identifier, notamment chez les sujets
polymdicaments.
Aprs rcupration hmatologique, le mdicament
en cause doit tre dfinitivement proscrit.
Mcanismes
Les agranulocytoses mdicamenteuses relvent de deux
mcanismes physiopathologiques possibles, immunologique
ou par toxicit directe. Habituellement cependant, le
mcanisme prcis par lequel un mdicament provoque une
agranulocytose nest pas connu et les facteurs susceptibles
dentraner une sensibilisation des patients ne sont pas
connus. Un patient peut avoir consomm le mdicament
pendant des mois ou des annes avant de faire une agranu-
locytose.
Mcanisme immunologique
Ce mcanisme est dmontr pour lamidopyrine, le diclo-
fnac, les pnicillines, les antithyrodiens de synthse, les
antipaludens, le lvamisole, la chlorpropamide, la clozapi-
ne.
Le mdicament peut agir de plusieurs faons.
Se comportant comme un haptne (fig. 1), le mdicament
peut se fixer sur la membrane du polynuclaire, induire la
formation danticorps dirigs contre ce complexe devenu
antignique. Ces anticorps sont responsables de la lyse des
cellules cibles porteuses du mdicament.
Le mdicament peut induire la formation danticorps
(fig. 2), les deux formant un immun-complexe qui sadsorbe
sur la membrane des polynuclaires et entrane la lyse cellu-
laire par activation du complment. Ce mcanisme est
considr comme le plus souvent en cause.
Enfin, le mdicament peut altrer la membrane des poly-
nuclaires, induisant la formation dauto-anticorps (fig. 3)
qui vont dtruire les cellules cibles en labsence du mdica-
ment.
Cette activit lytique sexerce sur le compartiment circu-
lant, ventuellement sur les prcurseurs granuleux mdul-
laires partageant les mmes dterminants antigniques que
les granulocytes circulants.
En dehors des anticorps quinine-dpendants, les structures
spcifiques des granulocytes reconnues par les anticorps
mdicament-dpendants ne sont pas identifies.
Mcanisme toxique direct
Ce mcanisme est dmontr pour les phnothiazines,
la phnylbutazone, la carbamazpine, les sels dor, la cim-
tidine.
Latteinte porte sur les cellules souches mylodes, et une
toxicit modre sur les autres lignes, rythroblastique et
mgacaryocytaire, peut se voir. La neutropnie est plus
frquente que lagranulocytose qui nen est que laboutis-
sement extrme. Soit une anomalie du mtabolisme du
mdicament conduit un taux toxique du mdicament ou
dun de ses mtabolites pour les progniteurs granuleux,
POUR APPROFONDIR
Dans le mcanisme de type haptne, le mdicament se lie la
cellule cible, il y a production danticorps et destruction par ces anti-
corps des cellules porteuses du mdicament.
1
Il y a formation dun immun-complexe avec lanticorps induit
par le mdicament, adhsion de limmun-complexe la cellule cible
et destruction de la cellule cible.
2
Dans le mcanisme auto-immun, le mdicament induit un auto-
anticorps et la cellule cible est dtruite par lanticorps, en labsence
du mdicament.
3
+
M
+
+ M M
M
+
+
M M
M
Hmatologie
A 72
1809 L A R E V UE DU P R AT I CI E N 1 9 9 9 , 4 9
Il faut noter que linterrogatoire la recherche dune
tendance hmorragique est difficile chez le malade (dont
le jeune ge peut ne lavoir jamais mis en vritable
situation risque, ou dont lanciennet de la pathologie
peut lavoir fait sy habituer) ; cest donc souligner le
peu de fiabilit quand on linterroge sur ses antcdents
familiaux. Ces examens de dpistage jouent donc un
rle soit en complment dun interrogatoire dfaillant,
soit en dbut de caractrisation lors dun interrogatoire
vocateur. Ni les examens ne peuvent viter linterroga-
toire ni linterrogatoire ne peut se substituer aux examens.
Ce bilan (temps de saignement, temps de Quick, temps
de cphaline + activateur) est donc ralis dans deux
conditions diffrentes, soit lors dun bilan propratoire
systmatique la recherche dun risque hmorragique
chez un patient sans antcdent hmorragique ni person-
nel, ni familial, soit au cours de lexploration dun incident
hmorragique spontan ou provoqu (fig. 1). Dans les
deux cas, linterrogatoire du patient est fondamental :
rechercher toute notion dincident hmorragique anor-
mal, spontan ou provoqu en particulier aprs une
intervention chirurgicale mme bnigne de type extrac-
tion dentaire, amygdalectomie, et prciser le type de
saignement anomalie de lhmostase primaire (hmor-
ragie muqueuse, purpura), anomalie de la coagulation
(hmatome profond, hmarthrose) , et le dlai dappa-
rition (par rapport la blessure, lsion).
Au bilan de dpistage habituel temps de saignement
pour tudier lhmostase primaire (il convient dy associer
la numration formule sanguine qui comprend la num-
ration plaquettaire), temps de Quick et temps de cpha-
line + activateur pour tudier la coagulation il est for-
tement conseill dassocier un dosage du fibrinogne
par une technique fonctionnelle.
Certaines anomalies chappent ce bilan de dpistage
quil faudra rechercher spcifiquement si la clinique est
vocatrice.
Cest lassociation de la clinique (examen et interroga-
toire) et des examens biologiques qui permet au mieux
dvaluer le risque ou de rechercher une tiologie.
Allongement du temps
de cphaline kaolin ou active
(TCK,TCA*), du temps de Quick,
du temps de saignement
PR Ludovic DROUET
Service dangio-hmatologie, hpital Lariboisire, 75475 Paris Cedex 10.
Lhmostase, au sens large du terme,
implique larrt du saignement ou lhmostase
primaire faisant intervenir les plaquettes
et les cofacteurs, la stabilisation du caillot par
la coagulation plasmatique et par la formation
dun rseau de fibrine et le remodelage
du caillot par le systme fibrinolytique.
Une anomalie sur un de ces systmes fait
porter un risque de saignement.
Les tests dorientation la recherche
dun risque hmorragique avant une situation
risque (comme un acte opratoire), ou pour
rechercher ltiologie dun tat hmorragique
associent donc le temps de saignement (TS)
pour explorer lhmostase primaire, les temps
de Quick (TQ) et de cphaline + activateur
(TCA) pour explorer la coagulation.
Deux types danomalies chappent :
dficit en facteur stabilisant la fibrine
(facteur XIII) dont seuls les dficits totaux
saignent. Ce sont des dficits exceptionnels
de symptomatologie particulire (association
des troubles de cicatrisation) ;
les hyperfibrinolyses, non pas les formes
gnralises (car elles influent sur les facteurs
circulants en particulier le fibrinogne)
mais les formes localises en particulier
tissulaires (par exemple utrine).
* Le TCA (temps de cphaline active) est appel dans le texte :
temps de cphaline + activateur.
Allongement du temps
de saignement
Les atteintes de lhmostase primaire se caractrisent
par des hmorragies cutano-muqueuses dont linterro-
gatoire fait prciser : le caractre congnital ou acquis
(depuis quand et dans quelles conditions) et lexistence
dune pathologie similaire dans la famille, les conditions
dclenchantes en particulier la prise danti-inflamma-
toires non strodiens (aspirine) pour prciser si celle-ci
aggrave ou rvle le syndrome hmorragique.
Mcanisme
Dun point de vue schmatique, lallongement du temps
de saignement correspond un trouble de linteraction
des plaquettes sanguines avec les tissus conjonctifs
auxquels elles se trouvent exposes lors dune brche
vasculaire et qui devrait tre responsable de la raction
hmostatique.
Lanomalie peut donc se situer 3 niveaux (fig. 2) :
les plaquettes peuvent tre dficientes : en nombre,
ce sont alors les thrombopnies diagnostiques par la
numration plaquettaire ; en qualit, ce sont les thrombo-
pathies qui peuvent toucher toutes les fonctions dinter-
action et de ractivit des plaquettes avec le conjonctif,
entre elles et avec la coagulation. Il est noter que le
nombre ne remplace pas la qualit, par exemple, les
thrombocytmies des syndromes myloprolifratifs o
les plaquettes qui sont fonctionnellement dficitaires
font alterner le risque thrombotique (augmentation du
nombre et hyperactivation) et le risque hmorragique
(dficit fonctionnel conscutif) et que les plaquettes
agissent avec leur environnement dans des conditions
hmorrhologiques optimales et que, quand elles sont
gravement perturbes (anmie intense, pic mono-
clonal), cela peut entraner un allongement du temps
de saignement et un risque hmorragique ;
les cofacteurs plasmatiques dinteraction des pla-
quettes sont essentiellement le facteur von Willebrand et
un degr moindre le fibrinogne dont le dficit nen-
trane un trouble de lhmostase primaire quen cas
dhypofibrinognmie majeure voire dafibrinognmie
(qui est exceptionnelle) ;
la structure du conjonctif sur lequel interagissent
les plaquettes.
Diagnostic
1. Thrombopnies
Leur mcanisme est dtaill dans le tableau I.
La dcouverte dun chiffre de plaquettes diminu
la numration plaquettaire implique de vrifier quil
sagit bien dune vraie thrombopnie et non pas dun
artefact technique d une agglutination des plaquettes
dans lanticoagulant habituellement utilis, lEDTA
(thylne-diamine-ttra-actique). Ce contrle est rali-
s par un examen du frottis de sang et la numration
plaquettaire sur un autre anticoagulant voire en sang
capillaire prlev sans anticoagulant.
Le diagnostic de thrombopnie tant confirm, il
sagit alors de rechercher le mcanisme de la thrombo-
pnie. Schmatiquement, il existe deux mcanismes :
soit un dfaut de production des plaquettes, soit un
excs de destruction et (ou) une anomalie de distri-
bution des plaquettes. Pour distinguer les anomalies
de production, cest essentiellement lexamen mdul-
laire associ la numration formule sanguine qui
permet de dterminer sil sagit dune atteinte purement
mgacaryocytoplaquettaire ou dune atteinte globale
dune ou de plusieurs lignes. Lvolution, ltude
familiale et les examens complmentaires permettent
de distinguer et de prciser les formes congnitales
des formes acquises.
Circonstances de ralisation des tests la recherche dune anomalie de lhmostase.
1
AL L ONGE ME NT DU T CA, DU T E MP S DE QUI CK , DU T E MP S DE S AI GNE ME NT
4 Temps de saignement
4 Numration plaquettaire
(numration formule sanguine)
4 Temps de Quick
4 Temps de cphaline
+ activateur (TCA)
4 Dosage du fibrinogne
Syndrome hmorragique
de type trouble de la coagulation
plasmatique
de type trouble de lhmostase
primaire
Examen systmatique
propratoire
Hmatologie
Allongement du temps de saignement.
2
Anmie
Thrombocytmie
Di agnost i c
des mal adi es
de Wi l l ebrand
Afibrinognmie
Chiffre de plaquettes normal
Numration plaquettaire (numration formule sanguine)
Dosages :
4 facteur von Willebrand
4 fibrinogne
Constitutionnelle
Di agnosti c des thrombopni es
Acquise
Anomalie Normalit
tude des fonctions
plaquettaires
Di agnost i c
des thrombopa-
t hi es
Maladie
de Willebrand
Thrombopnie
A L L O N G E M E N T D U T E M P S D E S A I G N E M E N T
Thrombopnies centrales (par trouble de la production)
KThrombopose diminue
certaines thrombopnies constitutionnelles
insuffisance mdullaire aplasie, atteinte toxique
(radiations, drogues)
envahissement mdullaire et destruction du tissu
de soutien mdullaire (hmopathie maligne, mtastase
de tumeurs solides)
KThrombopose inefficace
dficit en vitamines (vitamine B12, acide folique)
thrombopnie familiale
mylodysplasie
Thrombopnies priphriques
KConsommation
hypersplnisme
consommation par activation : coagulation intravasculaire
dissmine (CIVD), coagulation intravasculaire localise
(prothse cardiaque, angiome)
KDestruction immunologie
auto-anticorps
(purpura thrombopnique idiopathique, lupus)
allo-anticorps (post-transfusionnel)
immuno-allergique : hparine (thrombopnie immuno-
allergique) mais aussi nombreux autres mdicaments
(nivaquine, digoxine, anti-H2, thiazidiques)
Thrombopnies multifactorielles
KVirales (infection par le virus de limmunodficience
humaine, hpatites)
KCirrhose
Mcanismes des thrombopnies
TABLEAU I
Les plaquettes peuvent tre consommes, soit dans le
cadre dun syndrome de coagulation ou de raction
des surfaces thrombognes comme le sont les coagula-
tions intravasculaires dissmines (CIVD), purpura
thrombotique thrombopnique, syndrome hmolytique
et urmique, les coagulations intravasculaires localises,
dans les angiomes (syndrome de Kassabach-Merritt),
sur des surfaces ou dans un organe artificiel (prothse
cardiovasculaire ou surtout circulation extracorporelle),
soit dans le cadre dune destruction immunologique,
thrombopnies auto-immunes, thrombopnies post-
transfusionnelles, thrombopnies nonatales iso-
immunes, thrombopnies immuno-allergiques mdica-
menteuses. On en rapproche, soit les trappings dans les
grandes masses vasculaires type thrombopnies des
splnomgalies, soit les formes mixtes associant
consommation et hmodilution comme dans les thrombo-
pnies de ranimation ou de transfusion massive, ou les
thrombopnies du 3
e
trimestre de la grossesse.
2. Chiffre de plaquettes normal
ou moins modifi que ne le voudrait
lallongement du temps de saignement
et le syndrome hmorragique
Lallongement du temps de saignement peut alors
dpendre de 4 mcanismes : une anomalie intrinsque
des plaquettes et ce sont des thrombopathies ; une ano-
malie des cofacteurs plasmatiques des fonctions pla-
quettaires : maladie de Willebrand, afibrinognmie ;
une anomalie de ractivit du tissu conjonctif (en parti-
culier du collagne) ; une anomalie dinteraction des
plaquettes avec les lments figurs (hmorrhologie) ;
les anmies ou polyglobulies svres induisent un
trouble de ractivit plaquettaire.
Allongement du temps de saignement par thrombo-
pathies : toutes les tapes fonctionnelles et mta-
boliques des plaquettes peuvent tre atteintes. Les
principales thrombopathies hrditaires sont rsumes
dans la figure 3. Leur diagnostic spcifique est ralis
en laboratoires spcialiss, voire hautement spcialiss
dans lesquels les tests de premire ligne lheure
actuelle sont les tests dagrgations plaquettaires
diffrents inducteurs et de cytomtrie de flux pour
quantifier les glycoprotines de membrane et les conte-
nus granulaires.
Les thrombopathies acquises sont beaucoup plus
frquentes que les thrombopathies constitutionnelles.
La cause la plus frquente est mdicamenteuse en
particulier par prise dantiagrgeants plaquettaires qui
reproduisent diffrentes thrombopathies constitu-
tionnelles. De nombreux autres mdicaments agissent
plus ou moins spcifiquement sur les plaquettes (anti-
inflammatoires non strodiens, pnicillines et cphalo-
sporines), de nombreuses pathologies induisent des
thrombopathies et plus ou moins de thrombopnies
(voire hyperplaquettose) avec des mcanismes souvent
intgrs : les pathologies hmatologiques syndromes
myloprolifratifs (associant risque hmorragique et
thrombose), leucmies aigus et tats prleucmiques ;
linsuffisance rnale chronique ; lalcoolisme qui associe
souvent thrombopnie et thrombopathie avec des mca-
nismes complexes au stade de la cirrhose.
Allongement du temps de saignement par atteinte de
cofacteurs plasmatiques : un arrt efficace du saigne-
ment (mesur par le temps de saignement) ncessite une
interaction des plaquettes avec les tissus conjonctifs
exposs et une interaction des plaquettes entre elles.
Ces deux mcanismes impliquent des cofacteurs
plasmatiques, en particulier le fibrinogne et le facteur
von Willebrand.
Afibrinognmie congnitale : de faibles quantits de
fibrinogne (0,10 g/L) sont suffisantes pour permettre
une ractivit plaquettaire. Dans les dficits en fibrino-
gne, seule lafibrinognmie induit un allongement du
temps de saignement.
Maladies de Willebrand : on doit dire les maladies
de Willebrand car il en existe plusieurs sous-types. La
maladie de Willebrand de type 1 est la maladie hmorra-
gique constitutionnelle avec la prvalence la plus forte
car les anomalies biologiques de type I sont retrouves
dans 1 2 % de la population gnrale.
Le dosage prcis du facteur von Willebrand est difficile
car le taux plasmatique est variable dans le nycthmre,
modifi par les stimulations extrieures (stimulations
adrnergiques, syndromes inflammatoires, stimulation
hormonale (intrinsque : cycle chez la femme ; extrin-
sque : contraception), influenc par le groupe sanguin :
les sujets de groupe O ont un taux de facteur von
Willebrand en moyenne infrieur de 20 % aux sujets de
groupe non O. La dtermination du facteur von
Willebrand demande de mesurer les diffrents compo-
sants du complexe : le facteur VIIIc (de la coagulation)
qui, dans la circulation, est li au facteur von Willebrand
qui le stabilise, le dosage quantitatif de ce dernier qui se
fait par une technique immunologique (facteur von
Willebrand antigne), le dosage qualitatif du facteur von
Willebrand qui se fait en induisant linteraction du
Willebrand avec les plaquettes (do une agglutination
des plaquettes) par un ractif, la ristoctine (facteur von
Willebrand cofacteur de la ristoctine).
Ces trois examens de routine sont complts le cas
chant si le diagnostic de maladie de Willebrand
variant est souponn par : la recherche dune sensibili-
t des plaquettes sagglutiner aux trs faibles doses de
ristoctine ; ltude de la rpartition multimrique du
facteur von Willebrand par lectrophorse sur gel daga-
rose ; le dosage du facteur von Willebrand intraplaquet-
taire ; ltude de la liaison du facteur von Willebrand au
collagne, la liaison du facteur VIII au Willebrand voire
la recherche des mutations sur le gne car celles respon-
sables des principales formes de maladie de Willebrand
de type 2 sont assez localises.
Il existe schmatiquement 3 types de maladies de
Willebrand (tableau II) : la forme la plus frquente
(type 1) est une forme avec un dficit quantitatif
modr. Les 3 activits du complexe FVIII-facteur von
Willebrand sont paralllement diminues aux alentours
Hmatologie
Diagnostic des thrombopathies.
3
Sous-type
de maladie
de Willebrand
Dosage
du facteur
VIIIc
Dosage
du facteur
von Willebrand
antigne
Dosage du facteur
von Willebrand
cofacteur de la
ristoctine
Agrgabilit
plaquettaire aux
faibles doses
de ristoctine
Profil multi-
numrique
du facteur
von Willebrand
1
2A
2B +
thrombopnie
2N
3
diminu
(classiquement 30 %)
diminu
ou normal
diminu
ou normal
Diminu
Trs diminu
Diminu
Diminu
diminu
diminu
ou normal
Absent
Diminu
Trs diminu
Trs diminu
diminu
ou normal
Absent
Absente
Absente
Augmente
Absente
Absent
Normal
Absence hauts
poids molculaires
Absence hauts
poids molculaires
Normal
Pas de facteur
von Willebrand
Diagnostic des maladies de Willebrand*
TABLEAU II
* Il faut y rajouter le pseudo 2B qui est une thrombopathie par anomalie de la GP Ib qui fixe anormalement le facteur von Willebrand circulant et donc
se traduit par les mmes anomalies que le 2B.
C O N S T I T U T I O N N E L L E S A C Q U I S E S
M d i c a m e n t e u s e s
A s p i r i n e
T r i c l o p i d i n e ,
C l o p i d o g r e l
A n t a g o n i s t e s
d e G P I I b / I I I a
Les antiplaquettaires les plus frquemment
utiliss, aspirine, tinopyridines (Ticlid, clopido-
grel), antagonistes de GP IIb/IIIa (Ropro) repro-
duisent des maladies hrditaires.
GP : glycoprotines de membranes plaquettaires
ADP : adnosine diphosphorique
TXA
2
: thromboxane A
2
Syndrome de
Scott
Thrombasthnies
de Glanzmann
(GP IIb/IIIa)
Anomalies
des glycoprotines
de menbranes
Anomalies
des rcepteurs
Dficit
en rcepteur
de lADP
Dficit
en cyclo-
oxygnase
Dficit
en granules
denses ()
Dficit
en rcepteur
au TXA
2
Anomalies
des phospholipides
de membrane
Dystrophie
thrombocytaire
hmorragipare
ou maladie
de Bernard-
Soulier
(GP Ib-V-IX)
Maladie
de Willebrand
plaquettaire
(GP Ib)
Dfaut
dadhsion
(GP Ia/IIa)
Dficit en
thromboxane
synthtase
Dficit
en granules
alpha ()
tude des fonctions
et des constituants plaquettaires
Anomalies
mtaboliques
Anomalies
granulaires
de 30 %, ce qui est d une anomalie htrozygote ;
les types 2 sont les formes danomalies qualitatives ;
les types 3, les plus rares, sont des dficits svres
homozygotes.
part la forme plaquettaire due une anomalie drive
des glycoprotines de liaison du facteur von Willebrand
la plaquette (GPIb), il existe des formes acquises de
maladie de Willebrand dues une consommation du fac-
teur von Willebrand (le plus souvent dans un processus
immunologique).
Allongement du temps de saignement par dfaut de
ractivit du conjonctif et en particulier du collagne :
cest un diagnostic qui est voqu devant les allonge-
ments idiopathiques du temps de saignement, cest-
-dire non inexpliqu par toutes les causes passes en
revue prcdemment. Il nexiste pas de preuve convain-
cante de leur existence.
Allongement des temps de Quick
et de cphaline + activateur
Physiopathologie
Alors que le temps de saignement explore globalement
lhmostase primaire, les anomalies de la coagulation
sont dpistes par un allongement du temps de Quick et
du temps de cphaline + activateur, tests qui explorent
lensemble des facteurs plasmatiques de la coagulation
(en dehors du facteur XIII) (fig. 4).
1. Temps de Quick
Le temps de Quick consiste ajouter de la thromboplastine
et du calcium du plasma anticoagul par du citrate
(chlateur du calcium). La thromboplastine est un extrait
tissulaire (et maintenant un produit de biotechnologie)
qui associe le facteur initiateur de la coagulation : le
facteur tissulaire, et les phospholipides qui forment les
surfaces molculaires ncessaires pour que sassemblent
efficacement les complexes des facteurs de coagulation.
Cette voie que lon appelle maintenant voie du facteur
tissulaire (anciennement voie extrinsque ou exogne)
est la seule efficace. On peut avoir du mal comprendre
que ce test ne soit pas sensible aux dficits en facteurs
VIII et IX qui sont des facteurs indispensables et dont
les dficits (hmophilie A et B) entranent les syn-
dromes hmorragiques que lon connat. Cela est d au
fait
que la forte quantit de thromboplastine, ractif ajout
au plasma tester, entrane une formation brutale
des complexes (le temps de Quick normal est de 11
13 secondes selon les ractifs) qui court-circuite le com-
plexe de la prothrombinase (cest directement le facteur
Exploration des facteurs de la coagulation.
4
phase contact alors que cette phase ne joue pas de rle
physiologique significatif dans la coagulation (et dont
les dficits ne portent pas de risque hmorragique).
En revanche, activant lentement la coagulation (les
temps sont 3 fois plus longs que le temps de Quick),
il est sensible aux anomalies sur le complexe de la
prothrombinase et en particulier aux dficits en facteur
VIII et IX dont il assure efficacement le dpistage.
la pratique de ces deux tests (temps de Quick et temps
de cphaline + activateur), 4 possibilits peuvent
schmatiquement se prsenter : les rsultats sont nor-
maux, on peut alors raisonnablement liminer une ano-
malie hmorragipare de la coagulation (en dehors des cas
particuliers de dficits totaux en facteur XIII dj
voqus) ; soit seul le temps de Quick est allong ;
soit seul le temps de cphaline + activateur est allong ;
soit le temps de cphaline + activateur et le temps de
Quick sont allongs.
Allongement isol du temps de Quick
En thorie, seuls les dficits en facteur VII allongent le
temps de Quick et pas le temps de cphaline + activateur.
Les dficits constitutionnels htrozygotes (50 %) sont
rares et homozygotes exceptionnels. On a rcemment
dcrit des polymorphismes qui influent sur le taux de
facteur VII et lassociation de plusieurs polymorphismes
gntiques peut aboutir de vritables dficits (jusqu
30 %). Le facteur VII tant le facteur dpendant de la
vitamine K la dure de vie la plus courte
linduction dun traitement par antivitamine K (ou en
cas de carence en vitamine K), cest le facteur VII qui
chute le premier.
En pratique, le temps de cphaline + activateur est beau-
coup moins sensible aux facteurs dpendants de la vita-
mine K que le temps de Quick (un taux de prothrombine
50 % peut tre associ un temps de cphaline + acti-
vateur encore dans les limites de la normale). Donc un
allongement apparemment isol du temps de Quick doit
faire doser lensemble des facteurs du complexe pro-
thrombinique (V, complexe VII + X, II), sauf cas parti-
culier, le dosage du VII et du X nest fait quaprs une
preuve de recharge en vitamine K.
Allongement du temps de cphaline
+ activateur, sans allongement significatif
du temps de Quick
Il faut alors complter les examens par le dosage du
fibrinogne et un temps de thrombine (TT).
1. Temps de thrombine allong
Un temps de thrombine allong avec un fibrinogne nor-
mal voque en premier lieu laction dune antithrombi-
ne, classiquement lhparine non fractionne et, depuis
quelques temps, les antithrombines directes, en particu-
VIIa qui active le facteur X en Xa). Alors quin vivo, du
fait des concentrations relatives et des conditions de
flux, ce complexe de la prothrombinase joue une place
prpondrante.
Le taux de prothrombine (TP) est une manire dexpri-
mer le temps de Quick non plus en temps absolu mais en
pourcentage de la normale. Les valeurs normales du
taux de prothrombine sont de 70 120 %. Son expres-
sion en pourcentage est trs facile comprendre pour
suivre les traitements anticoagulants aux antivitamines K.
On a bien compris combien le ractif thromboplastine
influe sur le taux de prothrombine, et cest pour viter
cette variabilit technique que le test a t normalis
sous la forme de lINR (international normalized ratio)
pour suivre maintenant les traitements par antivitamines K
(AVK). LINR est ce rapport du temps de Quick du
malade au temps de Quick du tmoin corrig par un
facteur dpendant de la sensibilit du ractif la
diminution des facteurs dpendants de la vitamine K
(lINR na donc de sens que chez les malades anti-
coaguls aux antivitamines K).
Dune manire gnrale, la diminution dun facteur de
coagulation ne porte un risque hmorragique lev que
lorsque le facteur est infrieur 30 % et alors plus
le facteur est diminu, plus le risque hmorragique est
lev. Cest pour cela quun taux de prothrombine entre
50 et 60 % ne reflte quune anomalie modre alors
quun taux de prothrombine infrieur 30 % signifie un
temps de Quick trs allong et un risque hmorragique
majeur.
La seule exception cette rgle est le dficit d un
inhibiteur, acquis contre un facteur spcifique du temps
de Quick. Lexemple le plus frquent (mme sil est glo-
balement rare et sil affecte le temps de cphaline +
activateur et pas le taux de prothrombine) est lantifac-
teur VIII ; en effet, le complexe facteur + inhibiteur
conserve une activit dans les tests de coagulation mais
a perdu de son efficacit in vivo. Une diminution
relativement modre (environ 30 %) par un inhibiteur
comporte un risque hmorragique majeur.
noter que dun point de vue technique, le ractif du
temps de Quick contient en outre un inactivateur de
lhparine qui rend ce test insensible aux concentrations
thrapeutiques dhparine.
2. Temps de cphaline + activateur
Autrefois appel temps de cphaline kaolin, le temps de
cphaline + activateur consiste ajouter une surface
dactivation de la phase contact de la coagulation (qui
ntait autrefois que le kaolin et qui maintenant peut tre
la silice, lacide lagique). La cphaline est un phos-
pholipide qui forme la surface molculaire ncessaire
pour que sassemblent les complexes des facteurs de
coagulation ainsi que du calcium du plasma anticoagu-
l par du citrate. Ce test explore ce que lon appelait la
voie intrinsque ou endogne de la coagulation.
Lactivation de la phase contact va activer la cascade de
la coagulation. Il est donc particulirement sensible la
Hmatologie
A
L
L
O
N
G
E
M
E
N
T

D
U

T
C
A
,

D
U

T
E
M
P
S

D
E

Q
U
I
C
K
,

D
U

T
E
M
P
S

D
E

S
A
I
G
N
E
M
E
N
T
1
8
1
6
L
A

R
E
V
U
E

D
U

P
R
A
T
I
C
I
E
N

1
9
9
9
,

4
9
Modifications du temps de Quick et du temps de cphaline + activateur.
5
Stop sauf
cas particuliers
Dosage individuel
de tous les facteurs
de complexes
prothrombinique V,
VII+ X, II
Test de charge
la vitamine K
Recherche
dune hypo-
ou dune
dysfibrinognmie
constitutionnelle
Dficit
en facteur VIII,
IX, XI, XII ou autre
facteur de la phase
contact
Anticoagulant
circulant type lupus
ou anticorps
neutralisant
antifacteur de la voie
intrinsque
Antithrombine
Hparine
non fractionne
Hirudine
Hparine
ou hirudine
Anticoagulant
circulant type lupus
4 Insuffisance
hpatique
4 Coagulopathie de
consommation
4 Hypovitaminose K
4 Dficit isol
en un facteur
de coagulation ou
hypofibrinognmie
svre
4 Anti-phospholipides
4 Troubles
de synthse
hpatique
(II, V, VII, X)
4 Consommation
(V, II)
4 Avitaminose K
(VII, X, II)
T E M P S D E Q U I C K T E M P S D E C P H A L I N E + A C T I V A T E U R F I B R I N O G N E
Allongement isol du temps
de cphaline + activateur
preuve
de correction
par le plasma
tmoin
Allongement du
temps de Quick
Tous les rsultats
normaux
Abaissement isol
du fibrinogne
Temps de thrombine
normal
Temps de thrombine
allong
Anomalies de plusieurs tests
Anomalie
prdominant sur le
temps de cphaline
+ activateur
Anomalie prdominant
sur le temps de Quick
Analyse
des anomalies du
temps de Quick
En fonction
du temps
de thrombine
et de la correction
du temps
de cphaline
+ activateur
pour le tmoin
Temps de cphaline
+ activateur corrig
Temps de cphaline
+ activateur non corrig
activateur). On a mme voqu lhypothse selon
laquelle ce facteur, qui joue un rle dans une des voies
dactivation de la fibrinolyse, peut entraner un risque
thrombotique (cette notion est trs discute aujourdhui).
Quand lallongement nest expliqu pour aucun des
dficits classiques en VIII, IX, XI, XII, on voque un
dficit en prkallikrine ou en kininogne de haut poids
molculaire dont la confirmation doit tre apporte par
un laboratoire hautement spcialis. Les dficits comme
le dficit en facteur XII ne saccompagnent daucune
tendance hmorragique, ce qui confirme le rle accessoire
des facteurs contact dans lhmostase physiologique.
Lhmophilie est la consquence dun dficit en facteur
VIII pour lhmophilie A et un facteur IX pour lhmo-
philie B. Sur le plan clinique, en pratique rien ne dis-
tingue ces deux dficits. Lhmophilie A (5 fois plus fr-
quente que la B) a une frquence estime de 1 sur 5 000.
Lhmophilie est une maladie rcessive lie au sexe. Les
garons sont atteints et les filles sont gnralement
indemnes de troubles cliniques. Un hmophile donne
naissance des garons indemnes et des filles conduc-
trices. Le diagnostic biologique est simple, cest un
allongement du temps de cphaline + activateur temps
de Quick normal : le dosage spcifique des facteurs pr-
cise le type de lhmophilie et sa gravit. Un taux de fac-
teur VIII ou IX indtectable ou infrieur 2 % dfinit
une hmophilie svre caractrise par des accidents
hmorragiques nombreux et spontans. Un taux de fac-
teur VIII ou IX entre 2 et 5 % dfinit une hmophilie
modre o les accidents hmorragiques sont moins fr-
quents mais tout aussi proccupants. Lhmophilie
modre ne lest que dans leffondrement du taux de
facteur, non dans la gravit des accidents.
Au-dessus de 5 %, cest lhmophilie mineure o les
accidents hmorragiques sont le plus souvent provo-
qus. Lorsque le taux est compris entre 15 et 30 %, lh-
mophilie peut tre mconnue et ne se manifester que
trs tard dans la vie par exemple par une hmorragie
postopratoire. Il faut bien savoir le risque de ces formes
appeles mineures mais se rvlant plus ou moins tardi-
vement par un accident hmorragique gravissime.
Cinq dix pour cent des hmophiles svres (donc sub-
stitus de nombreuses occasions) peuvent simmuniser
contre le facteur dont ils sont dpourvus. Cette immuni-
sation qui pose de gros problmes thrapeutiques doit
tre systmatiquement recherche par une surveillance
rigoureuse. Ces anticorps surviennent le plus souvent en
cas de facteur VIIIc indosable mais pas exclusivement.
Il peut sagir de variants molculaires justifiant le
recours la biologie molculaire.
Il faut rapprocher la maladie de Willebrand 2N (taux
de facteur VIIIc par dfaut de liaison sa molcule
stabilisatrice le facteur von Willebrand anormal dans cette
forme de Willebrand) des hmophilies A ; en effet, si on y
pense plus facilement chez la femme, les formes de
lhomme ont, pour certaines, t initialement diagnos-
tiques comme des hmophilies mineures ou modres.
Les hmophiles doivent tre pris en charge dans une
structure spcialise (Centre de traitement des hmo-
lier lhirudine. Si le malade nen reoit pas et si le prl-
vement na pas pu tre souill (tube de coagulation pr-
lev aprs un tube de prlvement sur hparine), il peut
sagir dun trouble de la fibrinognoformation (dysfibri-
nognmie), soit constitutionnel, soit acquis soit par
anomalie de synthse (cirrhose) ou par interfrence
extrieure (trs forte augmentation des produits de
dgradation de la fibrine, paraprotine, exceptionnel
auto-anticorps antithrombine).
2. Temps de thrombine normal
Si le temps de thrombine et le temps de Quick sont
normaux, cest alors le cas dun allongement isol du
temps de cphaline + activateur qui peut correspondre
soit un inhibiteur de la coagulation, soit un dficit en
un facteur non explor par le temps de Quick.
La distinction entre les deux repose sur lpreuve de cor-
rection de lallongement du temps de cphaline + activa-
teur du malade par du plasma tmoin normal. Mais il
faut savoir que pour les allongements modrs (10 15 s)
qui peuvent correspondre un inhibiteur peu puissant,
lpreuve peut tre non conclusive obligeant, si le contexte
le ncessite, doser individuellement tous les facteurs et
sils sont normaux rechercher des arguments pour un
inhibiteur par dautres techniques spcialises.
Si lallongement est significatif en labsence de cor-
rection, le diagnostic dinhibiteur est suppos et est
confirm par des tests spcifiques dmontrant la spcifi-
cit antiphospholipidique de linhibiteur. Les antiphos-
pholipides ne font pas saigner mais sil ne sagit pas
dun antiphospholipide et a fortiori sil existe un dficit
isol sur un des facteurs de la coagulation explor par le
temps de cphaline + activateur, un inhibiteur neutrali-
sant doit tre voqu. Cela permet de comprendre pour-
quoi lexploration ne peut pas sarrter la recherche
dun anticoagulant circulant type lupus mais doit com-
porter un dosage individuel de tous les facteurs portant
un risque potentiel hmorragipare en particulier les fac-
teurs VIII et IX.
En cas de correction du temps de cphaline +
activateur du malade par le plasma du tmoin : un
dficit en facteur de coagulation est alors probable. Le
temps de Quick tant normal, ce dficit porte donc sur
un ou plusieurs des facteurs suivants: VIII, IX, XI, XII
ou un autre facteur de la phase contact (prkallikrine,
kininogne de haut poids molculaire). Cest le dosage
individuel de ces facteurs qui permet de faire le diagnostic
exact. Il faut savoir que certains anticorps de faible
affinit dirigs contre lun ou lautre des facteurs de la
coagulation peuvent apparatre comme corrigs aprs
une incubation courte. Lincubation doit tre prolonge
(au moins jusqu 2 h) et quand il y a doute, des tech-
niques spciales doivent tre mises en uvre.
Le dficit en facteur XII est le plus souvent congnital
(quelquefois acquis comme au cours des fuites pro-
tiques massives du syndrome nphrotique). Ce dficit
nentrane aucune tendance hmorragique (bien quil
allonge de manire importante le temps de cphaline +
Hmatologie
philes) qui seul peut fournir lapproche multidisciplinaire
adapte tant sur la prise en charge de lhmophile, que
de sa famille pour lensemble des problmes spcifiques
lis au suivi biologique, transfusionnel, orthopdique,
social et de conseil gntique.
Le dficit en facteur XI porte un risque hmorragique
pour les taux infrieurs 30 %. Ce risque hmorragique
existe constamment pour les dficits svres (homozy-
gotes dficits infrieurs 1 %), mais est variable pour
les taux entre quelques percentiles et 30 % dun sujet
lautre sans quil soit clairement tabli si cette variabilit
dpend du type danomalie molculaire et (ou) du type
de dficit en facteur XI du contenu des granules
plaquettaires.
Allongements combins du temps de
Quick et du temps de cphaline + activateur
Pour les diminutions du fibrinogne, il faut savoir que
des taux aussi bas que 0,5 g/L de fibrinogne ne modifient
ni le temps de Quick ni le temps de cphaline + activateur.
loppos, des augmentations trs fortes (> 10 g/L)
allongent ces tests. Les diminutions peuvent corres-
pondre des hypo- ou des dysfibrinognmies et peu-
vent tre constitutionnelles ou acquises.
Si plusieurs rsultats de ces deux tests de premire inten-
tion, temps de Quick et temps de cphaline + activateur,
sont anormaux, il peut sagir de plusieurs pathologies
diffrentes dont les examens de coagulation associs au
contexte clinique et aux autres examens biologiques per-
mettront le diagnostic spcifique : pathologie hpatique,
coagulopathie de consommation, hypovitaminose K,
dficit isol constitutionnel ou acquis en facteur inter-
venant la fois dans le temps de Quick et le temps de
cphaline + activateur, auxquels il faut rajouter certaines
formes dantiphospholipides puissants qui peuvent aussi
agir sur le temps de Quick.
Quand le temps de Quick est allong, lanalyse indivi-
duelle des facteurs du complexe prothrombinique oriente
parmi les diagnostics proposs suivant quil sagit de la
combinaison de dficits de facteurs de synthse hpa-
tique (II,V, VII, X), consomms au cours de la coagula-
tion (V, II), dpendants de la vitamine K (VII, X, II).
Une hypofibrinognmie complte souvent les deux
premiers tableaux.
Une thrombopnie et une augmentation significative des
complexes solubles de fibrine et des produits de dgra-
dation de la fibrine font partie du tableau complet de
coagulopathie de consommation.
En fait, les tableaux biologiques sont souvent dissocis
car les mcanismes physiopathogniques sont frquem-
ment intriqus ou parce quil faut avoir des connaissances
techniques : les ractifs commerciaux de temps de Quick
possdent un inhibiteur qui antagonise lhparine jusqu
2 U/mL, donc le temps de Quick nest quapparemment
insensible aux doses thrapeutiques dhparine.
Les dficits congnitaux induisant un allongement du
temps de cphaline + activateur et du temps de Quick sont
les dficits en fibrinogne, II, V, et X.
Les dficits en facteur V les plus graves saccompagnent
aussi dun allongement du temps de saignement que
lon explique par un dfaut de lactivit procoagulante
des plaquettes. Pour les dficits partiels en facteur V,
lintensit du syndrome hmorragique est galement
relie au contenu des plaquettes en facteur V qui est
stock dans les granules .
Le dernier point ne pas oublier est que lallongement
du temps de cphaline + activateur na pas dindication
proportionnelle du risque hmorragique. Les hparines
de bas poids molculaire dose potentiellement hmor-
ragipare nallongent pas ou trs peu le temps de cphali-
ne + activateur. Avec les antithrombines directes comme
lhirudine, le risque hmorragique survient pour des
allongements du temps de cphaline + activateur plus
modrs quavec lhparine non fractionne. Les anti-
coagulants circulants type lupus, nont pas de risque
hmorragique (contrairement aux inhibiteurs directs des
Le bilan global de screening :
temps de saignement, temps de Quick,
temps de cphaline + activateur explore
thoriquement les principales composantes
de lhmostase prises au sens large mais
le temps de saignement est trs dpendant
du technicien, peu sensible et peu spcifique.
Le temps de cphaline + activateur est trs
sensible des diminutions des facteurs
de la phase contact, des activits
anticoagulant circulant transitoires
(en particulier chez lenfant) qui ninduisent
pas de risque hmorragique major.
Si lintrt dun dpistage systmatique,
en particulier propratoire, est remis
en question par certains, en particulier
dans une logique cot/efficacit, condition
dtre remplac par un examen clinique
et un interrogatoire rigoureux, cette attitude
ne peut pas tre accepte car lexamen clinique
et linterrogatoire nont pas constamment
ce caractre rigoureux et parce que,
mme bien faite, il ne sont pas toujours
possibles ou contributifs (ge jeune, maladie
ou thrapeutique intercurrente).
Si les donnes de cet interrogatoire
soulvent un doute, le bilan est alors dclench
qui comporte comme tests initiaux de screening :
temps de saignement, numration plaquettaire,
temps de Quick, temps de cphaline
+ activateur, dosage du fibrinogne
et soriente en fonction de la clinique
et des anomalies rencontres.
317
L A R E V UE DU P R AT I CI E N ( P a r i s ) 1 9 9 8 , 4 8
Hmatologie
A 68
Anmie
Pr Franois DREYFUS
Service dhmatologie (Pr J.-P. Lvy), hpital Cochin, 75679 Paris cedex 14
Lanmie, quelle soit traduction clinique
ou quelle soit purement biologique, est toujours
pathologique. La baisse du taux dhmoglobine,
nest pas suffisante pour la caractriser ; il faut
systmatiquement obtenir le volume globulaire
moyen et la concentration corpusculaire moyenne
en hmoglobine. Seuls, ces deux paramtres,
pourront permettre de classer les diffrents types
danmie.
Le chiffre des rticulocytes tmoignant
des caractres rgnratifs ou non de lanmie
est la troisime constante ventuellement obtenir
pour dfinir le caractre central ou priphrique
de lanmie.
Lhmogramme fait de faon systmatique ou devant un
tableau clinique voquant une anmie laffirme sur un taux
dhmoglobine infrieur 13 g/dL chez lhomme, 12 g/dL
chez la femme et lenfant de plus de 10 ans ; 11 g/dL chez
lenfant de moins de 1 an, et de 10,5 g/dL chez la femme
enceinte durant le troisime trimestre.
La constatation dune anmie diagnostique sur le chiffre
bas de lhmoglobine justifie lanalyse de critres biolo-
giques caractristiques de la ligne rouge :
le taux des rticulocytes qui affirme le caractre central
ou priphrique de lanmie ;
le volume globulaire moyen (VGM) qui permet de spa-
rer les anmies microcytaires (VGM < 84
3
), des anmies
macrocytaires (VGM > 98
3
), des normocytaires (84
3
< VGM < 98
3
).
La concentration corpusculaire moyenne en hmoglobine
(CCMH) permet de diffrencier lhypochromie (CCMH <
32 %) de la normochromie (CCMH 32 %).
Ainsi lanalyse de ces diffrentes constantes permettra de
sparer : les anmies microcytaires ou hypochromes ; les
anmies normocytaires/macrocytaires argnratives ; les
anmies normocytaires/macrocytaires rgnratives.
Anmies microcytaires
Lexistence dune microcytose traduit une anomalie de syn-
thse de lhmoblogine et dans la grande majorit des cas
est le reflet dune anomalie dutilisation du fer.
Ainsi le dosage du fer permettra de diffrencier : les an-
mies microcytaires fer bas (260 g/100 mL chez la femme
et 270 g/100 mL chez lhomme), des anmies microcy-
taires fer normal.
Anmies microcytaires hyposidrmiques
Elles correspondent deux situations : les anmies inflam-
matoires, o le fer est stock dans les macrophages sous
laction des interleukines de linflammation IL6, TNF ;
les anmies par carence en fer.
1. Anmies inflammatoires
Leur diagnostic repose sur :le contexte clinique de la mala-
die inflammatoire (collagnose, infection) ; le contexte bio-
logique de maladie inflammatoire : augmentation de la
vitesse de sdimentation, augmentation du fibrinogne, des
2-globulines, prsence dune thrombocytose ; le dosage
du fer bas avec une capacit de saturation de la sidrophi-
line (CTS) basse (50 mol/L) ; le dosage de la ferritine
normal ou lev.
Lanmie nest que le tmoin de la maladie inflammatoire,
elle ne ncessite aucun traitement spcifique. Elle nces-
sie rarement des transfusions.
2. Anmie par carence martiale
Biologiquement : elle associe un dosage du fer bas avec
une capacit de saturation de la sidrophiline augmente
(> 60 mol/L) et une ferritine basse : le dosage de la fer-
ritine est fiable et reproductible. Il est le reflet exact de la
quantit de fer de lorganisme. En cas dassociation dune
inflammation et dune carence en fer, le taux de ferritine
augmente toujours pouvant marquer la carence en fer.
Cliniquement : il faut rechercher une cause la carence
en fer. Cette recherche tiologique dpend de lge du
patient (tableau) : chez la femme non mnopause, il faut
rechercher en priorit une cause gyncologique ; chez
lhomme ou la femme mnopause, il faut rechercher en
priorit une cause digestive, tumorale ou non tumorale ; on
recherchera en cas de ngativit des investigations des
causes plus rares, et des facteurs favorisants.
Causes plus rares : hmosidrinurie chronique des hmo-
lyses chroniques, parasitose (ankylostome), malabsorption
318
AN MI E
le ou de pseudo-polyglobulie microcytaire ; llectropho-
rse de lhmoglobine est normale.
2. Anmie rfractaire
Il sagit danmie rfractaire le plus souvent constitution-
nelle parfois acquise.
Le diagnostic repose sur la ponction sternale qui objective
des anomalies caractristiques des rythroblastes.
Anmies normocytaires
ou macrocytaires non rgnratives
Ce sont les plus frquentes. Labsence de rgnration ou
linsuffisance de rgnration devant une anmie, se dfi-
nit par un chiffre de rticulocytes infrieur 150 000/mm
3
.
Cette absence de rgnration ne peut tre affirme que si
le phnomne ayant induit lanmie volue depuis plus
dune semaine. Cest le temps ncessaire pour que la moelle
produise un chiffre suffisant de rticulocytes. Dans le doute,
on recontrlera le chiffre des rticulocytes et lon conduira
une double enqute tiologique : celle dune anmie nor-
mocytaire non rgnrative et celle dune anmie normo-
cytaire rgnrative.
En dehors de cette circonstance, le caractre argnratif
tmoigne du caractre central de lanmie. Cette atteinte
centrale peut tre secondaire une pathologie extrahma-
tologique ou due une pathologie mdullaire.
Anmie normochrome,
macrocytaire non rgnrative
due une pathologie extramdullaire
1. Anmie due une insuffisance rnale
Due labsence de production drythropotine. Linten-
sit est proportionnelle linsuffisance rnale mesure par
le taux sanguin de cratinine.
2. Anmie au cours
des insuffisances endocrines
De nombreuses pathologies endocrines saccompagnent
dune anmie non rgnrative.
Thyrodienne (hypo- ou hyperthyrodie), insuffisance sur-
rnalienne, hypogonadisme, hyperparathyrodisme, hypo-
pituitarisme.
3. Anmie et alcoolisme
Lintoxication alcoolique peut par de multiples mcanismes
entraner une anmie non rgnrative. Sidration mdul-
laire au cours dune intoxication aigu, macrocytose due
des anomalies des lipides membranaires rythroctaires, syn-
drome hypersplnisme, carence vitaminique (B12, folates).
4. Syndrome inflammatoire dbutant
Avant lapparition de la microcytose, lanmie inflamma-
toire est normocytaire ; le contexte clinique et biologique
permet daffirmer le diagnostic.
(maladie cliaque, absorption de terre), hmosidrose pul-
monaire, pistaxis rcidivant (maladie de Rendu Osler),
maladie psychiatrique (anmie de Fergeol).
Facteurs favorisants : troubles de lhmostase (maladie
de Willebrand), dons de sang rpts.
3. Chez le nourrisson
La carence en fer est frquente et est pratiquement toujours
due une carence dapport alimentaire. La gmellit et la
carence en fer chez la mre sont des facteurs favorisants.
Anmies microcytaires
normosidrmiques
La normalit du fer srique doit tre contrle deux fois
avant de pouvoir affirmer la normalit du fer.
On doit voquer deux pathologies : les thalassmies et les
anmies rfractaires.
1. Thalassmies
Non pas tant le tableau de la -thalassmie majeure ou
maladie de Colley mais l ou la -thalassmie mineure
ou htrozygote.
La -thalassmie atteint le sujet du pourtour mditer-
ranen et dAsie du Sud-Est ; ralise au tableau de micro-
cytose isole ou pseudo-polyglobulie microcytaire ; le
diagnostic repose sur lectrophorse de lhmoglobine
objectivant une augmentation de lhmoglobine A2
3,5 %.
L-thalassmie : atteint les sujets noirs et les sujets
dAsie du Sud-Est ; ralise un tableau de microcytose iso-
Gyncologiques
fibrome ou polype utrin
cancer vaginal ou utrin
dsquilibres hormonaux
dispositif de contraception intra-utrin
Digestives :
non tumorales
sophagite peptique
varice sophagienne
hernie hiatale *
gastrite mdicamenteuse ou alcoolique
diverticule de Meckel
maladie de Crohn/rectocolite hmorragique
angiodysplasie colique
polype
hmorrodes*
tumorales
cancer
syndrome de Kaposi
ampulome watrien
lymphome
* Ce sont des diagnostics dlimination
Cause des carences en fer
chez ladulte
hydrie histamino-rsistante avec absence de facteur intrin-
sque, dmontre par son dosage dans le liquide gastrique
ou par un test de Schilling avec ou sans facteur intrinsque.
Sil ne sagit pas dune maladie de Biermer, il faudra
rechercher une infection par le botriocphale ou un syn-
drome de malabsorption.
3. Syndromes mylodysplasiques
Ils touchent essentiellement les sujets gs ; lanmie nor-
mocytaire ou macrocytaire non rgnrative est le stigmate
biologique le plus frquent.
Leur diagnostic est ralis par la ponction sternale qui per-
met en outre de prciser le pronostic. En effet, les anmies
rfractaires sans blastes ont une dure de vie longue de plu-
sieurs annes alors que les anmies rfractaires avec un
excs de blastes vont voluer rapidement vers une leuc-
mie en quelques mois.
4. Moelle envahie
La ponction sternale permettra dobjectiver un envahisse-
ment par des cellules tumorales hmatopotiques (leuc-
mie aigu, lymphome, mylome) ou extrahmatopotiques
(mtastases). Le plus souvent, lanmie sassocie une
mylmie ou une rythroblastmie assez caractristique.
5. Moelle pauvre ou normale
Devant ce rsultat du mylogramme, il faut proposer une
biopsie mdullaire. Seule, en effet, la biopsie permettra de
faire le diagnostic dune aplasie mdullaire devant une
moelle dsertique, dune mylofibrose en prcisant son
importance, une lsion mtastatique non vue au mylo-
gramme ou enfin un tableau de mylodysplasie moelle
pauvre.
Anmie normocytaire
ou macrocytaire rgnrative
Le caractre rgnratif (rticulocytes 150 000/mm
3
)
affirme la nature priphrique de lanmie. Il faut recher-
cher en premier lieu un syndrome hmorragique, une
hyperhmolyse, et en cas de ngativit de ces deux causes,
il faut voquer la rparation dune insuffisance de lry-
thropose.
319
Hmatologie
5. Hmodilution
Il faut la suspecter quand lanmie apparat dans un
contexte vocateur : insuffisance cardiaque gauche, spl-
nomgalie, prsence dun pic llectrophorse des pro-
tides au niveau des 2 ou -globulines.
En dehors de ces circonstances, une exploration de la
moelle simpose par une ponction sternale dans un premier
temps.
Anmie normochrome
due une pathologie mdullaire
La ponction permettra ainsi de diffrencier plusieurs
aspects cytologiques : labsence de ligne rouge mdullaire
ou rythroblastopnie ; des anomalies morphologiques des
cellules mdullaires soit type de mgaloblastose, soit
type de dysmylopose. Enfin, la ponction est peu riche
en cellules ou normale, imposant alors la biopsie mdul-
laire.
1. rythroblastopnie
Elle ralise un tableau biologique assez caractristique
puisque outre lanmie, le taux des rticulocytes est nul et
que la ligne rouge de la moelle nest pas reprsente. On
distingue les rythroblastopnies aigus survenant au
dcours dune infection parvovirus B19 ou aprs une prise
mdicamenteuse ou lors de lvolution dune leucmie
lymphode chronique et les formes chroniques : chez
ladulte, devant faire rechercher une tumeur bnigne thy-
mique, chez lenfant, un syndrome de Blackfan-Diamond.
2. Mgaloblastose
Elle ralise un aspect cytologique mdullaire typique
tmoignant dune carence en acide folique ou en vitamine
B12. Il convient aprs le dosage de ces vitamines et avant
tout traitement (ou transfusion) de rechercher en premier
lieu une carence en folates. Elle est le plus souvent due
une carence dapport ou un excs dutilisation (grossesses
rptes, alcoolisme, mdicaments antifoliques) ; moins
souvent, elle est due une carence dabsorption (entro-
pathie exsudative, chirurgie digestive extensive).
Si aucune cause nest retrouve, il faut rechercher une
carence en B12 domine par la maladie de Biermer. Son dia-
gnostic repose sur : un dosage vitaminique bas et une achlor-
Schizocytes, tmoignant
dune anmie hmolytique dori-
gine mcanique.
3
Hmaties avec Plasmodium falcipa-
rum, responsable dhmolyse aigu infec-
tieuse.
2
Hmaties en larme. Aspect caract-
ristique sur lame, avec des globules
rouges allongs ; tmoignant de la pr-
sence dune fibrose mdullaire.
1
320
AN MI E
Il est souvent vident parfois, sinscrivant dans un contexte
particulier (troubles de lhmostase, prise danti-inflam-
matoires, traitement anticoagulant), parfois plus difficile,
si lhmorragie nest pas extriorise. Il est donc impor-
tant de rechercher un contexte vocateur, des signes de
choc, des signes danmie aigu (pleur cutano-
muqueuse, sensation de soif, vertiges, asthnie brutale).
Hyperhmolyse
Si lanmie saccompagne de stigmates dhmolyse, outre
la rgnration, on note leffondrement de lhaptoglobine
et laugmentation de la bilirubine libre.
1. Hmolyses extracorpusculaires
Le globule rouge est normal, il est dtruit par un agent ou
un mcanisme qui lui est extrieur. Pour en faire le dia-
gnostic en cas de difficults, la dure de vie dun globule
rouge allognique compatible peut tre dun apport impor-
tant. Leur dure de vie diminue confirme la nature extra-
corpusculaire du phnomne.
Il faut voquer une cause infectieuse, paludisme septic-
mies gram-ngatif ; une intoxication par le plomb; une
morsure de serpent, une valve cardiaque mcanique ; une
microangiopathie thrombotique ;un effort physique impor-
tant (hmolyse du marathonien) ; une cause immunolo-
gique avec mise en vidence anticorps anti-rythrocytaire,
par le test de Coombs.
Ainsi, le contexte clinique est vocateur. En plus des signes
dhmolyse, le contexte fbrile conduira faire pratiquer
une goutte paisse et des hmocultures. Une anmie mca-
nique fera rechercher des schizocytes, dont la prsence
confirme le mcanisme de lhmolyse. En cas de suspicion
dhmolyse, la ralisation du test de Coombs permettra de
confirmer sa nature immunologique sans que ce dernier
puisse prciser le caractre auto-immun, allo-immun ou
immuno-allergique de lhmolyse.
2. Hmolyse corpusculaire
Elle sinscrit le plus souvent dans une histoire familiale
quil faut rechercher ; elle peut tre due des anomalies ;
Membranes : la plus frquente des anomalies est la mala-
die de Minkowsky-Chauffard ou microsphrocytose hr-
ditaire, caractris par le caractre familial ; lautohmo-
lyse augmente, corrige par adjonction de sucre fait le
diagnostic.
Dautres anomalies de la membrane (elliptocytose, acan-
thocytose) peuvent donner le mme tableau.
Anomalies de lhmoglobine : la drpanocytose homo-
zygote et parfois htrozygote responsable dhyperhmo-
lyse. Le diagnostic, outre lenqute familiale, repose sur
llectrophorse de lhmoglobine.
Lhmoglobine C et les hmoglobines instables sont les
deux autres causes dhmoglobinopathie provoquant une
hyperhmolyse.
Anomalie enzymatique : de trs nombreux dficits enzy-
matiques peuvent provoquer une hyperhmolyse. Deux
rsument la grande majorit : glucose 6 phosphate des
hydrognases (G6PD) et pyruvate-kinase (PK).
Le dficit en G6PD, touchent essentiellement lhomme et
ralise des crises dhmolyse au dcours de la prise mdi-
camenteuse (antipaludique, sulfamide) ou de fivres.
Leur diagnostic repose sur lhistoire familiale, la prsence
de corps de Heintz sur le frottis sanguin et le dosage de
lenzyme distance de la crise hmolytique.
Le dficit en PK est plus rare touchant galement lhomme
et la femme ; le diagnostic se fait par dosages enzymatiques
et par le test dautohmolyse corrig par adhnosine tri-
phoshate. I
Ce nest que grce une analyse soigneuse de la
numration que lon peut orienter correctement
les recherches tiologiques devant une anmie.
Toute interprtation inexacte dune de ses trois
valeurs, conduira des demandes dexamens
inutiles.
Parfois, lanmie a des causes multiples et cest
par la confrontation clinique et biologique, que
lon pourra dterminer lensemble des causes de
lanmie.
La surveillance de lvolution de lanmie au
dcours du traitement permettra de conforter la
justesse du diagnostic.
Bernard J, Lvy JP, Varet B. Hmatologie. Parisss : Masson, 1990.
Wintrobe MM. Clinical hematology. 7th ed, Philadelphia 1975.
POUR EN SAVOIR PLUS
1025
Hmatologie
B 312
Points importants de la question
La carence en fer et lanmie microcytaire qui en rsulte
sont le tmoin dun dsquilibre entre des pertes exces-
sives et des apports insuffisants pour compenser ces pertes.
Les hmorragies digestives et utrines reprsentent la prin-
cipale cause de carence en fer. La baisse de la ferritine est
la premire tape de la carence martiale : elle est le tmoin
dune diminution des rserves en fer de lorganisme. La
diminution du pourcentage de la saturation de la transfer-
rine, la microcytose, puis lanmie apparaissent secondai-
rement. Un traitement substitutif suffisamment prolong,
associ dans tous les cas au traitement de la cause de la
carence martiale, vitera les risques de rechute. Lidentifi-
cation des groupes de patients risques levs (croissance,
priodes dactivit gnitale, activits sportives fr-
quentes) permet un traitement prventif adapt.
tiologie
La recherche dune cause de carence en fer repose sur un
interrogatoire minutieux et un examen clinique rigoureux
(comprenant un toucher rectal et un examen gyncolo-
gique). Une carence en fer peut survenir dans quatre cir-
constances :
les besoins sont augments, en particulier pendant la
croissance et la grossesse ;
Anmie par carence martiale
tiologie, physiopathologie, diagnostic,
traitement, avec la posologie du traitement martial
Pr Xavier TROUSSARD
Laboratoire dhmatologie, CHU Cte de Nacre, 14033 Caen cedex
La carence en fer est la consquence
dun dsquilibre entre des pertes excessives
et des apports insuffisants pour compenser
ces pertes. Les rserves en fer dpendent de lge
et de certaines conditions physiologiques (priodes
dactivit gnitale, activits sportives...).
Si ces rserves diminuent, il en rsulte
une carence en fer avec apparition dune anmie
microcytaire avec ferritine basse.
Pour restaurer les rserves, le traitement
substitutif doit tre suffisamment prolong.
Il doit tre aussi prventif chez les groupes
de patients risques.
les apports alimentaires sont insuffisants, en particulier
dans les pays o lalimentation est pauvre en protines ani-
males ;
le fer est mal absorb ;
les pertes digestives sont augmentes en cas dhmorra-
gie. Les hmorragies dorigine utrine et (ou) digestive
reprsentent la principale cause des carences en fer. Une
perte de 1 mL drythrocytes est responsable dune perte
de 0,5 mg de fer.
1. Besoins augments
2. Dfauts dapport
Ils peuvent tre observs dans certains pays aux conditions
socio-conomiques dfectueuses (alimentation pauvre en
protines animales) et dans certains cas danorexie men-
tale.
3. Malabsorption
Lhyposidrmie est une consquence des malabsorptions
du grle proximal : elle peut rvler une maladie cliaque
chez ladulte ou lenfant.
4. Hmorragies
Saignements gnitaux: chez la femme en priode dac-
tivit gnitale, des saignements utrins abondants expli-
quent souvent la survenue dune carence martiale. Il est
parfois difficile de faire prciser par linterrogatoire labon-
dance des pertes.
Les causes les plus frquentes sont les polypes ou fibromes
utrins, et les cancers utrins. Il sagit plus rarement dun
trouble de lhmostase, notamment une maladie de Wille-
brand ou une thrombopnie. La prsence dun strilet est
un facteur aggravant dans tous les cas.
Saignements digestifs : la prsence de troubles digestifs,
une constipation rcente, des pigastralgies, des pisodes
de diarrhe alternant avec des pisodes de constipation inci-
tent raliser une exploration digestive.
La recherche de sang dans les selles est un examen soumis
de nombreux alas avec des faux positifs et des faux nga-
tifs : un rsultat peut tre ngatif en cas de saignement inter-
mittent. Les rsultats de cet examen ne doivent pas modi-
fier la dcision dentreprendre une exploration digestive.
Une coloscopie sera ralise dans un premier temps chez
les patients de la cinquantaine : la fibroscopie gastrique
1026
AN MI E P AR CAR E NCE MAR T I AL E
avec biopsies duodnales sera prfre demble chez un
patient plus jeune. Si ces deux examens ne sont pas infor-
matifs, lexploration digestive sera complte par un tran-
sit du grle.
Une lsion digestive est dpiste dans plus de 60 % des
cas. Les tumeurs malignes sont domines par les adno-
carcinomes coliques et gastriques, les lymphomes malins
non hodgkiniens gastriques ou du grle, les localisations
digestives de sarcome de Kaposi. Les lsions non tumo-
rales sont lsophagite peptique, les ulcres gastro-duo-
dnaux, les angiodysplasies coliques, les polypes intesti-
naux ou les angiomatoses de Rendu-Osler. Le saignement
digestif est li plus rarement certaines parasitoses end-
miques : ankylostomiase, Schistosomia hmatobium).
Dans tous les cas, il ne faudra pas incriminer un saigne-
ment un traitement par anti-inflammatoires non stro-
diens, ou un traitement par hparine, qui favorisent le sai-
gnement dune lsion digestive mconnue ou attribuer trop
facilement le saignement des hmorrodes sans avoir au
pralable ralis une exploration digestive.
Saignements dautre origine : des saignements dautre
origine sont parfois observs dans lhmosidrose pulmo-
naire idiopathique de lenfant, lhmolyse intravasculaire
chronique et prolonge (dans le cadre dune hmoglobi-
nurie paroxystique nocturne ou dune hmolyse mcanique
chez les patients porteurs de valves). Le syndrome de Las-
thnie de Ferjol est observ chez des femmes pratiquant
des soustractions de sang dissimules.
Physiopathologie
1. Apports alimentaires quotidiens en fer
Le mtabolisme du fer est trs quilibr. Pour compenser
les pertes (cutanes, digestives et gnito-urinaires) quoti-
diennes en fer, un apport de 1 2 mg par jour est nces-
saire chez lhomme adulte ou la femme en dehors des
priodes dactivit gnitale. Cest principalement sous
forme non hminique (90 %) que le fer est apport dans
lalimentation (crales, lgumes et fruits). Le fer est
absorb principalement dans le duodnum et le jjunum
proximal. La quantit absorbe dpend de la quantit
apporte et de sa biodisponibilit. Le coefficient dab-
sorption est de 30 40 %: il est rduit 10 % en cas dan-
mie par carence martiale.
Augmentent labsorption du fer non hminique, la viande,
les volailles et le poisson, lacide ascorbique et les aliments
ferments (choucroute en particulier).
Les facteurs qui diminuent labsorption du fer non hmi-
nique sont les phytates, le th et le calcium.
2. Rserves en fer chez ladulte
Le fer de lorganisme (55 mg/kg chez lhomme et 45 mg/kg
chez la femme, soit un stock de 3000 4000 mg) est rparti
essentiellement (60-70 %) dans lhmoglobine des rytro-
cytes. Un mL de globules rouges contient 0,5 mg de fer.
Le fer contenu dans la myoglobine, les cytochromes des
mitochondries, ou dautres enzymes contenant du fer,
reprsente environ 10 % des rserves en fer. Le reste, envi-
ron 20 30 % est stock sous forme de ferritine, principa-
lement dans les hpatocytes, les rythroblastes et les cel-
lules macrophagiques.
Au niveau sanguin, le fer est li en majorit la transfer-
rine : il reprsente moins de 0,1 % du contenu en fer de
lorganisme.
Au niveau membranaire, le fer li la transferrine se fixe
sur le rcepteur de la transferrine, qui est alors internalis.
Aprs endocytose, le fer est relargu et lapotransferrine
recycle. Le fer appartient un pool labile: il est transfr,
soit vers un site fonctionnel, soit vers sa protine de stoc-
kage, la ferritine. Il est dans la cellule sous la dpendance
dune protine rgulatrice, lIRF (iron regulatory protein).
Cette protine module en sens inverse le niveau du rcep-
teur de la transferrine et celui de la ferritine. Si la charge
en fer de la cellule diminue, lIRF augmente le nombre de
rcepteur de la transferrine, ce qui favorise ainsi lentre
du fer dans la cellule, et diminue la synthse de ferritine.
Les rserves en fer dpendent de lge et de certaines condi-
tions physiologiques.
Impact de lge :
la naissance, le nouveau-n dispose dun stock en fer
de 70 mg/kg, rparti pour 50 % dans lhmoglobine et pour
50 % sous forme de ferritine ;
pendant les premiers mois, les besoins en fer du nour-
risson sont trs levs en raison dune augmentation impor-
tante de la masse sanguine. Cependant, lalimentation lac-
te est pauvre en fer. Le nouveau-n est dans lobligation
de puiser sur ses rserves : il est expos au risque de carence
martiale, quand il nat avec des rserves insuffisantes (pr-
matur, jumeaux, enfant n dune mre carence) ;
aprs 6 mois, lalimentation devient moins lacte et se
rapproche de celle des adultes. Lapport alimentaire quo-
tidien couvre gnralement les besoins de cette priode ;
aprs la pubert, les besoins en fer sont de lordre de 1mg
et sont compenss par lapport alimentaire.
Impact de certaines conditions physiologiques :
femme en priode dactivit gnitale. Les rgles (30
50ml par cycle) font perdre 15 25 mg de fer par mois. La
grossesse induit aussi un besoin supplmentaire spcifique
estim 750 1 000 mg ;
activits sportives. Certaines activits sportives, en par-
ticulier la course pieds prolonge (coureurs de marathon),
sont susceptibles par des saignements digestifs rpts
dinduire une carence martiale, plus frquemment obser-
ve chez la femme ;
dons du sang. Chaque don du sang de 400 mL provoque
une dpltion de 200 mg de fer. La lgislation franaise
autorise quatre dons de sang, ce qui correspond des
besoins quotidiens denviron 3 mg. Une carence en fer chez
les donneurs de sang est plus frquemment observe chez
la femme en priode dactivit gnitale.
4. tapes de la carence en fer
La premier stade est celui de la carence martiale isole. Le
stock en fer des rserves de lorganisme se rduit pro-
gressivement.
Lorsque les rserves sont puises, la carence en fer reten-
tit sur lrythropose dans un second temps.
1027
Hmatologie
Enfin, dans une troisime tape, lorsque la carence se pro-
longe, il apparat une anmie microcytaire ferriprive.
Diagnostic
1. tablir le diagnostic dune carence en fer
Il repose, dans la grande majorit des cas, sur des critres
biologiques simples.
Une carence martiale isole sans retentissement hmato-
logique est affirme si le taux de ferritine srique est inf-
rieur aux valeurs normales de rfrence. La ferritine srique
est le reflet indirect du stock en fer dans lorganisme. Un
g /L de ferritine srique correspond 8-10 mg de rserves
de fer dans lorganisme. Les valeurs de la ferritine srique
sont dpendantes du sexe : elles sont chez lhomme com-
prises entre 30 ng/mL (valeur basse) et 150 ng/mL (valeur
haute). Chez la femme, la limite infrieure est souvent plus
basse, entre 10 et 12 ng/mL. Des rserves en fer plus
rduites chez la femme expliquent ces diffrences.
cette phase prcoce de la carence martiale, il apparat
une diminution du fer srique et une augmentation de la
transferrine. La modification de ces paramtres devient dif-
ficilement interprtable en cas de raction inflammatoire
associe.
Lorsque les rserves en fer sont puises, la carence mar-
tiale retentit sur lrythropose. Les modifications sont les
suivantes :
diminution du pourcentage de la saturation de la trans-
ferrine < 0,16;
augmentation de la protoporphyrine rythrocytaire ;
augmentation de lindice de dispersion des volumes des
hmaties exprim sur les compteurs de globules automa-
tiques par la valeur red blood cells distribution width
(RdW) ;
microcytose avec un volume globulaire moyen (VGM)
infrieur 80 m
3
, souvent associe
une anmie (hmoglobine infrieure 130 g/L chez
lhomme et 110 g/L chez la femme). Lanmie profonde
est dinstallation progressive, ce qui explique sa tolrance
habituelle en raison des mcanismes compensateurs mis
en jeu. Les signes cliniques sont tardifs : il sagit dasth-
nie, de difficults assurer des efforts physiques ou intel-
lectuels, de manifestations neurosensorielles (vertiges,
acouphnes), de troubles de la croissance des ongles (ko-
lonychie), de glossite atrophique, de dysphagie avec syn-
drome de Plummer-Vinson, de gophagie, de pagophagie
ou de trichophagie ;
une augmentation modre du nombre des plaquettes est
habituelle (500 600 x 10
9
/L) ;
le mylogramme est inutile et ne se justifie pas dans le
diagnostic dune carence en fer avec ou sans retentissement
sur lrythropose.
2. Circonstances pouvant rendre
le diagnostic biologique difficile
Elles sont au nombre de trois :
en cas de raction inflammatoire, il est difficile de mettre
en vidence une composante carentielle ventuelle de
lanmie. La ferritine srique est augmente, le fer srique
abaiss et la transferrine abaisse ;
en cas de carence martiale associe une carence en
folates, la microcytose est absente ;
chez un patient polyglobulique trait par saignes, il est
ncessaire de respecter la carence.
3. Une microcytose
Elle peut tre le tmoin dun trait thalassmique.
Mme si les origines ethniques suggrent ce diagnostic, il
faut corriger une carence en fer possiblement associe avant
de raliser une lectrophorse de lhmoglobine. La
carence en fer est susceptible de masquer une augmenta-
tion de la fraction A2 de lhmoglobine (caractristique du
trait -thalassmique).
Traitement
1. Traitement curatif
Il est double : il faut restaurer les rserves en fer de lorga-
nisme et supprimer la cause de la carence.
Restaurer les rserves en fer par un traitement substi-
tutif : la restauration des rserves en fer de lorganisme est
ralise par un traitement par sels de fer per os. Le sel de
rfrence est le sulfate : dautres sels existent, tous aussi
efficaces les uns que les autres (voir tableau). Il existe de
nombreuses prparations, qui en ralit diffrent essen-
tiellement par leur contenu en fer mtal. La posologie est
de 2 3 mg/kg de fer mtal par jour, de prfrence dis-
tance des repas. Cependant, dans environ un tiers des cas,
des troubles digestifs titre de nauses, pigastriques, sen-
sation de plnitude apparaissent 30 60 minutes aprs la
prise. La prise du fer pendant les repas permet de rduire
lintolrance digestive. Dans tous les cas, une coloration
noire des selles apparat : le patient doit en tre prvenu.
Le traitement doit tre prolong pendant une priode de six
mois, ou jusqu correction de la ferritine srique. Seule,
une telle stratgie vitera les risques de rcidives court
terme.
Liste des principaux traitements
contenant du fer
TABLEAU
Nom Sels ferreux Contenu en fer
de la spcialit
Ascofer ascorbate 33 mg/cp
Ferrostrane frdtate 34 mg/mL
Fumafer fumarate 66 mg/cp
Inofer succinate 33 mg/cp
Fro-Grad LP
Vitamine C 500 sulfate 105 mg/cp
Tardyferon + Vitamine C sulfate 80 mg/cp
1028
AN MI E P AR CAR E NCE MAR T I AL E
Le traitement par fer, par voie injectable, napporte aucun
avantage et doit tre rserv exclusivement en cas de mau-
vaise compliance ou en cas de malabsorption digestive
majeure.
Traiter la cause de la carence en fer. Il faut dans tous les
cas traiter la cause de la carence en fer, (voir traitement
dune tumeur digestive dun cancer utrin) et rduire les
facteurs pouvant aggraver la carence martiale.
2. Traitement prventif
Il cherche rduire les facteurs de risques de carence mar-
tiale dans les groupes de patients risques.
Alimentation riche en protines animales et surtout en
viandes.
1 mg/kg/jour chez la femme enceinte partir du quatrime
mois de grossesse, sauf si le dosage de ferritine est lev
et peut faire suggrer une hmochromatose.
2 3 mg/kg chez le nourrisson ds le troisime ou qua-
trime mois, surtout en cas de prmaturit ou en cas de
carence en fer chez la mre.
1 2 mg/kg pendant un mois aprs chaque don du sang,
surtout chez la femme en priode dactivit gnitale. I
La carence en fer est un problme frquent en
hmatologie. Elle entrane une anmie
microcytaire associe un taux de ferritine srique
bas. Elle est secondaire dans la plupart des cas
des hmorragies dorigine digestive ou utrine.
Le traitement substitutif doit tre suffisamment
prolong pour viter toute rcidive : il doit tre
associ la suppression de la cause de la carence
en fer. Le traitement prventif chez les patients
risques doit tre systmatique
hmatologie
B 311
paroxystique a frigore se distinguent par leur raret et
leur survenue dans lenfance aprs une infection virale ;
leur volution est habituellement transitoire.
Plus de la moiti des anmies hmolytiques auto-
immunes reste idiopathique, on doit mettre part les
hmolyses immuno-allergiques, essentiellement mdi-
camenteuses, qui nappartiennent pas stricto sensu aux
hmolyses auto-immunes mais qui doivent tre men-
tionnes en raison de la positivit frquente dun test de
Coombs (voir : Pour approfondir 2). Dans les anmies
hmolytiques auto-immunes, il y a perte de tolrance
vis--vis de certains antignes du globule rouge; si son
mcanisme est inconnu, les affections associes, hmo-
pathies lymphodes, maladies auto-immunes, dficit
immunitaire sont rvlatrices danomalies gntiques ou
acquises de limmunit humorale.
Parmi les maladies lymphoprolifratives, la leucmie
lymphode chronique est laffection sous-jacente la plus
frquente (7 25 %) alors que lincidence dautres
maladies, lymphome non hodgkinien ou hodgkinien est
beaucoup plus rare (moins de 2%). Une place particulire
doit tre faite aux lymphadnopathies angio-immuno-
blastiques (lymphomes de nature T avec hypergamma-
globulinmie et auto-anticorps) ; en effet, dans prs de la
moiti des cas il existe une hmolyse auto-immune.
Parmi les maladies auto-immunes, une hmolyse est
frquente au cours du lupus rythmateux, plus rare
dans la polyarthrite rhumatode et la rectocolite hmor-
ragique. Lassociation une thrombopnie immunologique
(syndrome dEvans) est assez frquente ; le pronostic de
cette maladie avec double auto-immunisation globule
rouge et plaquette est plus grave que chacune des cyto-
pnies isolment. Plusieurs de ces affections auto-
immunes peuvent se succder ou tre observes demble.
Une anmie hmolytique auto-immune, parfois associe
une autre cytopnie portant sur la ligne plaquettaire
ou granuleuse peut sobserver dans certains dficits
immunitaires gntiques ou acquis (dficit immunitaire
dit commun variable de ladulte).
Diverses tumeurs solides ont pu tre associes des
hmolyses auto-immunes ; le lien le plus solide concerne
les tumeurs ovariennes qui doivent tre systmatiquement
recherches (kyste de lovaire) puisque le traitement de
la tumeur peut entraner une gurison de lhmolyse
auto-immune.
tiologie
Lincidence des anmies hmolytiques auto-immunes
(AHAI) est environ de 1/80 000, la frquence augmentant
au del de 40-50 ans. Les cas dhmoglobinurie
Anmies hmolytiques
auto-immunes
tiologie, diagnostic, traitement
PR Jean-Claude BROUET
Service dimmuno-hmatologie, hpital Saint-Louis, 75475 Paris Cedex 10.
Les auto-anticorps responsables danmie
hmolytique auto-immune furent les premiers
auto-anticorps pathognes caractriss
en pathologie humaine. Ils sont responsables
dun raccourcissement de la dure de vie des
hmaties (voir : Pour approfondir 1).
Lintensit de lanmie est variable,
il sagit dune anmie acquise rgnrative
saccompagnant de signes biologiques
de destruction des hmaties (augmentation
de la bilirubine, des lacticodshydrognases
[LDH], diminution de lhaptoglobine).
Le diagnostic immuno-hmatologique est
centr sur le test de Coombs qui permet de dfinir
la nature et la spcificit des auto-anticorps.
On distingue les anmies hmolytiques auto-
immunes anticorps chauds et anticorps froids
selon la temprature laquelle ces anticorps
ont une affinit maximale pour le globule rouge.
Ces deux entits correspondent
des tableaux cliniques et volutifs diffrents.
Lexamen immuno-hmatologique recherche
galement la prsence dans le srum danti-
corps ou dhmolysine.
La moiti environ des anmies hmolytiques
auto-immunes est idiopathique, lautre moiti
associe une hmopathie lymphode,
une affection auto-immune ou bien un dficit
immunitaire.
Les anmies hmolytiques immuno-
allergiques, faisant intervenir un mdicament,
posent des questions diffrentes.
Le traitement, selon les caractristiques
de lhmolyse repose sur corticodes, splnectomie
et immunosuppresseurs.
Les hmolyses auto-immunes concidant avec une
maladie infectieuse, habituellement virale prennent
laspect dune anmie aigu transitoire, surtout chez
lenfant. Un titre lev dagglutinines froides et (ou) une
pneumopathie orientent vers une affection mycoplasme ;
des auto-anticorps anti-globule rouge sont frquents au
cours de la mononuclose infectieuse. Le plus souvent,
le virus responsable nest pas identifi.
Quelques cas dhmolyses auto-immunes se rvlant en
cours de grossesse et disparaissant aprs laccouche-
ment ont t signals.
Diagnostic
Signes cliniques
Le dbut dune hmolyse auto-immune est trs variable.
Il peut tre aigu, lanmie sinstallant en quelques jours
accompagne de fivre, de symptmes digestifs et de
signes danoxie voire de choc hypovolmique avec
hmoglobinurie. Ce mode de rvlation est frquent
dans les hmolyses aigus transitoires de lenfant.
Habituellement le dbut est progressif avec des symp-
tmes lis lanmie (asthnie, dyspne, palpitations,
angor), parfois une fivre inexplique. Rarement un
ictre ou des urines fonces conduisent la dcouverte
de lanmie.
Lexamen clinique rvle pleur, ictre souvent modr,
splnomgalie. Les signes cliniques dune maladie
associe peuvent tre galement rvlateurs.
Des signes cliniques particuliers sont observs dans la
maladie des agglutinines froides. Il existe en effet lors
de lexposition au froid des manifestations vasculaires
des extrmits : syndrome de Raynaud, acrocyanose
provoque par lagglutination des hmaties dans les
tissus sous-cutans au niveau du nez, des orteils, des
oreilles, dcoloration brutale de la peau accompagne
dun engourdissement et parfois de douleurs. Ces
manifestations sont lorigine de troubles trophiques
pouvant aller jusqu la ncrose.
Lintensit de lanmie est trs variable de 3 10 g/dL,
normochrome, normocytaire parfois macrocytaire
tmoignant de la rticulocytose avec parfois rythro-
blasto-mylmie. Une microsphrocytose est vocatrice
dhmolyse auto-immune. La rticulocytose est trs
franchement leve entre 100 et 800 000/mm
3
. Elle peut
tre retarde voire absente dans certaines formes
cliniques o il existe une destruction simultane des
globules rouges et des rythroblastes, la moelle tant
alors le sige dune rythropose inefficace. Une
rythroblastopnie peut galement tre dorigine
immunologique ou bien lie une infection par le
parvovirus B19. Le mylogramme peut avoir un intrt
diagnostique lorsquil existe une hmopathie lymphode
sous-jacente. Notons la frquence sur lhmogramme
dune hyperleucocytose avec formule sanguine normale
et dune thrombocytose tmoignant dune rgnration
mdullaire intressant certes la ligne rythroblastique
mais aussi les autres lignes mylodes. Dautres signes
biologiques tmoignent de la destruction des hmaties,
augmentation de la bilirubine non conjugue qui
cependant est inconstante ; son degr est fonction de
lintensit de lanmie et de la svrit de lhmolyse.
Les urines contiennent de lurobiline, de lhmoglobine
dans les hmolyses aigus. La chute de lhaptoglobine
est proportionnelle au degr dhmolyse, quasiment
constante, tmoignant, quels que soient le mcanisme et
le sige de la destruction des globules rouges dune
destruction intravasculaire reflte galement par
laugmentation du taux des lacticodshydrognases.
Lorsque les examens cliniques et paracliniques ne
permettent pas daffirmer formellement une hmolyse
auto-immune, ltude de la dure de vie des hmaties du
malade, comme celle dhmaties normales allogniques
de mme phnotype, rvle une destruction priphrique
des hmaties, en principe immunologique ; cet examen
peut aussi renseigner sur le sige de la destruction,
splnique, hpatique ou bien mixte.
Diagnostic immuno-hmatologique
Il repose sur le test de Coombs direct qui, du fait de sa
simplicit et de sa sensibilit, est lexamen dterminant
mais galement sur ltude de lluat des globules
rouges et sur la caractrisation des anticorps sriques.
Ces examens doivent permettre daffirmer la prsence
dauto-anticorps dirigs contre un antigne des globules
rouges et identifier leur spcificit.
1. Test de Coombs
Le test de Coombs direct dtecte la surface des
hmaties des auto-anticorps anti-globule rouge ou des
fractions du complment. Les ractifs utiliss sont
des antiglobulines dites polyspcifiques contenant des
anticorps dirigs contre les diffrentes classes dimmuno-
globulines humaines ainsi que contre diffrentes frac-
tions du complment (deux antiglobulines polyvalentes
mritent dtre utilises car la qualit de ces ractifs est
variable) ; une antiglobuline dirige contre les immuno-
globulines IgG humaines, caractristiques des anmies
hmolytiques auto-immunes anticorps chauds et une
antiglobuline reconnaissant les fractions du compl-
ment, notamment C3d, C3b, C4d. Les autres ractifs ne
sont utiliss que dans des situations rares (antiglobuline
ragissant avec les IgM ou les IgA, rarement en cause
dans les hmolyses auto-immunes).
La technique classique est base sur lagglutination des
hmaties du malade aprs lavages. La raction daggluti-
nation se fait sur plaque, en tube ou peut tre sensibilise
par des macromolcules (technique sur auto-analyseur).
La limite infrieure de dtection des molcules dIgG
fixes la surface des globules rouges est denviron une
centaine par hmatie.
Le test de Coombs direct connat cependant certaines
limites ; il existe des anmies hmolytiques auto-
AN MI E S H MOL Y T I QUE S AUT O- I MMUNE S
Auto-anticorps froids
Il sagit dauto-anticorps doptimum thermique bas
(+ 4C), de nature IgM et fixant le complment. Leur
amplitude thermique est variable et peut atteindre 37 C.
Cette amplitude joue un rle dans lexpression clinique
de ces auto-anticorps. Il peut sagir dauto-anticorps
IgM polyclonaux (maladie aigu avec agglutinines
froides) ou bien danticorps IgM monoclonaux
(maladie chronique des agglutinines froides). Le test
de Coombs est positif, de type complment seul. Les
auto-anticorps sont rarement prsents dans lluat,
ils sont dtects par contre, un titre lev, dans le
srum. La spcificit de ces auto-anticorps IgM est
dirige habituellement contre le groupe sanguin Ii (seuls
les anticorps anti-I entranent une hmolyse puisque
les hmaties adultes sont dpourvues habituellement
de lantigne i). La spcificit pour le groupe sanguin
Pr nest pas exceptionnelle.
Les auto-anticorps (ou hmolysines) biphasiques
sont rares ; il sagit danticorps de nature IgG fixant le
complment. Le terme biphasique est utilis par rfrence
la technique en 2 temps ncessitant leur mise en vidence
in vitro : fixation de lanticorps basse temprature,
incubation 37 C avec lution de lanticorps et activation
du complment. Le test de Coombs direct est en gnral
de type complment, plus rarement de type IgG compl-
ment. La spcificit de cette hmolysine biphasique est
dirige contre un antigne du groupe P; lhmolysine
est responsable des anmies aigus, habituellement post-
infectieuses de lenfant.
Cette classification des anmies hmolytiques auto-
immunes est utile pour le diagnostic, le pronostic et le
traitement des malades. Lassociation anticorps chauds
et froids nest pas exceptionnelle. Le test de Coombs est
alors positif de type IgG et complment. Il existe des
anticorps froids de grande amplitude thermique.
Habituellement lhmolyse est svre. Anticorps chauds
et anticorps froids peuvent se succder dans le temps
chez un mme malade.
Traitement
Hmolyse anticorps chauds
Les corticostrodes (Cortancyl) reprsentent un traitement
efficace mais ne permettent que rarement une gurison.
Les corticodes pourraient diminuer la synthse des
auto-anticorps, modifier laffinit de lanticorps pour
lantigne cible sur lhmatie, enfin, modifier la clairance
des cellules sensibilises par le systme macrophagique.
La corticothrapie est utilise, sauf contre-indication
formelle, une posologie de 1 2 mg/kg ; la diminution
de lhmolyse sobserve entre 1 et 6 semaines avec
ascension du taux dhmoglobine et diminution des
signes indirects dhmolyse. Lutilisation de fortes
doses de cortisone administres en bolus par voie intra-
immunes test de Coombs ngatif que la densit des
auto-anticorps la surface du globule rouge soit faible
ou bien que le ractif (antiglobuline) ait une qualit
insuffisante. En second lieu, la positivit dun test de
Coombs peut sobserver en dehors dune hmolyse
auto-immune aprs transfusion sanguine (les hmaties
transfuses tant sensibilises par des allo-anticorps
produits par le receveur), la suite dinjections de
produits thrapeutiques dorigine humaine (immuno-
globulines intraveineuses) ou animale (srum antilympho-
cytaire). Il est exceptionnel dobserver un test de
Coombs positif en labsence dhmolyse auto-immune
bien que la prsence dIgG ou de certaines fractions du
complment ait pu tre dcrite chez des sujets normaux.
2. tude de lluat
Llution a pour but de dtacher de la surface des hmaties
les anticorps fixs afin de permettre dtudier leur
spcificit. Elle est ralise par des mthodes physiques
ou chimiques (chaleur, ther). Elle peut tre positive
alors que le test de Coombs direct est ngatif.
3. tude du srum
Elle permet, par une raction de Coombs indirecte, de
confirmer la prsence dun auto-anticorps, de prciser la
nature de lanticorps en cause (IgG ou IgM), danalyser
loptimum thermique et lamplitude thermique de lanti-
corps, dtudier la spcificit de lauto-anticorps, de
rechercher la prsence dhmolysine, dapprcier dans
le temps le titre de lauto-anticorps et den suivre
lvolution sous traitement. Labsence dauto-anticorps
srique ne permet pas dcarter la nature auto-immune
dune hmolyse. Les agglutinines froides sont recher-
ches par une raction dagglutination en tube + 4 C.
Classification immuno-
hmatologique
Auto-anticorps chauds
Ils sont essentiellement de nature IgG, leur capacit
de fixer du complment varie selon la sous-classe dIgG
et la quantit dauto-anticorps prsente la surface des
hmaties. Le test de Coombs direct est le plus souvent
de nature IgG, plus rarement de type IgG et complment.
Il existe titre plus exceptionnel des auto-anticorps
chauds de nature IgM fixant le complment qui est alors
dtect par le test de Coombs direct, les anticorps IgM
sont mis en vidence dans le srum plus rarement dans
lluat. Une activit hmolytique (hmolysine chaude)
peut galement tre mise en vidence. Les anticorps IgG
sont dirigs contre des pitopes exprims par le complexe
antignique Rh (seules les hmaties nexprimant pas le
complexe Rh sont ngatives dans le test de Coombs).
Certains anticorps IgG reconnaissent des antignes
parfaitement identifis du locus Rh (e, c, E, C). Les
autres spcificits antigniques sont rares.
Hmatologie
veineuse en cas dhmolyse grave peut tre envisage.
La diminution de la posologie doit tre prudente,
dbute lorsque le taux dhmoglobine atteint 11-12 g/dL
et se droule en 6 12 mois. En cas de rechute, une
posologie plus leve peut tre prise, elle savrera
habituellement efficace et une diminution encore plus
progressive devra tre tente. Dans plus de 80 % des cas,
la corticothrapie ne peut tre abandonne et un traite-
ment dentretien est poursuivi une posologie variable
entre 0,1 et 0,2 mg/kg.
Les limites de la corticothrapie amnent frquemment
envisager une splnectomie, efficace dans environ
50 % des cas. Cependant, des rechutes prcoces ou
tardives peuvent sobserver. Une corticothrapie peut
tre ncessaire lorsque la rmission est incomplte.
Les checs ou les contre-indications de la corticothrapie
et (ou) de la splnectomie peuvent conduire un
traitement immunosuppresseur qui, dans ces situations,
sera forcment prolong et lon peut utiliser lazathio-
prine (Imurel) ou le cyclophosphamide (Endoxan).
Ce traitement immunosuppresseur efficace chez le tiers
des malades peut aussi permettre une pargne
cortisonique.
Les autres traitements envisageables sont le danazol,
androgne synthtique activit andrognique faible ou
lutilisation des immunoglobulines intraveineuses
fortes doses. Les rsultats court et long terme de ces
traitements restent trs incertains.
Le traitement des affections associes, notamment
prolifrations lymphodes malignes ou maladies auto-
immunes, influent peu sur lattitude thrapeutique ; il est
cependant lgitime, notamment dans ces dernires
affections, dessayer de traiter de manire efficace la
maladie sous-jacente.
Le traitement symptomatique de lanmie peut exiger
des transfusions de concentrs globulaires. Ce traitement
est envisag en cas danmie extrme ou de rsistance
au bout de quelques jours ou dinefficacit initiale de la
corticothrapie. Les caractristiques des auto-anticorps
ne permettent pas dviter lhmolyse des globules
rouges transfuss et il faut donc adapter les transfusions
au retentissement fonctionnel de lanmie (anoxie, angor).
Rarement lablation dune tumeur ou une colectomie
dans la rectocolite hmorragique permettent la gurison
de lhmolyse.
Hmolyse anticorps froids
La corticothrapie est habituellement inefficace sauf
peut-tre lorsque le titre dagglutinines froides est faible
et lamplitude thermique trs large, entre 4 et 37 C. La
splnectomie est habituellement inefficace puisque la
destruction des hmaties seffectue dans le foie. Dans la
maladie chronique des agglutinines froides, lorsquil
existe une hmopathie lymphode associe, la chimio-
thrapie permet une rduction du clone B synthtisant
les auto-anticorps, par consquent une rduction du titre
des agglutinines froides et une attnuation voire une
disparition de lhmolyse. Lorsquil nexiste pas
dhmopathie lymphode associe, ce traitement est
plus rarement efficace. Lorsque lhmolyse est
modre, un traitement symptomatique, des prcautions
de bon sens pour viter les accidents lis lexposition
au froid doivent tre conseills. En cas de pousse
hmolytique, des transfusions de sang rchauff 37 C
sont justifies. I
AN MI E S H MOL Y T I QUE S AUT O- I MMUNE S
Le diagnostic danmie hmolytique
auto-immune est facile voquer devant une
anmie rgnrative acquise ; le test de Coombs
est largument diagnostique essentiel,
cependant il existe des hmolyses auto-immunes
avec test de Coombs ngatif diagnostiques
sur un raccourcissement de la dure de vie
dhmaties autologues et de celles dun sujet
sain. Il existe galement des situations o le test
de Coombs est positif sans hmolyse patente
(dure de vie normale).
Le traitement des anmies hmolytiques
auto-immunes anticorps dits chauds
(test de Coombs IgG ou IgG complment)
repose sur une corticothrapie, une splnectomie
et (ou) un traitement immunosuppresseur.
Dans les formes chroniques,
la corticothrapie, quels que soient
les traitements associs, doit frquemment tre
poursuivie sur de nombreuses annes.
Une affection associe justifie un traitement
propre et son volution est souvent dissocie
de celle de lhmolyse auto-immune (leucmie
lymphode chronique par exemple).
Dans les anmies hmolytiques auto-immunes
anticorps froids, le test de Coombs est positif
de type complment, et il existe un titre lev
dauto-anticorps de classe IgM.
Les formes chroniques correspondent
la prolifration monoclonale du clone
de cellules B synthtisant les auto-anticorps
anti-globule rouge qui sont monoclonaux,
dirigs habituellement contre des dterminants
du groupe sanguin Ii.
La destruction des globules rouges
tant hpatique, le traitement nest souvent
que symptomatique ; lorsquil existe
une hmopathie lymphoplasmocytaire associe,
une chimiothrapie mrite dtre propose
car lefficacit sur lhmopathie lymphode
entrane une diminution du taux de lauto-
anticorps anti-globule rouge.
Hmatologie
1 / Mcanisme de destruction des hmaties
Lhmolyse rsulte de divers mcanismes. Lactivation du compl-
ment peut aboutir la formation du complexe dattaque membranai-
re
(C7, C8, C9) entranant la lyse intravasculaire des hmaties. En fait,
en raison de systmes inhibiteurs de la voie complmentaire, lactiva-
tion sarrte habituellement au niveau de la fraction C3 entranant la
dgradation de cette molcule et la fixation la membrane des
globules rouges de fragment du C3 (C3b notamment). La prsence de
ces fractions va permettre leur interaction avec des rcepteurs du
complment, notamment le rcepteur CR3 prsent sur les mono-
cytes macrophages et polynuclaires neutrophiles qui jouent un rle
majeur dans la phagocytose et la destruction des hmaties. Dans les
hmolyses anticorps chauds IgG, la sensibilisation des globules
rouges conduit galement une phagocytose accrue. La destruction
des hmaties sensibilises par des auto-anticorps IgG se fait
essentiellement dans la rate (do lefficacit de la splnectomie
dans cette varit dhmolyse auto-immune) alors que les hmaties
sensibilises par le complment (dans la maladie chronique des
agglutinines froides) se fait essentiellement au niveau hpatique
(inefficacit de la splnectomie).
2 / Anmies hmolytiques immunologiques
dorigine mdicamenteuse
Les hmolyses mdicamenteuses appartiennent au diagnostic diff-
rentiel dune hmolyse auto-immune. Diffrents mcanismes ont t
envisags permettant dexpliquer la production danticorps anti-
mdicaments et (ou) dauto-anticorps aboutissant une hmolyse.
L-mthyldopa entrane chez environ 15 % des malades lapparition
dauto-anticorps chauds identiques ceux des formes idiopathiques.
Lhmolyse nest constate que chez 10 % des malades ayant un test
de Coombs positif. Ce mdicament apparat comme favorisant la pro-
duction dauto-anticorps anti-Rh, la positivit du test de Coombs
disparat quelques semaines ou mois aprs larrt des mdicaments.
Un mdicament (ou lun de ses mtabolites) peut tre absorb la
surface des hmaties entranant la production danticorps dirigs
contre le complexe hmaties-mdicament. Le test de Coombs est
alors positif seulement en prsence du mdicament. Il est enfin admis
que des complexes mdicament-anticorps peuvent stablir dans le
srum et sabsorber secondairement sur la membrane du globule
rouge entranant lactivation du complment et lhmolyse. Le
diagnostic immuno-hmatologique est souvent trs difficile car la
substance chimique responsable de la rponse immune peut tre lun
des mtabolites du mdicament in vivo et une recherche danticorps
anti-mdicament ngative ne peut faire carter le diagnostic danmie
POUR APPROFONDIR
Le Pennec PY, Rouger Ph. Anmies hmolytiques immunolo-
giques. TCB 1995 ; 2 : 123-33.
Rochant H. Anmies hmolytiques auto-immunes (AHAI). In :
Dreyfus B (ed.). Lhmatologie, 3
e
dition. Paris : Flammarion,
1992 : 449-80.
POUR EN SAVOIR PLUS
Hmatologie
B 313
La thymidine nest pas un constituant de lARN cyto-
plasmique. La maturation du cytoplasme nest pas
modifie par une carence en vitamine B12 ou en acide
folique.
Une succession de ractions activent cette transformation
(fig. 1) ; la vitamine B12 (sous sa forme de mthylcoba-
lamine) a donn son radical mthyl lhomocystine qui
devient de la mthionine. La mthionine donne un -CH3
une molcule de mthyl-folate qui devient un ttra-
hydrofolate (THF4). Celui-ci apporte son tour un
radical -CH3 pour que la dUMP devienne de la dTTP.
Une carence en vitamine B12 ou en acide folique a donc
la mme consquence : blocage dune des tapes essen-
tielles la synthse dune base purique de lADN, la
thymidine. Il en dcoule un ralentissement de la crois-
sance des cellules mylodes et en particulier des
rythroblastes (mgaloblastose et macrocytose), mais
galement des cellules pithliales (langue et glossite),
des cellules des pithliums digestifs (muqueuse du
grle et diarrhe).
La non-mthylation de lhomocystine par carence en
vitamine B12 entrane son tour une carence en S-adno-
sylmthionine (SAM), molcule indispensable au maintien
de lintgrit de la myline des gaines nerveuses. Cest
ainsi que se dveloppent les lsions neurologiques
constates dans les carences en vitamine B12 (atteinte
des axones des cordons postrieurs de la moelle, des
axones des nerfs priphriques et de la substance
blanche).
Cette cascade dvnements biochimiques explique
quune carence en vitamine B12 ou en acide folique pro-
voque les mmes anomalies cellulaires : mgaloblastose
mdullaire, anmie macrocytaire, cytopnies et dysmor-
phies des cellules mylodes, parfois tendues des
cellules pithliales et quune carence en vitamine B12
provoque la fois des anomalies hmatologiques et
neurologiques.
Mtabolisme de la vitamine B12
1. Apports
Lensemble des cobalamines est regroup sous le terme
de vitamine B12 ; il existe en fait plusieurs molcules
diffrentes : hydroxo-, cyano-, aqua- et nitrocobalamine.
Physiopathologie
Actions cellulaires de la vitamine B12
et de lacide folique
Le mgaloblaste est un rythroblaste (Ebl) anormal
prsent dans la moelle de malades avec une carence en
vitamine B12 ou en acide folique. Par maturation et
divisions successives, il donne naissance un globule
rouge (GR) de grande taille ou macrocyte. Il contient
plus dacide ribonuclique (ARN) dans son cytoplasme
que lrythroblaste normal ; par contre, lacide dsoxyribo-
nuclique (ADN) nuclaire y est en plus faible quantit.
Cest donc la diminution de la synthse de lADN qui
entrane ralentissement et diminution des mitoses : le
globule rouge produit est de plus grande taille.
Le mcanisme biochimique de la diminution de la
synthse de lADN est connu. Il est li un dfaut de
production de la doxythymidine triphosphate (dTTP),
constituant essentiel des bases puriques de lADN, par
transformation de la doxyuridine monophosphate
(dUMP).
Anmies macrocytaires
de ladulte
Physiopathologie, tiologie, diagnostic et traitement
PR Jacques PRIS, DR Sarah KHATIBI
Service dhmatologie, CHU Purpan, 31059 Toulouse Cedex 3.
Une anmie macrocytaire suggre
une anomalie de croissance des rythroblastes.
Elle ne peut tre due un saignement chronique.
La connaissance de la physiologie de labsorption
de la vitamine B12 et de lacide folique
est indispensable pour un raisonnement
diagnostic cohrent.
Une carence en vitamine B12 ou en acide
folique provoque les mmes anomalies
hmatologiques : macrocytose et mgaloblastose
mdullaire.
La maladie de Biermer est le prototype
des anmies mgaloblastiques en raison
dune carence slective en vitamine B12.
Le mylogramme est indispensable au diagnostic
de ces anmies.
Une macrocytose peut exister sans mgaloblastose.
Actions cellulaires coordonnes et points dimpact de la vitamine B12 et de lacide folique (AF) [schma simplifi].
dUMP : doxyuridine monophosphate ; dTTP : doxythymidine triphosphate ; -CH3 : radical mthyl ; THF4: ttrahydrofolate.
1
Elles sont produites par les bactries du clon mais ne
peuvent y tre absorbes ; la source principale est
alimentaire : la vitamine B12 est lie aux protines
animales. Elle est retrouve en grande quantit dans le
foie, les reins, les muscles. Elle est absente des vgtaux.
Les besoins quotidiens sont modestes : 0,1 1 g/j.
Lapport dun rgime standard occidental est largement
excdentaire : 20 g/j. Les stocks dun homme adulte
sont de 3 000 g.
Ainsi sexplique le ncessaire dlai de 5 6 ans avant
que ne se cre une carence vraie avec puisement des
stocks tissulaires de vitamine B12, une fois qua dbut
le dficit.
2. Absorption
Les protases et le ClH du suc gastrique coupent la
liaison entre la vitamine B12 et les protines alimentaires.
La seule diminution de lacidit gastrique peut donc
induire une carence fruste (retrouve dans les gastrites
des personnes ges ou mme lors de traitements
anti-acides). Les cobalamines sont ensuite lies une
protine R salivaire dans lestomac ; arrives dans le
duodnum, elles en sont dtaches en pH basique grce
aux sucs pancratiques. Elles sont ensuite transfres
sur le facteur intrinsque, glycoprotine scrte par les
cellules paritales du fundus gastrique. La scrtion est
augmente par lhistamine ou la pentagastrine (celle du
ClH galement).
Attache au facteur intrinsque, ce nest que dans lilon
quelle est absorbe. la surface des cellules de la
muqueuse ilale existe un rcepteur qui fixe lensemble
facteur intrinsque + vitamine B12 ensuite internalis
par la cellule ; la vitamine B12 y est spare du facteur
intrinsque ; elle sattache une protine de transport, la
transcobalamine II (TC II). La TC II transporte la vita-
mine B12 jusquaux sites de stockage (foie, rate, reins,
cur) et dutilisation (cellules souches de la ligne
mylode). Dautres transcobalamines comme la TC III
servent au stockage tissulaire.
Mtabolisme de lacide folique
On regroupe, sous le nom dacide folique, lacide ptroyl-
glutamique et ses homologues. Il est contenu dans les
feuilles des vgtaux, do son nom (folia), mais aussi
dans les levures, le foie et les reins o il est gard en
rserve, le lait de vache et ses drivs, le lait maternel.
Substance thermolabile, il disparat lors dune cuisson
trop prolonge.
Les besoins quotidiens sont de 50 g/j ; un rgime occi-
dental en contient 200 g environ. Les stocks humains
adultes sont suffisants pour assurer les besoins pour une
dure de 21 j en cas de carence totale (contre 5-6 ans
pour la vitamine B12).
Labsorption digestive de lacide folique alimentaire se
produit dans le jjunum une fois les polyglutamates
transforms en monoglutamates. Labsorption est rapide
et optimale pour le THF4. La cellule jjunale rapidement
traverse, le THF4 circule librement dans le plasma
jusquau foie o, aprs avoir subi une excrtion biliaire
avec rabsorption digestive, il est dfinitivement stock
ainsi que dans les globules rouges o lon sait le doser.
On peut ainsi connatre les rserves vraies de lorganisme,
bien plus fidlement quavec un simple dosage srique.
AN MI E S MACR OCY T AI R E S DE L ADUL T E
dUMP
Mthyl-folate
dUMP
-CH3
ADN
(cellules mylodes
et pithliales)
Mthionine
Homocystine
SAM
-CH3
-CH3
THF4 (AF)
Mthyl-cobalamine
(vitamine B12)
Myline
(neurones)
et mgaloblastiques
1. Carences en vitamine B12
Pathologie gastrique :
maladie de Biermer (MB) : elle touche plus volontiers
les femmes de plus de 60 ans. Une gastrite atrophique,
acquise et dfinitive, cause initiale de tous les troubles
ressentis est dclenche par un processus auto-immun.
Dans le srum et le suc gastrique de ces malades, on
retrouve des auto-anticorps (AAC) anti-cellules paritales
gastriques et anti-facteur intrinsque. Les auto-anticorps
anti-cellules paritales gastriques sont dirigs contre
une ATPase de la pompe protons situe dans la paroi
de ces cellules ; ils peuvent induire une gastrite chez
des souris qui on les injecte. Les auto-anticorps anti-
facteur intrinsque bloquent lactivit du facteur
intrinsque ; il y a donc diminution de scrtion du
facteur intrinsque et blocage de son activit.
Achlorhydrie et absence de facteur intrinsque saddi-
tionnent pour bloquer labsorption de la vitamine B12;
gastrectomie : totale (et non partielle), elle reproduit,
5 6 ans aprs sa ralisation, les effets de la gastrite de
la maladie de Biermer avec, en plus, une carence en
fer ;
syndrome de Zollinger-Ellison: lexcs dacidit gas-
trique empche laction du suc pancratique pour
couper la liaison B12-protine R;
gastrite atrophique banale des personnes ges : une
carence modre en vitamine B12 est parfois constate.
Insuffisance pancratique externe : elle diminue
labsorption de la vitamine B12 mais trop peu pour
causer une mgaloblastose vraie.
Macrocytoses non mgaloblastiques
Macrocytose lie une stimulation excessive des
rythroblastes : une augmentation de lrythropose
par excs drythropotine (EPO) entrane une macro-
cytose par diminution du nombre de mitoses : macro-
cytose des hmolyses chroniques et autres anmies
rgnratives.
Macrocytose de lalcoolisme chronique : cette macro-
cytose se produit en dehors de toute carence en acide
folique ou de toute hpatopathie svre. On voque une
action cellulaire directe de lalcool sur les rythroblastes
(vacuolisation du cytoplasme). Elle est isole, sans anmie.
Macrocytose des cirrhoses et des ictres rtention-
nels svres : il y a altration de la membrane phospho-
lipidique du globule rouge lie des perturbations du
mtabolisme du cholestrol.
Macrocytose des hypothyrodies : le ralentissement de
lrythropose par dfaut de thyroxine en est la cause.
Macrocytose des mylodysplasies acquises primitives :
une anomalie de lADN des cellules souches avec ralentis-
sement de la division cellulaire en est la cause probable.
Macrocytose due des mdicaments nayant pas
daction sur lacide folique ou la vitamine B12: lhydroxy-
ure, la cytosine-arabinoside ou la 6-mercaptopurine
modifient la duplication de lADN, ralentissent et diminuent
le nombre de mitoses entranant une anmie macrocytaire.
Causes (fig. 2)
Nous ne traiterons pas les anmies macrocytaires cong-
nitales, habituellement diagnostiques ds lenfance.
Hmatologie
Arbre de dcision dune anmie macrocytaire.
2
Anmie macrocytaire
Mylogramme
Rticulocytes
Mylogramme
Rticulocytes
Dosage, B12, AF Rticulocytes
augments
Rgnration
(hmolyse)
Rticulocytes
bas
B12
Biermer
Autres
AF
Maladie digestive
Rgime carenc
mylodysplasies
Mylogramme
Rticulocytes
Affections ilales : dans lilon est absorb le complexe
vitamine B12 + facteur intrinsque. Certaines modifications
de cette partie du grle entranent une anmie macrocytaire:
rsection chirurgicale ;
entrite rgionale (maladie de Crohn) ;
bothriocphales dans le grle : absorption comptitive
de la vitamine B12 chez les mineurs finlandais ;
pullulation microbienne : consommation de la vitamine
B12 alimentaire par les bactries et atrophie de la
muqueuse. Elle se voit dans les diverticuloses et les
rtrcissements importants du grle, une anse borgne
aprs chirurgie gastro-duodnale, la sprue tropicale,
lamylose.
Par manque dapport : un rgime vgtarien strict
(sans ufs ni laitages) provoque en 5 6 ans une carence
profonde en vitamine B12. Cette situation est rarement
observe en Europe.
Par effets secondaires mdicamenteux: lacide para-
amino-salicylique (PAS), la nomycine, la colchicine,
les biguanides, les anti-H2 au long cours ont t retrouvs
dans ces causes ; le protoxyde dazote a pu provoquer
une carence aigu.
2. Carences en acide folique
Par manque dapport :
rgimes carencs : une cuisson excessive des aliments,
une dnutrition provoquent en quelques semaines une
carence vraie en acide folique. La macrocytose et la
mgaloblastose sont moins nettes que dans une mala-
die de Biermer, en raison de carences associes : fer,
protides, cuivre, zinc, cobalt, vitamine B6 ;
alcoolisme : il ne peut lui seul provoquer une anmie
macrocytaire (macrocytose isole). La survenue dune
anmie doit faire voquer un dficit en acide folique
ou une cirrhose ;
malades en ranimation prolonge ;
malades gs : ils appartiennent un groupe fortement
expos un tel risque (difficults conomiques,
troubles masticatoires, dpendance, anorexie) ;
grossesse : un rgime de type occidental peut tre
dsquilibr lors de grossesses rptes, gmellaires,
avec allaitement. La prescription systmatique dacide
folique toutes les femmes enceintes est ainsi justifie.
Dans les pays en voie de dveloppement, la grossesse
est un facteur de risque important.
Par dfaut dabsorption digestive :
chirurgie dexrse du grle ;
fistules digestives ;
maladie cliaque : latrophie des cellules villositaires
intestinales rencontre dans lentropathie au gluten
affecte le jjunum, donc les sites dabsorption prfren-
tielle de lacide folique, mais aussi du fer, des protides ;
sprue tropicale.
Par utilisation comptitive :
dans les hmolyses chroniques : lacide folique est
consomm par les nombreux rythroblastes en
division;
dans les maladies dermatologiques tendues desqua-
matives : psoriasis.
Par effets secondaires mdicamenteux :
antifoliques : mthotrexate, pentamidine, pyrimtha-
mine, triamtrne, trimthoprime ;
inhibiteurs de labsorption: sulfasalazine ;
mcanisme mal compris : hydantones, contraceptifs
oraux stroprogestatifs.
Anmies macrocytaires non mgaloblastiques
Maladies graves du foie : les perturbations du cycle
entro-hpatique de lacide folique diminuent sa biodispo-
nibilit sans entraner de carence au sens strict du terme.
Hypothyrodie : la thyroxine intervient dans lrythro-
pose en synergie probable avec lEPO.
Rgnration efficace dune anmie : un grand nombre
de rticulocytes dont on connat le volume globulaire
moyen (VGM) suprieur celui des globules rouges
plus vieux pourrait en tre une des raisons.
Cytostatiques : hydroxyure, cytosine-arabinoside,
cyclophosphamide.
Syndromes mylodysplasiques primitifs et acquis : la
macrocytose avec anmie y est pratiquement constante
dans toutes ses formes. Les anomalies des rythroblastes
ont longtemps t confondues avec une mgaloblastose,
telle enseigne quils taient autrefois appels anmies
rfractaires (au traitement par la vitamine B12 ou
lacide folique). Les mutations gniques sont dcisives ;
la rduction du nombre de mitoses aboutit la production
dun macrocyte sans entraner les anomalies morpho-
logiques des mgaloblastes. On constate une rythro-
pose inefficace par excs dapoptose, comme dans les
anmies mgaloblastiques.
Diagnostic positif
Circonstances de diagnostic
Elles sont multiples :
manifestations de la srie anmique avec dyspne,
fatigue, progressives dans leur installation;
amaigrissement et anorexie ;
diarrhe au long cours ;
troubles de la marche, maladresse manuelle ;
maladie dallure psychiatrique avec perte de mmoire,
dsorientation, faisant voquer chez une personne
ge une dmence snile ;
fivre avec ou sans infection ;
trs souvent, une dcouverte fortuite loccasion dun
hmogramme systmatique.
Confirmation du diagnostic
par un hmogramme
Lhmoglobine (Hb) infrieure 12 g/100 mL chez une
femme et 13 g/100 mL chez un homme atteste la
prsence dune anmie.
Le volume globulaire moyen est suprieur 98-100 fl et
peut atteindre 160 fl : cette macrocytose est confirme
par lexamen de la lame de sang.
folique ou de la vitamine B12 sont fausss. Il persiste
cependant des anomalies leucocytaires pendant 2
semaines ;
des formes o macrocytose et mgaloblastose sont
masques par une carence en fer : dans cette association,
la microcytose domine et cde la place une macrocy-
tose aprs thrapeutique martiale.
Dans une thalassmie, la microcytose congnitale
empche lapparition dune macrocytose.
2. Maladie de Biermer
Manifestations cliniques : un amaigrissement avec
anorexie souvent intense, lective pour les viandes, des
selles molles, quelques vagues douleurs abdominales
donnent un aspect de maladie digestive. Il sy associe
parfois une glossite (dite de Hunter). Si des petits signes
neurologiques sont nots avec notamment une abolition
de la perception des vibrations du diapason, le diagnos-
tic est fortement vocateur.
Anomalies hmatologiques : typiques.
Dosage de la vitamine B12 srique : les taux sont
infrieurs 100 pg/mL.
Gastrite atrophique : elle est visible par lendoscopie
(aires nacres datrophie dans la rgion du fundus),
prouve par la biopsie de la muqueuse (disparition des
Avant toute thrapeutique intempestive
Il faut complter les examens par une numration des
rticulocytes, un mylogramme, un dosage de la vitamine
B12 et de lacide folique srique et rythrocytaire.
Quelques artefacts peuvent faire croire une macrocytose:
dans le mylome, les rouleaux forms par des globules
rouges et dans des cryoglobulinmies des agglutinats de
globules rouges. Lexamen de la lame redresse ce faux
diagnostic.
Anmies macrocytaires mgaloblastiques
1. Signes communs
Sur lhmogramme : une anmie profonde qui peut
atteindre 4 5 g/100 mL dhmoglobine, une macrocytose
importante 130 fl et plus, avec rticulocytes bas ; cest
une anmie argnrative. Les globules rouges sont gros
et ovalaires : macro-ovalocytes. Certains ont dans leur
cytoplasme des inclusions : corps de Jolly et anneaux de
Cabot. Ils sont de taille et de coloration ingales (aniso-
cytose et polychromatophilie). Les globules rouges sont
bas avec une neutropnie ; les polynuclaires neutro-
philes (PNN) ont des lobes nuclaires augments en
nombre ; une thrombopnie est retrouve avec souvent
une macroplaquettose visible.
Sur le mylogramme : richesse cellulaire importante,
en particulier de la srie rythroblastique. Ce sont en fait
des mgaloblastes (fig. 3 et 4). De grande taille, leur
noyau est fait dune chromatine finement perle ; le
cytoplasme est bleu sombre, hyperbasophile dans les
stades les plus jeunes de la ligne. Ils se chargent correc-
tement en hmoglobine aux stades ultimes de maturation.
Le contraste entre un noyau qui reste anormalement
jeune et un cytoplasme qui vieillit plus vite dfinit
lasynchronisme de maturation nuclo-cytoplasmique.
On remarque galement des anomalies de la ligne
blanche et plaquettaire : cellules de grande taille avec
des mtamylocytes aux noyaux allongs (mtamylocytes
rubans). Les mgacaryocytes sont de grande taille.
Il y a donc un contraste entre la richesse de la moelle en
prcurseurs des globules rouges et lanmie argnrative.
Cela traduit lrythropose inefficace par avortement
intramdullaire.
Certaines anomalies biochimiques rendent compte
de cette mort cellulaire avec libration de leur contenu
dans le srum : bilirubine indirecte et sidrmie aug-
mentes par catabolisme de lhmoglobine du cytoplasme
mgaloblastique, lacticodshydrognases (LDH) trs
leves (4 10 fois la normale) en raison dune grande
richesse des mgaloblastes en cette enzyme.
Quelques variations peuvent tre dcrites :
des formes dcapites par une thrapeutique intem-
pestive: la mgaloblastose disparat en 24 h, les rticulo-
cytes augmentent ds le 3
e
jour, les dosages de lacide
Hmatologie
rythroblastes normaux (flches).
3
Mgaloblastes basophiles (flches).
4
cellules paritales, atrophie de la muqueuse, prsence de
cellules lymphoplasmocytaires dans le chorion muqueux).
Elle est mise indirectement en vidence par un chimisme
gastrique (achlorhydrie pentagastrino-rsistante, dite
jadis histamino-rsistante).
Malabsorption digestive de la vitamine B12: elle est
confirme par le test de Schilling ; de la vitamine B12
marque par du cobalt radioactif est donne par voie
buccale aprs saturation des aires de stockage (1 000 g
dhydroxocobalamine par voie intramusculaire 2 h
avant) ; les urines recueillies dans les 24 h qui suivent
contiennent peu de vitamine B12 ; il ny a pas eu de
passage digestif. Lors dune preuve refaite quelques
jours aprs avec de la vitamine B12 marque et du
facteur intrinsque dans la mme glule, on obtient une
nette ascension de la quantit de vitamine B12 dans les
urines ; labsence de facteur intrinsque est ainsi dmontre.
Des auto-anticorps divers sont retrouvs : anti-
cellules paritales gastriques (85 % des malades), anti-
facteur intrinsque (55% des malades), anti-thyrodiens,
anticorps anti-nuclaires (ACAN), facteurs rhumatodes.
Une forme particulire o dominent les signes neuro-
logiques parfois isols : troubles de la marche avec
signe de Romberg et syndrome pyramidal ; ce tableau
(sclrose combine de la moelle) se voit comme premire
manifestation ou aprs un arrt intempestif dun traitement
prescrit plusieurs annes auparavant. La rgression des
signes neurologiques la reprise du traitement par la
vitamine B12 est trs imparfaite. On peut rencontrer des
formes avec neuropathies priphriques sensitivo-
motrices ou dsordres psychiatriques purs.
3. Autres carences en vitamine B12
Parmi les carences en B12, 30% ne sont pas des maladies
de Biermer. La plupart des causes de ce chapitre sont
videntes ds linterrogatoire : gastrectomie, chirurgie
de lilon, rgime aberrant.
Deux erreurs peuvent tre commises :
faire dune gastrite banale celle dune maladie de
Biermer ; les personnes ges ont des gastrites de toute
la muqueuse gastrique, sans note dysimmunitaire, sans
perturbation profonde de labsorption de la vitamine
B12, mme si les taux sriques peuvent tre bas ;
attribuer une maladie de Biermer une diarrhe qui
est en fait celle dune maladie primitive de lilon :
colite segmentaire, pullulation microbienne, fistule
post-chirurgicale.
4. Carences en acide folique
Linterrogatoire permet dvaluer lapport quotidien en
acide folique. La diarrhe au long cours et les troubles
digestifs font voquer une malabsorption digestive :
selles molles et abondantes, amaigrissement, petits
dmes des membres infrieurs par hypoalbuminmie
probable, douleurs osseuses des ostomalacies.
Les mdicaments absorbs sont relevs.
Le dosage de lacide folique dans le srum et les globules
rouges donne une ide des stocks de lorganisme condi-
tion de le raliser avant toute prescription de ce produit.
Ce diagnostic doit tre envisag dans les anmies
macrocytaires des femmes enceintes, des personnes
ges, des alcooliques ou des personnes ayant des
difficults socio-conomiques.
Pour les autres groupes de malades, le transit du grle, la
recherche de signes cliniques et biologiques de mal-
absorption (calcmie, phosphatases alcalines, sidrmie,
protides et albuminmie), la biopsie jjunale, des copro-
cultures, la recherche dune statorrhe font partie du bilan.
Anmie macrocytaire non mgaloblastique
Nous avons vu la liste de ces causes. Celles qui posent
un vrai problme de diagnostic sont les syndromes mylo-
dysplasiques acquis et primitifs. Leur frquence en
Europe est beaucoup plus importante que celle des
carences. Elles atteignent les personnes de plus de 60 ans.
Lanalyse cytologique de lhmogramme et du mylo-
gramme est dcisive de mme que labsence de carence
en acide folique et en vitamine B12.
Sur lhmogramme : anmie macrocytaire non rg-
nrative, macrocytose sans ovalocytose ni polychromato-
philie, parfois quelques rythroblastes circulants non
basophiles, une neutropnie souvent importante, des
polynuclaires neutrophiles avec des noyaux condenss,
non segments en lobes (anomalie acquise dite de
Pelger-Huet), avec des granulations neutrophiles qui ont
disparu ; la thrombopnie est modre.
Sur le mylogramme : lrythroblastose peut tre
importante mais la coloration de Perls qui value lhmo-
sidrine dans le cytoplasme montre une abondance de
grains, regroups en anneau autour du noyau (ring-
sidroblastes ou sidroblastes de type 3). Lorsquils
reprsentent plus de 40 % des rythroblastes, on parle
danmie sidroblastique acquise. Un asynchronisme de
maturation nuclo-cytoplasmique est not mais cest le
noyau qui vieillit plus vite que le cytoplasme, peu charg
en hmoglobine. Chez certains malades, le mylogramme
contient 5 20 % de petits myloblastes peu diffrencis :
cette mylodysplasie est classe dans le groupe des an-
mies rfractaires avec excs de blastes (AREB). Les
mgacaryocytes de petite taille (micro-mgacaryocytes)
sont diffrents des grandes cellules rencontres dans les
anmies macrocytaires carentielles. Le caryotype, la
biopsie de moelle servent mieux dfinir diagnostic et
pronostic : la transformation en leucmie aigu est
redoutable.
Traitement
Maladie de Biermer
1. Moyens
La vitamine B12 est disponible sous forme de cyano- ou
hydroxocobalamine. On prfre cette dernire en raison
dune meilleure rtention tissulaire lors de chaque injec-
tion: Vitamine B12 Aguettant, ampoules pour injection
intramusculaire 100 g/mL.
Anmies macrocytaires des carences
en acide folique
Moyens : acide folique en comprims : Speciafoldine
5 mg; acide folique en ampoule injectable intramusculaire
ou intraveineuse : Folinate de calcium Aguettant 5 mg.
Indications : ladministration de 1 cp/j suffit, y compris
quand la carence est due une mauvaise absorption
digestive. On rserve la voie parentrale aux malades
qui ne peuvent avaler les comprims.
Ces carences sont habituellement complexes, aussi faut-
il galement traiter les carences associes : fer, protides,
zinc, vitamine B6
Dune faon gnrale, le traitement de la cause de la
carence est indispensable.
Les indications des transfusions sont semblables celles
formules propos de la maladie de Biermer.
non mgaloblastiques
Le seul problme concerne celui des mylodysplasies.
Aucun traitement nest rgulirement efficace. Les
transfusions de sang dleucocyt et phnotyp sont donc
indispensables partir du moment o lhmoglobine
passe au-dessous de 8 g/100 mL, ou si cette anmie est
cliniquement mal tolre.
Il est parfois constat une efficacit de ladministration
dEPO si les taux endognes sont infrieurs 500 UI/L.
Les andrognes sont rarement efficaces. Ces maladies
tant assimilables des leucmies aigus, des protocoles
exprimentaux de chimiothrapie sont en cours dva-
luation. I
2. Indications
Les schmas dadministration sont multiples, mais tous
insistent sur :
une voie dadministration intramusculaire ;
un traitement vie ;
linutilit de fortes doses (fuite urinaire due la quantit
limite de TC II disponible pour le transport srique
du produit).
Nous utilisons les doses suivantes : 1 ampoule intramus-
culaire tous les jours durant 7 jours, puis 1 toutes les
semaines durant 1 mois, puis 1 tous les mois la vie
durant.
Rsultats : en 24 h, les mgaloblastes disparaissent
de la moelle, en 3 ou 4 j les rticulocytes commencent
augmenter, ils atteignent un pic vers le 6 ou 7
e
j
(crise rticulocytaire). Durant 14 j persistent les
anomalies des polynuclaires neutrophiles et les signes
biochimiques drythropose inefficace (augmentation
des LDH et de la bilirubine indirecte) ; lhmoglobine
augmente de 1 g/semaine, le volume globulaire moyen
redevient normal en 1 mois. La glossite et la diarrhe
disparaissent rapidement, de mme que laltration de
ltat gnral.
La gastrite et les troubles de labsorption de la vitamine
B12 ne disparaissent jamais, do la ncessit dun trai-
tement administr pour la vie. Cette gastrite est une
lsion prnoplasique : la frquence des cancers gastriques
est augmente et justifie la ralisation dune fibroscopie
tous les 2 ans. On trouve galement une frquence
excessive de gastrinomes en raison dune gastrinmie
rflexe leve.
Les transfusions de globules rouges sont rserves aux
anmies svres avec retentissement cardiovasculaire ;
elles sont administres prudemment (lentement et en
petites quantits quotidiennes) pour viter une surcharge
vasculaire (risque ddme aigu du poumon).
Le fer na que peu dindications, moins davoir mis en
vidence une carence vraie associe.
Lacide folique est contre-indiqu car il a provoqu
lapparition ou laggravation de manifestations neuro-
logiques.
Dans les trs rares cas o ladministration intramuscu-
laire est impossible, de fortes doses de vitamine B12 par
voie buccale peuvent vaincre la malabsorption ilale
(1000 g/j) : absorption par diffusion passive.
Autres carences en vitamine B12
En prsence de rgimes carencs, la vitamine B12 par
voie buccale (100 g/j) permet dattendre leffet des
conseils dittiques.
Dans les gastrectomies totales, la vitamine B12 doit tre
donne par voie intramusuclaire comme dans la maladie
de Biermer, mais associe du fer.
Les pullulations microbiennes sont traites par dsinfec-
tion intestinale.
Un traitement de la maladie sous-jacente doit toujours
tre entrepris.
Hmatologie
Le diagnostic de maladie de Biermer ne peut
se faire que sur une association danomalies :
cliniques, gastriques, hmatologiques,
dysimmunitaires, et isotopiques (malabsorption
de la vitamine B12).
Un traitement de maladie de Biermer ne doit
jamais tre arrt.
Les dosages de la vitamine B12 et de lacide
folique doivent tre effectus avant toute
thrapeutique.
Linterrogatoire est fondamental : alimentation
et mode de vie, mdicaments, alcool, troubles
digestifs.
Le test thrapeutique par la vitamine B12
ne mrite pas ce qualificatif dans la maladie
de Biermer.
Lanalyse cytologique des anomalies
de lhmogramme et du mylogramme
est un moment essentiel du diagnostic.
Un alcoolique anmique a une complication
de sa maladie : dnutrition, cirrhose.
Hmatologie
B 315
active les monocytes et, sans doute, les cellules endo-
thliales dclenchant la production de facteur tissulaire
par ces cellules et activant la voie extrinsque de la
coagulation. La thrombine (facteur IIa) se forme, elle
active son tour les plaquettes. Dans la pathologie
gyncologique, cest parfois le passage du liquide
amniotique dans la circulation qui peut activer la coa-
gulation. Lors dhmolyse aigu, cest la prsence de
membranes rythrocytaires associes au contenu
rythrocytaire qui agit (tableau I).
Aspects physiopathologiques
Leur connaissance est indispensable pour formuler un
diagnostic adapt et surtout adopter un traitement
efficace (figure).
Les coagulations intravasculaires dissmines sont
caractrises par un dsquilibre entre une activation
systmique de lhmostase et un dfaut ou un dborde-
ment des systmes inhibiteurs de ce systme lorigine
de dpts de fibrine dans la microcirculation entranant
un dficit fonctionnel de certains organes.
Dans beaucoup de maladies, lactivation de la coagulation
plasmatique est indirecte. Ainsi, dans les septicmies,
cest surtout lendotoxine libre par les bactries qui
Coagulation intravasculaire
dissmine
tiologie et diagnostic
PR Grard POTRON
Laboratoire central dhmatologie, hpital Robert-Debr, 51092 Reims Cedex.
La coagulation intravasculaire dissmine
(CIVD) peut tre dfinie comme un syndrome
acquis caractris par lactivation intravasculaire
de la coagulation et apparaissant dans
de nombreuses pathologies : septicmies,
traumatismes, brlures, prclampsie, cancers.
Cela entrane une symptomatologie trs varie
dans une gamme trs large de gravit,
accompagne galement de tableaux biologiques
varis et donc de diagnostics difficiles pourtant
importants avant dengager une thrapeutique
adapte. Celle-ci doit surtout tenter dempcher
lextension du mcanisme physiopathologique
lorigine de la coagulation intravasculaire
dissmine et donc avant tout matriser
la pathologie dclenchante.
La terminologie utilise dans cette pathologie
est confuse. Coagulation intravasculaire
dissmine et syndrome de rponse inflammatoire
systmatique (SIRS) dcrivent des conditions
physiopathologiques voisines tandis que
le syndrome de dficit multiple des organes
(MODS) dcrit le rsultat de ce processus.
KEndotoxine : monocytes et endothlium,
librant des cytokines
KHmolyse (membranes + contenu) : hmostase
KLiquide amniotique : fibrinolyse et coagulation
KEnzymes (pancratites) : coagulation, plaquettes
KFragments cellulaires (crasement ischmies) :
hmostase
Activateurs de lhmostase
dans les coagulations intravasculaires
dissmines
TABLEAU I
Simultanment, les systmes inhibiteurs physiologiques
se trouvent amoindris. Lendotoxine, beaucoup de
cytokines produites par la raction inflammatoire
leucocytaire inhibent la production endothliale de
thrombomoduline empchant lactivation du systme
protines C et S. Lantithrombine est consomme
par sa participation rapide linhibition des diffrentes
enzymes de la coagulation mais galement dgrade
par les enzymes des leucocytes engags dans la rponse
inflammatoire.
La production massive de cytokines en particulier
dorigine leucocytaire (interleukine 6 [IL-6], tumour
necrosis factor [TNF], IL-1) entrane une raction
inflammatoire systmique.
La participation de la fibrinolyse est complexe : expri-
mentalement, on observe gnralement une fibrinolyse
prcoce puis rapidement une inhibition de cette fibrinolyse
par libration endothliale de plasminogen activator
inhibitor, PAI-1 empchant lactivation de plasminogne.
En clinique, une hyperfibrinolyse apparat souvent due
soit au phnomne dclenchant (liquide amniotique)
consquence de lactivation de la coagulation, soit la
participation cellulaire de la rponse inflammatoire.
Lactivation de la coagulation entrane des dpts de
fibrine plus ou moins tendus dans toute la microcircu-
lation mais plus volontiers dans certains organes cibles
comme les reins, le foie, les poumons, le cerveau dont le
fonctionnement est gravement altr. Cette activation de
la coagulation entrane par ailleurs un risque dapparition
associe de thromboses dans les grosses veines (tableau II).
Ces progrs ne doivent pas faire ngliger ces phno-
mnes car une aggravation brutale due un geste thra-
peutique mal adapt peut brutalement dsquilibrer une
forme chronique.
tiologie
Les infections bactriennes sont les plus souvent en
cause mais virus et parasites peuvent intervenir. La
production de cytokines joue un rle physiopatho-
logique et aggrave le pronostic clinique.
Les traumatismes agissent par passage du matriel
tissulaire dans la circulation surtout si les cellules
sont riches en facteur tissulaire comme par exemple le
cerveau.
COAGUL AT I ON I NT R AV AS CUL AI R E DI S S MI N E
Diminution par consommation de :
Kfacteurs de coagulation
Kplaquettes
Kinhibiteurs (anti-thrombine)
Inhibition des inhibiteurs (cytokines)
Kthrombomoduline + protines C et S
Activation de fibrinolyse
Krduction de fibrinogne
Kproduits de dgradation inhibant lhmostase
Thrombus dans la microcirculation
Kdficit de synthse hpatique
Consquences de lactivation
de lhmostase
TABLEAU II
Lactivation de la coagulation transforme et donc
consomme des facteurs de la coagulation (do le terme
parfois donn ces syndromes de coagulopathie par
consommation ) qui nest pas compense par une
synthse hpatique dficiente. La formation de thrombine
active les plaquettes entranant une thrombopnie. Si
une hyperfibrinolyse apparat, du fibrinogne est dgrad
comme dailleurs les facteurs labiles V et VIII. Le tout
explique lapparition dun syndrome hmorragique.
Cette activation pathologique de lhmostase est donc
toujours secondaire diffrentes maladies. Intervenir
sur lhmostase peut tre utile mais beaucoup moins
que de traiter la cause dclenchante voire, dans une
pathologie donne, den faire la prvention. Cest ce qui
explique que les dramatiques tableaux des descriptions
des annes 1960 ont presque totalement disparu.
Schma physiopathologique des coagulations intra-
vasculaires dissmines.
Pathologie dclenchante
Activation
monocytes
Inflammation aigu
+ cytokines
endothlium
Dficit
des systmes
inhibiteurs
Activation de
la coagulation
+ plaquettes
Dpts
de fibrine
dans la micro-
circulation
Dfauts
de fonction
dorganes
cibles
Activation
de la
fibrinolyse
Consommation
Dgradation
des facteurs
de coagulation
et plaquettes
Hmorragies
Formation de fibrine
Rponse
fibrinolytique
insuffisante
+
PAI-1
+ dficit
de fibrinolyse
Les lments qui conditionnent la clinique sont : les
symptmes lis ltiologie, les dficits des organes, la
gravit du phnomne dclenchant, lefficacit du
traitement tiologique et de la ranimation, expliquant le
nombre croissant de formes chroniques.
Les hmorragies, dcrites comme trs frquentes
(64 73 % des cas), ne sont que lapanage des formes
graves. Elles sont essentiellement dclenches par un
traumatisme et plus simplement apparaissent aux points
de ponction veineuse.
Ltat de choc ne sobserve que dans les formes trs
graves.
Latteinte pulmonaire est souvent rvle par la
dyspne. Le syndrome de micro-embolisme apparat
trs rapidement aprs la lsion dclenchante et est d en
partie des thrombus de la microcirculation et laction
des produits scrts localement par les leucocytes et les
plaquettes, avec constriction vasculaire et bronchique.
Une hypertension pulmonaire et une augmentation de la
rsistance lair apparaissent. Si le phnomne inducteur
disparat, la lsion rgresse rapidement grce une fibri-
nolyse locale. Si la pathologie persiste et que le tableau
clinique saggrave, les microthrombus augmentent,
associs un dme alvolaire riche en protines. Les
enzymes leucocytaires dgradent la membrane alvolo-
capillaire, aggravant encore linsuffisance respiratoire.
Ce syndrome micro-embolique pulmonaire est la cause
des syndromes aigus des dtresses respiratoires (SDRA)
avec des images radiologiques dinfiltrats bilatraux res-
semblant de la laine de coton . Ldme riche en
protine est peu sensible aux diurtiques. Lapport
doxygne ncessite souvent une positive end expiratory
pressure (PEEP).
Latteinte rnale est caractrise par les dpts de
fibrine dans les capillaires glomrulaires qui entranent
une oligurie souvent prcde de polyurie. Dans la
forme typique, apparaissent des ncroses corticales
bilatrales multiples avec hmaturie micro- voire
macroscopique. Les formes diurse conserve sont
plus rares. Les diurtiques sont peu ou pas efficaces et
lhmodialyse peut simposer. Les ncroses corticales
laissent des squelles plus ou moins importantes.
Latteinte hpatique est souvent dcouverte biologi-
quement sauf dysfonctionnement majeur. Elle aggrave
les lsions de lhmostase par dfaut de synthse des
facteurs et des inhibiteurs. Apparaissant gnralement
aprs les atteintes des autres organes, elle dure plus
longtemps.
Les thromboses de la microvascularisation crbrale
entranent confusion et dfaut de conscience. Dans
les formes fulminantes peuvent apparatre des hmor-
ragies mninges. Des signes neurologiques focaux
peuvent voquer des hmatomes intracrniens ou
mdullaires.
La peau est le sige dun purpura extensif ncrotique
dabord rougetre puis noirtre voluant en quelques
jours vers des ulcrations profondes et se voit surtout au
niveau des membres infrieurs et de labdomen. Lacro-
cyanosis est une cyanose avec dme douloureux
La participation des tumeurs solides est incompl-
tement comprise mais est frquente lors de cancers
mucoscrtants. Les cellules leucmiques et surtout
les formes promylocytaires agissent autant par leur
facteur tissulaire que par leur contenu enzymatique
(tableau III).
Diagnostic
lments cliniques
Ils sont trs variables et souvent domins par llment
dclenchant. Surtout, leur gravit est trs variable. Les
lments dcrits ici sont ceux des formes graves mais,
de plus en plus souvent, on ne retrouve dans un contexte
pathologique que des perturbations biologiques.
Hmatologie
Formes aigus Formes chroniques
Mdecine
K Septicmies Cancers
KAllergies Vascularites
K Coups de chaleur Cirrhose hpatique
K Transplantation Syndrome de dtresse
K Hpatite fulminante respiratoire de ladulte
K Leucmies Syndrome
K Hypothermie de Kasabach-Merritt
K Piqres de serpents
Chirurgie
K Polytraumatisme Transplantation dorgane
K Lsions crbrales Anvrismes aortiques
K Circulation extracorporelle Tumeurs vasculaires
K Embolie graisseuse
Obsttrique Gyncologie Nonatalogie
K Embolie amniotique Gestation prolonge
K Hmatome rtro- Syndrome HELLP
placentaire Rtention duf mort
Avortement septique
clampsie
Transfusion
K Erreur de groupes Surfaces artificielles
sanguins
KAllo-immunisation
K Transfusion massive
Maladies pouvant
entraner une coagulation
intravasculaire dissmine
TABLEAU III
HELLP : hmolysis, elevated liver enzymes-low platelet count.
Daprs G. Mller-Berghans, 1999.
sigeant au niveau des doigts, des orteils, des oreilles et
du nez. Il peut voluer soit vers la gurison soit vers une
polygangrne. Un purpura ptchial apparat quand la
thrombopnie est infrieure 50 g/L.
Les thromboses et les embolies atteignent les plus
gros troncs et ne sont pas lapanage des formes graves.
Les localisations sus-hpatiques ou rnales (parfois
dcrites) aggravent le pronostic.
Diagnostic biologique
Aucun test ou association de tests nest assez sensible
ou spcifique pour tablir le diagnostic (voir : Pour
approfondir 1). La clinique et la biologie doivent tre
prises en considration.
1. Tests de dpistage
Le temps de Quick (TQ) et le temps de cphaline +
activateur (TCA) sont faciles obtenir rapidement et
sont aisment renouvelables. Ils sont inconstamment
anormaux sauf dans les formes graves.
La numration plaquettaire est un lment essentiel et
doit pouvoir apprcier non seulement le taux absolu de
plaquettes et donc le risque hmorragique, mais aussi
labaissement plus ou moins rapide des plaquettes en
renouvelant les numrations. linverse, une stabilisation
des valeurs tmoigne de larrt de la formation de
thrombine.
Sauf dans les formes demble grave, la recherche dune
aggravation des anomalies a plus dintrt que la mise
en vidence dune anomalie.
Les tests de dpistage faciles obtenir constituent la
base du diagnostic. Les tmoins de lactivation de
lhmostase sont utiles dans les formes chroniques
(parfois cliniquement muettes).
2. Dosage des facteurs
Les facteurs V, X, VII sont aisment doss et leur
volution tmoigne de celle du processus mais aussi du
risque hmorragique.
Le dosage des inhibiteurs (antithrombine, protines C et S)
na dintrt que dans certaines formes chroniques de
diagnostic difficile.
Labaissement du fibrinogne, qui ncessite un suivi
volutif, peut tre le tmoin de la consommation comme
de la fibrinolyse et du dfaut ou de lexcs de sa synthse
par le foie.
3. Tmoins de lactivation de la coagulation
Laugmentation des fragments 1 + 2 de la prothrombine
(F
1+2
), du complexe thrombine-antithrombine (TAT) ne
sont pas spcifiques et peuvent tre dorigine extravasculaire.
La fibrine soluble serait uniquement forme en intra-
vasculaire et son dosage plus spcifique.
4. Tmoins de la rponse fibrinolytique
Laugmentation des produits de dgradation de la fibrine
(PDF) est moins spcifique que celle des D-dimres qui
cependant augmentent dans de nombreuses maladies
(thromboses veineuses ou artrielles, hmatomes etc.).
Leur accumulation peut dpendre soit de lexcs de
production soit du dfaut dlimination (insuffisances
hpatique et rnale).
Dans les formes chroniques et de diagnostic difficile, le
suivi de labaissement du plasminogne ou de l2-anti-
plasmine peut avoir un intrt mais nest ralis que
dans les laboratoires spcialiss.
5. Consquence des dpts intravasculaires
de fibrine
Ils entranent la formation de fragments rythrocytaires
ou schizocytes, faciles reconnatre sur lame et mme
compter. I
COAGUL AT I ON I NT R AV AS CUL AI R E DI S S MI N E
1 / Diffrents tableaux biologiques
Phase I
Forme compense sans signes cliniques :
temps de Quick et temps de cphaline + activateur : voisins de la

normale ou normaux;
plaquettes normales ;
fibrinogne normal ou augment (excs de synthse = inflammation) ;
augmentation modre des TAT, F

1+2
, inconstamment de la fibrine
soluble ;
schizocytes rares ou absents.

Phase II
Forme dcompense avec hmorragie provoque ou au point de
ponction et diminution de la fonction de certains organes (reins,
poumons) :
temps de Quick et temps de cphaline + activateur : plus ou moins

allongs ;
abaissement continu des plaquettes, du fibrinogne, des facteurs de

la coagulation et des plaquettes ;
augmentation des TAT, F

1+2
, de la fibrine soluble ;
schizocytes.
Phase III
Formes graves avec hmorragies, dficiences dorganes :
temps de Quick et temps de cphaline + activateur : allongs ou

incoagulables ;
effondrement des plaquettes, des facteurs, du fibrinogne ;
abaissement des inhibiteurs ;
augmentation des PDF et des D-dimres. Abaissement du plasmi-

nogne et de l2-antiplasmine ;
forte augmentation des TAT, F

1+2
et de la fibrine soluble ;
nombreux schizocytes.
2 / Les bases du traitement
Traitement de la pathologie en cause
Cest videmment la base essentielle du traitement. Un traitement
antibiotique efficace et une ranimation adapte seront plus efficaces
que les modificateurs de lhmostase. Cest grce lamlioration de
ces traitements et de la prise en charge en ranimation que les
grandes coagulations intravasculaires dissmines dramatiques sont
devenues plus rares et les formes biologiques pures plus frquentes.
POUR APPROFONDIR
Hmatologie
Modificateurs de lhmostase
Leur utilisation en pratique ne fait pas encore lobjet de stratgie
consensuelle et nous manquons dessais cliniques bien conduits tant il
est difficile dtablir des groupes homognes de patients.
Ltablissement par les auteurs japonais dun score clinico-biologique
est cependant une option particulirement intressante.
Substitution plaquettaire ou plasmatique
Lindication ne doit pas en tre base seulement sur des lments
biologiques o domine lhmogramme mais sur des lments cliniques
ou chez des patients devant subir une intervention ou dans une autre
situation risque hmorragique grave. Cette substitution est logique
mais na cependant pas fait lobjet dune confirmation par un essai
clinique contrl. Une tude chez les nouveau-ns comparant lapport
de plasma et de plaquettes versus exsanguino-transfusion versus pas
de traitement substitutif na pas montr damlioration de la survie et
de lvolution de laffection. En revanche, lapport de plaquettes est
probablement efficace dans les coagulations intravasculaires dissmines
lors de leucmies promylocytaires.
Pour tre efficace, le volume de plasma doit tre suffisant et tenir
compte du volume plasmatique du patient et de son taux de facteur.
Lapport de prothrombine, pro-convertine, facteur Stuart et antihmo-
philique B (PPSB) est contre-indiqu car, contenant des facteurs acti-
vs, il peut relancer la coagulation et ne contient que quelques fac-
teurs et peu dinhibiteurs dont a pourtant besoin le patient.
Lhypothse que ces substitutions peuvent apporter de lhuile sur le feu
et aggraver la coagulation intravasculaire dissmine na jamais t
dmontre.
Les traitements substitutifs reposent en fonction de la biologie sur les
concentrs plaquettaires, ventuellement le plasma frais congel.
Lapport dinhibiteurs est sans doute particulirement utile (mais
valider par essais cliniques) : antithrombine-protine C.
Traitements anticoagulants
Si lhparine est capable dinhiber lactivation de la coagulation expri-
mentalement dveloppe chez lanimal, nous manquons de dmons-
trations cliniques pour argumenter sa prescription systmatique. Son
administration nest justifie que si le taux de facteurs ou de plaquettes
circulantes est suffisant ou ncessite pralablement une substitution.
Les posologies seront toujours trs faibles, plutt en administration
intraveineuse. Des posologies plus fortes ont t proposes pour les
purpuras fulminans et les ncroses en nappe.
Aprs plusieurs essais non randomiss, un essai a compar une
hparine de bas poids molculaire (HBPM) une hparine non frac-
tionne. Les rsultats ont t comparables mais avec une amlioration
des hmorragies et des dficits fonctionnels des organes.
De faibles doses dhparine et surtout dhparine de bas poids mol-
culaire peuvent avoir un intrt dans la prvention des thromboses
des gros troncs mais leur place relle reste discute et leur indication
peu standardise.
Les traitements hpariniques ne sont jamais prsents systmatique-
ment, toujours faible posologie et avec une surveillance biologique
stricte, le plus souvent seulement aprs substitution.
Lhparine ntant active que par lantithrombine qui est basse en cas
de coagulation intravasculaire dissmine, certains ont propos lhiru-
dine (non dpendante de lantithrombine) avec des rsultats intres-
sants. Cependant, labsence dantidote, les difficults actuelles de suivi
de cette molcule doivent rendre prudent face un rel risque
hmorragique d cette molcule.
De nouvelles molcules modificatrices de lhmostase sont en
cours dtude : inhibiteur des facteurs VIIa et Xa, tissue factor pathway
inhibitor (TFPI)
Concentrs dinhibiteurs
Constituant lun des inhibiteurs les plus importants physiologi-
quement et purifi depuis longtemps, lantithrombine a fait lobjet
de plusieurs essais cliniques avec des rsultats favorables lors de
septicmies. Bien que les doses administres soient trs variables,
une mta-analyse montre une rduction de mortalit avec un odds ratio
de 0,58. Il est cependant probable quil soit ncessaire dobtenir des
taux plasmatiques suprieurs 100 % et donc dadministrer de fortes
quantits dun produit coteux, sans doute rserver aux formes
graves avec risque vital.
Purifie plus rcemment, la protine C est galement active dans les
coagulations intravasculaires dissmines exprimentales. Plusieurs
essais cliniques semblent en montrer lefficacit mais un essai contrl
manque.
Beaucoup de coagulations intravasculaires dissmines sont clinique-
ment muettes et bien compenses. Un acte thrapeutique peut les
dsquilibrer : chirurgie dun cancer, leve dune ischmie, apport de
produits activateurs de lhmostase (type PPSB).
Antifibrinolytiques
Les inhibiteurs homologues de la lysine (Exacyl, Spotof : acide tranexa-
mique) sont gnralement contre-indiqus car empchant lactivation
du plasminogne la surface de la fibrine, ils rendent peu sensibles
les nouveaux dpts de fibrine la dgradation par la fibrinolyse. La
libration des capillaires des organes devient difficile et en particulier
lors dinsuffisance rnale.
Deux essais dj anciens ont cependant t proposs lors de leucmies
promylocytaires ou de coagulations intravasculaires dissmines
secondaires des cancers.
Par contre, des antiplasmines telles laprotinine (Antagosan, Trasylol)
entranent peu de risque long terme et peuvent tre employes en
cas de fibrinolyse dominante observe par exemple dans les emboles
du liquide amniotique. Lindication nest justifie que sur des critres
biologiques et alors que les traitements tiologiques et substitutifs
savrent inefficaces.
POUR APPROFONDIR (suite)
Les coagulations intravasculaires dissmines
sont secondaires des causes varies.
Elles entranent une symptomatologie varie
et une biologie complexe (complique par les
consquences des thrombus microcirculatoires :
dficits fonctionnels dorganes).
Le diagnostic ncessite une bonne comprhension
physiopathologique.
La meilleure prise en charge des causes a rduit
les formes graves.
Le traitement est surtout tiologique
avec pour les formes graves une substitution
par plaquettes, plasma frais, inhibiteurs.
Lhparine doit tre envisage avec une grande
prudence (voir : Pour approfondir 2).
Mdecine interne
A 71
immatures et migration erratique, peuvent induire des
ractions inflammatoires locales, diffuses et svres, et
provoquer des hyperosinophilies massives (syndrome
de larva migrans viscrale). Lhyperosinophilie est
galement trs leve lors de la phase invasive des hel-
minthiases. Elle est alors lie aux effets des mdiateurs
de la rponse inflammatoire conscutive la phase de
migration larvaire dans les tissus (rle des cytokines,
voir : Pour approfondir 1). En revanche, cette hyperosi-
nophilie peut tre modre (0,5 1 x 10
9
/L), voire
absente, la phase dtat puis la phase chronique de
linfection ou encore lorsquun organe creux (tube
digestif) constitue la niche cologique du parasite.
En dehors des parasitoses et hormis laspergillose
broncho-pulmonaire allergique (ABPA), les autres cas
dhyperosinophilie postinfectieuses sont rares, souvent
modres, et transitoires. Une hyperosinophilie asso-
cie une infection doit faire rechercher un ventuel
dficit immunitaire ou une raction dhypersensibilit
faisant suite un traitement antibiotique.
lments dorientation
1. Aspect de lhyperosinophilie sanguine
Elle peut tre fluctuante (classique courbe en archet
de Lavier) avec une ascension majeure (distomatose
hpatique, ascaridiose, ankylostomose, filarioses,
bilharzioses) ou plus modre (oxyurose), suivie dune
dcroissance plus ou moins rapide de lhyperosinophilie
avec ou sans normalisation du taux dosinophiles san-
guins. Elle peut tre persistante (rinfestation) et massive
(trichinose, toxocarose, poumon osinophile tropical ou
syndrome de Weingarten), ou cyclique et oscillante
(anguillulose : cycle interne dauto-infestation).
2. Donnes ethno-gographiques
Les notions de sites risque pour les autochtones et de
sjours ltranger, brefs ou anciens, doivent tre prises
en considration. Si le sujet a sjourn en pays tropical,
4 affections principales doivent tre voques : bil-
harzioses, filarioses, ankylostomose et anguillulose
(tableau I). Si le sujet na pas quitt la France mtropoli-
taine, on doit rechercher en priorit devant une hyper-
osinophilie leve : une distomatose hpatique
Fasciola hepatica, une ascaridiose, une toxocarose, une
trichinose (tableau II).
Hyperosinophilies parasitaires
Une infection parasitaire, surtout lie aux helminthes,
est la premire cause voquer devant une hyperosino-
philie.
1
Celle-ci peut tre associe une hyperleucocytose
et surtout une augmentation des IgE sriques. Lhyper-
osinophilie est souvent importante (> 1 x 10
9
/L),
notamment lorsquil sagit dune impasse parasitaire
(infestation accidentelle de lhomme par des parasites
danimaux qui restent ltat larvaire, exemple de
Toxocara canis). Ces larves dhelminthes gares ,
Hyperosinophilie
PR Lionel PRIN, DR Sylvain DUBUCQUOI, DR Anne-Sophie ROUMIER
Service dimmunologie, CHRU de Lille, 59037 Lille Cedex.
Une hyperosinophilie sanguine est dfinie
par un nombre de polynuclaires osinophiles
circulants excdant le chiffre de 0,5 x 10
9
/L.
Elle peut tre associe un afflux dosinophiles
dans les tissus. Il est important den apprcier
lanciennet et la courbe volutive
dans le temps. Cest un signe biologique
frquent, souvent prcieux pour guider lenqute
tiologique qui bnficie ainsi de ltroite
collaboration entre le clinicien et le biologiste.
Lanamnse et les premiers examens
cliniques et paracliniques permettent le plus
souvent dtablir le diagnostic et de traiter
la cause de lhyperosinophilie. Celle-ci
est souvent dorigine parasitaire, allergique
ou mdicamenteuse.
Lhyperosinophilie est aussi associe
de trs nombreuses autres affections,
et son exploration est parfois longue et difficile.
Elle peut apparatre au premier plan
comme un lment caractristique de la maladie
(manifestations cliniques associes
une hyperosinophilie tissulaire, syndrome
dhyperosinophilie essentielle), ou au contraire
ntre quun piphnomne associ
des affections varies (hyperosinophilie
contingentes).
Lorigine de lhyperosinophilie reste parfois
indtermine, et son caractre persistant
devient alors proccupant (risques de lsions
cardiaques par exemple).
3. Mode de vie
Il permet galement dorienter le diagnostic. On doit
sintresser en particulier aux conditions dhygine
comme le contact avec des animaux (notion de gopha-
gie chez lenfant avec lexemple de la toxocarose ; la
parasitose lie au pril fcal avec lexemple de la tricho-
cphalose) ou les bains en eaux douces (bilharzioses) ;
aux habitudes alimentaires comme lingestion de vgtaux
contaminants (tels le cresson, avec lexemple de la disto-
matose hpatique) ; lingestion daliments ou deaux
souills (exemples de lascaridiose et de lhydatidose) ; la
consommation de viande peu cuite ou crue de porc ou de
cheval (trichinose), de viande peu cuite de buf (tniase
Tnia saginata), ou de harengs crus (anisakiase).
4. Manifestations respiratoires
Elles peuvent tre vocatrices, tel le syndrome de
Lffler (migration de larves travers le parenchyme pul-
monaire lorigine dinfiltrats labiles sur les clichs
radiologiques : exemples de la toxocarose, de lascari-
diose, de lankylostomose). Un tableau de fivre avec
altration de ltat gnral, prcdant un syndrome
bronchique, voire le dveloppement dune fibrose endo-
myocardique, voquent un poumon osinophile tropical
HY P E R OS I NOP HI L I E
Invasion Phase dtat
Filarioses
Hyperosinophilie +++ Srologie ++
Srologie ++ Recherche
de microfilaires +++
microfilaires sanguicoles
midi : Loa loa
microfilaires sanguicoles
minuit : filariose lymphatique
microfilaires dOnchocerca
olvulus : biopsie cutane
exsangue
Bilharzioses
Srologie +++ Urines +++ et biopsie rectale :
ufs de Schistosoma
hmatobium
Selles et biopsie rectale :
ufs de Schistosoma mansoni
Anguillulose
Hyperosinophilie +++ Hyperosinophilie fluctuante
Srologie Selles +++ (larves, mthode
de Baermann)
Ankylostomose
Hyperosinophilie +++ Selles +++ (ufs et larves)
srologie
Poumon osinophile tropical
Hyperosinophilie ++ Srologie filarienne ++
Cysticercose
Hyperosinophilie Srologie +
Srologie +++ Biopsie musculaire
(larves enkystes)
Distomatoses exotiques
Hyperosinophilie Selles +++ (ufs)
Srologie
Invasion Phase dtat
Distomatose Fasciola hepatica
Srologie +++ Examen des selles (ufs,
dtectes aprs le 3
e
mois)
Toxocarose
Hyperosinophilie +++ Hyperosinophilie +++
Srologie +++ Srologie +++
Trichinose (pidmies)
Hyperosinophilie +++ Hyperosinophilie +++
Srologie +++ Srologie +++
Dosage des CPK
Biopsie musculaire (larves
dtectes aprs la 3
e
semaine)
Ascaridiose
Hyperosinophilie +++ Examen des selles
Srologie (ufs vers adultes dtects
aprs le 2
e
mois) +++
Tniase Tnia saginata
Hyperosinophilie + Examen des selles
Srologie Examen des anneaux +++
Hydatidose
Hyperosinophilie Srologie ++
Srologie +++
Trichocphalose (rare en France)
Hyperosinophilie + Examen des selles (ufs)
Oxyurose
Hyperosinophilie + Selles (vers adultes)
Scotch test (ufs) +++
Anisakiase
Hyperosinophilie Diagnostic endoscopique
Srologie et histopathologique (larves)
chinococcose alvolaire (Est de la France)
Hyperosinophilie + Srologie +++
Srologie +++
Tests biologiques raliser
dans le cadre des parasitoses
autochtones
TABLEAU II
Tests biologiques raliser
dans le cadre des principales
parasitoses tropicales
TABLEAU I
Hyperosinophilie et allergie
Il sagit dune hyperosinophilie lie une raction
dhypersensibilit dpendant des IgE vis--vis de diff-
rents allergnes (aroallergnes, allergnes alimentaires,
venins dhymnoptres, mais aussi certains mdica-
ments).
lments dorientation
Au cours des processus allergiques, lhyperosinophilie
est souvent modre (0,5 1 x 10
9
/L), voire absente
(disparition lors des infections bactriennes inter-
currentes). Elle peut tre associe une lvation,
inconstante et rarement importante, des taux sriques
des IgE totales. Les donnes de lanamnse (antcdents
datopie) et le contexte clinique (asthme, rhinite,
conjonctivite, dermatite atopique, urticaire) sont
souvent trs vocateurs.
Examens complmentaires
Le bilan allergologique confirme le diagnostic et oriente
la conduite tenir. Linterrogatoire guide les choix pour
la ralisation des tests cutans vis--vis de diffrents
allergnes (pollens, acariens, moisissures, phanres
danimaux). Ces tests cutans (prick tests) demeurent
lexamen cl de lenqute tiologique. Si ncessaire, les
dosages des IgE sriques totales et surtout des IgE
sriques spcifiques sont demands en tenant compte
des lments dorientation diagnostique antrieurs.
Lintrt de tests complmentaires valuant la libration
de mdiateurs (histaminmie, tests dhistamino-libration)
est discut.
Hyperosinophilie iatrognique
De nombreux mdicaments peuvent induire une hyper-
osinophilie (tableau III) : hparine sous-cutane, sulfa-
mides, sels dor, mais aussi psychotropes, hypo-
glycmiants oraux, cytolytiques et cytostatiques,
antibiotiques et antifungiques, antalgiques et anti-
inflammatoires. Lhyperosinophilie est de niveau
variable, souvent retarde par rapport la prise du mdi-
cament. Elle peut tre dorigine allergique (pnicillines,
sulfamides), comme nous lavons prcdemment voqu.
Elle peut aussi dpendre de ractions pseudo-
allergiques lies une histamino-libration non
dpendante des IgE (anesthsiques gnraux, vancomy-
cine) ou une activation du complment (produits de
contraste iods utiliss en radiologie). Certains facteurs
favorisants ont t incrimins (actyleur lent ou rapide,
insuffisance hpatique ou rnale). Des facteurs de
croissance (GM-CSF pour granulocyte macrophage
colony stimulating factor) ou des cytokines (IL-2 pour
interleukine 2), utiliss en thrapeutique, peuvent induire
des hyperosinophilies massives avec activation des
osinophiles, aux consquences parfois svres (cardio-
pathies, voir : Pour approfondir 2). Une hyperosinophilie
ou syndrome de Weingarten. Celui-ci serait li un tat
dhypersensibilit vis--vis de microfilaires. La surve-
nue de douleurs thoraciques, avec toux, expectoration
rouille lie la prsence de sang et dufs rou-
getres, est trs vocatrice de la distomatose pulmonaire
ou paragonimose.
5. Manifestations cutanes ou musculaires
Les signes sont vocateurs devant un prurit anal vespral
(oxyurose), des signes de larva currens cutane
(anguillulose), de gale filarienne avec nodules
(onchocercose), de prurit avec dmes migratoires
(dme fugace de Calabar dans la loase), de myalgies
isoles (cysticercose) ou associes un dme (trichi-
nose), de tumfaction sous-cutane avec extriorisation
la peau dune larve (myiase), de lymphangite avec
lphantiasis (filariose lymphatique).
6. Signes hpatodigestifs
Ils peuvent voquer une tumeur hpatique (hpatomgalie
de lhydatidose, avec le risque dinfection ou de rupture
de kyste), une angiocholite (distomatose hpatique), une
duodnite (anguillulose, ankylostomose), ou des signes
intestinaux varis (tniase, bilharziose intestinale,
distomatose intestinale, trichocphalose), voire un
granulome osinophile intestinal (anisakiase).
7. Signes neuromnings ou oculaires
Il sagit de signes datteinte crbrale (hydatidose),
dpilepsie (cysticercose), de mningite osinophiles
(angiostrongylose Angiostrongylus cantonensis),
datteintes oculaires (filarioses). Devant de telles mani-
festations, dautres parasitoses doivent galement tre
recherches, notamment la toxocarose, la myiase.
8. Signes urognitaux
Devant une hmaturie, une hydronphrose, on voque la
bilharziose urinaire. Ces signes peuvent tre associs
une atteinte gnitale dans la filariose lymphatique.
En labsence dlments vocateurs ou pour confirmer
le diagnostic, les examens paracliniques suivants sont
pratiqus. Le srodiagnostic parasitaire est souvent trs
utile, notamment la phase prcoce de linvasion tissu-
laire (rponse anticorps, rponse osinophile) surtout
quand il sagit dune impasse parasitaire. Dans des
dlais retards, souvent de plusieurs semaines, les
examens rpts des selles, raliss la phase dtat,
permettent la mise en vidence dufs ou de larves
(diagnostic rtrospectif). Certaines explorations plus
spcifiques sont parfois indispensables (tableaux I et II).
Si lenqute parasitologique demeure infructueuse, un
traitement antihelminthique dpreuve, ralis sous sur-
veillance (suivi de lhyperosinophilie) peut tre propos.
En revanche, toute corticothrapie aveugle est proscrire
(risque de syndrome dhyperinfection parasitaire).
Mdecine interne
peut aussi apparatre aprs dialyse pritonale ou hmo-
dialyse, aprs splnectomie, dans les suites dune radio-
thrapie, aprs intoxications chroniques (sulfate de
cuivre, vapeur de mercure, phosphore, sulfate de carbone,
benzne) ou dans la raction du greffon contre lhte.
lments dorientation
Lhyperosinophilie sanguine dorigine mdicamenteuse
est souvent associe des anomalies biologiques (mani-
festations hpatiques ou rnales) ou des signes cliniques
rvlateurs.
Les signes cutans sont frquents et varis (prurit, rash,
urticaire), isols ou associs dautres manifestations
(vascularite dhypersensibilit, arthralgies, myalgies).
Une origine mdicamenteuse peut tre suspecte devant
un syndrome respiratoire aigu ou subaigu (dyspne,
toux sche, image radiologique dinfiltrats plus ou
moins fugaces), parfois fbrile. Des signes associs
peuvent tre retrouvs (urticaire, rash, arthralgies,
signes hpatobiliaires). Le tableau clinique peut voquer
un syndrome de Lffler, une pneumonie interstitielle.
La liste des mdicaments qui peuvent tre incrimins est
rgulirement actualise.
2
La notion dintolrance laspirine avec hyperosinophilie,
asthme, polypose nasale voque un syndrome de Widal.
Dans le cas des hyperosinophilies dorigine mdica-
menteuse, diffrents examens complmentaires ont t
proposs : tests cutans, recherche dIgE spcifiques,
tests dhistamino-libration in vitro, tests de transforma-
tion lymphoblastique. Ils nont quune valeur indicative
limite. Le plus souvent, cest la rgression des signes
larrt du traitement, parfois aprs 4 6 semaines, qui
confirme lorigine de cette hyperosinophilie.
Hyperosinophilie et tumeurs
solides
Une hyperosinophilie peut annoncer ou accompagner
la survenue dun cancer, avec ou sans mtastases asso-
cies. Les hyperosinophilies paranoplasiques sont
souvent associes des anomalies affectant dautres
cellules sanguines (thrombocytose, polynuclose neutro-
phile). Celles qui accompagnent les noplasies sont le
plus souvent ractionnelles, lies la production de
facteurs de croissance comme le GM-CSF et linter-
leukine 3, ou de cytokines telles que linterleukine 5,
identifies dans des extraits tumoraux ou dans les cel-
lules transformes.
lments dorientation
Lhyperosinophilie peut tre sanguine et (ou) tissulaire,
parfois un niveau trs lev. Les principales tumeurs
incrimines sont les carcinomes, notamment le carcinome
pulmonaire grandes cellules (hyperosinophilie san-
guine), ou le cancer du col utrin, dans la forme krati-
nisante grandes cellules (hyperosinophilie tissulaire).
Dautres localisations primitives peuvent galement tre
incrimines : rein, surrnale, thyrode, vsicule biliaire,
pancras, sein.
Aprs un examen clinique rigoureux, une enqute
biologique (protines de linflammation, calcmie), une
radiographie de thorax, une chographie abdomino-
pelvienne, voire un scanner du corps entier peuvent tre
proposs la recherche du processus noplasique.
Anti-inflammatoires non strodiens
Antibiotiques
K pnicillines
K cphalosporines
K cyclines
K fluoroquinolones
Antimycotiques
K Fungizone
Antiviraux
K Cymvan
Inhibiteurs de protases
K Norvir
Anticoagulants
K Calciparine
Sulfamides hypoglycmiants
K Diabtyl
Hypolipmiants
K Zocor
Inhibiteurs de lenzyme de conversion
K Renitec
Hypo-uricmiants
K Zyloric
Antipileptiques
K Zarontin
Antidpresseurs imipraminiques
K Anafranil
Facteurs de croissance
K Leucomax
Cytokines
K Interleukine-2
Liste non exhaustive des principaux
mdicaments inducteurs
dhyperosinophilie
TABLEAU III
valeur indicative dans le cadre dhyperosinophilies
associes une hmopathie maligne (cas du chromosome
Philadelphie ou Ph1, avec translocation t(9,22) dans la
leucmie mylode chronique, inversion du 16 dans la
leucmie aigu mylomonocytaire). Dans dautres cir-
constances, plus rares, les anomalies cytogntiques
observes permettent dexpliquer les mcanismes
inducteurs de lhyperosinophilie. Cest le cas lorsque le
rarrangement chromosomique intresse le chromoso-
me 5, o sont situs les gnes codant GM-CSF,
linterleukine 3 et 5 (voir : Pour approfondir 1). Ainsi, la
translocation du fragment 5q, plac sous le contrle des
promoteurs des gnes des immunoglobulines, peut favo-
riser une expression non contrle de ces gnes de
cytokines [leucmie aigu lymphoblastique de la ligne
B, avec t(5;14) ; hmopathies mylodes, avec t(5;12)].
Dautres anomalies chromosomiques, observes dans ce
contexte [trisomie 8, t(8;21)] napportent pas, ce
jour, dlment instructif sur les relations qui existent
entre lhyperosinophilie et le processus leucmogne,
mais tmoignent dun contrle gntique de lhyper-
osinophilie.
Autres cas dhyperosinophilies
Chaque spcialit mdicale connat au moins une affec-
tion associe une hyperosinophilie sanguine et (ou)
tissulaire. Cette hyperosinophilie peut tre au premier
plan, et apparatre comme un lment caractristique de
la maladie (affections lies une osinophilie tissulaire)
ou ntre quun piphnomne accompagnant des affec-
tions trs diverses (hyperosinophilie contingentes).
lments dorientation
Lhyperosinophilie peut sintgrer dans le cadre daf-
fections bien identifies comme une vascularite, une
maladie auto-immune ou un dficit immunitaire. Dans
la priartrite noueuse, lhyperosinophilie est rare. En
revanche, dans langite de Churg et Strauss (notion
dasthme ancien qui saggrave, de rhinite associe, dune
hyper-IgE srique, datteintes digestives, cardiaques,
neurologiques), lhyperosinophilie est constante et
souvent leve (> 5 x 10
9
/ L). Dans les maladies auto-
immunes, lhyperosinophilie est rare, hormis les mala-
dies bulleuses comme la pemphigode. Une hyper-
osinophilie peut galement tre observe dans diffrents
dficits immunitaires. Dans le syndrome de Wiskott-
Aldrich, par exemple, lhyperosinophilie ne reprsente
quun lment accessoire du tableau clinique et bio-
logique. En revanche, lhyperosinophilie associe
une lvation considrable des IgE sriques (30
50000 UI/mL) oriente demble vers le syndrome hyper-
IgE dcrit par Buckley. Une hyperosinophilie massive
peut galement sobserver dans le syndrome dOmenn,
dficit immunitaire rare, transmission autosomique
rcessive, qui apparat ds les premiers mois de vie.
Lhyperosinophilie peut aussi tre associe un
ensemble de symptmes rvlateurs dune affection.
Hyperosinophilie et hmopathies
Il est souvent difficile de distinguer une hyperosinophilie
implique dans le processus leucmogne (leucmie
osinophiles) dune hyperosinophilie ractionnelle
une hmopathie maligne associe. En effet, une hmo-
pathie clonale peut affecter une cellule multipotente ou
une cellule engage dans une voie de diffrenciation.
Elle peut intresser directement la ligne osinophile,
cas rarement dcrit, ou une autre ligne hmatopotique
dont le drglement retentit sur les tapes de losino-
pose (voir : Pour approfondir 1). Nous verrons que
dans certains cas, la ligne lymphode est plus particu-
lirement concerne (prolifration Th2). Dans dautres
cas, cest la ligne mylode qui parat affecte.
lments dorientation
Les hyperosinophilies mdullaires et (ou) sanguine
sobservent parfois dans des hmopathies malignes aux
cadres nosologiques bien dfinis. Cest le cas dhyper-
osinophilies associes des leucmies telles que la leu-
cmie mylode chronique (LMC), les leucmies aigus
lymphoblastiques (LAL), ou myloblastiques, notam-
ment la leucmie aigu mylomonocytaire (M4) osi-
nophiles mdullaires anormaux, la leucmie aigu de
ladulte lie au rtrovirus HTLV-1 (Human T-cell lym-
phoma virus type 1). Cest aussi le cas des hyperosino-
philies associes des lymphomes tels que la maladie
de Hodgkin, les lymphomes malins non hodgkiniens, les
lymphomes pidermotropes (syndrome de Szary, mycosis
fungode) ou plomorphes. Dans dautres circonstances,
lhyperosinophilie ne sinscrit dans aucun cadre noso-
logique prcis. En revanche, elle est associe un
tableau vocateur dun syndrome myloprolifratif ou
lymphoprolifratif ou mylodysplasique (tat prleuc-
mique ?). Certaines formes cliniques de syndrome dhyper-
osinophilie essentielle peuvent voquer une leucmie
osinophiles . Il sagit dune situation exceptionnelle
avec lapparition dosinophiles immatures dans le sang
et la moelle, une blastose mdullaire, une anmie et une
thrombopnie importantes, et des anomalies chromoso-
miques. La distinction entre hyperosinophilie essen-
tielle et syndrome myloprolifratif est aussi difficile
lorsque lhyperosinophilie est leve, associe une
mylofibrose et des anomalies du caryotype.
Outre la numration formule sanguine (NFS), le mdullo-
gramme est un complment dtude souvent indispensable
car il permet lanalyse des autres lignes hmatopo-
tiques et permet dapprcier la quantit et la qualit des
osinophiles mdullaires (en particulier dans le cas des
leucmies aigus mylomonocytaires avec osinophiles
anormaux). La biopsie de moelle la recherche dune
mylofibrose et lenqute biologique uricmie, lacti-
codshydrognase (LDH) peuvent galement tre
contributives. Ltude du caryotype mdullaire et les
analyses cytogntiques complmentaires ou de biologie
molculaire (tude de clonalit) peuvent avoir une
Mdecine interne
1. Signes respiratoires
Nous avons dj voqu les principales causes dhyper-
osinophilie avec atteinte pulmonaire que sont lasthme,
les causes mdicamenteuses, les parasitoses, une tumeur
(carcinomes, mtastases, lymphangite carcinomateuse)
ou laspergillose bronchopulmonaire allergique. Lasthme
avec hyperosinophilie leve et persistante doit faire
rechercher dautres causes (parasitose, aspergillose
bronchopulmonaire allergique, hyperosinophilie essen-
tielle), et surtout une maladie systmique (angite de
Churg et Strauss).
Laspergillose bronchopulmonaire allergique prsente
plusieurs signes vocateurs. Elle survient dans un
contexte dasthme ancien avec la notion de toux et
dexpectoration de moules bronchiques (mission de
bouchons mycliens). Les images radiologiques sont
varies : paississement des parois bronchiques, impac-
tions mucodes, atlectasies, infiltrats et surtout bronchec-
tasies proximales prdominant aux lobes suprieurs. On
retrouve par ailleurs une lvation trs marque des IgE
sriques (> 1 500 U/mL), avec hyperosinophilie massive.
Il est possible de mettre en vidence des IgE spcifiques
dAspergillus fumigatus. Avec lexamen radiologique,
lvaluation de la concentration des IgE totales est utile
la surveillance mdicale. Ce taux diminue quand la
corticothrapie savre efficace, alors quune nouvelle
lvation prcde une nouvelle pousse.
Toute cause dpanchement pleural peut aussi entraner
un afflux local dosinophiles (pleursie osinophiles
post-traumatique notamment).
Dans certaines circonstances, aucune cause nest retrou-
ve : cest le cas devant certains tableaux cliniques
voquant un syndrome de Lffler, ou surtout devant une
pneumonie chronique osinophiles, ou maladie de
Carrington.
3
Celle-ci se traduit par des manifestations
varies (dyspne, toux sche) avec altration de ltat
gnral (perte de poids, fivre, sueurs nocturnes). Elle
survient le plus souvent chez la femme. Cest une alvo-
lite osinophiles associe une hyperosinophilie san-
guine de niveau variable. Le tableau clinique, les images
radiologiques (opacits alvolaires plurifocales, parfois
migratrices) sont trs vocateurs ainsi que lefficacit
trs spectaculaire de la corticothrapie.
2. Signes cutano-muqueux
Des signes cutans varis sinscrivent dans un contexte
vocateur dans le cas des vascularites (angite de Churg
et Strauss), de ractions dhypersensibilit (dermatite
atopique, urticaire, angidme, dermatites parasitaires,
raction mdicamenteuse), dans les lymphomes (lym-
phomes T, mycosis fungode, syndrome de Szary, ou
papulose lymphomatode), dans les dermatoses bul-
leuses (pemphigode, pemphigode gestationis, inconti-
nentia pigmenti, dermatite herptiforme), dans les masto-
cytoses systmiques, ou dans les hyperosinophilies
associes des prolifrations tumorales bnignes (le
granulome osinophile des tissus mous, ou maladie de
Kimura, lhyperplasie angiolymphode avec osino-
philie). Le prurit est un signe frquent dalarme ou
daccompagnement de lhyperosinophilie (prise
mdicamenteuse, allergie, parasitose, hmopathie).
Certaines dermatoses osinophiliques ont t indivi-
dualises. Parmi celles-ci on peut citer : la folliculite pus-
tuleuse osinophiles dcrite par Ofuji qui prsente cer-
taines analogies avec les folliculites rencontres chez des
patients infects par le virus de limmunodficience humaine
ou prsentant un lymphome ; le syndrome de Wells,
cellulite osinophiles dvolution bnigne, o lon peut
observer lexamen histologique des images classiques
dites en flammche . Dans ces affections rares, lhyper-
osinophilie sanguine est inconstante, et les donnes
conjugues de lexamen clinique et histologique sont
souvent indispensables au diagnostic.
4
Le diagnostic est
parfois difficile tablir entre certaines dermatoses
osinophiles et une hyperosinophilie essentielle dont
les signes cutans dominent parfois le tableau clinique.
Langidme cyclique avec hyperosinophilie (prise de
poids avec dmes volumineux dapparition brutale et de
rsolution plus ou moins rapide associs une lvation
massive, transitoire de lhyperosinophilie sanguine)
doit tre diffrenci des hyperosinophilies essentielles.
3. Signes hpatodigestifs
Outre les parasitoses, il existe de nombreuses affections
inflammatoires du tube digestif qui saccompagnent
dhyperosinophilie locale (maladie cliaque) et (ou)
sanguine (rectocolite hmorragique, maladie de Whipple,
maladie de Crohn). Dautres affections (hmopathies
localisation digestive, vascularite) doivent tre recherches.
La gastro-entrite osinophiles sobserve souvent dans
un contexte datopie (allergie alimentaire ?) avec parfois
des taux levs dIgE sriques, surtout chez lenfant.
La disposition particulire de linfiltrat dosinophiles
au niveau de chacune des structures paritales intesti-
nales entrane des manifestations varies. Ainsi, latteinte
de la sreuse peut saccompagner dun tableau de
pseudo-pritonite avec une ascite riche en osinophiles,
latteinte de la musculeuse peut donner un tableau de
subocclusion identique celui que lon peut observer dans
lanisakiase (formations pseudo-tumorales). Linfiltration
de la muqueuse est frquente avec entropathie svre et
syndrome de malabsorption. La distinction entre gastro-
entrite osinophiles et hyperosinophilie essentielle
localisation digestive peut tre difficile. Des signes
datteinte hpatique avec hyperosinophilie se rencontrent
dans de nombreuses circonstances (parasitose, mdica-
ments, cancer, hmopathies, cholangite sclrosante
primitive, hyperosinophilie essentielle).
4. Signes musculaires
En dehors des parasitoses (notamment la trichinose) ou
des infections bactriennes (myosite staphylococcique),
un tableau de myalgies avec hyperosinophilie se ren-
contre parfois dans les polymyosites mais surtout dans
le syndrome myalgie-osinophilie associ la prise
de L-tryptophane ou plutt de contaminants associs
sa prparation, ou dans la fasciite de Shulman (hyper-
osinophilie sanguine avec douleur et gonflement des
muscles, limitation des mouvements et induration des
tissus sous-cutans, hmopathie associe).
atteinte dautres lignes, anomalies du caryotype) ou un
syndrome myloprolifratif, dans lequel on observe une
hpatosplnomgalie, une mylofibrose, une lvation
trs franche de la vitamine B12, des transcobalamines I
et III. Le pronostic est ici plus rserv en raison dune
frquente rsistance la corticothrapie et dun risque
accru datteintes viscrales. Lhyperosinophilie peut
aussi tre associe dautres signes. Les signes cutans
sont frquents et trs varis type de nodules, de rash
rythmateux ou maculopapuleux, dangidme ou
durticaire. Ces derniers signes, parfois associs une
hyper-IgE srique, seraient plus volontiers rencontrs
dans les formes de bon pronostic, sensibles la cortico-
thrapie. Le diagnostic dhyperosinophilie essentielle
peut tre discut lorsque les signes sont focaliss au
niveau pulmonaire ou intestinal. Quelle que soit la forme
clinique de cette hyperosinophilie, une surveillance
rgulire simpose devant toute hyperosinophilie
chronique inexplique en raison de 2 risques majeurs
qui sont la survenue possible dune hmopathie maligne
ou dune atteinte viscrale o domine la cardiopathie
(voir : Pour approfondir 2).
lments de surveillance
Il existe des formes paucisymptomatiques dhyperosino-
philie essentielle qui se rsument lexpression dune
hyperosinophilie sanguine isole, parfois associe
des manifestations cutanes ou une hpatosplno-
mgalie. Sil existe des formes stables , la survenue
de complications, souvent imprvisibles, qui engagent
le pronostic vital ncessite :
la recherche systmatique de signes en faveur dune
hmopathie sous-jacente (vitamine B12 srique trs
leve, score variable des phosphatases alcalines, uricmie
leve, folatmie abaisse), et indique la recherche
danomalies chromosomiques par la ralisation dune
biopsie ostomdullaire et ltude du caryotype sur sang
priphrique ou sur moelle ;
la recherche obligatoire et rpte dune atteinte
cardiaque par ncrose, thrombose ou fibrose (lectro-
cardiogramme, chocardiographie bidimensionnelle
renouvele tous les 6 mois, parfois associe une
biopsie endocardique) ou de lsions vasculaires (examen
du fond dil, manifestations de thrombose, de micro-
embolies, bilan de coagulation, bilan neurologique). I
5. Signes cardiaques
On voque, en premier lieu, lhyperosinophilie essen-
tielle. Lassociation cardiopathie-hyperosinophilie
existe dans dautres circonstances (lymphomes, vascula-
rites, parasitoses, utilisation thrapeutique de facteurs de
croissance ou de cytokines).
6. Autres signes focaliss
Des atteintes osseuses (granulome osinophile), vsi-
cales (cystites osinophiles parfois dorigine mdica-
menteuse) ou ORL (rhinite non allergique ou NARES)
ont t dcrites. Lhyperosinophilie sanguine est trs
inconstante.
Syndrome dhyperosinophilie
essentielle
Cest un diagnostic dexclusion qui ne doit tre voqu
quaprs une enqute tiologique rigoureuse (liste des
maladies associes une hyperosinophilie chronique,
voir : Pour approfondir 3). Selon les critres de Chusid,
lhyperosinophilie essentielle associe une hyperosino-
philie massive, persistante (> 1,5 x 10
9
/L), inexplique,
voluant depuis au moins 6 mois, associe des
atteintes multiviscrales, surtout cardiaques.
lments dorientation
Il existe une nette prdominance masculine (80 % des
cas), avec un ge de survenue situ habituellement entre
20 et 50 ans. Les formes de lenfant sont rares, et
seraient plus svres. La dcouverte dune hyperosino-
philie essentielle est fortuite (numration formule sanguine
systmatique) dans 10 % des cas, ou lie la survenue
de complications svres (cardiopathies, neuropathies).
Les signes dappel sont en fait multiples avec des signes
gnraux (asthnie, fbricule), respiratoires (toux, dys-
pne), cutans (sueur, prurit, rash, angidme), muscu-
laires (myalgies), digestifs (nauses, diarrhes). Lhpato-
splnomgalie serait observe dans 50 % des cas.
Les signes cardiaques associs une hyperosinophilie
chronique sont trs vocateurs dune hyperosinophilie
essentielle. Ils sont frquents (50 70 % des cas), parfois
rvlateurs (signes dinsuffisance cardiaque), et trs
divers (choc cardiognique, adiastolie, troubles du rythme,
insuffisance tricuspide ou mitrale). Ils sont le tmoin
dune myocardite osinophiles, ou surtout du dvelop-
pement dune fibrose endomyocardique. Les signes
neurologiques peuvent se traduire par une atteinte
centrale (confusion mentale, ataxie, convulsions, amnsie,
coma) ou priphrique (mononvrite sensitive) qui
parat lie des phnomnes vasculaires (vascularite) et
(ou) thrombo-emboliques. Ils sont frquents et des
examens complmentaires (lectroencphalogramme,
scanner) peuvent savrer trs utiles.
Lhyperosinophilie peut tre isole. Comme nous
lavons voqu prcdemment, elle peut aussi tre asso-
cie dautres signes hmatologiques pouvant faire sus-
pecter un tat prleucmique (hyperosinophilie massive,
Mdecine interne
1. Ranque S, Candolfi E, Himy E. Diagnostic et conduite tenir
devant une hyperosinophilie parasitaire. Presse Med 1998 ; 27 :
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2. Dubos C, Brun J, Camus P et le GERM OP. tiologies mdi-
camenteuses des hyperosinophilies. Ref Prat Actu 1998.
Site internet :
http://www.univ-lyon1.fr/germop/index.htm?Rpa/pciefn.htm&
3. Durieu J, Tonnel AB, Cordier JF et le GERM OP.
Pneumopathie chronique idiopathique osinophiles. Ref Prat
Actu 1998.
Site internet :
http://www.univ-lyon1.fr/germop/index.htm?Rpa/pciefn.htm&
4. Dubost-Brama A, Capron M, Delaporte E. Peau et hyperosi-
RFRENCES
1 / Facteurs de mobilisation de la ligne
osinophile
Le polynuclaire osinophile est une cellule au noyau bilob, en bis-
sac, facilement identifie sur les frottis sanguins par les proprits
tinctoriales de ses granules, colors en rose-orang par losine. Les
granules spcifiques, granulations secondaires de forme sphrique ou
ellipsode, apparaissent au stade de promylocyte. Leur tude en
microscopie lectronique rvle lexistence dune inclusion cristalline
dense aux lectrons (compose de la protine basique majeure ou
MBP), et dune matrice priphrique (compose de la protine
cationique de losinophile ou ECP, de la neurotoxine drive de
losinophile ou EDN, et de la peroxydase de losinophile ou EPO).
Les granules primaires de losinophile contiennent la lysophospho-
lipase qui participe la formation des cristaux de Charcot-Leyden.
Les mcanismes impliqus dans le dveloppement dune hyperosino-
philie sont multiples et parfois intriqus. Une hyperosinophilie peut
tmoigner dun excs de production mdullaire, mais aussi dun
dfaut dlimination des polynuclaires osinophiles matures (altration
des processus dapoptose). Elle traduit souvent un recrutement accru
des lments du pool de rserve mdullaire (rle des facteurs
chimiotactiques). Des facteurs de croissance, des cytokines (GM-CSF,
IL-3, IL-5, dont les gnes sont situs dans la rgion 5q31-q33 du chro-
mosome 5), des chmokines, notamment les membres de la famille
otaxine (otaxine, otaxine 2), de facteurs lipidiques (Platelet activa-
ting factor ou PAF-aceter), danaphylatoxines (C5a), contrlent, des
degrs divers, et avec plus ou moins de slectivit, diffrentes fonc-
tions de losinophile (prolifration et diffrenciation dans la moelle
hmatopotique ; mobilisation du pool de rserve mdullaire et transit
dans le sang ; migration transendothliale et domiciliation dans les
tissus ; activation - survie - apoptose).
Ce sont linterleukine 5 et lotaxine qui exercent les effets les plus
cibls sur les lments de la ligne osinophile. Lanalyse du profil de
synthse des cytokines par les lymphocytes T a permis dindividuali-
ser une sous-population lymphocytaire productrice dIFN (Th1), et
une sous-population productrice dIL-4, IL-5, IL-13 (Th2), qui se
contrlent mutuellement (balance Th1-Th2). Toute altration de lqui-
libre Th1-Th2 peut tre lorigine de processus immunopatholo-
giques varis. Ainsi, un dsquilibre en faveur dune polarit Th2 peut
entraner un tat atopique, induire une hyperproduction dIgE (rle de
lIL-4), ou favoriser une hyperosinophilie sanguine (rle de lIL-5).
Lotaxine est un autre mdiateur important dans les processus de
recrutement et dactivation des osinophiles. Cette chmokine peut se
lier un rcepteur nomm CCR3 (rcepteur pour une famille de ch-
mokines o les 2 premires cystines sont adjacentes). Le CCR3 est
fortement reprsent la
surface des osinophiles, mais aussi des basophiles et des cellules Th2.
Ainsi, cette molcule a la capacit de recruter un ensemble de cellules
qui participent activement au dveloppement dune raction allergique.
2 / Potentialits fonctionnelles de losinophile
Lidentification de rcepteurs varis (rcepteurs de cytokines, de
chmokines, de mdiateurs lipidiques, dimmunoglobulines, de
fractions actives du complment), et de molcules dadhrence la
surface de losinophile (slectines, intgrines) a permis de mieux
apprhender les lments qui contrlent les contacts favorables la
migration, la diapdse, la domiciliation, et la communication inter-
cellulaire (action notable des chmokines et des cytokines). La
succession de ces diffrents signaux aboutit lexpression module
dun certain programme fonctionnel de la cellule. Ces signaux peu-
vent participer une rponse physiologique (croissance, chimiotactis-
me, cooprations cellulaires) et (ou) diffrents processus patholo-
giques. Losinophile est une cellule effectrice capable de librer des
protines basiques cytolytiques (MBP, ECP, EDN, EPO, exemple du
processus de libration slective des protines cationiques ou piece
meal degranulation). Il est aussi apte librer des drivs ractifs de
loxygne, toxiques, tels que les anions superoxydes. Losinophile est
une cellule inflammatoire, capable de produire des mdiateurs lipi-
diques (leucotrines, prostaglandines), des chmokines, des cytokines
pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF), ou immuno-modulatrices (IL-
4, IL-5). Ainsi, en fonction de ltat dactivation de losinophile, celui-
ci peut induire une rponse toxique par libration des protines
cationiques des granules, ou favoriser lamplification dune rponse
inflammatoire. Pour valuer le degr dactivation de ce polynuclaire,
nous disposons de diffrents paramtres cellulaires ou sriques. Des
tudes morphologiques [hypogranulation et (ou) prsence de vacuoles
cytoplasmiques, hypersegmentation nuclaire] ou lanalyse de la densi-
t cellulaire permettent dindividualiser des osinophiles activs
(osinophiles hypodenses). Ceux-ci ont la capacit de librer les
mdiateurs toxiques qui semblent jouer un rle dans la gense des
lsions tissulaires. Des taux sriques levs de la forme soluble du
rcepteur pour lIL-2 (CD25s) ont t observs dans les formes
svres dhyperosinophilie (hyperosinophilie essentielle, hmopa-
thies malignes).
3 / Liste des maladies associes
une hyperosinophilie
Site internet : http://www.univ-lille2.fr/immunologie
Lhyperosinophilie sobserve dans nombre
daffections, mais 4 situations majeures peuvent
tre individualises.
Le plus souvent, lhyperosinophilie sanguine
sinscrit, avec dautres manifestations clinico-
biologiques, dans un contexte pathologique
vocateur (allergies, certaines parasitoses,
prise de mdicaments).
Dans dautres circonstances, lhyperosinophilie
est le signe dappel qui ncessite la mise
en uvre dinvestigations complmentaires
permettant dtablir le diagnostic (exemples
des parasitoses, des cancers).
Parfois, les manifestations cliniques
sont focalises un organe ou un tissu.
Lhyperosinophilie associe a alors
une grande valeur dorientation diagnostique
(exemple du poumon osinophile, de la gastro-
entrite osinophiles).
Plus rarement, lhyperosinophilie est isole,
lenqute tiologique demeure infructueuse.
La situation devient proccupante quand
lhyperosinophilie reste leve et persistante.
Celle-ci peut prcder lapparition dune hmo-
pathie maligne, ou annoncer la survenue
de lsions viscrales o dominent les cardiopathies.
POUR APPROFONDIR
Hmatologie
B 307
Enfin, une leucmie aigu myloblastique reprsente
lvolution terminale de certaines hmopathies comme
la leucmie mylode chronique surtout et les mylo-
dysplasies.
En pratique, la connaissance dun facteur ayant pu
induire la leucmie permet de distinguer les leucmies
dites de novo , des leucmies dites secondaires .
Cette distinction est importante car elle correspond le
plus souvent des caractristiques morphologiques et
cytogntiques particulires de la leucmie, et une
sensibilit diffrente la thrapeutique conduisant un
pronostic en rgle trs mauvais pour les leucmies
aigus dites secondaires.
Diagnostic clinique
Typiquement, linstallation des signes cliniques au cours
dune leucmie aigu est rapide, en quelques semaines.
Linstallation des symptmes sur plusieurs mois est plus
frquemment observe lors de lvolution vers une leu-
cmie aigu dune mylodysplasie. Les signes cliniques
sont domins par lasthnie, les signes dinsuffisance
mdullaire et les signes tumoraux.
Signes dinsuffisance mdullaire
Les signes en rapport avec lanmie sont : pleur, dys-
pne, angor ; avec la thrombopnie : purpura, ecchy-
moses, gingivorragies et pistaxis. Le purpura dbute
souvent aux membres infrieurs. Lorsquil est extensif,
cest--dire lorsquil apparat des lsions de faon rapi-
de dans de nombreux territoires, il revt un caractre de
gravit. Les signes cliniques en rapport avec la neutro-
pnie sont essentiellement, au dbut de la maladie, les
infections ORL et pulmonaires accompagnes de fivre.
Signes tumoraux
Les signes tumoraux sont moins souvent prsents au
cours des leucmies aigus myloblastiques quau cours
des leucmies aigus lymphoblastiques de lenfant. Il
peut exister nanmoins des adnopathies, une splnom-
galie ou une hpatomgalie. Certaines formes comme
les leucmies aigus monoblastiques sont plus volon-
tiers tumorales. En particulier, les localisations gingi-
vales (gingivite hypertrophique) et cutanes (infiltration
dermique nodulaire violace) sont trs vocatrices dune
leucmie aigu monoblastique. Les localisations neurolo-
Les leucmies aigus myloblastiques (LAM) sont des
maladies malignes aigus lies la prolifration et lar-
rt de la diffrenciation des prcurseurs mdullaires des
lignes granuleuses, monocytaires, rythrodes, ou pla-
quettaires. De ce fait, on constate que le terme de
leucmie aigu non lymphoblastique, utilis par les
Anglo-Saxons, serait plus appropri pour dnommer cette
maladie que le terme de leucmie aigu myloblastique
habituellement utilis en France.
Les leucmies aigus myloblastiques peuvent survenir
tout ge mais sont plus frquentes au fur et mesure que
lge avance. Si les causes sont encore mal connues, cer-
tains facteurs lis ou non lhte ont t identifis. Ainsi,
lexistence dune maladie constitutionnelle (mongolisme,
maladie de Fanconi), ou dune maladie noplasique traite
ou non traite (carcinomes mammaire ou ovarien, hmo-
pathie lymphode) sont des facteurs favorisants. Parmi
les facteurs non lis lhte sont reconnus lexposition au
benzne ou aux radiations ionisantes qui peuvent permettre
de classer la leucmie aigu myloblastique comme mala-
die professionnelle, un traitement antrieur par chimio-
thrapie et (ou) radiothrapie pour une maladie maligne.
La responsabilit de certains mdicaments, comme les
alkylants et les nitroso-ures et rcemment les inhibiteurs
de la topo-isomrase 2, est de mieux en mieux dcrite.
Leucmie aigu myloblastique
Diagnostic et volution
PR Sylvie CASTAIGNE
Service de mdecine B, hmatologie, oncologie, hpital Andr-Mignot, 78157 Le Chesnay cedex.
Le diagnostic de leucmie aigu myloblastique
est un diagnostic morphologique port par un
cytologiste entran sur lanalyse des frottis
colors de sang et de moelle osseuse.
Les explorations biologiques complmentaires :
immunocytochimie, cytogntique, biologie
molculaire sont trs importantes car elles
permettent de mieux dfinir la ligne
mdullaire atteinte.
Les rsultats de ces tudes biologiques
permettent avec lge et le caractre de novo
ou secondaire de la maladie de dfinir
galement des pronostics trs diffrents.
Le contrle des complications lies
linsuffisance mdullaire et au catabolisme
des cellules leucmiques est ncessaire avant
dentreprendre la chimiothrapie. Lvolution
dpend de la sensibilit de la leucmie aigu
myloblastique la chimiothrapie.
giques et (ou) mninges sont trs rares lors du diagnos-
tic initial dune leucmie aigu myloblastique.
Les signes cliniques font pratiquer, en rgle assez rapi-
dement, une numration formule sanguine et le labora-
toire de ville va tre alert par la constatation dune ou
de plusieurs cytopnies et (ou) la prsence de cellules
blastiques. Le chiffre des globules blancs et le pourcen-
tage de cellules blastiques circulantes sont extrmement
variables. Une leucmie aigu myloblastique peut
comporter une leucopnie, un chiffre de leucocytes nor-
mal ou bien une hyperleucocytose parfois majeure.
Confirmation diagnostique
Le diagnostic dune leucmie aigu myloblastique doit
toujours tre port sur ltude conjointe dun frottis de
sang et dun frottis daspiration mdullaire ralis le plus
souvent aprs ponction sternale. Si le diagnostic repose
sur lanalyse morphologique, plusieurs techniques per-
mettent de le complter en apportant des prcisions sur la
ligne atteinte (cytochimie, tude des marqueurs), sur les
caractristiques molculaires des blastes (tude cytog-
ntique, tude molculaire) et sur la sensibilit la chi-
miothrapie (tude immunologique ou molculaire des
facteurs de rsistance aux mdicaments). Ainsi, il faut
essayer de prvoir autant que possible ces tudes avant
de raliser le mylogramme pour aspiration mdullaire
de faon ne pas multiplier les ponctions.
Diagnostic biologique
Lanalyse morphologique se fait aprs coloration par
le May-Grnwald-Giemsa des frottis de sang et de
moelle. Les critres du diagnostic morphologique ont
t tablis par un groupe de cytologistes franco-amri-
cano-britanniques (classification FAB). Par dfinition,
le diagnostic de leucmie aigu est port devant une
infiltration mdullaire de plus de 30 % de cellules blas-
tiques. La classification tient compte de lappartenance
telle ou telle ligne des cellules blastiques et de leur
tat de maturation.
Les analyses cytochimiques sont essentiellement la
raction des myloperoxydases qui met en vidence une
enzyme contenue dans les grains azurophiles des blastes
de la ligne granuleuse. Cette raction peut tre utile
pour classer comme leucmie aigu myloblastique une
leucmie dont les blastes sont indiffrencis afin de les
distinguer des lymphoblastes. Une raction des est-
rases, positive et non inhibe par le fluorure de sodium,
est en faveur dune prolifration dorigine monocytaire.
Les analyses des marqueurs mettent en vidence des
antignes spcifiques de ligne ou de diffrenciation
cellulaire au niveau de la membrane ou du cytoplasme
des cellules blastiques. Cette tude se fait soit par une
technique de cytomtrie de flux ou aprs immunomar-
quage sur lame. Les marqueurs habituellement retrou-
vs sur les blastes mylodes sont le CD13 et le CD33.
Une positivit retrouve avec des anticorps anti-CD34
tmoigne de la prsence de blastes trs primitifs.
Diagnostic cytogntique
Des anomalies chromosomiques sont retrouves dans
plus de 50 % des cas de leucmie aigu myloblastique
de novo et dans la majorit des leucmies aigus dites
secondaires. La dtection danomalies chromosomiques
peut se faire le plus souvent par mise en vidence direc-
te des chromosomes lors de la mitose, aprs mise en cul-
ture des cellules puis blocage de la division cellulaire.
Une technique plus rcente, la FISH (hybridation in situ
fluorescente) permet, en labsence de mitose, sur noyau
interphasique, de dceler les anomalies chromoso-
miques. Les anomalies observes peuvent tre des ano-
malies de nombre : monosomie, trisomie, hypoplodie
ou hyperplodie, des anomalies de structure surtout avec
perte dun chromosome entier ou dun des bras (dl-
tion) ou des changes entre chromosomes (transloca-
tion). Dans certains cas de leucmie, une seule anomalie
sera note. Dans dautres cas, les anomalies seront nom-
breuses (caryotype complexe).
Les tudes molculaires permettent de mettre en vi-
dence, lchelon molculaire, le rsultat par exemple
dune translocation chromosomique. Une translocation
peut entraner en effet un transcrit de fusion dtect par
lanalyse de lARN ou de lADN. Ltude molculaire
peut parfois mettre en vidence laltration dun gne ou
un transcrit de fusion alors que la sensibilit de lexa-
men cytogntique navait pas permis de dtecter dano-
malie chromosomique.
Diffrents types de leucmies aigus
myloblastiques
Les rsultats des diverses analyses biologiques que nous
venons dnumrer au cours des leucmies aigus my-
loblastiques ont permis de mettre en vidence le fait que
lvnement oncogne initial, la plupart du temps incon-
nu, nentrane pas au hasard des anomalies morpho-
logiques, chromosomiques ou molculaires mais quil
existe une corrlation entre les diffrentes caractris-
tiques cliniques, morphologiques et molculaires des
leucmies aigus myloblastiques ainsi quavec le
caractre de novo ou secondaire de la leucmie.
Ainsi, on peut dire quil nexiste pas une leucmie
aigu myloblastique mais plusieurs types qui corres-
pondent des entits clinicobiologiques et bientt thra-
peutiques de mieux en mieux dfinies. Par exemple, la
leucmie aigu myloblastique M2 se caractrise mor-
phologiquement par lexistence dune prolifration de
myloblaste myloperoxydase positif avec persistance
dune maturation granuleuse anormale morphologique-
ment et tmoignant de la possible maturation du clone
leucmique. Une forme particulire lintrieur des leu-
cmies aigus myloblastiques M2 se voit plus souvent
chez lenfant et ladulte jeune, saccompagne plus sou-
vent de chlorome (tumeur extrahmatopotique mylo-
blastique), est associe une translocation (8 ; 21) qui
peut tre mise en vidence par lanalyse cytogntique ou
par la dtection du transcrit de fusion car les gnes de la
L E UC MI E AI GU MY L OB L AS T I QUE
rents gnes partenaires sur diffrents chromosomes. Ces
leucmies secondaires ont en gnral une mauvaise sen-
sibilit la chimiothrapie et donc un mauvais pronostic.
Les leucmies aigus myloblastiques de lenfant
sont plus rares que les leucmies aigus lymphoblas-
tiques. Il existe nanmoins certaines particularits : la
frquence de ces leucmies chez lenfant trisomique, la
frquence des leucmies aigus monoblastiques de trs
mauvais pronostic chez le petit nourrisson avec des ano-
malies sur le chromosome 11q23, la frquence des chlo-
romes au cours des leucmies aigus myloblastiques
M2 avec translocation (8 ; 21).
volution
Un certain nombre de complications sont prsentes ds
le diagnostic des leucmies aigus myloblastiques et au
dbut de la phase thrapeutique.
Ces complications sont la consquence de linsuffisance
mdullaire et de la prolifration tumorale (complica-
tions mtaboliques).
Ces complications doivent tre traites demble avant
mme le dbut du traitement spcifique de la leucmie
aigu myloblastique.
Complications de linsuffisance mdullaire : lan-
mie peut entraner, surtout si elle a t dinstallation
rapide, et dautant plus si le sujet est g, des signes
dinsuffisance coronaire et il est de rgle de transfuser
de faon maintenir lhmoglobine au-dessus de
10 g/dL chez un sujet g. La complication la plus grave
lie la thrombopnie est la survenue dune hmorragie
mninge ou crbromninge. Celle-ci est dautant
plus frquente sil existe une coagulation intravasculaire
dissmine. Les signes de gravit sont lexistence de
cphales, lexistence dun purpura extensif et lexisten-
ce de larges ecchymoses en placard. Ces signes doivent
faire dbuter en urgence des transfusions de plaquettes
associes en cas de coagulation intravasculaire dissmi-
ne une hparinothrapie et lapport de plasma frais
congel. Les complications lies la neutropnie sont
des complications infectieuses. La fivre est rarement
spcifique au cours des leucmies aigus myloblas-
tiques et jusqu preuve du contraire doit tre considre
comme un signe infectieux. De mme, lhypothermie
est un signe de gravit. Lexistence dun tat fbrile et
(ou) dune infection clinique : infection ORL, pulmo-
naire, cutane, anale, syndrome septicmique, doit faire
dbuter en urgence une antibiothrapie bactricide sans
attendre le rsultat des prlvements bactriologiques.
Un certain nombre de complications sont lies la
tumeur :
un syndrome de leucostase pulmonaire et (ou) cr-
brale li laccumulation au niveau des capillaires des
blastes leucmiques peut tre observ surtout au cours
des leucmies aigus myloblastiques hyperleucocy-
taires et monoblastiques. Ce syndrome de leucostase
peut se manifester par une insuffisance respiratoire avec
hypoxie svre (aggrave par la consommation doxy-
gne par les blastes dans le prlvement des gaz du
fusion (8 ; 21) sont connus. Cette leucmie est trs sensible
la chimiothrapie et la rmission est facilement obtenue.
La leucmie aigu M3 ou leucmie aigu promylocy-
taire est elle aussi trs particulire. Elle associe morpho-
logiquement une prolifration de promylocytes anor-
maux avec la prsence trs caractristique de nombreux
corps dAuer rpartis en fagots dans le cytoplasme. Cette
leucmie se prsente le plus souvent sous une forme leu-
copnique et lexistence dune leucocytose est un signe
de mauvais pronostic. Un autre critre de gravit trs par-
ticulier de la leucmie aigu myloblastique M3 est
lexistence quasi constante dune coagulation intravascu-
laire dissmine ds le diagnostic qui sexacerbe au dbut
de la chimiothrapie et rend compte du pronostic imm-
diat trs sombre avec dcs par hmorragie trs rapide, si
les mesures de ranimation hmatologique et le traite-
ment ne sont pas entrepris en extrme urgence. Cette leu-
cmie ne sobserve quexceptionnellement chez lenfant.
Elle est accompagne quasiment constamment dune
translocation (15 ; 17) pathognomonique. Cette transloca-
tion permet la fusion de 2 gnes dont lun est le rcepteur
pour lacide rtinoque (vitamine A). Or la leucmie
aigu promylocytaire est sensible de faon tout fait
particulire un traitement par vitamine A qui permet
dobtenir une maturation des cellules leucmiques et une
rmission complte.
Les leucmies monoblastiques (M4 et M5) sont sou-
vent hyperleucocytaires et tumorales avec des localisa-
tions gingivales et cutanes. La raction des estrases
permet parfois daider au diagnostic ainsi que la positi-
vit des marqueurs monocytaires CD14 et CD36. Une
varit de leucmies aigus M4 avec prcurseurs osi-
nophiles morphologiquement anormaux (leucmie
aigu myloblastique 4 o) est associe une anomalie
du chromosome 16 (inversion du 16 ou dltion). Les
M4 osinophiles sont caractriss par un pronostic trs
favorable aprs chimiothrapie. Les leucmies aigus
myloblastiques M4, leucmies aigus myloblastiques
4 o et leucmies aigus myloblastiques M5 sont les
formes qui prsentent le plus datteinte ou de rechute
mninge. Elles peuvent donc bnficier dune prven-
tion des rechutes au niveau du systme nerveux central.
Les leucmies aigus dites secondaires sont caractri-
ses morphologiquement par une difficult de classe-
ment lintrieur de la classification FAB. Cela peut
tre li soit au fait que ces leucmies sont associes
une fibrose mdullaire rendant laspiration technique-
ment difficile, soit parce quil existe une trs grande
htrognit de la population blastique avec des pr-
curseurs anormaux de plusieurs lignes. Dans ces cas, il
existe souvent des anomalies complexes du caryotype et
de faon assez spcifique des anomalies du chromosome
5 ou du chromosome 7.
Les leucmies aigus myloblastiques survenant chez un
patient ayant t trait par des inhibiteurs de la topo-iso-
mrase 2 sont associes de faon significative une autre
anomalie chromosomique portant sur le chromosome
11q23 o se trouve le gne MLL, celui-ci pouvant tre
intress dans plusieurs types de translocation avec diff-
Hmatologie
sang) et des images floconneuses sur la radiographie
pulmonaire. Au niveau crbral, le syndrome de leuco-
stase provoque des troubles de la vigilance. La seule
attitude thrapeutique, en dehors de loxygnothrapie,
consiste traiter la leucmie en urgence ;
certaines complications mtaboliques sont lies la
prolifration et au catabolisme spontanment rapide des
cellules leucmiques et sont aggraves au dbut de la
chimiothrapie. Ces complications sont lhyperuricmie
qui entrane une hyperuraturie et un risque de nphropathie
li la prcipitation de cristaux durates intratubulaire.
Cela doit tre combattu ds le diagnostic par un apport
hydrique important avec solut alcalin pour maintenir
une hyperdiurse alcaline, et des uricolytiques.
De mme, il existe frquemment une hyperphosphor-
mie entranant elle aussi un risque de nphropathie
hyperphosphatmique avec dpts massifs de cristaux
de phosphate de calcium dans les tubules rnaux. Cette
complication est combattue par une diurse abondante.
Enfin, une hyperkalimie doit tre systmatiquement
recherche surtout au dbut du traitement. Toutes ces
complications qui vont saggraver lors du dbut du trai-
tement ncessitent que celui-ci ne soit entrepris que
lorsque une diurse suffisante a t obtenue.
Lvolution spontane dune leucmie aigu mylo-
blastique est constamment dfavorable en labsence de
traitement. Dans certains cas cependant, aucun traite-
ment spcifique ne peut tre entrepris, en particulier
chez des sujets trs gs chez lesquels on a vu que les
leucmies de type secondaire comportant des cri-
tres de mauvais pronostic et rpondant mal au traite-
ment sont plus frquentes. Chez ces sujets gs, on peut
ne pas pouvoir proposer une chimiothrapie efficace
dont les effets toxiques et la phase daplasie quelle
entrane ne seraient pas supports. Dans ce cas, seul un
traitement palliatif de linsuffisance mdullaire et de la
prolifration tumorale est effectu.
Lvolution, une fois le traitement par chimiothrapie
entrepris, dpend de la chimiosensibilit de la maladie.
Le premier critre pronostique important est celui de
lobtention dune rmission complte la fin de la priode
dinduction de la chimiothrapie. Si la rmission com-
plte nest pas obtenue, lvolution est sombre. Avec les
chimiothrapies classiques une rmission complte est
obtenue dans environ 70 % des cas. Le pourcentage de
rmission est dautant plus important que le sujet est
jeune, quil sagit dune leucmie aigu myloblastique
de novo, et quil nexiste pas danomalies chromoso-
miques de mauvais pronostic. Le caractre hyperleuco-
cytaire de la maladie est un facteur pronostique pjoratif
pour lobtention de la rmission complte.
Une fois la rmission complte obtenue, le maintien de
celle-ci ncessite des cures de consolidation par chimio-
thrapie. Le critre majeur pour la dure de la rmission
et la gurison est le rsultat de lanalyse cytogntique.
Certaines leucmies, celles ayant une translocation
(15 ; 17), une translocation (8 ; 21) ou une anomalie du
chromosome 16, sont dites de bon pronostic . lin-
verse, les leucmies ayant des anomalies complexes du
caryotype ou des anomalies des chromosome 5 et 7 ont
un trs mauvais pronostic. Les autres formes, qui repr-
sentent dailleurs la majorit des cas, chez lesquels il
nexiste pas danomalie du caryotype dtecte ou
dautres anomalies, ont un pronostic intermdiaire.
Le pourcentage de gurison dune leucmie aigu my-
loblastique varie de 15 % chez les adultes les plus gs
50 voire 60 % dans les formes de cytogntique
favorable chez lenfant ou dans les leucmies aigus
promylocytaires grce lapport de lacide rtinoque.
Lindication dune greffe de moelle allognique
partir dun donneur HLA (human leucocyte antigen)
identique de la fratrie ou bien partir dun donneur non
apparent doit concerner en premier lieu les patients les
plus jeunes (ge infrieur 35 ans) car les complications
lies la greffe de moelle allognique sont dautant plus
mal supportes que lge slve. Compte tenu des
risques lis la procdure, une greffe de moelle allo-
gnique est discute dans les formes de bon pronostic,
o il nest pas clair quelle puisse apporter un bnfice
suprieur celui de la chimiothrapie. I
L E UC MI E AI GU MY L OB L AS T I QUE
Le pronostic des leucmies aigus
myloblastiques demeure encore sombre
avec les mthodes de traitement actuelles
qui sont trs toxiques que ce soit
la chimiothrapie ou lallogreffe de moelle.
Lefficacit des thrapeutiques devrait
augmenter. Dans lavenir, on dcouvrira,
comme dans la leucmie aigu promylocytaire,
des traitements plus spcifiques et plus efficaces
car adapts aux diffrentes formes
des leucmies dcrites ci-dessus.
POUR EN SAVOIR PLUS
Bennett JM, Catovski D, Daniel MT et al. Proposals for the
classification of the acute leukaemias: French-American-British
Cooperative Group. Br J Haematol 1976 ; 33 : 451-8.
Casasnovas R, Solary E, Campos L et al. Prognostic relevance of
surface markers in adult de novo acute myeloblastic leukemias :
a prospective study of the Groupe dtude immunologique des
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Charrin C, Mugneret F. Cytogntique des leucmies aigus de
novo. Rev Prat (Paris) 1996 ; 46 : 37-41.
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leucmies aigus et lvaluation de la maladie rsiduelle. Rev Prat
(Paris) 1996 ; 46 : 41-7.
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Leucmies aigus mylodes. Paris : Flammarion, 1997 : 147-69.
Hmatologie
B 305
2. Adnopathies
Les adnopathies superficielles sont dceles par la pal-
pation des aires cervicales, sus-claviculaires, axillaires
et inguinales. Leur prsence est inconstante. Les gan-
glions sont traditionnellement bilatraux, longtemps de
volume modr, symtriques, indolores, non compres-
sifs. Latteinte simultane de plusieurs de ces aires a une
incidence pronostique.
Les adnopathies profondes ne sont pas systmatiquement
tudies en raison de leur caractre habituellement asymp-
tomatique et de la raret des manifestations compressives.
Le mdiastin, traditionnellement indemne en apparence
sur les clichs de thorax de face et profil, recle souvent
des adnopathies sil est examin par tomodensitomtrie :
les ganglions sont observs dans les chanes mdiastinales
paratrachales, principalement au sein de la loge de Barty
et de la fentre aorto-pulmonaire. Elles sont rarement
volumineuses (1-2 cm), et jamais compressives, sauf en
cas de transformation (syndrome de Richter). Les adno-
pathies rtropritonales ont longtemps t tudies par la
lymphographie. Cet examen a pour intrt de fournir des
images de ganglions pathologiques assez prcises, o le
fin piquet dun ganglion normal est remplac par un
piquet plus ou moins grossier ; lexistence dimages lacu-
naires est inhabituelle sauf sil existe une transformation
en syndrome de Richter. En outre, la persistance du pro-
duit de contraste au sein des ganglions atteints permet un
suivi volutif des lsions pendant plusieurs mois. Malgr
une moins bonne dfinition des images ganglionnaires
pathologiques, la tomodensitomtrie sest impose aujour-
dhui face la lymphographie pour lexploration des
chanes ganglionnaires abdominales et pelviennes, en rai-
son de la plus grande facilit de ralisation.
3. Splnomgalie
Une splnomgalie est souvent associe aux adnopathies.
Elle peut parfois tre isole : cette prsentation a pour rpu-
tation dtre de meilleur pronostic, ou du moins dvoluer
de faon lente. Cependant, le caractre volumineux de la
splnomgalie est parfois lindice dune forme plus agres-
sive dite prolymphocytaire, ou dautres maladies lympho-
prolifratives chroniques, qui peuvent prter confusion
surtout si lhmogramme na pas t examin avec atten-
tion au microscope par un cytologiste expriment.
Leucmie lymphode
chronique
Diagnostic, volution, pronostic, principes du traitement
DR Stphane CHZE , PR Michel LEPORRIER
Service dhmatologie clinique, CHU, 14033 Caen cedex
La leucmie lymphode chronique
est la plus frquente des hmopathies malignes
chez ladulte en Occident . Elle na pas de
cause ou de facteur dclenchants connus.
Elle est caractrise par linfiltration
progressive de la moelle osseuse, du sang,
des organes lymphodes par un clone de petits
lymphocytes B.
La cintique de prolifration de ce clone est
habituellement lente, et il y a un paradoxe
apparent entre cette proprit
et le dveloppement tumoral parfois
majeur de la maladie : en ralit, on pense
que la maladie est plus accumulative que
prolifrative (voir : Pour approfondir 1 4).
Diagnostic
Cest une maladie de la retraite : lge moyen des patients
est de 65 ans, 2/3 des cas ont plus de 60 ans lors du dia-
gnostic ; les cas observs avant 40 ans sont exceptionnels.
Il existe une discrte prdominance masculine (61 %).
Manifestations cliniques
1. Latence clinique
La maladie est souvent et longtemps cliniquement latente.
Plus de la moiti des cas sont rvls fortuitement, loc-
casion de la prescription dun hmogramme chez un adul-
te en bonne sant apparente, par une hyperlymphocytose
variable, habituellement comprise entre 5 000/mm
3
et
50 000/mm
3
, mais atteignant parfois plusieurs centaines
de milliers de lymphocytes par mm
3
. La latence sympto-
matique de lhyperlymphocytose sanguine, mme quand
elle atteint ces valeurs, est remarquable. Les patients
expriment parfois dans ces circonstances une sensation de
lassitude physique. Une fbricule, des sueurs, un amai-
grissement sont inhabituels et doivent faire suspecter une
complication intercurrente ou volutive de la maladie.
ge ce qui rend alatoire lapprciation de la richesse des
autres lignes. Cette restriction explique la difficult
dinterprtation du mylogramme en cas danmie ou de
thrombopnie associe.
3. Biopsie mdullaire
Histologiquement linfiltration peut prendre plusieurs
aspects : interstitielle modre, en nodules, diffuse plus
ou moins dense et parseme de renforcements focaux.
La densit de cette infiltration na pas de traduction vi-
dente sur la production hmatopotique normale. En
revanche, elle a une incidence sur le pronostic global de
la maladie : les formes infiltration dense et diffuse ont
une volution moins favorable que celles infiltration
interstitielle ou nodulaire.
4. Adnogramme
Il montrerait un frottis dense et monomorphe de petits
lymphocytes.
5. Examen anatomopathologique ganglionnaire
Lexamen histologique dun ganglion, qui est la cl du
diagnostic des lymphomes non hodgkiniens, na pas fait
lobjet dtudes systmatiques dans la leucmie lympho-
de chronique, peut-tre parce que la maladie est dabord
sanguine et mdullaire dans son expression hmatolo-
gique. Il arrive que par discrtion ou mconnaissance des
signes hmatologiques (hmogramme), ces ganglions
fassent lobjet dun examen anatomopathologique aprs
adnectomie : laspect est celui dune prolifration diffu-
se et monomorphe de petits lymphocytes, effaant lar-
chitecture normale du ganglion lymphatique, constituant
parfois des bauches de pseudo-follicules. Les anatomo-
pathologistes classent cet aspect comme un lymphome
lymphocytique ou petits lymphocytes bien diffrencis.
Ces quivalences nosologiques sont utiles connatre.
Examens immunologiques
Ils permettent de prciser la nature des lymphocytes
constituant la prolifration et lexistence, frquente, de
manifestation de dficit immunitaire et dauto-immunit
(voir : Pour approfondir 5).
1. Immunophnotype lymphocytaire
Ce sont des lymphocytes B monoclonaux. Ltude des
immunoglobulines de membrane retrouve toujours un
seul type de chane lgre, kappa ou lambda. Les chanes
lourdes sont trs gnralement de type mu (IgM), parfois
de type delta (IgD), souvent les 2 types associs. Les
types alpha ou gamma (IgA ou IgG) sont exceptionnels.
Lun des signes les plus fidles de la maladie est la dimi-
nution de densit des immunoglobulines de membrane
par rapport aux lymphocytes B normaux.
L E UC MI E L Y MP HO DE CHR ONI QUE
4. Autres signes dintumescence lymphode
Laugmentation de volume des amygdales pharynges
est frquente mais nengendre que trs rarement une dys-
phagie ou des signes de compression locale.
Linfiltration lymphode est en ralit prsente dans la plu-
part des tissus mais elle reste gnralement asymptoma-
tique. Il est frquent quelle soit dcrite au sein dun prl-
vement biopsique pratiqu pour dautres raisons sur une
lsion prostatique, pulmonaire, digestive, etc.. Le risque
est dattribuer trop facilement ces infiltrats de lympho-
cytes un rle lsionnel tumoral spcifique. Il existe toute-
fois des observations de localisations parenchymateuses
symptomatiques : rnales avec protinurie et syndrome
nphrotique, cutanes type de papules infiltres, pulmo-
naires interstitielles ou pleurales, ostolytiques, mnin-
ges. Ces observations sont exceptionnelles.
Examens morphologiques
1. Hmogramme
Il montre une augmentation absolue du nombre des
petits lymphocytes que rien ne permet de distinguer de
lymphocytes normaux. Cette augmentation peut tre
discrte au dbut, comprise entre 5 000 et 10 000/mm
3
,
ou considrable ds le premier examen, dpassant les
100 000/mm
3
. Lexamen des frottis de sang montre la
prsence habituelle de cadavres nuclaires ou ombres
de Gmprecht . Lhyperlymphocytose na pas de
consquence symptomatique propre ; en particulier le
phnomne de leucostase na gure de ralit, sauf dans
de trs rares cas lorsquelle dpasse 500 000/mm
3
. Il est
toutefois possible, dans les formes hyperlymphocy-
taires, de dceler des modifications du rapport ventila-
tion-perfusion si on utilise des mthodes sensibles. En
revanche, lhyperlymphocytose peut engendrer des art-
facts de dosages biologiques : les gaz du sang peuvent
tre modifis par une consommation excessive doxyg-
ne artfactuelle in vitro si on ne prend pas soin de rfri-
grer la seringue de prlvement, de la maintenir +4C
et de pratiquer lexamen sans dlai. De mme, une
hypoglycmie factice par consommation de glucose in
vitro est possible si le tube de prlvement ne contient
pas de fluorure de sodium (ce produit bloque la chane
respiratoire mitochondriale, donc la glycolyse arobie).
Dans la majorit des cas, la numration des granulocytes
(si on prend le soin de lexprimer en valeur absolue), des
hmaties et des plaquettes montre des valeurs normales.
La constatation dune anmie ou dune thrombopnie
est rare lors du diagnostic. Leur prsence modifie le pro-
nostic de la maladie et justifie den prciser si possible
le mcanisme car les mesures thrapeutiques qui sim-
posent dans ces cas ne sont pas univoques.
2. Mylogramme
Il montre une infiltration par des petits lymphocytes,
constante dans cette affection, suprieure 30 %. Cette
infiltration est habituellement importante en pourcenta-
Caryotype
Ltude du caryotype se heurte la difficult dobtenir
des mitoses analysables et requiert lusage de procds
mitognes laborieux. Dans ces cas, les anomalies cyto-
gntiques les plus habituelles sont une anomalie du
bras long du chromosome 13(q14) et une trisomie 12.
Lintroduction rcente de techniques comme la fluores-
cence par hybridation interphasique facilite lidentifica-
tion de cette anomalie (voir : Pour approfondir 6).
Diagnostic pratique
La majorit de ces examens ne sont pas indispensables
au diagnostic de la maladie en pratique clinique, et nont
dintrt que dans le cadre dtudes prospectives de
cette maladie.
En pratique, le diagnostic reste bas sur des arguments
simples : chez un adulte, une hyperlymphocytose chro-
nique petits lymphocytes, dpassant 5 000/mm
3
pendant
plusieurs mois, faite de petits lymphocytes daspect nor-
mal est un critre majeur si lexamen morphologique est
effectu par un spcialiste comptent. Il est classique dy
associer la dmonstration dune infiltration de la moelle
osseuse par ces mmes cellules, critre exceptionnelle-
ment en dfaut si la lymphocytose est significative.
Lintrt dune tude immunophnotypique est li la
possibilit de confusion avec certaines formes de lym-
phomes non hodgkiniens (formes leucmiques de lym-
phomes folliculaires, de lymphomes du manteau, de lym-
phomes splniques lymphocytes dits villeux) et de
formes frontires avec la macroglobulinmie de
Waldenstrm ou de leucmies dites prolymphocytaires :
les meilleurs critres en faveur de la leucmie lymphode
chronique sont la coexpression CD19/CD5, la faible den-
sit des immunoglobulines de membrane, lexpression de
lantigne CD23, labsence dexpression de CD10 et de
CD25. Ce profil dexpression des marqueurs de membra-
ne est utilis par certains pour tablir un score destin
apprcier la vraisemblance du diagnostic. Le tableau I
rsume les principales varits de maladies lymphoproli-
fratives chroniques qui peuvent, par leur prsentation
clinique et (ou) cytologique, prter confusion.
Plus rcemment, la disponibilit des anticorps monoclo-
naux de spcificit troite a permis de reconnatre sur leur
membrane la coexpression dantignes de diffrenciation
B classiques (CD19, CD20), et dun antigne classique-
ment exprim par les lymphocytes T et dune sous-popula-
tion B restreinte (CD5). Cette coexpression CD19-CD5
est un signe trs fidle de la maladie. Lexpression des
antignes CD10 et CD25 est ngative. Sauf exception,
lintrt diagnostique de ces marqueurs est inversement
proportionnel lexprience cytologique du spcialiste en
hmatologie ayant procd lexamen de lhmogramme.
Ils peuvent tre cependant utiles pour distinguer la leuc-
mie lymphode chronique de prolifrations lymphodes
chroniques morphologiquement proches mais nosologi-
quement distinctes (tableau I).
La prolifration est trs rarement de type T : ces formes sont
de classement controvers et correspondent plus souvent
laspect dune leucmie grands lymphocytes granuleux.
2. Immunit humorale
Une hypogammaglobulinmie est frquente. Elle peut
tre dissocie, ou porter sur les 3 principales classes
dimmunoglobulines (IgG, IgA, IgM). Le dficit danti-
corps est aussi illustr par la baisse des hmagglutinines
naturelles anti-A et -B, la difficult dobserver une sro-
conversion vis--vis dun antigne notamment vaccinal.
Il est possible mais rare de dceler un pic monoclonal
IgM srique, tmoignant de formes de passage avec la
macroglobulinmie de Waldenstrm (5 % des cas).
3. Immunit cellulaire
Les altrations quantitatives des sous-populations de
lymphocytes T, en particulier CD4, sont discrtes au
dbut de la maladie, puis saffirment au cours de lvo-
lution. Il est toutefois difficile de faire la part de laltra-
tion spontane et des effets des traitements.
Qualitativement, un dfaut de coopration cellulaire B/T
est mis en vidence par le dfaut dexpression de cer-
tains antignes de membrane spcifiquement impliqus
dans cette fonction (voir : Pour approfondir 5).
Hmatologie
LLC + +
Leucmie prolymphocites B + + + +
Lymphome du manteau + + + +
Lymphome folliculaire + + + +
sIg : immunoglobulines de membrane.
CD79b : constitue avec les immunoglobulines de membrane le complexe de reconnaissance antignique des lymphocytes B (B cell receptor, BCR).
Son domaine extracellulaire est tronqu dans 95 % des cas de LLC (do la faible expression des immunoglobulines de membrane).
FMC7 : antigne de classe de diffrenciation (CD) non encore dfinie.
sIg CD5 CD23 CD22 FMC7 CD79b CD10
Diagnostic immunophnotypique
TABLEAU 1
volution
Lvolution de la maladie est variable : certains cas vo-
luent lentement ou restent remarquablement stables pen-
dant de trs longues priodes (parfois plusieurs dizaines
dannes), dautres saggravent en quelques mois.
Lvolution est maille de complications infectieuses,
tumorales, auto-immunes et dinsuffisance mdullaire.
Infections
Elles sont la cause la plus habituelle dhospitalisation et
de mortalit chez ces patients. Elles dpendent de la gra-
nulocytopnie, de laltration spontane ou iatrognique
des dfenses cellulaires et humorales. Ces facteurs favo-
risants se combinent souvent.
Les infections bactriennes sont surtout bronchopulmo-
naires, favorises par lhypogammaglobulinmie et la
granulocytopnie progressives : leur rptition peut faire
le lit de bronchectasies qui voluent pour leur propre
compte, favorisant la rptition des pisodes infectieux.
Les infections virales, mycobactriennes et protozoaires
dpendent surtout de laltration de limmunit cellulaire,
quelle soit spontane ou iatrognique : la diminution du
taux sanguin des lymphocytes CD4 est particulirement
marque avec des mdicaments comme la fludarabine, les
corticodes, et les anticorps monoclonaux en cours dva-
luation (anti-CD52). Les virus en cause sont notamment
du groupe herps : zona, herps pri-orificiels rcidivants,
pneumopathies cytomgalovirus.
La tuberculose nest pas rare, notamment dans la popu-
lation de patients gs ayant souvent chapp la vacci-
nation obligatoire par le BCG.
Les protozooses (Toxoplasma gondii, Pneumocystis
carinii) sont parfois observes un stade terminal. Les
infections champignons : Candida, Aspergillus, Cryp-
tococcus ont un tropisme pulmonaire, parfois neuro-
mning ou septicmique : ces cas ne sont le plus sou-
vent dcels que post mortem.
Progression tumorale
Les signes dintumescence lymphode restent, pendant
longtemps, peu prononcs chez la majorit des patients.
Dans les cas o les adnopathies sont volumineuses ds
le diagnostic ou le deviennent en cours dvolution, le
type anatomopathologique de la prolifration ne se
modifie gure : les ganglions gardent un aspect dinfil-
tration diffuse par des petits lymphocytes.
Avec le temps, un contingent de cellules lymphodes
nucloles (prolymphocytes) apparat dans le sang, la
moelle et les ganglions de la plupart des patients mais ces
cellules restent minoritaires (< 20 %) : elles ne doivent
pas faire parler de transformation aigu. Ces cas doivent
tre distingus des leucmies dites prolymphocytaires B
dont le diagnostic est voqu par une proportion de pro-
lymphocytes demble importante dans le sang (> 50 %).
Une transformation histologique (syndrome de Richter)
est rare. Elle doit tre voque si les adnopathies devien-
nent volumineuses, compressives, sensibles ou saccom-
pagnent de manifestations inflammatoires locales ou
gnrales (fivre, sueurs, amaigrissement). La monotonie
histologique ou cytologique du ganglion est alors modi-
fie par une prolifration grandes cellules daspect
immunoblastique ou rappelant les cellules de Sternberg.
Auto-immunit
Des manifestations dauto-immunit peuvent rvler la
maladie ou en compliquer lvolution. Elles sont domi-
nes par lauto-immunit anti-rythrocytaire. Celle-ci
peut tre limite un test de Coombs direct positif, sans
excs dhmolyse.
La frquence relle des cas danmie hmolytique auto-
immune est estime entre 5 et 10 %. Cette complication
est rarement rvlatrice de la leucmie lymphode chro-
nique, plus souvent dtecte en cours dvolution, et
semble favorise par limmunodpression et lusage de
certains traitements (en particulier la fludarabine) chez
des patients pralablement multitraits. La majorit des
cas sont des anticorps de type chaud, anti-Rh. Les cas
danticorps froids sont plus rares. Cette complication
aggrave le pronostic de la maladie principalement par
les traitements quelle rend ncessaires (corticodes
dans les formes anticorps chauds, immunosuppresseurs
en cas de corticodpendance ou de corticorsistance et
dans les formes anticorps froids).
Certains cas danmie argnrative dpendent dun
mcanisme drythroblastopnie probablement auto-
immune. Ce mcanisme est difficile dmontrer sur ce
terrain : le test de Coombs direct est en gnral positif,
mais il ny a pas dhyperhmolyse patente. Lexamen de
la moelle osseuse montre peu drythroblastes (< 5%)
mais ce critre est dinterprtation difficile en prsence
dune infiltration lymphocytaire importante. La correc-
tion frquente de lanmie par un traitement immunod-
presseur non cytostatique (ciclosporine par exemple)
renforce lhypothse dune manifestation dauto-immu-
nit anti-rythroblastique dans ces cas.
Les autre manifestations dauto-immunit sont beaucoup
plus rares : quelques cas de purpura thrombopnique
auto-immun, ou dassociation une polyarthrite rhuma-
tode, un syndrome de Gougerot-Sjgren, une maladie
lupique sont signals, mais restent anecdotiques.
Insuffisance mdullaire
Les manifestations dinsuffisance mdullaire peuvent
tre prsentes demble lors du diagnostic : en ralit, il
est vraisemblable que les cytopnies prcoces (stades C
initiaux) dpendent de mcanismes complexes et encore
incompltement compris (inhibition de maturation
mdullaire dpendant de cytokines, auto-immunit).
Linsuffisance mdullaire est plus souvent une manifes-
tation tardive, dpendante des traitements multiples
reus par les patients. Elle en limite lusage et engendre
ses complications propres : infections, hmorragies,
dpendance transfusionnelle.
vie des patients de stade A est suprieure 120 mois et
se rapproche, pour les sujets de plus de 60 ans, de la sur-
vie dune population saine de mme ge. La mdiane
des patients de stade B est de lordre de 70 mois, celle
des patients de stade C est de lordre de 40 mois.
Autres critres pronostiques
Lidentification de critres pronostiques valids est un
des objectifs actuels de la recherche clinique. Le dlai
de doublement de la lymphocytose sanguine infrieur
12 mois, une infiltration mdullaire de type diffus en
biopsie, une augmentation dans le srum de la fraction
soluble du rcepteur CD23 ou du taux de bta-2 micro-
globuline, lexistence danomalies cytogntiques,
notamment de 11q et 17p ont une valeur pronostique
dfavorable. Lintrt de ces critres pronostiques par
rapport celui des classifications ci-dessus est en cours
dvaluation.
Pronostic
Certains critres pronostiques ont une valeur prdictive
sur la survie globale.
Classifications vise pronostique
De nombreux travaux ont t consacrs lidentification
de critres pronostiques, dont mergent les classifica-
tions par stades : elles ont pour avantage la simplicit
dapplication pratique (ces classifications ne requirent
que des donnes cliniques et un hmogramme) et la
reproductibilit. Deux classifications se partagent les
faveurs des cliniciens (tableaux II et III) : la classifica-
tion en 3 stades ABC, mise au point en France par J.-L.
Binet et al., a la faveur des hmatologistes franais ; la
classification en 5 stades, mise au point aux tats-Unis
par K Rai et al., a davantage celle des Anglo-Saxons.
En appliquant la classification ABC, la mdiane de sur-
Hmatologie
A Hmoglobine > 10 g/dL < 3 aires palpables 55 >120
B Plaquettes > 100 000/mm
3
3 aires palpables 30 70
C Hmoglobine < 10 g/dL Indiffrente 15 40
Plaquettes < 100 000/mm
3
Par aires palpables, on entend les chanes ganglionnaires cervicales, axillaires, inguinales (que latteinte en soit uni- ou plus souvent bilatrale), la rate, le foie.
: au diagnostic.
Stade Hmogramme Clinique % des cas Survie (mois)
Classification A, B, C
TABLEAU 1I
et (ou)
et
0 Lymphocytose sanguine isole 25 > 120
I Lymphocytose sanguine isole + adnopathies 35 > 100
II Lymphocytose sanguine isole + splnomgalie adnopathies 25 70
III Lymphocytose sanguine isole splnomgalie adnopathies 10 24
et hmoglobine < 11 g/dL
IV Lymphocytose sanguine isole splnomgalie adnopathies 5 24
hmoglobine < 11 g/dL et plaquettes < 100 000/mm
3
: au diagnostic.
Stade Manifestations cliniques et biologiques % des cas Survie (mois)
Classification de RAI
TABLEAU III
Principes du traitement
Il ny a pas dexemple connu de malade guri de cette
affection. Les traitements actuels permettent de faire
rgresser les manifestations dintumescence lymphode
chez la plupart des patients : mme dans les cas o lon
observe une rgression tumorale complte (disparition
des manifestations cliniques dintumescence lymphode,
des lymphocytes pathologiques du sang, de la moelle
osseuse), on peut dtecter la prsence de cellules clo-
nales rsiduelles chez tous les patients en utilisant des
mthodes ultrasensibles (PCR) amplifiant les rgions
variables des gnes des chanes lourdes dimmunoglo-
bulines, spcifiques du clone, et en les rptant au
besoin.
Lobjectif des recherches thrapeutiques actuelles se
fonde sur lhypothse selon laquelle la rduction tumo-
rale la plus complte possible (disparition de toute mala-
die rsiduelle apprciable) produit un bnfice en terme
de survie. Les mdianes de survie actuelles sont en effet
difficilement acceptables pour une forte proportion de
patients encore jeunes atteints de leucmie lympho-
de chronique de stades B ou C.
Stade A
Ces patients ne doivent pas tre traits, sauf progression
symptomatique : leur survie globale, proche de celle
dune population saine de mme ge, nen est pas modi-
fie. Surtout, ladministration de Chloraminophne
pourrait la longue favoriser lapparition de rsistances
thrapeutiques en cas de progression de la maladie ;
laugmentation dincidence des cancers ntant cepen-
dant pas encore formellement dmontre.
Stades B et C
Lobjectif du traitement est dobtenir et de maintenir une
rgression tumorale la plus complte possible au prix
dune toxicit la plus faible possible. Le choix du traite-
ment dans ces cas est encore dbattu, et plusieurs essais
en cours tentent dvaluer les avantages et inconvnients
respectifs de chacun dentre eux.
1. Traitements disponibles
Chloraminophne (glules 2 mg) : cest le mdica-
ment le plus anciennement employ. On lutilise soit
en prescription continue la dose de 0,1 mg/kg/j, soit en
prescription discontinue la dose de 0,25 mg/j, 5 jours de
suite, toutes les 4 semaines en association avec de la pred-
nisone. Une rponse est observe en 6 9 mois, compor-
tant dans la majorit des cas une rgression de la lympho-
cytose, dans un tiers des cas une rgression partielle ou
totale des signes cliniques (adnopathie et splnomga-
lie), mais linfiltration mdullaire persiste dans tous les
cas. Certains auteurs proposent dans des essais prospec-
tifs dutiliser de fortes doses continues (10 mg/m
2
/j) jus-
qu obtention dune rponse maximale ; le dlai de
rponse est plus court et le taux de rponse suprieur.
Polychimiothrapies : la plus prouve associe
adriamycine (25 mg/m
2
), cyclophosphamide, vincristine
et prednisone (CHOP). Administre mensuellement,
elle procure une rgression partielle ou complte des
signes cliniques et dhmogramme dans 75 % des cas,
une normalisation mdullaire dans 10 % des cas. La
tolrance est convenable, lalopcie est leffet secondai-
re le plus habituel. Le risque de cardiomyopathie
dpendante de ladriamycine est trs faible si les
contre-indications cardiaques sont respectes, celui de
neuropathie sensitivo-motrice dpendante de la vincris-
tine est faible si la surveillance neurologique des
patients est rgulire.
Fludarabine (ampoules injectables i.v. 50 mg) : cet
analogue purinique est utilis en cures mensuelles la
dose de 25 mg/m
2
, 5 jours de suite. Les rponses sont
comparables celles obtenues par lassociation ci-des-
sus. Les effets secondaires sont diffrents : lalopcie est
exceptionnelle, mais les effets immunosuppresseurs
sont plus marqus (dpltion prolonge des lympho-
cytes CD4). Ce mdicament favorise lapparition dan-
mies hmolytiques auto-immunes, surtout chez les
patients multitraits.
2. Traitements en cours dvaluation
Immunothrapie : elle utilise des anticorps monoclo-
naux dirigs contre certains des antignes de ces cellules
(CD52, CD20). Ce type de traitement est actuellement
valu et semble prometteur pour complter leffet
dune chimiothrapie initiale.
Traitements intensifs : des chimiothrapies fortes
suivies dautogreffe de moelle donnent des rsultats
encourageants chez les patients jeunes, en particulier
dans des cas de rsistance aux traitements classiques.
Leffet bnfique semble surtout celui du condition-
nement par irradiation totale. On tudie actuellement
la place de ces mthodes thrapeutiques chez les sujets
dont lge est compatible avec la morbidit de ces trai-
tements .
Traitements symptomatiques
Les traitements symptomatiques ont une importance pri-
mordiale : antibiothrapie prcise et adapte si possible
en cas dinfection bactrienne, gammaglobulines pr-
ventives pour certains. Les vaccins attnus sont contre-
indiqus. Les vaccinations antigrippales ne sont pas
rellement contre-indiques mais ont une efficacit
incertaine. Les vaccins antittanique et antipoliomyli-
tique sont utiliss sans apprhension.
Certains cas danmie peuvent justifier un traitement
spcifique : cest le cas dune hmolyse auto-immune,
justifiant une corticothrapie forte (1 mg/kg/j) et prolon-
ge plusieurs semaines. Dans le cas dune rythroblasto-
pnie auto-immune, les corticodes, les immunodpres-
seurs (ciclosporine) ont des succs leur actif.
Lirradiation de la rate dose faible (5-10 Gy) en cas de
volumineuse splnomgalie peut tre un appoint utile.I
Hmatologie
1 / pidmiologie
La rpartition gographique de la maladie est particulire. En Occident,
cest la plus frquente des hmopathies malignes : son incidence est de
1 3 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants. En revanche, cette
forme de leucmie est exceptionnelle en Extrme-Orient, et sa frquen-
ce reste trs faible chez les Asiatiques migrs aux tats-Unis.
2 / Facteurs tiologiques
Aucun facteur prdisposant, gntique ou acquis, na t signal ce
jour : ltude des marqueurs HLA (human leucocyte antigen) ne dcle
pas dassociation avec un phnotype particulier. Lexposition aux radia-
tions ou un toxique, benzol notamment, ne semble pas en cause.
Lvocation dun risque li une exposition des champs lectroma-
gntiques ne repose actuellement sur aucune base convaincante.
Les cas familiaux sont rares. Dans ces cas apparents, le squenage des
gnes des parties variables des chanes lourdes (gnes VH) na pas per-
mis dy dceler de caractristiques immunogntiques communes.
3 / Origine et nature des cellules leucmiques
Les lymphocytes pathologiques monoclonaux drivent dune sous-
population de lymphocytes dont on pense quelle correspond la cou-
ronne prifolliculaire des ganglions. Ces cellules ont pour particularit
de coexprimer des marqueurs de diffrenciation B (CD19, CD20,
CD23), mais aussi un antigne de type T (CD5) restreint cette sous-
population B : la coexpression de ces 2 types de marqueurs caractrise
une population de lymphocytes dits autoractifs qui seraient troitement
impliqus dans lordonnancement de la reconnaissance et la tolrance
immunologique du soi.
Lvnement initial de la diffrenciation normale des lymphocytes B est
li un rarrangement de leurs gnes dimmunoglobulines, tape obli-
ge et caractristique de cette diffrenciation (rarrangement des
squences VDJ). Ce rarrangement, propre chaque cellule, est une des
phases dacquisition de la diversit immunologique des cellules B.
Chaque cellule slectionne ainsi dans son rpertoire une spcificit
quexprime lanticorps quelle produit. ce stade, les anticorps prsents
sur la membrane des lymphocytes sont de type IgD et (ou) IgM, poly-
ractifs , cest--dire capables de reconnatre simultanment plusieurs
antignes avec une faible affinit. Ces cellules naves migrent alors
au sein du follicule B, ou aprs un contact antignique, elles subissent
des mutations somatiques additionnelles des gnes des portions
variables. Ces phnomnes modifient les caractres daffinit : elle
devient alors forte et spcifique.
Dans le cas de la leucmie lymphode chronique, toutes les cellules ont
opr le mme rarrangement VDJ, ce qui signifie quelles appartien-
nent au mme clone. Dans les cas habituels, les lymphocytes expriment
leur surface des immunoglobulines de type IgM polyractives. Les
mutations somatiques additionnelles sont rares, ce qui suppose que
lvnement dclenchant de la maladie affecte une cellule B nave
ou immature (au sens immunologique du terme : la morphologie de
ces cellules ayant un aspect de lymphocyte mr). Cependant, des don-
nes rcentes montrent que cet aspect de cellules naves est loin
dtre la rgle : on observe dans certains cas une grande frquence de
mutations somatiques, voquant un processus de transformation
maligne un stade de diffrenciation plus avanc.
4 / Mcanismes de la prolifration
La maladie a longtemps constitu une nigme quant aux modalits du
dveloppement tumoral, paradoxal pour ces cellules au potentiel de
division ralenti. On sait aujourdhui que la maladie dpend autant, et
peut-tre mme davantage, dun ralentissement du processus de snes-
cence et de mort des cellules (apoptose) que de leur prolifration exces-
sive : la maladie est plus accumulative que prolifrative. Cependant, les
mcanismes cellulaires de ce dsquilibre sont encore obscurs dans la
leucmie lymphode chronique.
Dans la majorit des cas de prolifrations lymphodes malignes de la
ligne B, le processus doncogense parat troitement li lactivation
dun proto-oncogne (le plus souvent par translocation chromosomique)
: selon les cas, lactivation du proto-oncogne se traduit par la synthse
excessive dune protine dactivation du cycle cellulaire (cas de C-Myc
dans le lymphome de Burkitt, de Bcl1 dans le lymphome du manteau),
ou par une protine dinhibition de lapoptose (cas de Bcl2 dans le cas
du lymphome folliculaire). Or, aucun processus doncogense molcu-
laire de ce type na t identifi ce jour dans le cas de la leucmie lym-
phode chronique. Une surexpression de loncogne Bcl2 est observe
dans les cellules, mais elle ne rsulte pas dune translocation comme
dans le cas des lymphomes folliculaires (on voque un dfaut dinacti-
vation par hypomthylation du gne), et laugmentation de Bcl2 parat
contingente dans le mcanisme de transformation maligne des cellules
de la leucmie lymphode chronique.
Certaines prolifrations tumorales sont associes la perte dune fonc-
tion anti-oncogne (la plus classique tant celle du rtinoblastome). Par
exemple, lune des tapes cls du cycle de division cellulaire est exerce
par la protine p53 : schmatiquement, cette protine a pour fonction de
bloquer la progression du cycle (passage de G1 en phase S) si dven-
tuelles lsions dADN nont pas t correctement rpares avant la mito-
se. La mutation de p53 entrane une perte de ce contrle et permet une
division de cellules anormales. De telles mutations ont t dceles dans
une faible proportion de cas de leucmie lymphode chronique (10-15
%). Toutefois, elles semblent plus constituer une tape volutive quun
vnement initial dans cette maladie : ces mutations de p53 concernent
surtout des formes avances, multitraites.
5 / Mcanisme des altrations immunitaires
De nombreux travaux actuels voquent lexistence dune anomalie din-
teraction entre les cellules prsentatrices dantigne et les lymphocytes
T dans la leucmie lymphode chronique : en particulier, lactivation de
nombreuses fonctions des cellules T dpend de la stimulation dun
rcepteur membranaire des lymphocytes T (CD 40) par le ligand spci-
POUR APPROFONDIR
fique de ce rcepteur (CD40 L) prsent sur les cellules prsentatrices
dantignes. De cette interaction dpendent lexpression membranaire et
lactivation (modulation) de molcules impliques dans lactivation ou
le contrle de nombreuses fonctions immunitaires : rcepteurs de cyto-
kines, protines dadhsion, antignes dhistocompatibilit Cette
interaction est anormalement faible dans la leucmie lymphode chro-
nique. Elle pourrait expliquer, au moins en partie, les anomalies immu-
nologiques observes dans cette maladie (dficit immunitaire cellulaire
et humoral, manifestations dauto-immunit).
6 / Anomalies chromosomiques
Deux types principaux de lsions chromosomiques acquises (soma-
tiques) sont frquemment observs dans les lymphocytes B de la leuc-
mie lymphode chronique.
Une trisomie 12 est dcele dans 10 15 % des cas si on la cherche par
le caryotype, 20 % des cas si on la cherche par fluorescence interpha-
sique. On ignore si elle joue un rle dans la gense de la maladie. Elle
semble plus volontiers associe des formes de prsentation cytolo-
gique ou immunologique atypiques. Les anomalies de 13q12 et 13q14
(dltions ou microdltions) semblent rsulter dun vnement prcoce
dans la maladie. Elles pourraient tre associes la perte dune fonction
anti-oncogne. On met en vidence une microdltion de quelques cen-
taines de bases au sein de ces rgions dans 25 50 % des cas, selon la
technique utilise. Dautres anomalies cytogntiques sont dceles
avec une frquence moindre : les anomalies de 17p (mutations et dl-
tions de p53) semblent associes une tape de progression tumorale
(syndrome de Richter, transformation prolymphocytaire). Les anoma-
lies de 11q23 sont dceles chez des sujets plus jeunes et une progres-
sion plus rapide de la maladie. Des travaux rcents et qui demandent
Troussard X, Leporrier M. Hyperlymphocytoses et syndromes
mononuclosiques. In : Dreyfus B (ed). Lhmatologie. Paris :
Flammarion Mdecine-Sciences, 1992 : 829-36.
POUR EN SAVOIR PLUS
Le diagnostic reste bas sur des arguments
simples : une hyperlymphocytose chronique
petits lymphocytes > 5 000/ mm
3
pendant
plusieurs mois.
Lvolution est variable. Certains cas
voluent lentement. Elle peut tre maille
de complications infectieuses, auto-immunes
et dinsuffisance mdullaire.
Lobjectif du traitement est dobtenir
et de maintenir une regression tumorale
la plus complte possible.
POUR APPROFONDIR (suite)
tre confirms ont trouv ces anomalies dans les cellules souches hma-
topotiques (population CD34+) chez certains malades : si ces faits se
confirment, ils voqueraient un mcanisme de dveloppement de la
maladie en plusieurs tapes, o une altration pralable de la cellule
souche faciliterait lmergence dune prolifration clonale de cellules
lymphodes B. I
Hmatologie
B306
volume variable, rarement trs volumineuse, pouvant
tre responsable de pesanteur abdominale. La palpation
permettra de retrouver la rate au bord antrieur crnele,
la surface lisse, de consistance ferme, souvent mobile
avec la respiration. Cette splnomgalie est isole, sans
signes dhypertension portale, ni dadnopathies. La
mesure de la flche splnique doit tre trs minutieuse
du fait de son importance pour le calcul des scores pro-
nostiques. Une hpatomgalie peut nanmoins sobser-
ver. Une douleur provoque, localise la pression du
sternum est parfois note (signe de Craver).
3. Examens biologiques
Lhmogramme est le plus souvent caractristique. Il
montre une hyperleucocytose gale ou suprieure
50.10
9
/L dans 80 % des cas, avec pour les deux tiers des
malades des valeurs comprises entre 100.10
9
/l et
400.10
9
/L. Cette hyperleucocytose est faite dune aug-
mentation des polynuclaires neutrophiles dont le pour-
centage nest cependant que de 30 50 %. La basophilie
est trs caractristique de la maladie et une osinophilie
est possible. Il existe galement une mylmie corres-
pondant la prsence dans le sang circulant de prcur-
seurs mylodes. Elle est faite de mtamylocytes, de
mylocytes et promylocytes avec parfois quelques
myloblastes. Un petit pourcentage de blastes peut tre
prsent, infrieur 5 %. Une anmie est frquente, nor-
mochrome, normocytaire, argnrative. Une dystro-
phie rythrocytaire modre est possible, de mme
quune rythroblastose. Le taux des plaquettes est le
plus souvent augment, compris entre 400 et 700.10
9
/L,
rarement suprieur 1.10
12
/L. Il peut galement tre
normal ou exceptionnellement abaiss.
Les examens mdullaires montrent essentiellement
une hyperplasie mylode. la ponction de moelle, los
est de duret normale. Le mylogramme est trs riche et
comporte plus de 80 90 % de cellules de la ligne gra-
nuleuse, sans blastose significative et sans hiatus. La
biopsie ostomdullaire montre aussi une grande hyper-
plasie du tissu mylode. Elle nest pas indispensable au
bilan mais confirme que cest essentiellement la ligne
granuleuse qui prolifre et que la maturation se fait jus-
Diagnostic
1. Circonstances de dcouverte
Actuellement, la maladie est le plus frquemment dia-
gnostique la suite dun hmogramme ralis dans le
cadre dun bilan systmatique. Un examen de mdecine
du travail, ventuellement chez un sujet expos (radia-
tions ionisantes, benzne), peut plus rarement conduire
au diagnostic. Le dbut est le plus souvent insidieux :
une asthnie, un amaigrissement, une fivre modre
peuvent tre rvlateurs. Rarement, des complications
telles quune crise de goutte, un infarctus splnique, un
priapisme peuvent rvler la maladie. Lge mdian au
diagnostic est de 50 ans, les hommes tant lgrement
plus souvent atteints que les femmes.
2. Examen clinique
Il peut tre strictement normal mais peut mettre en vi-
dence le signe clinique majeur : une splnomgalie de
Leucmie mylode
chronique
Diagnostic, volution, pronostic
DR Laurence LACOTTE-THIERRY, PR FranoisGUILHOT
Dpartement dhmatologie et oncologie mdicale, CHU La Miltrie, 86021 Poitiers cedex
La leucmie mylode chronique (LMC)
est une hmopathie maligne appartenant
au groupe des syndromes myloprolifratifs
chroniques. Elle rsulte dune anomalie acquise
monoclonale dune cellule souche pluripotente :
la translocation t(9 ; 22) ou chromosome
Philadelphie (Ph +) retrouv au caryotype
dans plus de 95 % des cas.
Traite par chimiothrapie conventionnelle, la
maladie volue en 3 phases :
la phase chronique ou mylocytaire, laquelle
fait suite parfois une phase dite acclre,
caractrise par une rsistance progressive
la chimiothrapie, et une phase
de transformation aigu ou blastique terminale,
constamment fatale.
quaux polynuclaires neutrophiles. Une hyperplasie
mgacaryocytaire est habituelle. Une densification du
rseau rticulinique est note ds le dpart chez environ
10 % des malades.
Ce sont ltude cytogntique et les tests molculaires
qui confirment le diagnostic. Le caryotype avec la mise
en vidence du chromosome Philadelphie est indispen-
sable pour affirmer le diagnostic de leucmie mylode
chronique. Il peut tre ralis sur le sang (ds lors quil y
a une mylmie et donc des cellules qui se multiplient)
ou sur le produit daspiration mdullaire. Il met en vi-
dence la translocation rciproque t(9 ; 22) (q34 ; q11)
qui met en continuit la partie distale du chromosome
22 avec une partie du bras long du chromosome 9.
Loncogne cellulaire c-ABL (antigen binding lympho-
cytes) normalement situ sur le chromosome 9 est trans-
loqu sur le chromosome 22 au niveau dune rgion
appele BCR (break point cluster region ou rgion des
points de cassure). Il en rsulte la transcription dun
ARN messager hybride BCR-ABL. Cet ARN est traduit
en une protine chimre dun poids molculaire de
210 kDa ayant une puissante activit tyrosine kinase. La
translocation est prsente dans 100 % des mitoses analy-
ses au caryotype. Cependant, des expriences de culture
ont montr, au moins au dbut de la maladie, que des cel-
lules souches normales persistaient au niveau mdullaire.
Actuellement ltude cytogntique est complte par
des techniques molculaires, en particulier le Southern
Blot qui permet de dtecter le rarrangement BCR-
ABL. Cette analyse permet le diagnostic des rares
formes (5 % des leucmies mylodes chroniques) sans
chromosome Philadelphie. Les mthodes damplifica-
tion gnique (PCR ou raction de la polymrisation en
chane) permettent maintenant de dterminer prcis-
ment le type de transcrit produit et servent la sur-
veillance molculaire de la maladie lorsquune rmis-
sion cytogntique complte a t obtenue.
Des anomalies cytogntiques additionnelles peuvent
exister ; rares pendant la phase chronique, elles sont sur-
tout retrouves pendant les phases dacclration ou de
transformation et sont donc de mauvais pronostic.
Au total, le diagnostic est facilement retenu sur la pr-
sence du chromosome Philadelphie ou par la mise en
vidence dun arrangement chromosomique par des
techniques molculaires.
4. Autres examens ncessaires
Il existe des anomalies biochimiques conscutives la
prolifration mylode telle une lvation srique de
lacide urique (dosage indispensable). Les taux de la
vitamine B12, de la transcobalamine I, de la lactico-
dshydrognase, de lhistamine ou du lysozyme sont
plus rarement doss car de peu dintrt. Le score des
phosphatases alcalines leucocytaires (activit cytochi-
mique des polynuclaires neutrophiles) seffondre dans
la leucmie mylode chronique en phase chronique.
Une thrombopathie est frquente expliquant les anoma-
lies de ladhrence et de lagrgation plaquettaire et lal-
longement du temps de saignement.
Lchographie abdominale, examen prcieux, permet la
mesure prcise des volumes splnique et hpatique. Le
fond dil peut rvler une petite rtinite leucmique
asymptomatique.
5. Diagnostic des formes particulires
Lenfant peut tre atteint dune leucmie mylode
chronique typique avec chromosome Philadelphie. Elle
entrane plus frquemment un risque de leucostase,
mme en phase chronique, car la leucocytose est sou-
vent plus leve. Lvolution nest cependant pas diff-
rente de celle de ladulte.
Une leucmie mylode chronique en cours de gros-
sesse nentrane pas de retentissement sur le dveloppe-
ment de lenfant. Mais des problmes thrapeutiques
difficiles peuvent se poser lorsque la chimiothrapie ou
linterfron deviennent ncessaires ou quune allogreffe
est prvue.
Certaines formes biologiques sont plus rares. Les
prsentations paucileucmiques sont diagnostiques trs
tt aprs le dbut de lhmopathie. La leucocytose peut
rester peu volutive mais, le plus souvent, elle slve
rapidement pour donner la forme complte mylocytai-
re. Dans certains cas, des variations spontanes des glo-
bules blancs font parler de formes cycliques.
On peut observer des formes avec forte osinophilie et
(ou) forte basophilie. Ces cas ont en gnral un mauvais
pronostic. Ces formes sont diffrencier de la leucmie
osinophiles sans chromosome Philadelphie.
Des malades ont un tableau hmatologique au diagnos-
tic qui est celui dune leucmie aigu avec chromosome
Philadelphie ; ils se rpartissent schmatiquement en 2
groupes. Il peut sagir dune leucmie mylode chro-
nique demble en transformation aigu. On observe
alors souvent une mylmie avec basophilie, ou parfois
un taux lev de plaquettes et cliniquement une splno-
mgalie. Le caryotype retrouve 100 % de cellules Ph+
Pour le 2
e
groupe, le tableau est typique dune leucmie
aigu lymphoblastique et le caryotype met en vidence la
translocation t (9 ; 22). Dans ce groupe de malade, le point
de cassure est diffrent des leucmies mylodes chro-
niques typiques et la protine chimrique plus courte.
Les leucmies aigus lymphoblastiques sont en gnral
de phnotype B et sont de mauvais pronostic, avec des
dures de rmission bien plus courtes. La frquence de
la dcouverte dun chromosome Philadelphie dans la
leucmie aigu lymphoblastique de ladulte augmente
avec lge ( voir : pour approfondir).
Llvation du nombre des plaquettes est courant dans
la leucmie mylode chronique. Une thrombocytose,
trs leve, suprieure 1 000.10
9
/L, associe une
hyperleucocytose modre, peut voquer le diagnostic
de la thrombocytmie essentielle. La constatation dun
Ph+ au caryotype permet le diagnostic.
Certains patients (entre 5 10 % des cas) ont un
tableau typique de leucmie mylode chronique et
nont pas de translocation au caryotype. La dcouverte
du rarrangement se fait grce aux techniques de biolo-
L E UC MI E MY L O DE CHR ONI QUE
stade plus avanc une ostomylofibrose. Le caryotype
est normal.
volution
Lvolution de la maladie est en gnral dcrite en
3 phases.
1. Phase chronique dite mylocytaire
Traite de faon conventionnelle par chimiothrapie,
cette phase dure classiquement 3 4 ans.
2. Phase dacclration
Elle fait suite la phase chronique et prcde, mais pas
toujours, la phase de transformation aigu. Elle est
caractrise par une altration de ltat gnral avec
fivre, un amaigrissement, une augmentation du volume
splnique. Dans le sang, la leucocytose progresse avec
augmentation de la basophilie (parfois plus de 20 %) et
de losinophilie. La somme des blastes et des promy-
locytes sanguins peut atteindre 30 %. La blastose
mdullaire augmente mais ne dpasse pas 20 %. Une
anmie et une thrombopnie sont frquentes mais il peut
exister aussi une thrombocytose rebelle au traitement.
Le caryotype met en vidence des anomalies chromoso-
miques additionnelles telles que la trisomie 8, une dupli-
cation du chromosome Y ou un iso 17q. Cette phase est
caractrise par une rsistance progressive la chimio-
thrapie conventionnelle. Sa dure est plus ou moins
longue, en rgle elle est de 16 mois.
3. Phase de transformation aigu
Elle constitue le mode de terminaison quasi constant de
la leucmie mylode chronique traite par chimiothra-
pie conventionnelle. Elle survient en moyenne 3 5 ans
aprs le diagnostic. Elle peut succder la phase dacc-
lration ou survenir demble chez un patient en phase
chronique. Les signes cliniques associent de la fivre,
une anorexie, des sueurs nocturnes, des douleurs
osseuses et splniques. Cest surtout ce stade que sont
observes des localisations tumorales extramdullaires :
elles peuvent tre ganglionnaires, osseuses, cutanes,
pleurales ou neuromninges. Ces localisations blas-
tiques peuvent survenir isolment alors mme que la
moelle et le sang sont dans la phase mylocytaire. Mais
ces localisations extramdullaires prcdent en gnral
de peu la transformation mdullaire. La crise blastique
dsigne la transformation aigu brutale chez un patient
en rmission hmatologique. lhmogramme, lan-
mie et la thrombopnie sont habituelles. La leucocytose
et le pourcentage de blastes sont trs variables. La leu-
cocytose peut parfois slever trs brutalement avec des
signes de leucostase pulmonaire et (ou) neurologique.
Le mylogramme permet de confirmer le diagnostic de
transformation aigu avec un pourcentage de blastes
suprieur 30 %. Dans 75 % des cas, il sagit dune
gie molculaire (Southern Blot ou PCR). Lvolution de
ces patients nest pas diffrente de celle des formes
typiques chromosome Philadelphie.
6. Diagnostic diffrentiel
Hyperleucocytoses avec mylmie :
Elles peuvent sobserver dans certaines infections bact-
riennes graves ou dans la tuberculose des organes hma-
topotiques, au moment de la rgnration mdullaire
aprs une aplasie, au dcours de grandes hmorragies ou
dhmolyse ou la phase avance de certains cancers
mtastatiques. Souvent, lhyperleucocytose est poly-
nuclaires neutrophiles et la mylmie plus modeste que
dans la leucmie mylode chronique. Laffection res-
ponsable est souvent au premier plan et donc de dia-
gnostic facile. Il en va autrement dans les cas nombreux
o la leucocytose est modeste, isole, et non rattachable
une cause simple comme une intoxication tabagique.
La recherche dun rarrangement molculaire dans le
sang (plus que ltude du score de phosphatases alca-
lines leucocytaires) permet davoir une orientation dia-
gnostique.
La leucmie mylomonocytaire chronique appartient au
groupe des syndromes mylodysplasiques. Elle associe
typiquement une splnomgalie et une forte monocytose
sanguine. Des anomalies immunitaires peuvent tre
associes comme une gammapathie monoclonale, un
test de Coombs positif, des anticorps antinuclaires
positifs. On a pu aussi observer des modifications dans
le taux des enzymes rythrocytaires ou une lvation du
taux de lhmoglobine ftale (HbF). Les augmentations
du lysozyme, de lacide urique et de la lacticodshydro-
gnase sont classiques. Chez lenfant, la forme est parti-
culire avec adnopathies, infiltrations cutanes, xan-
thomes, infections rcidivantes et thrombopnie Des
anomalies chromosomiques peuvent tre prsentes au
caryotype (anomalies du chromosome 12) mais on ne
retrouve pas de chromosome Philadelphie.
Autres syndromes myloprolifratifs :
La thrombocytmie essentielle se voit plus frquem-
ment chez la femme. La leucocytose et la mylmie sont
plus modres. Les signes cliniques sont domins par
les signes hmorragiques et les thromboses. En biopsie
de moelle, on note une hyperplasie mgacaryocytaire
avec des formes dystrophiques. Le chromosome
Philadelphie nest pas retrouv.
Dans la maladie de Vaquez, les manifestations fonc-
tionnelles sont lies au syndrome dhyperviscosit san-
guine. L aussi la leucocytose est modre (10
12.10
9
/L). Les taux dhmoglobine et dhmatocrite
sont levs. La mesure isotopique du volume globulaire
permet daffirmer la polyglobulie vraie et il nexiste pas
de chromosome Philadelphie.
La splnomgalie mylode associe souvent une an-
mie avec dystrophie rythrocytaire et rythroblastmie.
Les plaquettes sont normales ou diminues. Le diagnos-
tic est gnralement fait grce la biopsie de moelle qui
montre une hyperplasie rticulinique diffuse avec un
Hmatologie
ticulier la cytosine arabinoside), de nouvelles molcules ou
techniques telles que lautogreffe sont ltude ; elles pour-
raient contribuer lamlioration de la survie des patients
atteints de leucmie mylode chronique.
Pronostic
Les patients atteints de leucmie mylode chronique ne
constituent pas une population homogne et la dure
de la phase chronique est trs variable, en moyenne de
5 ans mais pouvant aller de quelques mois plus de
10 ans. Des facteurs pronostiques ont t identifis ;
dabord utiliss pour prdire la dure de la phase chro-
nique, ils jouent cependant un rle de plus en plus
important dans le choix thrapeutique.
Lvaluation du pronostic peut se faire au moment du
diagnostic partir des donnes cliniques et hmatolo-
giques initiales. Lvaluation du pronostic peut tre plus
tardive, en tenant compte de la rponse au traitement.
1. valuation initiale du pronostic
Le score de Sokal est calcul au diagnostic avant tout
traitement. Il sagit dun modle mathmatique prenant
en compte lge, le nombre de plaquettes, la taille de la
rate et le pourcentage de blastes. Trois groupes de
patients ont ainsi t dfinis : un groupe faible risque
ayant une survie mdiane de 60 mois, un groupe risque
intermdiaire ayant une survie mdiane de 44 mois et un
groupe risque lev ayant une survie mdiane de
32 mois. Cette classification est valable pour les patients
traits par chimiothrapie conventionnelle.
Le score de Hasford sapplique plutt aux patients en
phase chronique de leucmie mylode et traits par les
interfrons. Il permet destimer la survie des patients en
prenant en compte lge, la taille de la rate, le pourcen-
tage de blastes, le taux de plaquettes, le pourcentage des
polynuclaires osinophiles et de basophiles. Trois
groupes de survie ont pu tre identifis : un groupe bas
risque dont la mdiane de survie est de 98 mois et la sur-
vie 5 ans de 76 %, un groupe de risque intermdiaire
dont la mdiane de survie est de 65 mois avec une survie
5 ans de 55 % et un groupe risque lev dont la
mdiane de survie est de 42 mois et la survie 5 ans de
25 %.
Le score de Gratwohl permet destimer la survie des
patients qui sont proposs pour une allogreffe de moelle
osseuse. Le stade de la maladie, le type de greffe phno-
ou gno-identique, lge du patient, le dlai par rapport
au diagnostic et le sexe du receveur et du donneur vont
permettre dtablir une cote et destimer la survie de ces
patients 5 ans. Sept cotes ont ainsi t tablies de 0 6.
Un patient ayant un score gal 0 aura une probabilit
de survie sans maladie 5 ans de 60 %, de survie globa-
le de 72 % et un risque de dcs li la toxicit de la
greffe de 20 %. Un patient ayant un score gal 6 aura
une probabilit de survie sans maladie 5 ans de 16 %,
de survie globale de 22 % et un risque de dcs li la
greffe de 73 %.
L E UC MI E MY L O DE CHR ONI I QUE
transformation de type myloblastique et dans 25 %
lymphoblastique, le plus souvent de phnotype B.
Ltude cytogntique montre souvent des anomalies
surajoutes. Des rmissions peuvent tre obtenues avec
des chimiothrapies lourdes mais elles sont en gnral
de courte dure.
4. volution des malades traits
Les changements dans la prise en charge thrapeutique
des malades atteints de leucmie mylode chronique
survenus au cours des dernires annes ont permis
daugmenter la survie de 5 ans, elle est passe de 20 %
prs de 60 %. Lvolution nest pas la mme selon le
traitement propos.
Lallogreffe de moelle osseuse est la seule mesure
thrapeutique actuelle susceptible de gurir dfinitive-
ment la leucmie mylode chronique. Lorsquelle est
propose, en premire phase chronique de la maladie, au
cours de la premire anne du diagnostic des sujets
jeunes ayant dans la fratrie un donneur HLA identique,
elle permet dobtenir un taux de gurison denviron
70 %. Aprs la greffe, le caryotype est normal et les tests
molculaires (Southern Blot, PCR) sont ngatifs.
Nanmoins, cette technique ne concerne que le petit
nombre de malades ayant un donneur.
Lhydroxyure constitue la chimiothrapie conven-
tionnelle de rfrence. Prescrite au dbut une dose de
30 50 mg/kg/j, elle permet dobtenir rapidement une
rmission hmatologique (disparition de la splnomga-
lie et hmogramme normal), en 1 4 semaines, parfois
plus tardivement (2 3 mois). Ce traitement doit tre
cependant maintenu en permanence, une dose
variable, pour viter la rechute hmatologique. Les
patients traits par hydroxyure ont une mdiane de sur-
vie denviron 56 mois. Ce traitement est propos aux
sujets gs ou aux jeunes en attente de greffe.
Les interfrons modifient aussi lvolution.
Linterfron, la diffrence de la chimiothrapie clas-
sique, entrane des rponses cytogntiques que lon
qualifie de compltes, majeures ou minimes selon le
pourcentage de cellules Philadelphie positives rsi-
duelles. Lamlioration de la survie due linterfron
semble tre lie lobtention de la rponse cytogntique.
Les patients qui obtiennent une rponse cytogntique
majeure (moins de 35 % de cellules Ph+) ou complte ont
une probabilit de survie significativement amliore par
comparaison avec ceux en chec cytogntique ou ayant
seulement une rponse mineure.
Pour les patients en phase dacclration de transforma-
tion aigu, les polychimiothrapies sont proposes. Elles
associent en gnral alcalode de la pervenche, anthracy-
cline, cytosine arabinoside. Les transformations lympho-
blastiques sont plus sensibles ces chimiothrapies. Ces
traitements permettent dobtenir un retour en phase chro-
nique mais le plus souvent cette phase est de courte dure,
en moyenne 6 mois. Elle doit tre mise profit pour
rechercher un donneur.
Des associations chimiothrapiques plus interfron (en par-
2. Autres lments du pronostic
Les anomalies cytogntiques associes au chromo-
some Philadelphie sont classiquement retrouves chez
70 80 % des patients lors de la transformation aigu,
mais de telles anomalies peuvent aussi tre prsentes
ds la phase chronique de la maladie. Des tudes ont
montr que la prsence au diagnostic danomalies cyto-
gntiques additionnelles constitue un facteur pronos-
tique pjoratif pour la survie.
La rponse au traitement par interfron est galement un
facteur du pronostic. Ainsi lobtention dune rponse
hmatologique complte ds le 3
e
mois de traitement est
de bon pronostic. Linterfron augmente la survie des
patients surtout en cas de rponse cytogntique. Les
paramtres prdictifs dune survie prolonge par interf-
ron sont lobtention dun dbut de rponse cytogn-
tique ds le 6
e
mois et dune rponse cytogntique
majeure (1 34 % de cellules Ph+) dans les 12 premiers
mois de traitement. Indpendamment des scores pronos-
tiques, la rponse au traitement, qui est un facteur li au
temps, peut donc aussi tre prise en considration pour
ltablissement du pronostic.
Au total, le score de Sokal, tabli au diagnostic et labo-
r pour les patients traits par chimiothrapie conven-
tionnelle, reste assez utilis pour permettre dorienter le
choix thrapeutique initial ; par exemple dcider une
allogreffe si le score est lev, ou dbuter un traitement
par interfron sil est faible. Pour les patients traits par
interfron, le score de Hasford a lavantage destimer la
survie des patients traits par interfron. Le score de
Gratwohl pourra tre utilis chez les patients pour qui
une allogreffe de moelle osseuse est propose; il permet
de prdire la survie mais donne aussi des indications sur
les risques que fait courir la greffe en prenant en compte
ses paramtres spcifiques. Enfin, pour les patients trai-
ts par interfron, la sensibilit au traitement est aussi un
lment majeur prendre en considration, permettant
de dcider la poursuite ou non du traitement. I
Hmatologie
Lallogreffe de moelle osseuse est la seule
mesure thrapeutique actuelle qui permet
de gurir les patients atteints
de leucmie mylode chronique. Cependant,
les interfrons , seuls ou associs
de la chimiothrapie (cytosine arabinoside),
augmentent significativement la survie.
Diffrentes mthodes de calcul de score
permettent dvaluer le pronostic et constituent
une aide pour la dcision thrapeutique.
Le chromosome Philadelphie
Dans la translocation t(9 ; 22), 2 gnes sont impliqus. Le proto-
oncogne ABL est situ en 9q34. Le domaine des exons 4 9 cor-
respond au site dactivit tyrosine kinase de la protine produite par
ce gne. Il a t montr que cette protine est spcifiquement
ncessaire la prolifration des cellules granuleuses. Lautre gne
BCR est situ en 22q11. Dans la leucmie mylode chronique, au
segment 5 centromrique du gne BCR vient se joindre la partie 3
du gne ABL. Le gne chimrique BCR-ABL ainsi form est trans-
crit en un ARN messager. Celui-ci est traduit en une protine de
210 kDa dote dune forte activit tyrosine kinase indispensable au
pouvoir transformant de BCR-ABL. Des tudes in vitro (avec des
techniques de cultures de moelle) et in vivo (greffe de moelle de
souris infectes par un rtrovirus contenant le gne BCR-ABL) ont
montr que ce rarrangement tait bien responsable de la maladie.
Les techniques molculaires (Southern, PCR) permettent de dce-
ler la prsence du gne chimrique. Du fait de leur grande sensibi-
lit (dtection dune cellule pathologique sur 100 000) lutilisa-
tion de ces techniques sest dveloppe dans la prise en charge du
patient et elles sont particulirement intressantes pour ltude de
la maladie rsiduelle, notamment aprs allogreffe de moelle osseu-
se et traitement par interfron quand une rmission cytogntique
a t obtenue.
POUR APPROFONDIR
Guilhot F. Diagnostic et traitement des hmopathies malignes
comportant le rarrangement BCR-ABL. Hematologie 1995, 2 :
133-144.
POUR EN SAVOIR PLUS
Hmatologie
B 307
tion. En Europe et aux tats-Unis, elles reprsentent
80 % des leucmies et 35 % environ des cancers de len-
fant. Chez ladulte, elles sont au contraire 4 fois plus
rares que les leucmies aigus myloblastiques.
Diagnostic positif
Signes rvlateurs
La forme typique associe un syndrome dinsuffisance
mdullaire, un syndrome tumoral, et des signes mtabo-
liques. Leur intensit respective peut tre trs varie, et
parfois ncessiter des soins dextrme urgence.
1. Syndrome dinsuffisance mdullaire
Lanmie est responsable de pleur, tachycardie, dys-
pne deffort, souffle systolique.
La thrombopnie avec des signes hmorragiques allant
du simple purpura ecchymotique lhmorragie crbro-
mninge, dont le risque est accentu en prsence dh-
morragies rtiniennes au fond dil.
La granulopnie, source de complications infectieuses
graves. Cependant la fivre est au moins aussi souvent
dorigine tumorale quinfectieuse.
2. Syndrome tumoral
Aprs la moelle et le sang, tous les organes peuvent tre
envahis. Limplication des organes lymphodes, lenvahis-
sement des testicules ou du systme nerveux central vo-
quent le caractre lymphoblastique de la leucmie aigu.
Adnopathies priphriques ou profondes, hpatom-
galie et (ou) splnomgalie de taille variable prsentes 3
fois sur 4 ne sont pas distinctives lexception des masses
mdiastinales antrieures parfois compressives qui sugg-
rent une leucmie lymphoblastique aigu de phnotype T.
Lenvahissement du systme nerveux central peut se
manifester par une atteinte des nerfs crniens (paralysies
oculomotrices), un syndrome mning, des signes dhy-
pertension intracrnienne, une hypo-estsie de la houp-
pe du menton Dans tous les cas, la ponction lombaire
est ncessaire pour affirmer latteinte mninge ou dce-
ler un envahissement infraclinique.
Les leucmies aigus lymphoblastiques (LAL) se dfi-
nissent comme la prolifration anormale, dans la moelle
osseuse, dun clone cellulaire anormal, issu de la ligne
lymphocytaire, et bloqu un stade prcis de diffrencia-
Leucmies aigus lympho-
blastiques (adulte et enfant)
Diagnostic, volution
DR Mathilde HUNAULT-BERGER, DR Isabelle PELLIER, PR Norbert IFRAH
Service des maladies du sang et unit doncologie pdiatrique, CHU, 49033 Angers cedex 01.
Le diagnostic de leucmie aigu est port ds
quil y a plus de 30 % de blastes dans la moelle
osseuse. Le terme aigu , bizarrement,
ne se rapporte ni un lment chronologique,
ni une gravit apparente.
Le processus leucmogne conduit une
prolifration de cellules jeunes, anormales,
ayant perdu le pouvoir de diffrenciation
et maturation. Linsuffisance mdullaire associe
provient dune inhibition de lhmatopose
normale.
La dfinition morphologique et cytochimique
des blastes de leucmie lymphoblastique aigu
apparat presque ngative : cellules sans grain,
peroxydase ngative. Leur caractrisation
immunologique est beaucoup plus performante :
leucmie B ou T plus ou moins mature, voire
biphnotypique.
La lsion initiale est gnique, acquise, clonale
(nintresse que tout ou partie des cellules
leucmiques), non alatoire (dfinit des tableaux
strotyps clinico-biologiques).
Les conditions du diagnostic chez ladulte
et chez lenfant sont similaires. Les diffrences
proviennent de la tolrance du traitement,
et dune rpartition diffrente des facteurs
de mauvais pronostic (notamment le chromosome
Philadelphie et la rsistance aux chimiothrapies).
Le principe du traitement est de rduire
la masse tumorale par assauts successifs dune
chimiothrapie non slective, accompagne dune
prophylaxie crbro-mninge et dun traitement
dentretien. Les greffes de cellules souches
hmatopotiques, allogniques ou autologues
sont rserves aux formes les plus graves.
Latteinte testiculaire initiale, rare, se traduit par de
gros testicules fermes et indolores. Le diagnostic est
affirm par ponction et (ou) biopsie.
Linfiltration testiculaire et les douleurs osseuses piphy-
saires avec des bandes claires mtaphysaires sur les
radiographies (20 40 % des cas) sont plutt lapanage
des formes de lenfant. Une boiterie, un refus de la
marche peuvent en rsulter.
Les localisations tumorales cutanes comme linfiltra-
tion gingivale ou la dtresse respiratoire hyperleucocy-
taire ne se rencontrent en pratique que dans les leucmies
aigus mylodes.
3. Syndrome de lyse tumorale
Rare mais caractristique : anurie par hyperuraturie,
dshydratation par hypercalcmie, troubles du rythme
par hyperkalimie ont un pronostic spontan redoutable
court terme.
Lintensit de chacun de ces troubles et leur association est
variable. Dans les formes les plus aigus, la symptomato-
logie est bruyante, susceptible de prendre un caractre
durgence (anmie aigu, syndrome hmorragique, signes
de leucostase dans les formes trs hyperleucocytaires).
Ils affirment le diagnostic de leucmie aigu et les
caractristiques de la population blastique (indispen-
sables ltablissement dun schma thrapeutique
adapt), prcisent les diffrentes localisations de la
maladie et permettent de se placer dans les meilleures
conditions de scurit.
1. Numration formule sanguine
Elle peut montrer des cellules blastiques circulantes
mais cela nest ni ncessaire ni suffisant pour poser le
diagnostic. Elle permet par ailleurs dapprcier :
le degr de lanmie (normochrome normocytaire ar-
gnrative). Un chiffre normal dhmoglobine traduit
souvent une forme rapidement volutive, de mauvais
pronostic ;
lintensit de la thrombopnie et le risque hmorra-
gique ;
le chiffre de la leucocytose, facteur pronostique
majeur, distingue les formes cytopniques des formes
hyperleucocytaires. Celles-ci peuvent (8 15 % des cas)
dpasser 100 000/mm
3
. Le degr de la neutropnie abso-
lue prdit le risque infectieux immdiat.
2. Mylogramme
Indispensable pour poser le diagnostic, mme en cas de
blastose circulante. Il est gnralement pratiqu chez
ladulte au sternum, chez lenfant sous sdation analg-
sique en pine iliaque antrieure ou postrieure. Il per-
met 3 types dexamens.
Ltude cytologique : laspect morphologique (colora-
tion de May-Grnwald-Giemsa) sur lame affirme le dia-
gnostic de leucmie aigu (plus de 30 % de cellules blas-
tiques) et souvent en propose le type cellulaire. La
classification FAB (Franco-amricano-britannique), la
plus utilise, dcrit 3 groupes :
LI : trs frquent chez lenfant, assez rare chez ladulte ;
les cellules sont petites, monomorphes ;
L2, caractris par lhtrognit des blastes, dans leur
taille comme dans leur aspect ;
L3, de type Burkitt : cellules malignes de taille moyen-
ne, trs particulires par leur cytoplasme intensment
basophile contenant des vacuoles.
Les ractions cytochimiques mylodes sont ngatives
(myloperoxydase et noir Soudan B, estrases fluorosen-
sibles) ou non spcifiques [positivit en mottes cytoplas-
miques du Periodic Acid Schiff]).
La cytochimie ultrastructurale, lorsquelle est pratique,
confirme labsence de peroxydase.
La biopsie ostomdullaire nest pratique quen cas
dchec du mylogramme.
Ainsi, la dfinition cytologique des leucmies aigus
lymphoblastiques est pour lessentiel ngative : prolifra-
tion de blastes sans grains peroxydase ngatifs. Les
limites de cette classification FAB rsident dune part
dans limpossibilit de classer par la morphologie 25 %
environ des leucmies aigus, dautre part dans labsence
de toute corrlation entre laspect cytologique et lappar-
tenance une ligne B ou T, lexclusion notable de la
leucmie aigu lymphoblastique 3 qui est toujours B.
On conoit lapport qua pu constituer la dtermination
de limmunophnotype des cellules leucmiques grce
la disponibilit danticorps monoclonaux.
Ltude immunologique permet dtablir la nature de
la leucmie aigu et den prciser le stade de diffrencia-
tion. Elle utilise le plus souvent la cytomtrie en flux.
Limmunophnotype se dfinit comme lensemble des
antignes membranaires (CD) exprims par les cellules
leucmiques. Il nexiste pas de noantigne leucmique,
aussi la nature maligne des blastes est-elle dduite soit de
leur nombre, soit de la coexistence anormale dantignes
en thorie mutuellement exclusifs, soit du caractre inha-
bituel de leur prsence au sein dun organe ou dun tissu.
Il est ainsi possible de situer, avec une prcision variable
dun cas lautre, ltape de la maturation normale que le
blaste leucmique na pu franchir. Lusage clinique a dis-
tingu 4 formes, de rpartition variable selon lge et qui
chez lenfant se rpartissent ainsi :
leucmie lymphoblastique aigu T (15 20 % des cas) ;
leucmie lymphoblastique aigu pr-pr B (70 75 %
des cas) caractrise par lantigne CD10 ou CALLA ;
leucmie lymphoblastique aigu pr B (environ 10 %
des cas) ;
leucmie lymphoblastique aigu B (< 5 % des cas).
Dans un petit nombre de cas, les cellules leucmiques
expriment la fois des marqueurs lymphodes et my-
lodes ; on parle alors de leucmies bi-phnotypiques (6
15 % des leucmies lymphoblastiques aigus), de signifi-
cation exacte et de valeur pronostique encore inconnue.
L E UC MI E S AI GU S L Y MP HOB L AS T I QUE S
4. Autres examens
Radiographie de thorax : la recherche dun gros
mdiastin, dun syndrome alvolo-interstitiel (leucosta-
se), dune pneumopathie infectieuse.
Ltude de lhmostase avec recherche de coagula-
tion intravasculaire dissmine (CIVD) : indispen-
sable, particulirement dans les leucmies lymphoblas-
tiques aigus hyperleucocytaires.
Lionogramme et le bilan phosphocalcique : pour
apprcier la fonction rnale, rechercher une hyperuric-
mie ou le retentissement mtabolique de la lyse blastique.
Le dosage de LDH reflte la masse tumorale et son
renouvellement.
Une tude de la fonction hpatique avant une chimio-
thrapie potentiellement toxique.
Un phnotype rythrocytaire complet, avec recherche
dagglutinines irrgulires avant toute transfusion, pour
rduire le risque dimmunisation chez des patients can-
didats de multiples transfusions.
Un groupage HLA pour prvoir limmunisation trans-
fusionnelle plaquettaire voire dans lventualit dune
greffe de moelle ultrieure.
Une enqute bactriologique et virale pour dterminer
la cause dune fivre initiale, mais aussi le statut srolo-
gique vis--vis des hpatites B et C et du virus de lim-
munodficience humaine (VIH) ce qui a un intrt pra-
tique immdiat (transfusions prvisibles) mais aussi
mdico-lgal ultrieur.
Une chographie abdominale lorsque la clinique y
invite, pour dtecter une tumeur msentrique ou une
infiltration rnale.
Une chographie cardiaque avant utilisation des
anthracyclines.
Il ny a pas en pratique de diagnostic diffrentiel dune
leucmie aigu. Il importe pourtant de :
ne pas ignorer le diagnostic devant un tableau clinique
trompeur ou incomplet voquant une arthrite chronique
juvnile ou une mononuclose infectieuse. Lanalyse
des donnes hmatologiques doit tre rigoureuse, le
contrle mdullaire ralis au moindre doute ;
ne pas poser le diagnostic trop prcipitamment sur
des seules donnes sanguines : le mylogramme est tou-
jours indispensable au diagnostic de leucmie lympho-
blastique aigu.
La relle difficult peut provenir de laffirmation du carac-
tre lymphode dune leucose aigu, du fait de la ngativi-
t ou de la discordance des examens mis en uvre. La dis-
tinction entre leucmie lymphoblastique aigu Ph1 et
transformation aigu de leucmie mylode chronique est
actuellement purement intellectuelle : leur pronostic est
pareillement effroyable ; la frontire entre le diagnostic
diffrentiel et les formes cliniques se situent les lym-
phomes leucmiss, dans lesquels cest le ganglion qui
constitue le site initial de la prolifration maligne, mais o
moelle et sang peuvent tre envahis lors du diagnostic.
Ltude gntique : les anomalies affectent le gnome.
Elles sont acquises, clonales et non alatoires. Frquentes
mais non obligatoires, elle contribuent de manire essen-
tielle la dfinition de facteurs pronostiques dans les leu-
cmies lymphoblastiques aigus. Il existe 2 types dano-
malies :
des anomalies de nombre (apprcies par ltude cytog-
ntique et la mesure de lindex dADN) :
.
les formes hyperdiplodes (> 50 chromosomes ou index
DNA > 1,16) plutt associes au phnotype pr-pr B et
de meilleur pronostic ;
.
les formes hypodiplodes ( 45 chromosomes) rares
(moins de 8 % des cas) au pronostic nettement pjoratif ;
.
plodie comprise entre 47 et 50 chromosomes de pronos-
tic intermdiaire (de mme que les formes trs hyper-
plodes) ;
des anomalies de structure mises en vidence soit par
cytogntique soit par biologie molculaire [PCR et (ou)
hybridation fluorescente in situ].
Sont de mauvais pronostic :
.
t(9;22)(q34;q11) : ou chromosome Philadelphie (Ph1),
de pronostic catastrophique. Laspect cytogntique est le
mme, mais les anomalies molculaires (fusion Bcr-Abl)
sont parfois diffrentes de celles observes dans la leuc-
mie mylode chronique y compris en transformation
aigu. Sa frquence, basse chez lenfant (5 %) slve chez
ladulte, pour atteindre prs de 1 cas sur 2 aprs 50 ans ;
.
t(4;11)(q21;q23) : trouve dans environ 2 5 % des cas,
associe au jeune ge, lhyperleucocytose. Dautres ano-
malies impliquant cette rgion 11q23 sont trs frquentes
chez lenfant : le gne concern (gne MLL), semble for-
tement impliqu dans la diffrenciation cellulaire ;
.
t(1;19)(q23;p13) : donne naissance un gne de fusion
E2A-PBX1 et une protine hybride, facteur de transcrip-
tion aux proprits transformantes. Son mauvais pronostic
initial a t effac chez lenfant par lutilisation de proto-
coles intensifs.
Semblent comporter un meilleur pronostic avec les traite-
ments actuels :
.
anomalies 8q24 : type Burkitt . Elles regroupent
les t(8;14)(q24;q32), les t(2;8)(p12;q24) et les
t(8;22)(q24;q11) qui toutes intressent loncogne
c-myc dont la drgulation apparat critique dans le
processus de transformation maligne alors juxtapos
aux gnes codant les chanes lourdes ou lgres dim-
munoglobulines. Toutes trois sont associes un immu-
nophnotype B. Leur pronostic, autrefois effroyable, a
t transform par les chimiothrapies actuelles ;
.
t(12;21)(p13;q11) : elle semble trs frquente (20
30 % des leucmies lymphoblastiques aigus de len-
fant), intressant le gne tel. Lapparent bon pronostic
reste nanmoins confirmer sur le long terme.
3. Ponction lombaire
Latteinte mninge se dfinit par lexistence de plus de
5 lments/mm
3
dans le liquide cphalorachidien avec
prsence de blastes. Elle influence le pronostic et surtout
les modalits thrapeutiques.
Hmatologie
Le seuil conventionnel 30 % de blastes mdullaires
dfinit la leucmie aigu. Pour artificiel quil puisse
paratre, il est trs utile en clinique.
Formes cliniques
Deux formes mritent dtre individualises par leur
smiologie particulire :
les leucmies lymphoblastiques aigus T, caractrises
par une forte masse tumorale mdiastinale dveloppe
aux dpens du thymus et par un tropisme crbro-mnin-
g marqu ;
les leucmies lymphoblastiques aigus B matures, de
type Burkitt [non lies au virus Epstein-Barr (EBV)
contrairement au lymphome de Burkitt africain] : les
blastes de morphologie L3 portent leur surface des
immunoglobulines de membrane monotypiques. Le pro-
nostic immdiat dpend de la qualit de la ranimation
hmatologique tant le syndrome mtabolique est au pre-
mier plan. La masse tumorale est considrable, avec sou-
vent une localisation abdominale et (ou) neuromninge.
Facteurs pronostiques
1. Facteurs lis au malade
Lge est le facteur le plus important ; chez ladulte, le
risque de rechute ou dchec primaire saccrot au-dessus
de 35 ans ; chez lenfant, un ge infrieur 1 an est de
mauvais pronostic : la maladie est souvent hyperleucocy-
taire avec atteinte mninge initiale, et le traitement plus
toxique cet ge ; chez lenfant plus grand, le pronostic
se dgrade partir de 10-11 ans pour rejoindre celui de
ladulte partir de 15 ans.
Linfection initiale, lobsit sont autant dlments
pjoratifs.
2. Facteurs lis la maladie
Le syndrome tumoral : lexistence dun syndrome
tumoral important, latteinte initiale du systme nerveux
central sont de mauvais pronostic.
Le chiffre de globules blancs : le pronostic est plus
favorable quand la leucocytose est infrieure 10 000
GB/mm
3
. Il est trs dfavorable au-dessus de 100 000 GB
chez lenfant, ds 30 000/mm
3
chez ladulte.
Limmunophnotype :
trs utile pour dfinir prcisment les leucmie lympho-
blastique aigu, le phnotype immunologique constitue
un facteur pronostique sans doute mineur, et en tout cas
non indpendant ;
les leucmies lymphoblastiques aigus T peuvent tre,
selon les protocoles utiliss, les meilleures ou les
pires . Classiquement de mauvais pronostic chez len-
fant, elles justifient une intensification thrapeutique.
Au contraire, elles sont plutt meilleures chez ladulte ;
La cytogntique (cf. supra).
3. Facteurs lis au traitement
La rponse au traitement : la rapidit et la qualit de la
rponse la chimiothrapie initiale ont une importance
majeure. La rapidit de mise en rmission apparat comme
un facteur prdictif essentiel pour la survenue de rechutes
tardives. Elle peut tre apprcie de 3 manires :
aspect mdullaire entre le J7 et le J14 du traitement ;
nombre de blastes circulants J8 ;
obtention de la rmission complte lissue de la pre-
mire cure de chimiothrapie.
Surtout, la qualit de la rmission est au mieux appr-
cie par la dtection molculaire de la maladie rsiduelle.
On estime 10
12
le nombre de cellules prsentes au dia-
gnostic dune leucmie aigu et 10
9
celles qui persistent
dans lorganisme lors de ltat dit de rmission complte,
non dtectables par les mthodes morphologiques clas-
siques. Mieux dtecter cette maladie rsiduelle grce ses
particularits molculaires pourrait permettre de dfinir
une base rationnelle dintensification thrapeutique indivi-
dualise (voir : Pour approfondir). n
L E UC MI E S AI GU S L Y MP HOB L AS T I QUE S
La triade clinico-biologique caractristique
associe un syndrome dinsuffisance mdullaire, un
syndrome tumoral et un syndrome mtabolique.
Latteinte des organes lymphodes, du systme
mning et des testicules voque la nature
lymphode dune leucmie aigu.
Lhmogramme permet de quantifier
la leucocytose (facteur pronostique) et dvaluer
lhmatopose rsiduelle (chiffres des plaquettes,
des polynuclaires et des rticulocytes) mais ne
suffit pas faire le diagnostic.
Le mylogramme est indispensable
au diagnostic avec au moins 30 % de blastes.
La caractrisation complte associe la
morphologie, limmunophnotype, le caryotype
voire la biologie molculaire.
Lurgence du traitement peut tre extrme,
notamment dans les formes T et Burkitt.
La dfinition de la rmission complte ncessite
la normalisation pendant un mois de lexamen
clinique, de lhmogramme et du mylogramme
(moins de 5 % de blastes). Il existe pourtant
ce stade une maladie rsiduelle dtectable
notamment par biologie molculaire.
Le pronostic des leucmies aigus
lymphoblastiques de lenfant est deux fois
meilleur que celui de ladulte.
Le pronostic des leucmies chromosome
Philadelphie est catastrophique.
Chez lenfant, il est important
de connatre les complications long terme
du traitement (crbrales, endocriniennes,
cardiaques et cancers secondaires).
Hmatologie
TRAITEMENT
Principes gnraux du traitement
Les protocoles actuels sont stratifis selon les facteurs pronostiques,
pour adapter leur agressivit aux risques prvisibles. Il nexiste pas
dagent forant la diffrenciation dans les leucmies lymphoblastiques
aigus. Si bien que les chimiothrapies entranent des cytopnies
globales et durables.
Le traitement (dune dure moyenne de 2 3 ans suivant les protocoles)
est gnralement divis en 4 phases.
Linduction est destine obtenir la rmission complte, dfinie par
un examen clinique et une numration normaux associant plus de 1 000
polynuclaires et plus de 100 000 plaquettes par mm
3
, un mylogramme
de richesse et composition normales contenant moins de 5 % de blastes,
lensemble tant maintenu pendant au moins un mois.
Les leucmies aigus lymphodes et mylodes ne sont pas sensibles aux
mmes mdicaments. La plupart des protocoles associent plusieurs
drogues : vincristine, corticodes, anthracycline, asparaginase.
Cette phase initiale greve dune morbidit svre, notamment infec-
tieuse, ne se conoit quen milieu spcialis. Prvention du syndrome
de lyse par hyperdiurse alcaline et hypo-uricmiants, traitements
antibiotiques et modalits transfusionnelles participent la qualit de
la prise en charge.
La rmission complte est obtenue chez plus de 90 % des enfants, prs
de 80 % des adultes.
La consolidation utilise des drogues diffrentes, avec une toxicit ana-
logue, pour viter la slection de clones rsistants : toposide, aracytine,
cyclophosphamide, mthotrexate et antimtabolites (6-mercaptopurine
et thioguanine).
Lintensification reprend gnralement les drogues initialement
utilises au moment de linduction.
Le traitement dentretien repose le plus souvent sur lassociation
6-mercaptopurine et mthotrexate pendant 18 mois. Son but est dradi-
quer la maladie rsiduelle. Des rinductions mensuelles ou trimestrielles
peuvent sy ajouter.
La prvention des atteintes neuromninges, systmatique, repose
essentiellement sur les injections intrathcales de chimiothrapie et
ladministration systmique de mthotrexate hautes doses. La radio-
thrapie de lencphale jusqu C2, autrefois traitement de rfrence, est
maintenant souvent rserve des cas particuliers haut risque.
Place de la greffe de cellules souches
hmatopotiques
Allogreffe gno-identique : en premire rmission complte,
elle nest discute chez lenfant que pour les formes de pronostic trs
svre. Chez ladulte cette discussion se fait ds la premire rmission
complte sil existe au moins un critre de mauvais pronostic. Elle
devient indispensable dans certaines formes trs graves comme les
leucmies lymphoblastiques aigus Ph1 pour lesquelles le double
effet du conditionnement cytorducteur et de limmunothrapie active
[effet antileucmique du greffon ou GVL (graft versus leukemia)]
reprsente la seule chance de gurison. Dans cette indication il existe un
consensus pour recourir le cas chant aux donneurs non apparents
phno-identiques.
Autogreffe de cellules souches hmatopotiques prleves en rmis-
sion complte, pure ou purge in vitro de cellules malignes rsiduelles
par agents chimiques, physiques ou immunologiques est une alternative
propose par nombre dquipes lorsquune allogreffe intrafamiliale nest
pas possible, avec des rsultats variables. Moins toxique du fait de
labsence de maladie du greffon contre lhte, cette mthode ne bnficie
pas de leffet GVL. Cest dire limportance de la qualit du greffon,
et donc de la dtection de la maladie rsiduelle inapparente.
Rechutes
Les rechutes peuvent survenir au cours du traitement ou beaucoup plus
tard. Parfois mdullaires et massives, elles peuvent tre plus insidieuses
voire rester transitoirement confines un sanctuaire mning ou
testiculaire. Si le type cellulaire est le plus souvent inchang, la chimio-
rsistance est beaucoup plus frquente. La seconde rmission nest
obtenue que dans 20 50 % des cas et ne dure que quelques mois.
Une allogreffe gno-identique est alors propose si elle est possible.
Dans le cas contraire, peut se discuter une greffe partir de donneurs
volontaires HLA identiques ou une autogreffe mdullaire (moelle
prleve en rmission).
Rsultats
Actuellement, chez lenfant, les taux de survie sans rechute 7 ans
varient de 50 % dans les formes trs haut risque environ 80 %
pour les plus favorables. Chez ladulte, les rsultats sont beaucoup moins
satisfaisants : un tiers des patients, au mieux, ont une chance de guri-
son.
Les raisons de cette chimiorsistance ne sont pas connues avec prcision
: la grande frquence de Ph1, la moins bonne tolrance des adultes la
chimiothrapie qui conduit souvent un non respect des doses et des
dates idales en constituent sans doute une part.
Effets tardifs
Complications neurologiques avec une rduction frquente des per-
formances values sur des tests standardiss dintelligence globale,
mais aussi parfois des leucoencphalopathies voire des glioblastomes
attribus lassociation chimio-radiothrapie Do la tendance actuelle
la rduction de la prophylaxie mninge.
Complications cardiaques long terme qui ont conduit rduire les
doses cumules danthracyclines dans les protocoles modernes.
Risque de cancers secondaires estim 2 % 15 ans. Les leucmies
impliquant la rgion chromosomique 11q23 (secondaires la toxicit
cumule de ltoposide), et les tumeurs crbrales sont les plus fr-
quentes.
Complications endocrines avec un retentissement sur la croissance
(plus net avant 4 ans), mais aussi encore mal prvisible sur les fonc-
tions gonadiques, mme si la pubert est en rgle possible.
POUR APPROFONDIR
Leucmies aigus. Monographie. Rev Prat (Paris) 1996 ; 46 : 21-
POUR EN SAVOIR PLUS
2163
Hmatologie
B 308
Maladie de Hodgkin
Diagnostic, classification internationale vise pronostique,
volution, principes du traitement
Pr Gilles SALLES
Service dhmatologie, centre hospitalier Lyon-Sud, 69495 Pierre Bnite cedex
La maladie de Hodgkin fait partie des cancers
du systme lymphatique, comme les autres
lymphomes, mais ses caractristiques histologiques,
volutives et thrapeutiques sont particulires.
Le diagnostic histologique est port sur
la prsence de cellules de Reed-Sternberg dans
une architecture ganglionnaire caractristique.
La diffusion de la maladie qui se fait de proche
en proche par les territoires ganglionnaires doit
tre prcise par un bilan dextension soigneux.
La classification en stades dite de Ann Arbor
est un lment de pronostic indispensable, auquel
sajoutent lge, la vitesse de sdimentation,
et le rapport mdiastino-thoracique en cas
datteinte mdiastinale.
Les modalits thrapeutiques font appel
gnralement une association de chimiothrapie
et de radiothrapie (traitements combins).
Points Forts comprendre Circonstances de dcouverte
La maladie de Hodgkin est rvle dans prs de 4 cas sur
5 par une adnopathie priphrique indolore souvent de
sige cervical ou sus-claviculaire. Dans environ 10 % des
cas, elle est dcouverte devant des adnopathies mdiasti-
nales mises en vidence sur un clich thoracique (fig. 1)
ralis de manire fortuite ou loccasion de signes de
compression (toux, dyspne, douleurs). Enfin, dans 10
20 % des cas, la maladie est rvle par la prsence de
signes gnraux, tels que la fivre, un amaigrissement, des
sueurs nocturnes, et plus rarement un prurit.
Diagnostic positif de la maladie
de Hodgkin
Le diagnostic de la maladie de Hodgkin doit tre tabli sur
un examen anatomo-pathologique dune biopsie gan-
glionnaire. Si la cytoponction permet parfois de mettre en
vidence des cellules de Reed-Sternberg, elle nest pas suf-
fisante pour tablir le diagnostic car cette cellule nest pas
pathognomonique de la maladie. Enfin, dans les trs rares
formes hmatologiques sans atteinte ganglionnaire, le dia-
gnostic peut tre port sur la biopsie mdullaire ou la pice
de splnectomie.
La cellule de Reed-Sternberg est une cellule gante, denvi-
ron 40 m de diamtre, noyau clair, mono- ou parfois poly-
lob avec un aspect en miroir, pluri-nuclol. Des variantes
cytologiques de la cellule de Reed-Sternberg peuvent aussi
tre rencontres (cellules lacunaires, cellules de Hodgkin, cel-
lules tumorales gantes). Le phnotype habituel des cellules
de Sternberg dans la maladie de Hodgkin classique est carac-
tris par lexpression de la molcule de surface CD30, ven-
tuellement des antignes CD15 parfois CD20.
Quatre sous-types histologiques taient habituellement dis-
tingus selon la classification de Lukes-Rye :
la maladie de Hodgkin avec une organisation sclrosante
et nodulaire (forme sclro-nodulaire de type 2) est la forme
la plus classique de maladie de Hodgkin, retrouve dans
80 % des cas, touchant prfrentiellement les sujets jeunes
et les ganglions sus-diaphragmatiques ;
la forme cellularit mixte (type 3) reprsente 15 20 %
des cas et sobserve plus volontiers chez les sujets gs,
avec des signes gnraux dvolutivit ou chez les sujets
porteurs du virus de limmunodficience humaine (VIH)
atteints de maladie de Hodgkin ;
ct de ces 2 formes classiques, la forme dpltion
lymphocytaire (type 4) est rare, souvent associe un pro-
Diagnostic
Dfinition, pidmiologie, tiologie
La maladie de Hodgkin est aujourdhui considre comme
un lymphome dun type particulier, caractrise par la pro-
lifration de grandes cellules appeles cellules de Reed-
Sternberg au sein dun tissu lymphode ractionnel dar-
chitecture caractristique.
La maladie est plus frquente chez lhomme (2 5
cas pour 100000 habitants par an) que chez la femme (1
2 cas pour 100000 habitants par an). Son incidence parat
globalement stable ou en lgre diminution dans les 20 der-
nires annes. Elle peut tre observe tous les ges de la
vie, mais avec un pic de survenue pendant la 3
e
dcennie,
et une incidence nouveau en augmentation chez les per-
sonnes de plus de 70 ans.
Plusieurs travaux rcents indiquent quun certain nombre
de maladies de Hodgkin se dveloppent partir de lym-
phocytes de la ligne B. Le virus dEpstein-Barr (EBV)
peut tre dtect dans les cellules de Reed-Sternberg, dans
une proportion trs variable de cas et il ny a aucune preuve
de son rle dans la survenue de la maladie.
Clich thoracique de face dun patient atteint de maladie
de Hodgkin mettant en vidence une volumineuse masse poly-
lobe se dveloppant dans le mdiastin suprieur. Le rapport
mdiastino-thoracique en D5/D6 est suprieur un tiers.
1
2164
MAL ADI E DE HODGK I N
densitomtrique du thorax complte la recherche dad-
nopathies mdiastinales et hilaires, lexistence ou non dun
panchement pleural ou pricardique dont la spcificit
doit tre si possible documente.
Concernant lextension sous-diaphragmatique, lexploration
de labdomen et du pelvis est actuellement ralise par un
examen tomodensitomtrique (abdomen +pelvis) qui a sup-
plant la lymphographie. Lchographie abdominale permet
de sassurer de lhomognit du parenchyme splnique, de
prciser ventuellement la prsence de lsions hpatiques.
La laparotomie exploratrice na plus sa place dans le bilan
dextension standard des maladies de Hodgkin.
Ce bilan minimal doit tre complt par un examen ORL
en cas datteinte ganglionnaire cervicale, et par la ralisa-
tion dune biopsie mdullaire qui ne peut tre omise que
pour les stades limits ayant des caractristiques favorables
(cf. infra).
Le bilan biologique ncessaire comprend un hmogramme
complet, une mesure de la vitesse de sdimentation ry-
throcytaire, un bilan hpatique ( la recherche notamment
dune cholestase ou dune cytolyse qui pourraient orienter
vers une atteinte du parenchyme hpatique), une srologie
du virus de limmunodficience humaine. La ralisation
dune lectrophorse des protines, dun dosage de la lac-
tate dshydrognase (LDH), de la 2-microglobuline, du
fibrinogne et de la ferritine peut tre faite, leurs perturba-
tions tant associes un plus mauvais pronostic de la mala-
die.
Enfin, en fonction de linterprtation des examens prc-
dents et des points dappel clinique, une ponction biopsie
hpatique peut tre ralise, ainsi quune scintigraphie
osseuse, une imagerie par rsonance magntique (IRM),
ou tout autre examen servant documenter une atteinte
spcifique de la maladie de Hodgkin.
nostic dfavorable, et certains cas constituent une patho-
logie frontire avec les lymphomes anaplasiques. Enfin, la
forme prdominance lymphocytaire (type 1) et darchi-
tecture diffuse nest aujourdhui plus considre comme
une maladie de Hodgkin mais comme un lymphome ; tan-
dis que la forme nodulaire est individualise sous le nom
de paragranulome nodulaire de Poppema dont les caract-
ristiques et lvolution sont distinctes des maladies de
Hodgkin classiques.
Lanalyse immunohistochimique de la biopsie ganglion-
naire est ncessaire lorsque le diagnostic nest pas vident
dans les 2 formes classiques (types 2 et 3), ou lorsquune
des formes atypiques est suspecte, compte-tenu des fron-
tires de ces formes avec certains lymphomes non hodg-
kiniens.
Le tableau clinique de maladie de Hodgkin rvl par une
adnopathie superficielle fait discuter les autres causes
dadnopathies superficielles, en particulier les autres lym-
phomes, les mtastases ganglionnaires de cancer, les infec-
tions virales ou bactriennes (tuberculose) saccompagnant
dadnomgalie, les maladies systmiques.
Aprs biopsie ganglionnaire, seules posent un problme
les formes frontires entre maladie de Hodgkin et lym-
phome dans les sous-types 1 et 4 de la classification de
Lukes-Rye.
Classification internationale vise
pronostique
La maladie de Hodgkin est un des premiers cancers avoir
t guri, dabord par la radiothrapie utilise seule large
champs, puis par la chimiothrapie, utilise seule ou en
association la radiothrapie. Cependant, il est clairement
apparu que ces traitements exposaient des complications
immdiates et long terme, et devaient faire lobjet dune
utilisation optimale. Cest pourquoi le traitement des mala-
dies de Hodgkin est aujourdhui fond sur une stadifica-
tion trs prcise des patients afin dutiliser au mieux ces
diffrentes armes thrapeutiques.
Bilan dextension
Le bilan dextension de la maladie de Hodgkin commence
par un interrogatoire la recherche de signes gnraux :
fivre plus de 38C pendant plus de 8 jours, amaigrisse-
ment de plus de 10 % du poids du corps pendant les 6 der-
niers mois, sueurs nocturnes abondantes. Lexamen cli-
nique sattache explorer toutes les aires ganglionnaires,
dtecter une splnomgalie ou une hpatomgalie. La
prsence de localisations extraganglionnaires de la mala-
die de Hodgkin est relativement rare mais les atteintes
osseuses rvles par des douleurs focales ne sont pas
exceptionnelles dans les formes tendues de la maladie.
Le clich thoracique est ncessaire pour lidentification
ventuelle dune masse mdiastinale volumineuse, celle-
ci tant considre comme significative lorsque le plus
grand diamtre tumoral, mesur au niveau de D5-D6, est
suprieur ou gal au tiers du diamtre transverse thora-
cique, mesur au mme niveau (fig. 1). Lexamen tomo-
2165
Hmatologie
Facteurs pronostiques classiques
Pour adapter la stratgie thrapeutique, les patients sont
dabord stratifis laide de la classification dAnn Arbor
qui rsulte de linterprtation du bilan dextension. Dans
les diffrents sous-groupes identifis laide de cette clas-
sification, dautres facteurs pronostiques sont parfois
ncessaires pour les dcisions thrapeutiques. Au terme de
cette classification, les patients vont tre schmatiquement
regroups ainsi : les stades limits (I et II) sus-diaphrag-
matiques ; les stades limits (I et II) sous-diaphragma-
tiques ; les stades IIIA; les stades IIIB-IV.
En ce qui concerne les stades I et II sus-diaphragmatiques,
plusieurs tudes internationales ont identifi certains fac-
teurs pronostiques indpendants (ge, prsence de signes
gnraux, lvation de la vitesse de sdimentation, masse
et extension tumorale) servant sparer 2 groupes pro-
nostiques, lun dvolution favorable, lautre dvolution
dfavorable (tableau II). Ces 2 groupes bnficient habi-
tuellement de stratgies thrapeutiques diffrentes (proto-
coles thrapeutiques de lOrganisation europenne de
recherche sur le traitement du cancer, OERTC).
De nombreux autres facteurs pronostiques ont t dcrits,
quil sagisse dun pronostic pjoratif associ une histo-
logie de type cellularit mixte (versus sclro-nodulaire),
du sexe masculin et de nombreux autres signes biologiques
(lvation des LDH, de la 2-microglobuline, baisse de
lalbumine, hyper-leucocytose, sidropnie).
volution
volution sous traitement
Lobjectif thrapeutique essentiel est lobtention dune
rmission complte ds le premier traitement, car cette
rmission conditionne lobtention dun rsultat thrapeu-
tique favorable long terme. Ds la mise en route dun
traitement adapt (chimiothrapie ou radiothrapie), les
signes cliniques (fivre, sueurs) disparaissent rapidement
en quelques jours. Les adnopathies superficielles ou de
taille modre rgressent en quelques semaines. Lva-
luation de la rponse thrapeutique chez les patients ayant
une masse ganglionnaire volumineuse, notamment dans
le mdiastin, est plus difficile. En effet, certaines de ces
lsions diminuent initialement sous traitement, mais per-
sistent sur les radiographies simples ou lexamen tomo-
densitomtrique. Il sagit dans un certain nombre de cas
de simples rsidus fibroncrotiques non volutifs. La ra-
lisation de techniques complmentaires telles que la scin-
tigraphie au gallium ou limagerie par rsonance magn-
tique pourrait aider discerner ces masses rsiduelles de
rsidus tumoraux volutifs.
volution aprs rechute
Les patients qui rechutent aprs un premier traitement peu-
vent encore bnficier dun traitement efficace. On dis-
tingue :
les rechutes survenant aprs radiothrapie exclusive qui
peuvent tre rattrapes dans une proportion importante de
cas par une chimiothrapie exclusive simple ;
les rechutes tardives dont certaines peuvent tre traites
avec succs pendant plusieurs annes, ce dautant quelles
surviennent avec un dlai long par rapport la pousse
initiale ;
Les rechutes prcoces survenant moins dun an aprs la
fin du traitement initial qui sont de trs mauvais pronostic
et qui sont traites par des chimiothrapies intensives avec
ventuellement greffe de mlle.
Si lvolution de la maladie nest pas contrle, la mala-
die de Hodgkin prend souvent une forme fbrile et cachc-
tisante aboutissant au dcs du patient.
Formes cliniques particulires
Certains sujets gs prsentent des formes dissmines avec
signes gnraux dont lvolution est svre. La survenue
possible dune maladie de Hodgkin pendant la grossesse
pose des problmes thrapeutiques particuliers.
Stade dextension clinique selon
la classification dAnn Arbor
TABLEAU I
Stade Dfinition
I Atteinte dune seule aire ganglionnaire (I) ou dune
seule structure lymphode (rate, thymus, anneau de
Waldeyer) ou dune seule localisation dans un terri-
toire extra-ganglionnaire (IE) contigu.
II Atteinte de deux aires ganglionnaires ou plus du
mme ct du diaphragme (II), ventuellement asso-
cie une atteinte extra-ganglionnaire de contigut
(IIE).
III Atteinte ganglionnaire situe de part et dautre du
diaphragme (III), accompagne ventuellement
dune atteinte splnique (IIIS) (cf. note infra).
IV Atteinte dune ou plusieurs localisations extra-gan-
glionnaires, avec ou sans atteinte ganglionnaire
A/B Absence (A) ou prsence dau moins un (B) signe
gnral :
fivre (au moins 38 C pendant 8 jours conscu-
tifs sans infection documente) ;
sueurs nocturnes ;
perte de poids inexplique dau moins 10 % du
poids au cours des 6 mois prcdents.
E Envahissement dune structure extralymphatique
correspondant :
soit la seule atteinte de la maladie (IE) ;
soit une extension de contiguit dune atteinte
ganglionnaire (IIE ou IIIE).
X Dsigne la prsence dune masse tumorale impor-
tante (ganglion de diamtre de plus 10 cm ou rap-
port mdastino-thoracique suprieur un tiers).
Les stades III sont spars en :
stade III 1 : atteinte sous-diaphragmatique limite la rate, aux gan-
glions du hile splnique, aux ganglions cliaques ou du tronc porte ;
stade III 2 : atteinte des ganglions latro-aortiques, iliaques, msen-
triques sassociant ou non latteinte du stade III 1.
2166
MAL ADI E DE HODGK I N
Squelles des traitements et
complications long terme
1. Immunodpression
La maladie de Hodgkin est une maladie du systme immu-
nitaire, au cours de laquelle une altration de limmunit
cellulaire lie la maladie est observe. Les diffrentes th-
rapeutiques mises en uvre aggravent cette immunosup-
pression, et les patients prsentent frquemment des com-
plications infectieuses pendant leur traitement ou au
dcours de celui-ci. En particulier, il faut souligner la fr-
quence des infections germes gram-positifs chez les
patients splnectomiss (ou ayant reu une irradiation sur
laire splnique), ainsi que la survenue dinfections virus
herptique (zona plusieurs mois aprs la fin du traitement).
2. Complications cardiovasculaires,
pulmonaires, et autres
Les complications cardiovasculaires sont frquemment
rapportes, quil sagisse dinsuffisance cardiaque, de pri-
cardite ou surtout de pathologies coronaires. Lirradiation
mdiastinale et les drogues cardiotoxiques (doxorubicine)
jouent un rle important dans la survenue de ces complica-
tions qui sont lorigine dun excs de dcs de cause car-
diaque chez les patients traits pour maladie de Hodgkin.
Les complications pulmonaires lies lirradiation et
lutilisation de la blomycine ont galement t rapportes.
Les complications digestives lies aux irradiations sous-
diaphragmatiques sont rares, sauf si les patients ont eu une
laparotomie exploratrice auparavant. Les complications
endocriniennes sont reprsentes par linsuffisance thy-
rodienne lie essentiellement lirradiation, et par les ano-
malies de la fonction de reproduction des patients. Celles-
ci sont surtout lies lutilisation des agents alkylants
(cyclophosphamide, procarbazine) ou de la moutarde azo-
te (caryolysine). Ainsi, la strilit masculine est quasi-
ment constante chez les patients ayant reu plus de 6 cures
de MOPP (cf. infra) ; le risque de voir survenir une mno-
pause prcoce avec le mme traitement saccrot de 10 %
100 % avec lge de la patiente. Cela amne consid-
rer des protocoles de chimiothrapie moins toxiques sur la
ligne gonadique.
Il ny a pas de donnes tablies concernant un risque accru
de second cancer ou danomalies gntiques chez les
enfants de patients traits pour une maladie de Hodgkin.
3. Survenue de seconds cancers
Les leucmies aigus myloblastiques et les mylodys-
plasies secondaires sont lies lutilisation dune chi-
miothrapie comportant des alkylants ou aux traitements
combins (leur incidence peut atteindre 1 10 % 10 ans).
Les lymphomes non hodgkiniens ont galement un risque
de dveloppement accru, avec une incidence cumule 10
ans de 1 5 %. Les facteurs contribuant leur survenue
restent cependant imprcis (immunosuppression, 2
e
can-
cer vritable, rechute de maladie de Hodgkin sous une
forme diffrente ?).
Enfin, plus rcemment, lattention a t attire sur les
tumeurs solides survenant tardivement (10 20 ans) chez
les patients traits pour maladie de Hodgkin, notamment
dans les territoires irradis. Cette augmentation porte la
fois sur les cancers cutans, les cancers du poumon, les
cancer du sein, et les cancers de divers organes lorsquil
sagissait denfants traits. Cela conduit actuellement
limiter les doses et les champs dirradiation lors du traite-
ment initial de la maladie.
Principes du traitement
Radiothrapie
La radiothrapie a t la premire arme thrapeutique uti-
lise avec succs dans le traitement de la maladie de Hodg-
kin. Les patients doivent aujourdhui bnficier des tech-
niques dirradiation les plus modernes (photons de haute
nergie). Les grands champs dirradiation sont dfinis en
sus-diaphragmatique par lirradiation en mantelet (les 2
rgions sus-claviculaires, axillaires, mdiastin et hile pul-
monaire) qui peut ventuellement tre tendue la paroi
thoracique ou au volume pulmonaire adjacent. Le mante-
let peut galement tre rduit, sans mdiastin ou avec pro-
tection du myocarde. En ce qui concerne les volumes sous-
diaphragmatiques, on ralise une irradiation en Y invers
comprenant la rgion latro-aortique ; les chanes gan-
glionnaires iliaques primitives externes, droites et gauches ;
les rgions inguinales bilatrales ; la rate et le hile spl-
nique. Ces grands champs sont utiliss dans le cadre des
irradiations exclusives ou lors du traitement des stades
avancs de la maladie. Dans les stades localiss, la ten-
dance actuelle est lutilisation de champs rduits aux ter-
ritoires initialement envahis ou aux territoires comportant
des fortes masses tumorales initiales. Une dose de 40 grays
est dlivre sur les territoires initialement envahis, et une
dose de 30 36 grays sur les territoires irradis de manire
prophylactique.
Polychimiothrapie
Le premier protocole de polychimiothrapie dvelopp a
t le MOPP (caryolysine, vincristine, procarbazine, pred-
nisone) et ses variantes. Par la suite, le protocole ABVD
(doxorubicine, blomycine, vinblastine, dacarbazine),
introduit dans les annes 70, a permis lobtention de
meilleurs rsultats, tant en ce qui concerne le contrle de
la maladie que les complications long terme. Des proto-
coles alternant les protocoles MOPP et ABVD ou mlan-
geant les drogues de ces 2 protocoles ont t dvelopps
avec une efficacit comparable, mais peut-tre une toxicit
plus leve.
Indications thrapeutiques
Elles doivent tre poses en fonction des critres pronos-
tiques dfinis ci-dessus.
Il faut proposer avant traitement une cryoconservation de
sperme pour les patients de sexe masculin ; une contra-
ception orale est propose aux femmes en ge de procrer ;
enfin, si une irradiation sous-diaphragamatique est envisa-
ge chez une patiente, une ovariopexie (dplacement des
ovaires dans la cavit abdominale) peut tre envisage pour
prserver la fertilit.
2167
Hmatologie
Dans les stades localiss sus-diaphragmatiques, les patients
ayant une maladie avec des caractristiques favorables
(tableau II) vont pouvoir tre traits par irradiation exclu-
sive (mantelet), ou par une association de 3 ou 4 cures de
chimiothrapie suivies dune irradiation limite aux aires
envahies (cette dernire modalit tend devenir la rf-
rence). La tendance actuelle est la rduction des doses dir-
radiation, et lutilisation dune chimiothrapie isole est
lessai chez ces patients. Dans les formes de pronostic dfa-
vorable, cest la ralisation de 4 6 cures de chimiothra-
pie suivies dune irradiation des territoires initialement
atteints qui constitue le protocole de rfrence. Une rmis-
sion complte est obtenue dans 85 100 % des cas. Dans
les formes favorables, plus de 90 % des patients sont sur-
vivants 10 ans alors que dans les formes dfavorables, la
survie 10 ans est de 70 90 %.
Dans les formes tendues de la maladie de Hodgkin (stades
IIIB et IV), les patients peuvent tre traits par 6 cures de
chimiothrapie permettant lobtention dune rmission
complte, rsultat thrapeutique consolid par la dlivrance
de 2 cures de chimiothrapie supplmentaires ou dune irra-
diation tendue. Les protocoles en cours dinvestigation
reposent sur lutilisation de doses de chimiothrapie plus
intensives et rapproches suivies dune irradiation avec des
champs limits.
Une rmission complte est obtenue chez la majorit de
patients (75 % environ) mais les rechutes restent frquentes
avec une survie long terme de 40 65 %.
Dans les autres prsentations de la maladie de Hodgkin (I
et II sous-diaphragmatique et stade IIIA) le traitement com-
prend gnralement lutilisation dune chimiothrapie (4
6 cures) puis dune radiothrapie localise.
Conclusion
Si des progrs thrapeutiques importants ont t obtenus
dans la maladie de Hodgkin par lutilisation de traitements
combins (chimiothrapie-radiothrapie), la tendance
actuelle est optimiser les traitements en fonction des carac-
tristiques volutives de chaque sous-groupe de patients, afin
de limiter les complications long terme, responsables dune
surmortalit par toxicit des patients traits. Le souci de cette
surmortalit doit faire prfrer lutilisation de protocoles de
chimiothrapie valids, et discuter des indications thra-
peutiques avec des quipes spcialises. Des modifications
par rapport ces standards ne peuvent se faire que dans le
cadre dessais thrapeutiques soumis une valuation rigou-
reuse des rsultats court et long terme. I
Stades sus-diaphragmatiques favorables
Stades cliniques I ou II
et ge < 50 ans
et A + VS < 50 mm ou B + VS < 30 mm
et atteinte de moins de 4 sites ganglionnaires
et rapport M/T < 0,35
Stades sus-diaphragmatiques dfavorables
Stade cliniques I ou II et
ou ge > 50 ans
ou A + VS > 50 mm ou B + VS > 30 mm
ou atteinte de 4 (ou plus) sites ganglionnaires
ou rapport M/T > 0,35
Note : A et B dsignent labsence ou la prsence de signes gnraux,
VS la vitesse de sdimentation la premire heure, M/T le rapport
mdiastino-thoracique.
Classification pronostique des stades
localiss sus-diaphragmatiques (I et II)
TABLEAU II
Ferm C. Maladie de Hodgkin. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris),
Hmatologie, 13-016-A-05, 1997, 12 p. Mise jour rcente et
complte.
Solal-Celigny Ph, Brousse N, Ferm C, Gisselbrecht Ch, Reyes
F, Coiffier B. Lymphomes : lymphomes non hodgkiniens Mala-
die de Hodgkin. Paris : Frison Roche, 1997.
Standards, options et recommandations pour la prise en charge
des patients adultes atteints de maladie de Hodgkin. Fdration
nationale des centres de lutte contre le cancer & Groupe dtude
des lymphomes de ladulte. 1998.
POUR EN SAVOIR PLUS
La prsentation clinique la plus habituelle
de la maladie de Hodgkin est celle dune
adnopathie cervicale ou sus-claviculaire.
La biopsie ganglionnaire, indispensable au
diagnostic, permet de distinguer la maladie de
Hodgkin des autres lymphomes. Les deux formes
histologiques classiques sont la forme
sclronodulaire et la forme cellularit mixte.
Linterrogatoire recherche la prsence ventuelle
de signes gnraux tandis que lexamen clinique
et lexamen tomodensitomtrique du thorax,
de labdomen et du pelvis prcisent les atteintes
ganglionnaires ou rarement extra-ganglionnaires.
Un bilan biologique et une biopsie mdullaire
compltent ce bilan dextension.
La classification clinique dAnn Arbor spare
les stades localiss I et II sus-diaphragmatiques
des stades tendus et volutifs (stades IIIB et IV),
les autres prsentations (I II sous-
diaphragmatique dune part, stade IIIA dautre
part) tant nettement plus rares.
Lassociation dune chimiothrapie et dune
radiothrapie permet dobtenir une rmission
complte prolonge aprs 5 ans dans 80 95 %
des formes localises, et 40 60 % des formes
tendues.
Le risque de complications tardives lies
la chimiothrapie et la radiothrapie conduit
utiliser ces deux armes thrapeutiques
de manire limite.
Avec la leucmie mylode chronique, la thrombocyt-
mie essentielle et la mylofibrose primitive, la maladie
de Vaquez ou polyglobulie essentielle fait partie des
syndromes myloprolifratifs. Elle est donc caractri-
se par lexpansion clonale dune cellule souche hma-
topotique pluripotente, lorigine dune prolifration
non rgule du tissu mylode prdominant, dans le cas
particulier, sur la ligne rythrocytaire.
Contrairement aux polyglobulies secondaires, qui rsul-
tent de lhyperstimulation de progniteurs rythroblas-
tiques normaux par de lrythropotine produite en
excs, les progniteurs dans la maladie deVaquez ont la
particularit de pouvoir se diffrencier indpendam-
ment de lrythropotine ou en prsence de quantits
infimes drythropotine , en inhibant les progniteurs
normaux rsiduels. Il sagit donc dune anomalie cellu-
laire intrinsque. Il nexiste pas dans la maladie de
Vaquez de mutation du rcepteur de lrythropotine
et lhypersensibilit des progniteurs dautres facteurs
de croissance que lrythropotine laisse supposer une
anomalie dun systme de transduction commun ces
facteurs. En fait, il se dveloppe probablement dans la
maladie de Vaquez plusieurs anomalies gntiques au
niveau de la cellule souche pluripotente implique, qui
ont comme point commun daffecter les voies de lapop-
tose.
Lincidence de la maladie de Vaquez est de lordre de
1 cas pour 100 000 habitants par an en France mais la
prvalence nest pas ngligeable du fait de la lenteur de
lvolution. Cest une pathologie du sujet g avec un
ge moyen au diagnostic un peu suprieur 60 ans, la
frquence augmentant ensuite de faon linaire. Trs
rare avant 40 ans, elle est tout fait exceptionnelle chez
lenfant. Le sex ratio est proche de 1.
Diagnostic positif
Signes cliniques
Le diagnostic de maladie de Vaquez est voqu de
plus en plus souvent au vu dun hmogramme fortuit.
Lrythrose des muqueuses est rarement rvlatrice.
Des signes fonctionnels traduisant lhyperviscosit
sanguine sont rechercher linterrogatoire mais peu-
vent se rencontrer dans toute polyglobulie : cphales,
vertiges, acouphnes, troubles visuels, paresthsies. Ils
sont retrouvs dans environ la moiti des cas. Le prurit
la balnation chaude est inconstant mais hautement
vocateur . Les crises rythromlalgiques des pieds
sont aussi trs vocatrices de syndrome myloprolifra-
tif.
Les complications vasculaires, essentiellement
thrombotiques et beaucoup plus accessoirement hmor-
ragiques, peuvent tre rvlatrices.
Une splnomgalie est prsente dans les deux tiers
des cas et constitue un lment essentiel du diagnostic.
En rgle modre, elle justifie la ralisation systma-
tique dune chographie abdominale. Cet examen a
galement le mrite de ne pas mconnatre une nofor-
mation rnale, cause rare de polyglobulie secondaire.
Signes biologiques
1.Diagnostic de polyglobulie vraie
Llment dorientation essentiel est reprsent par la
constatation, lhmogramme, dune lvation de la
numration rouge, du taux dhmoglobine et de lhma-
tocrite. Dans la maladie de Vaquez (et la plupart des
polyglobulies secondaires), cette lvation des para-
mtres rythrocytaires est parallle, sauf carence mar-
tiale associe gnratrice de microcytose et dhypo-
Hmatologie
B 309
Maladie de Vaquez
Diagnostic, volution, traitement
Pr Francis BAUTERS
Service des maladies du sang, hpital Huriez, CHRU, 59037 Lille cedex.
Ltablissement du diagnostic de maladie
de Vaquez ou polyglobulie essentielle procde
dune dmarche rationnelle qui est loin
de toujours devoir faire appel des investigations
complmentaires trs spcialises.
Il doit tre prcoce de manire viter
la survenue des complications vasculaires,
lorigine dune mortalit et surtout
dune importante morbidit.
Avec un traitement bien conduit ce risque
vasculaire sera contrl, permettant alors
aux malades de bnficier dune esprance
et dune qualit de vie se rapprochant de celles
dune population tmoin, tout au moins dans
les tranches dge leves habituelles.
Ce traitement vise minimiser le plus possible
le risque de complications hmatologiques
tardives : volution mylofibrosante et
transformation leucmique aigu.
1483
chromie (saignes, hmorragies digestives distillantes).
Lhmatocrite est le paramtre cl. La limite suprieure
de la normale est de 45 % chez la femme et 50 % chez
lhomme.
En cas dlvation modre et isole, entre 45 et 47 %
chez la femme et entre 50 et 52 % chez lhomme, seul
un contrle est justifi. Si lhmatocrite est suprieur
55 % chez la femme et 60 % chez lhomme, la poly-
globulie est certaine et la dtermination isotopique de
la masse sanguine inutile. Pour des chiffres interm-
diaires, cette dernire exploration est ncessaire afin
dliminer une fausse polyglobulie par hmoconcentra-
tion. Dans toute polyglobulie, la vitesse de sdimenta-
tion globulaire est diminue, voire nulle.
La dtermination isotopique des volumes sanguins,
par dilution des hmaties marques au chrome 51
(51 Cr) couple ltude de la volmie plasmatique par
dilution de la srum-albumine marque liode 125
(125 I), ne sexprime plus en fonction du poids (sous-
estimation chez les obses) mais par rapport des
valeurs thoriques pour un sujet de mme poids et de
mme taille. Une polyglobulie vraie se dfinit par un
volume globulaire total suprieur 25 % du volume
globulaire total thorique, le volume plasmatique total
tant par ailleurs compris dans les limites de la nor-
male.
2. lments en faveur du diagnostic de maladie
de Vaquez
lhmogramme, la constatation dune inflation de
la ligne granulocytaire et (ou) de la ligne plaquettaire
constitue un argument trs fort. Dans environ la moiti
des cas, il existe une hyperleucocytose suprieure
12.10
9
/L, avec polynuclose neutrophile. Des chiffres
suprieurs 20.10
9
/L sont rares. Il peut se voir une dis-
crte basophilie. Lobservation dune raction myl-
mique est vocatrice dune volution mylofibrosante
(de mme quune anisopokilocytose avec hmaties en
larmes). Llvation du score des phosphatases alca-
lines leucocytaires est dnue dintrt.
Dans la moiti des cas galement, est constate une
hyperplaquettose suprieure 450.10
9
/L. Des chiffres
suprieurs 800.10
9
/L sont rares et surtout rencontrs
en cas de carence martiale associe. Comme dans les
autres syndromes myloprolifratifs, une thrombopa-
thie peut se traduire par une hypoagrgabilit ladr-
naline et lADP (adnosine diphosphate)
Le mylogramme est dnu de valeur diagnostique en
ne montrant quune moelle riche et bien quilibre. Il
permet cependant le prlvement dun caryotype
mdullaire, qui peut tre une aide au diagnostic.
La biopsie mdullaire est davantage contributive
mais nest pas non plus de ralisation systmatique. La
richesse cellulaire est augmente, touchant les trois
lignes mylodes. Lhyperplasie de la ligne mgaca-
ryocytaire, avec dystrophies, constitue un signe carac-
tristique. Il existe dans un quart la moiti des cas
une densification du rseau de rticuline mais la fibrose
collagne est en principe absente au diagnostic. Il est
aussi constat une absence dhmosidrine dans les
macrophages.
Le taux drythropotine srique napporte pas une
aide vraiment dcisive au diagnostic. Certes, ce taux est
soit diminu, soit normal alors quil devrait tre aug-
ment dans les polyglobulies secondaires. Il existe
cependant dassez frquents chevauchements dans les
valeurs normales.
La cytogntique sur caryotype mdullaire peut
apporter une aide tout fait intressante au diagnostic
en montrant une anomalie clonale non spcifique mais
trs vocatrice de syndrome myloprolifratif. Nan-
moins, ces anomalies clonales, susceptibles dtre aussi
observes dans la thrombocytmie essentielle et la
mylofibrose primitive, ne se voient que dans 15 20
% des cas en cytogntique conventionnelle. Les taux
de dtection sont plus levs en recourant aux tech-
niques dhybridation fluorescente in situ. Le chromo-
some Philadelphie, spcifique de la leucmie mylode
chronique, nest jamais observ. Les anomalies les plus
frquentes sont reprsentes par la del 20q, la del 13q,
et les trisomies 1, 8 et 9. Limplication de dltions
suggre lexistence dinactivation de gnes qui pour-
raient jouer un rle pathognique important.
La culture in vitro des progniteurs rythroblas-
tiques reprsente la technique la plus performante pour
affirmer le diagnostic devant labsence de signes de
myloprolifration vidents. Les mthodes sont main-
tenant standardises mais ncessitent le recours des
laboratoires spcialiss. Lexamen est le plus souvent
ralis sur sang. La pousse spontane des progniteurs
rythroblastiques, en labsence dadjonction drythro-
potine au milieu de culture (colonies rythrodes
endognes), est sensible et spcifique.
Dautres investigations ont un intrt tout fait
secondaire. La sidrmie est tendance diminue. Il
existe frquemment une discrte hyperuricmie. La
vitaminmie B12 peut tre augmente.
MAL ADI E DE V AQUE Z
Critres actuels de diagnostic positif
de la maladie de Vaquez
Volume globulaire total (mthode isotopique) suprieur
25 % de la normale. Exploration inutile si lhmatocrite
est suprieur 55 % chez la femme, suprieur 60 %
chez lhomme.
et splnomgalie
et (ou) hyperleucocytose suprieure 12.10
9
/L avec poly-
nuclose neutrophile
et (ou) hyperplaquettose suprieure 450.10
9
/L
et (ou) pousse spontane des progniteurs rythroblas-
tiques et rythropotine srique basse ou normale
NB : La biopsie mdullaire et le caryotype ne sont pas exigs. Ces cri-
tres se substituent maintenant lancienne classification du Polycy-
themia Vera Study Group (tableau II) qui nest plus vraiment conforme
la ralit (expression du volume globulaire total en mL/kg, appel
des critres secondaires comme les phosphatases alcalines leucocy-
taires et la vitaminmie B12, non-intgration des donnes modernes
comme la culture des progniteurs rythroblastiques).
TABLEAU I
Les techniques molculaires dtude de la clonalit
mylode chez la femme ne sont pas disponibles
usage diagnostique.
Fausses polyglobulies
Ce sont des situations o une lvation des paramtres
rythrocytaires ne correspond pas une polyglobulie
vraie. Certaines sont videntes et ne ncessitent pas le
recours une tude isotopique de la masse sanguine.
Dautres ncessitent cette investigation.
1. Thalassmies htrozygotes
Lethnie est bien entendu vocatrice. Lhmogramme
est caractristique du fait de la constitution dune
micropolycythmie trs hypochrome et microcytaire. Si
la numration rouge est augmente, le taux dhmoglo-
bine et lhmatocrite sont tendance diminue. Lexa-
men privilgier dans les -thalassmies htrozygotes
est llectrophorse de lhmoglobine (lvation du
taux de lhmoglobine A2). Le seul problme diagnos-
tique concerne une maladie de Vaquez en tat de carence
martiale profonde mais le bilan ferrique et les circons-
tances cliniques feront la distinction. Ltude isotopique
de la masse sanguine est inutile (elle montrerait un
volume globulaire total normal ou diminu).
2. Hmoconcentrations aigus
Elles sont conscutives des brlures tendues, une
dshydratation aigu, un usage excessif de diurtiques.
Llvation des paramtres rythrocytaires est due une
hypovolmie plasmatique. Le caractre vident du dia-
gnostic ne justifie bien entendu pas une tude isoto-
pique de la masse sanguine.
3. Pseudo-polyglobulie dite de stress
Elle est aussi dnomme syndrome de Gaisbock. la
diffrence des deux prcdentes, cette situation peut
poser un problme diagnostique rel avec la maladie de
Vaquez. Elle nest pas rare chez lhomme dge mr,
plthorique et hypertendu. Ltude isotopique de la
masse sanguine est dterminante en ne montrant pas de
polyglobulie vraie (volume globulaire total normal ou
discrtement augment) mais une diminution de la
volmie plasmatique. Il existe un risque thrombotique.
Polyglobulies secondaires
Ce sont des polyglobulies vraies dues un excs de
production drythropotine . Il ny a pas de signes de
myloprolifration. Leur diagnostic est souvent vi-
dent. Deux grands groupes peuvent tre distingus : les
polyglobulies par hypoxie tissulaire, dont certaines
causes sont trs frquentes, et les polyglobulies tumo-
rales.
1. Polyglobulies par hypoxie tissulaire
Lhyperproduction drythropotine est compensatrice
ou approprie. La gazomtrie artrielle est lexamen
cl. Il est beaucoup plus rarement ncessaire de devoir
dterminer la carboxyhmoglobinmie , la mthmo-
globinmie, laffinit de lhmoglobine pour loxygne
(p50) ou le taux de 2,3 DPG intra-rythrocytaire.
Les polyglobulies par dsaturation artrielle en oxy-
gne se caractrisent cliniquement par une cyanose et
non par une rythrose. Elles sont affirmes devant une
SaO
2
< 92 % et une PaO
2
< 65 mmHg. La cause majeure
en est linsuffisance respiratoire chronique par broncho-
pneumopathie chronique obstructive ou broncho-
emphysme. Viennent ensuite les pneumoconioses et
les fibroses pulmonaires. Les hypoventilations alvo-
laires (syndrome de Pickwick) peuvent ncessiter des
enregistrements continus de la gazomtrie (pisodes de
dsaturation oxyhmoglobine nocturnes). Les causes
cardiovasculaires sont reprsentes par les cardiopa-
thies congnitales avec shunt droite-gauche, les fistules
veino-artrielles pulmonaires.
Les polyglobulies par dfaut de transport doxygne
aux tissus ont une cause prdominante : le tabagisme.
En cas dintoxication tabagique, il est frquemment
constat une tendance polyglobulique qui, associe
une discrte polynuclose neutrophile, pourrait laisser
planer un doute sur une maladie de Vaquez dbutante.
Lorigine de la polyglobulie consiste, tout au moins en
partie, en un excs de carboxyhmoglobine.
Les autres causes sont aussi classiques quexception-
nelles : hmoglobinopathies avec hmoglobine hyperaf-
fine pour loxygne (caractre familial), dficit en 2, 3
DPG, mthmoglobinmies.
2. Polyglobulies tumorales
Il existe une hyperproduction inapproprie drythro-
potine par le tissu tumoral dans ltiologie la plus fr-
quente qui est le carcinome rnal cellules claires, do
la rgle, devant toute polyglobulie, de raliser une
chographie abdominale afin dapprcier le volume de
la rate et de ne pas mconnatre une noformation
rnale. La polyglobulie disparat aprs exrse du tissu
Hmatologie
Classification du Polycythemia Vera
Study Group *
Volume globulaire total : Hyperplaquettose :
36 mL/kg chez lhomme plaquettes 400.10
9
/L
32 mL/kg chez la femme
Saturation artrielle Hyperleucocytose :
en oxygne92 % globules blancs12.10
9
/L
Splnomgalie Score des phosphatases
alcalines leucocytaires100
Vitaminmie B12
900pg/mL ou capacit latente
de liaison de la vitamine
B122 200pg/mL
* Le diagnostic de maladie de Vaquez est pos si le malade prsente
les trois critres du groupe A, ou les deux premiers critres du groupe
A associs deux critres du groupe B.
TABLEAU II
Groupe A Groupe B
tumoral et rapparat en cas de mtastases. Des tumeurs
rnales bnignes ont aussi t incrimines.
La seconde cause tumorale est classiquement reprsen-
te par lhmangioblastome crbelleux, o lon a pu
aussi dmontrer une scrtion inapproprie drythro-
potine .
Nous ne ferons que citer les hpatomes sur cirrhose,
certains volumineux fibromes utrins.
Les phochromocytomes, certaines tumeurs des surr-
nales peuvent entraner de fausses polyglobulies par
hmoconcentration.
Mentionnons, enfin, les tendances polyglobuliques que
peuvent entraner des prises prolonges dandrognes
fortes doses.
Autres syndromes myloprolifratifs
Mme sils sont trs proches sur le plan nosologique de
la maladie de Vaquez, leur prsentation est trs diff-
rente.
Les formes polyglobuliques de leucmie mylode
chronique sont tout fait exceptionnelles. Le tableau
reste celui dune leucmie mylode chronique dans sa
varit habituelle et il nexiste donc aucun problme
diagnostique. La recherche du chromosome Philadel-
phie ou de ses quivalents molculaires est positive.
Il existe des formes de chevauchement entre throm-
bocytmie essentielle et maladie de Vaquez : un malade
prsentant un tableau de thrombocytmie essentielle
avec polyglobulie affirme par ltude isotopique de la
masse sanguine, ventuellement aprs correction dune
carence martiale associe, est class dans le cadre de la
maladie de Vaquez .
Lexistence de formes polyglobuliques de mylofi-
brose primitive est trs controverse. Il existe en fait de
trs rares maladies de Vaquez saccompagnant dem-
ble dune importante splnomgalie et dune nette
fibrose mdullaire, en partie collagne. Ces formes sont
longtemps stables et proches de la maladie de Vaquez
classique.
rythrocytoses pures
Il sagit dun diagnostic dlimination devenu trs rare.
Elles sont dfinies par lexistence dune polyglobulie
vraie strictement isole, sans arguments en faveur dune
polyglobulie secondaire et ne remplissant pas non plus
les critres de la maladie de Vaquez.
Certaines rythrocytoses pures correspondent un syn-
drome myloprolifratif comme le montrera lvolu-
tion. Les hypothses ne manquent pas pour tenter dex-
pliquer le mcanisme des autres mais aucune nest
dcisive. Signalons lexistence dexceptionnelles ry-
throcytoses familiales bnignes caractrises par un
rcepteur de lrythropotine tronqu dans son site
cytoplasmique.
volution
Lvolution de la maladie de Vaquez est menace par
deux types de complications : vasculaires, lies lab-
sence de contrle efficace de la polyglobulie ; hmato-
logiques, lies en partie aux traitements mis en uvre.
Pour autant, si la prise en charge est approprie, lesp-
rance et la qualit de vie sont devenues, dans les
tranches dges habituelles, proches de celles dune
population-tmoin.
Complications vasculaires
1. Complications hmorragiques
Elles sont essentiellement imputables aux anomalies
fonctionnelles plaquettaires, parfois majores par la
prise intempestive de salicyls fortes doses. Il sagit
surtout dhmorragies de section, voire digestives qui
feront alors rechercher une cause locale de saignement.
2. Complications thrombotiques
Elles sont beaucoup plus redoutables. Elles peuvent
tre veineuses ou artrielles.
Les thromboses veineuses peuvent intresser les
membres infrieurs et se compliquer dembolie pulmo-
naire. Trs spcifiques et de mauvais pronostic sont les
thromboses des veines sus-hpatiques (syndrome de
Budd-Chiari) et portales. Ces dernires peuvent venir
compliquer une maladie de Vaquez typique. Elles peu-
vent aussi tre rvlatrices dun syndrome myloproli-
fratif atypique chez des femmes jeunes prsentant un
tableau hmatologique peu vocateur. Le diagnostic
repose alors en grande partie sur la pousse spontane
des prcurseurs rythroblastiques.
Dmarche diagnostique chronologique
chez un malade polyglobulique*
liminer une pseudo-polyglobulie de stress **
En cas dhmatocrite lev mais restant infrieur 55 %
chez la femme, 60 % chez lhomme.
tude isotopique de la masse sanguine : hmoconcentra-
tion chronique et non polyglobulie vraie.
Le diagnostic de maladie de Vaquez peut tre simple
poser
Devant la constatation la polyglobulie vraie tant affir-
me de signes de myloprolifration tirs de lexamen
clinique et de lhmogramme : splnomgalie et (ou)
hyperleucocytose avec polynuclose neutrophile et (ou)
hyperplaquettose.
Sinon rechercher une polyglobulie secondaire
Par hypoxie tissulaire ou tumorale.
En labsence de toute cause de polyglobulie secondaire,
tenter de recueillir des lments en faveur du syndrome
myloprolifratif.
Pousse spontane des progniteurs rythroblastiques, ry-
thropotine basse, biopsie mdullaire, caryotype.
Par exclusions successives.
rythrocytose pure
* Les (trs) rares formes polyglobuliques des syndromes myloprolif-
ratifs autres que la maladie de Vaquez ne posent pas de problme dia-
gnostique.
** Les autres causes de fausses polyglobulies (thalassmies htrozy-
gotes, hmoconcentrations aigus) sont de diagnostic vident.
TABLEAU III
Les thromboses artrielles sont reprsentes par des
accidents vasculaires crbraux, des oblitrations art-
rielles des membres infrieurs, des infarctus myocar-
diques, plus rarement par des infarctus msentriques
ou des thromboses de lartre centrale de la rtine.
La pathognie des complications thrombotiques de la
maladie de Vaquez nest quimparfaitement lucide.
Lge, les antcdents thrombotiques, les facteurs de
risque associs jouent un rle favorisant. Lhypervisco-
sit sanguine corrle lhmatocrite, lhyperplaquet-
tose et lactivation plaquettaire sont les facteurs directe-
ment incrimins. Il pourrait par ailleurs tre important
de rechercher chez ces malades un dficit en anticoagu-
lants naturels.
Complications hmatologiques
1. Mylofibrose secondaire
Il sagit de lvolution naturelle de la maladie de
Vaquez, dinstallation retarde, et la moiti des malades
bnficiant dune survie trs prolonge, cest--dire de
20 ans ou plus, auront dvelopp cette complication.
Elle se manifeste trs progressivement. Avant la consti-
tution du tableau caractristique de mylofibrose,
superposable celui de la mylofibrose primitive (volu-
mineuse splnomgalie, anmie avec anisopokilocy-
tose et notamment hmaties en larmes, rythromyl-
mie, fibrose mdullaire collagne, mtaplasie mylode
hpatosplnique mise en vidence par scintigraphie
l111In), sinstalle parfois une phase intermdiaire
(spent phase) marque par une augmentation de volume
de la splnomgalie et une minoration de la polyglobu-
lie par hypervolmie plasmatique. Au stade de mylofi-
brose constitue, les possibilits thrapeutiques sont
restreintes, comme dans la mylofibrose primitive, et
les complications terminales sont les mmes que dans
cette affection.
La carence martiale prolonge, telle celle induite par
des saignes au long cours usage thrapeutique, joue
un rle favorisant indniable dans la prcocit du dve-
loppement dune mylofibrose secondaire. Il semble
par ailleurs important que le traitement mylofreinateur
normalise en permanence la numration plaquettaire, le
rle de cytokines relargues par les mgacaryocytes
dans la gense de la mylofibrose tant bien tabli.
2. Transformation leucmique aigu
Elle sobserve, dans les grandes sries de maladie de
Vaquez, chez 10 15 % des malades la 10
e
anne sui-
vant le diagnostic, et ce risque continue augmenter
constamment avec le temps.
Cette complication apparat tributaire du traitement
dlivr pour contrler la maladie de Vaquez. Le risque
est trs faible chez les malades traits par saignes
exclusives, mme sil nest pas inexistant. Le rle favo-
risant du radiophosphore et des alkylants est indubi-
table. Cette constatation a entran lusage intensif, ces
dernires annes, de produits supposs peu leucmo-
gnes comme lhydroxyure (Hydra) et le pipobroman
(Vercyte), notamment chez les sujets relativement
jeunes (moins de 65 ans). En fait, les dlais dobserva-
tion sont maintenant suffisants pour conclure au carac-
tre non anodin de ces agents. Tant avec lhydroxyure
que le pipobroman, le risque leucmique serait denvi-
ron 10 % la 13
e
anne.
Les leucmies aigus venant terminer le cours volutif
de la maladie de Vaquez traite par mylofreination ont
toutes les caractristiques des leucmies aigus induites.
Elles sont le plus souvent prcdes dune phase de
mylofibrose et (ou) de mylodysplasie. Il sagit de leu-
cmies aigus mylodes difficilement classables. Le
caryotype est dit dfavorable : caryotypes complexes
avec 5/del 5q et (ou) -7/del 7q chez les malades pra-
lablement soumis au radiophosphore ou aux alkylants,
del 17p en cas de traitement pralable par hydroxyure
ou pipobroman (notion rcente).
Une fois installe, la transformation leucmique aigu
de maladie de Vaquez est fatale dans un dlai trs bref
et ne reconnat aucun traitement. Il est exceptionnel, du
fait de lge, quune allogreffe de moelle osseuse puisse
tre propose.
Traitement
Son but est la normalisation permanente de lhmato-
crite (qui doit tre le plus proche possible de 45 %) et
de la numration plaquettaire (qui ne doit pas franchir
la barre des 500.10
9
/L), afin de rduire le risque vascu-
laire. Il doit par ailleurs jouer un rle inducteur le plus
faible possible lgard des complications hmatolo-
giques.
Saignes
Les tentatives de traitement exclusif, au long cours, de
la maladie de Vaquez par des saignes entranent des
inconvnients tels que la moiti des malades auront
abandonn 5 ans et la quasi-totalit 10 ans. Ce
dfaut dobservance tient aux contraintes lies au geste
mais aussi au dveloppement dune carence martiale
profonde et souvent mal tolre, quil convient pourtant
de respecter.
En fait, le seul avantage des saignes est de saccompa-
gner dun risque leucmogne trs faible. Par contre,
elles contrlent mal le risque vasculaire en raison du
caractre souvent alatoire de leur ralisation au bout
dun certain temps, et aussi du fait de lexacerbation de
lhyperplaquettose par la carence martiale. Elles facili-
tent enfin une volution rapide vers la mylofibrose.
Les saignes ne sont plus rserves quau traitement
durgence de la maladie de Vaquez, afin de normaliser
rapidement lhmatocrite quand celui-ci est suprieur
55 % chez la femme et 60 % chez lhomme. Elles
sont ralises raison de 300 mL/j ou 1 jour sur 2.
Traitement mylofreinateur
1. Radiophosphore ou 32P
Il a pendant longtemps t la rfrence. Il est dlivr
par voie veineuse, raison de 0,1 mCi/kg pour une
Hmatologie
dose maximale de 7 mCi. Parfaitement tolr, il se
solde par une rponse complte au terme de 3 4 mois.
La dure de cette rponse complte est de lordre de 3
ans. La rptition des cures de 32P se traduit par des
rponses de plus en plus brves mais la radiorsistance
est rare.
Le 32P contrle de faon satisfaisante le risque vascu-
laire. Il ne facilite pas particulirement lvolution
naturelle mylofibrosante. Par contre, son rle induc-
teur leucmogne est bien tabli. Il a t rcemment
dmontr que la mise en uvre de lhydroxyure aprs
32P, en maintenance, tait plus leucmogne que le 32P
seul.
Le 32P doit maintenant tre rserv aux sujets les plus
gs. Compte tenu de laugmentation constante de les-
prance de vie gnrale, il nest pas illogique de fixer la
barre 70 ans.
2. Agents alkylants
Il sagit essentiellement du busulfan (Misulban). Ce
produit nest plus gure utilis car il est considr
comme revtant un risque dinduction leucmogne
identique celui du 32P, auquel se surajoute un risque
aplasique grave.
3. Hydroxyure et pipobroman
Ces deux mdicaments non radiomimtiques, dpour-
vus de rsistance croise, sont actuellement les produits
les plus utiliss. Leur maniement est superposable (voir
pour approfondir). Lobtention dune rponse complte
est quasi constante. Celle-ci devra tre entretenue par
un traitement de maintenance, la dose la plus faible
possible.
La tolrance de ces deux produits est bonne ; les cyto-
pnies sont rares et rapidement rsolutives. Lhydroxyu-
re peut entraner des troubles cutano-muqueux type
dulcres de jambe ou de stomatite. Le pipobroman,
posologie dattaque, peut entraner des troubles diges-
tifs type dpigastralgies et de diarrhe. La survenue
sous hydroxyure dune grande macrocytose est
constante et dnue de signification pathologique.
Il est maintenant tabli que le risque dinduction leuc-
mogne est bien rel avec ces mdicaments, mme sil
est probablement plus rduit quavec le 32P et les alky-
lants. Le risque de facilitation de lvolution mylofi-
brosante apparat lev avec lhydroxyure, probable-
ment parce que la normalisation permanente de la
numration plaquettaire est plus difficile obtenir
quavec le pipobroman. Un contrle stable de lhmato-
crite est aussi parfois plus difficile obtenir avec lhy-
droxyure quavec le pipobroman. Ce dernier produit
mrite donc dtre privilgi.
Interfrons alpha
Ils sont assez souvent efficaces en matire de contrle
de la maladie de Vaquez et sont peut-tre dpourvus
deffet dinduction leucmogne. Nanmoins, leurs trs
nombreuses manifestations dintolrance rendent leur
usage exceptionnel.
Ils peuvent avoir une place dans les trs rares formes
rfractaires lhydroxyure et au pipobroman. Ils ont la
particularit de bien contrler le prurit et peuvent tre
prescrits chez la femme enceinte.
Salicyls
Leur intrt faibles doses (100 mg/j), en association
avec le traitement mylofreinateur, pour un meilleur
contrle du risque thrombotique, est dmontrer. n
POUR APPROFONDIR
Schma thrapeutique
dadministration de lhydroxyure
ou du pipobroman dans la maladie
de Vaquez
Ces deux produits, dpourvus de rsistance croise, sont de manie-
ment identique.
Lhydroxyure (Hydra) se prsente en glules doses de 500 mg,
le pipobroman (Vercyte) en comprims doss 25 mg.
La posologie dattaque est de 25 mg/kg/j pour lHydra et de
1,25 mg/kg/j pour le Vercyte, soit 3 4 glules (Hydra) ou compri-
ms (Vercyte) par jour.
Une surveillance hebdomadaire de lhmogramme est exerce jus-
qu normalisation de lhmatocrite (de lordre de 45 %). Ce rsultat
Avantages et inconvnients des principaux traitements de la maladie de Vaquez
Saignes au long Trs mauvaise Mauvaise Mdiocre Trs lev Trs faible
cours
Radiophosphore Excellente Excellente Bonne Faible lev
Hydroxyure Bonne Bonne Bonne lev Rel
Pipobroman Bonne Bonne Bonne Faible Rel
Interfron Trs mauvaise Trs mauvaise Inconstante ? ?
TABLEAU IV
Efficacit sur Risque facilitant Risque dinduction
Compliance Tolrance les complications de lvolution leucmogne
vasculaires mylofibrosante
est gnralement obtenu en 1 mois 6 semaines. La normalisation de la
numration plaquettaire va gnralement de pair avec celle de lhma-
tocrite.
En labsence de normalisation de lhmatocrite 6 semaines, la poso-
logie de lHydra ou du Vercyte est majore dune glule ou dun com-
prim par jour durant 15 jours supplmentaires.
Si, au terme de 2 mois, lhmatocrite nest toujours pas normalis (cir-
constance trs peu frquente), la posologie de lHydra ou du Vercyte
pourra encore tre majore dune glule ou dun comprim par jour
durant 15 jours supplmentaires (maximum : 6 glules ou comprims
par jour).
Une fois lhmatocrite normalis, lHydra ou le Vercyte doivent tre
poursuivis en entretien afin de maintenir le rsultat. Cette posologie
dentretien est dordinaire la moiti de la posologie dattaque mais elle
peut tre beaucoup plus faible. Une surveillance mensuelle de lhmo-
gramme est maintenant suffisante.
En cas de rascension de lhmatocrite au-del de 48 % chez la femme,
50 % chez lhomme, la posologie dentretien sera un peu majore dans
le but de normaliser lhmatocrite en permanence.
Tant lHydra que le Vercyte sont trs peu aplasiants. Ces produits
seront nanmoins interrompus en cas de baisse de lhmatocrite au-des-
sous de 36 % chez la femme ou de 38 % chez lhomme et (ou) en cas
de neutropnie infrieure 1,2.10
9
/L et (ou) en cas de thrombopnie
infrieure 100.10
9
/L.
La survenue sous Hydra dune macrocytose est constante. Elle est
inconstante et alors peu accentue avec le Vercyte.
Hmatologie
Dans la majorit des cas de maladie de Vaquez,
le diagnostic pourra tre pos devant
lassociation une polyglobulie vraie de signes
de myloprolifration tirs de lexamen clinique
et de lhmogramme : splnomgalie
et (ou) hyperleucocytose avec polynuclose
neutrophile et (ou) hyperplaquettose.
Il savre nanmoins parfois ncessaire
de rechercher, devant un tableau compatible avec
une rythrocytose pure, et aprs avoir limin
une polyglobulie secondaire, des signes plus
labors en faveur du syndrome myloprolifra-
tif, au premier rang desquels se place la pousse
spontane in vitro des progniteurs rythroblas-
tiques.
Le traitement de la maladie de Vaquez a pour
but de normaliser en permanence lhmatocrite
et la numration plaquettaire, afin de contrler
le risque vasculaire. Il est bas sur les agents
mylofreinateurs, les saignes ntant plus
utilises que dans les situations durgence.
En raison de son rle inducteur leucmogne,
le radiophosphore doit tre rserv aux sujets
les plus gs ou incapables de se plier
une surveillance rgulire.
Lhydroxyure et le pipobroman sont devenus
les produits de rfrence bien quils soient loin
dtre dnus de risque dinduction leucmogne.
Le pipobroman est probablement privilgier
car il facilite moins que lhydroxyure lvolution
mylofibrosante.
Tulliez M, Galacteros F. Polyglobulies. In : Hmatologie, 1 vol.
Paris : Flammarion, 1992 : 681-702.
Confrence de consensus. Diagnostic, pronostic, traitement et
surveillance des polyglobulies. Presse Med 1993 ; 22 : 1761-4.
Najean Y, Rain JD for the French Polycythemia Study Group.
Treatment of polycythemia vera : use of 32P alone or
combination with maintenance therapy using hydroxyurea in
461 patients greater than 65 years of age. Blood 1997 ; 89 :
2319-27.
Najean Y, Rain JD for the French Polycythemia Study Group.
Treatment of polycythemia vera : the use of hydroxyurea and
pipobroman in 292 patients under the age of 65 years. Blood
1997 ; 90 : 3370-77.
POUR EN SAVOIR PLUS
Mylomes
Physiopathologie, diagnostic, volution
PR Philippe CASASSUS
Unit dhmatologie, service de mdecine interne (Pr L. Guillevin), hpital Avicenne, 93009 Bobigny cedex.
Physiopathologie du mylome
multiple
1. Origine du clone mylomateux
et son devenir mdullaire
- Il semble natre des cellules B mmoire, aprs leur
activation dans les centres germinatifs de la rate (ou des
ganglions priphriques).
- L'vnement critique pourrait survenir, lors de la
ractivation par l'antigne, des consquences dune
translocation, au moment du switch, dans la rgion
codant les gnes des chanes lourdes des immunoglobu-
lines (IgG ou A ou E) dans le chromosome 14 mme
dans les mylomes chanes lgres .
- La cellule clonale initiale est donc prmdullaire .
Elle circule dans le sang et va se loger au hasard dans
la moelle (homing) o, sous l'effet des cytokines et fac-
teurs de croissance, elle va prolifrer.
- Le rle du micro-environnement de la moelle est
majeur pour le dveloppement de la maladie mdullaire
(cellules dendritiques, le virus KSHV ou HHV8 infec-
tant les cellules dendritiques, divers facteurs de crois-
sance : HGF, fibroblast growth factor (FGF) et surtout
lIL-6 des cellules du stroma).
- Lun des stimulants majeurs de la prolifration des cel-
lules mylomateuses comme de l'activit ostoclasique
est l'interleukine 6 (IL-6) produite essentiellement par
l'atmosphre mdullaire priplasmocytaire, mais aussi
par une production plasmocytaire autocrine, et dont le
taux est proportionnel celui de la protine C-ractive
(CRP) qui en dcoule. Le transforming growth factors
(TGF) 1, scrt par le plasmocyte, stimule cette pro-
duction dIL-6 et dprime les lymphocytes B et T nor-
maux. LIL-6 inhibe lapoptose induite par la dexam-
thasone (et, inversement, la dexamthasone diminue
lactivation due lIL-6), mais pas celle induite par lir-
radiation. LIL1- est exprime par les cellules mylo-
mateuses [et non par les plasmocytes normaux ni ou
rarement dans les gammapathies monoclonales de
signification indtermine (MGUS)] et semble contri-
buer lvolutivit maligne.
- De nouveaux vnements oncogniques peuvent
survenir, aggravant d'autant la malignit de la proli-
fration :
. mutation de l'oncogne ras (chez 1/3 des malades) (
l'origine de cellules indpendantes de lIL-6 ) ;
. mutation (inactivation) du gne p53 (surtout dans les
leucmies plasmocytes ) ;
. mutation du gne suppresseur Rb (qui favorise l'entre
en phase S ) ;
. dltions de divers inhibiteurs des CDK (antagonistes
de l'effet d'inactivation de pRb ) ;
. surexpression de la cycline D (qui inactive pRb avec
les CDK et favorise l'entre dans le cycle ) ;
. surexpression (plutt que rarrangement) de c-myc et
Bcl-2.
2. tats prmylomateux : les gammapathies
monoclonales de signification indtermine
On a longtemps appel gammapathies monoclonales
bnignes les situations (3 fois plus frquentes que les
mylomes symptomatiques ) o lon observait une
immunoglobuline monoclonale stable, sans aucune
manifestation dvolutivit tumorale (signes osseux,
cytopnie ou hypercalcmie) et sans non plus dinhibition
des clones lymphocytaires B normaux : donc sans baisse
du taux des autres immunoglobulines. Un lment
dorientation est le faible taux du pic (moins de 30 g/L) et
classiquement le faible taux de plasmocytes mdul-
laires (< 5 ou 10 % ), bien que ce dernier signe soit plus
Hmatologie
B 304
Le mylome multiple est une hmopathie
maligne dveloppe partie dun clone
lymphode B, aboutissant une prolifration
de plasmocytes monoclonaux dans la moelle.
Son incidence peut tre estime, en France,
2 3/100 000 habitants par an dans sa forme
symptomatique, un peu plus importante aux
tats-Unis et dans les populations noires.
Sa frquence est en augmentation et crot
avec l'ge : trs faible avant 40 ans, elle avoisine 1
% aprs 90 ans, avec un ge mdian 65 ans.
Il reste incurable, mais lutilisation rcente
des traitements intensifs avec autogreffe
de moelle a considrablement amlior
le pronostic chez le sujet jeune.
discutable. Ces tats, effectivement dvolution souvent
longtemps et spontanment bnigne , sont aujour-
dhui appels gammapathies monoclonales de significa-
tion indtermine. Les travaux de Kyle font bien appa-
ratre quil sagit en fait de clones mylomateux
stabiliss un niveau de faible malignit, mais poss-
dant les caractres de la malignit (rvle par exemple
par lexistence danomalies quantitatives du contenu en
ADN des cellules), ce que confirme le risque dvolu-
tion ultrieure vers une hmopathie maligne authentique
(mylome, macroglobulinmie ou lymphome) valu
20 % 13 ans. Cette volutivit maligne est dpendante
de laction des cytokines (fig. 1) et induite par la surve-
nue des vnements secondaires indiqus plus haut.
Tout intrinsquement maligne quelle soit, cette
gammapathie monoclonale stable ne justifie pas de
traitement dans ltat actuel de nos connaissances. Les
essais de chimiothrapies ce stade sont souvent ineffi-
caces, donc nuisibles (par le risque infectieux ou leucmo-
gne) ; il nest pas impossible quune chimiothrapie
puisse mme contribuer susciter une activation du
clone quiescent ou slectionner des cellules rsis-
tantes.
3. tiologie
Comme dans beaucoup de maladies malignes, la can-
crogense du mylome est multifactorielle.
Lhypothse dun facteur viral progresse aujourdhui et
il semble que le virus associ au sarcome de Kaposi
(HHV8), trs souvent objectiv dans les cellules dendri-
tiques des mylomes (mais non les plasmocytes), joue
un rle important.
Des facteurs environnementaux sont possibles et expli-
queraient notamment une frquence plus grande chez
les agriculteurs.
Enfin, lexistence de quelques cas familiaux fait discuter
une participation gntique individualisant des ter-
rains risque .
4. Explication physiopathologique
des symptmes
- Plusieurs cytokines scrtes par les cellules mylo-
mateuses ou induites par leurs effets sur le stroma
mdullaire (IL-6, TNF ) ont une activit stimulante sur
les ostoclastes (osteoclast activating factor, OAF) :
cela aboutit lostolyse par dcouplage entre les pro-
cessus de construction et destruction osseuses. Cette sti-
mulation des ostoclastes se fait au contact des plasmo-
cytes malins. Ceux-ci sont groups en petits amas
nodulaires (les cellules possdant habituellement des
molcules dadhsion leur surface), cest pourquoi les
lsions ostolytiques prennent en gnral une allure
micronodulaire dissmine. lostolyse sassocie une
tendance lhypercalcmie (en gnral sans hypophos-
phormie), qui nest pas strictement proportionnelle
labondance des lsions osseuses, et qui peut apporter sa
symptomatologie propre et son risque de tubulopathie
rnale. Ces lsions osseuses multiples fragilisent les os
concerns (ceux qui contiennent le plus de moelle, cest-
-dire les os du squelette axial et les ctes), et favorisent
les microfractures (douloureuses), ou les fractures spon-
tanes de certaines diaphyses (fmurs, humrus), des
ctes ou des corps vertbraux (tassements).
- Dans certaines formes, les plasmocytes nexpriment
pas les molcules dadhsion (CD56 notamment), do
une perte du homing et de la propension se grouper en
amas mdullaires : cest le cas des rares leucmies
plasmocytes o les lsions osseuses, moins frquentes
initialement, sont plus souvent type de dcalcification
diffuse. En revanche, de rares formes sont condensantes.
Elles ne saccompagnent pas dhypercalcmie et se
voient surtout dans une forme trs particulire, le
PMS syndrome.
- partir des lsions osseuses, la tumeur plasmocytaire
peut stendre aux structures du voisinage : envahisse-
ment pleural partir dune cte, surtout, partir dune
MY L O ME S
Effets des cytokines et volutivit de la cellule mylomateuse.
1
MGUS MGUS
Mylome Mylome
peu volutif peu volutif
IL1 IL1 IL6 IL6
Mylome Mylome
trs volutif trs volutif
vertbre, extension vers le canal mdullaire (risque
dpidurite et de compression mdullaire) ou les trous
de conjugaison (nvralgies intercostales, sciatiques).
- Comme toute pathologie mdullaire maligne, la proli-
fration mylomateuse tend saccompagner dune
inhibition de la mylopose normale. Cest surtout
lrythropose qui est freine, mais au fur et mesure
que la masse tumorale augmente et que lvolutivit
progresse vont survenir neutropnie et thrombopnie.
- Dans 75 % des cas, le mylome est scrtant , ce
qui se traduit par lexistence dun pic base troite sur
llectrophorse des protides (EPP) : il correspond la
scrtion dune mme immunoglobuline (Ig) par le
clone plasmocytaire. Elle migre en gnral au niveau
des gammaglobulines, parfois des -globulines (surtout
dans le cas des IgA, IgD et IgM) et elle est responsable
dune forte lvation de la vitesse de sdimentation
(VS), atteignant souvent 100 mm la 1
re
heure, mme
pour des taux peu levs. Biologiquement, cela explique
le phnomne des rouleaux dhmaties qui peut pertur-
ber ltude des frottis sanguins et donner parfois de
fausses macrocytoses. Quand le taux est trs lev, il
peut sensuivre une hyperviscosit qui peut retentir cli-
niquement, au point daboutir au coma. Une hmodilu-
tion peut aussi sobserver et augmenter artificiellement
le degr de lanmie.
Au dbut, laspect de llectrophorse des protides est
celui dun pic dans la colline . Mais dans les my-
lomes trs tumoraux et volutifs, linhibition des clones
plasmocytaires normaux entrane un effondrement des
autres immunoglobulines. Laspect est alors celui dun
pic dans la plaine (fig. 2). Il y a de ce fait une relle
hypogammaglobulinmie fonctionnelle. On comprend
ds lors un type de complications frquent dans le my-
lome : les infections bactriennes par les germes encap-
suls, comme les pneumocoques, qui ont besoin dtre
opsoniss pour tre phagocyts.
- Dans les autres cas, le plasmocyte nexcrte pas son
immunoglobuline. Pour la raison vue ci-dessus, laspect
de llectrophorse des protides est celui dune hypogam-
maglobulinmie majeure. Exceptionnellement, il sagit
dun vrai mylome non scrtant, en gnral aux cellules
trs immatures ; parfois (1 2 %), cest un mylome scr-
tant, mais non excrtant, o ltude en immunofluorescen-
ce des plasmocytes mdullaires pourra objectiver limmu-
noglobuline dans leur cytoplasme et prouver ainsi leur
caractre monoclonal. Le plus souvent, il sagit dun my-
lome nexcrtant que la chane lgre. Le plasmocyte
pathologique nest alors pas capable de combiner chanes
lourdes et lgres : la chane lgre est libre, la chane
lourde peut tre mise en vidence dans le cytoplasme. Ce
type de mylome chane lgre ou protine de
Bence-Jones* (PBJ) expose plus que dautres au risque
dinsuffisance rnale. En effet la chane lgre (qui est tou-
jours monoclonale: kappa ou lambda) a un poids molcu-
laire (17 000) beaucoup plus bas que celui de lalbumine, la
plus petite protine retenue physiologiquement par les glo-
mrules : elle est donc entirement filtre. La protinurie
qui en dcoule (qui ne doit pas tre recherche par la ban-
delette, laquelle ne dtecte que lalbumine) expose au
risque de tubulopathie aigu anurique en cas de baisse de la
diurse ou dans des circonstances risque, comme lutili-
sation de produits de contraste iods qui favorisent la rab-
sorption et la prcipitation dans les cellules tubulaires dis-
tales de la protine de Bence-Jones. Il faut savoir que tout
mylome scrtant une immunoglobuline complte peut
excrter en surplus une protine de Bence-Jones. Enfin,
dans de rares cas de mylome (5 10 %), presque toujours
chane lgre lambda, il peut sinstaller un tableau
damylose, qu'on ne peut distinguer de lamylose primitive,
avec dpts damylose AL dans les glomrules, le tube
digestif et surtout le cur, dont latteinte de trs mauvais
pronostic explique la courte survie de ces malades.
Diagnostic
Diagnostic positif
1. Il repose sur la mise en vidence
dune triple association :
- infiltration mdullaire par des plasmocytes monoclonaux ;
- scrtion d'une immunoglobuline monoclonale complte
dans le srum et (ou) d'une chane lgre monotypique
dans les urines ;
- lsions ostolytiques.
La forme typique associe les trois. Il existe en revanche
des formes plasmocytes ne scrtant que des chanes
lgres (avec vitesse de sdimentation basse, hypogam-
maglobulinmie et protinurie) ou non scrtante : la
recherche de linfiltration plasmocytaire par mylogram-
me ou, mieux, biopsie mdullaire, avec tude de la
monoclonalit en immunofluorescence, est alors indis-
Hmatologie
* Ces deux auteurs ont autrefois dcrit une mthode pour dtecter cette-
protine thermolabile
Llectrophorse du mylome scrtant : le pic dans la
plaine .
2
Albumine Albumine 1 1 2 2 globulines globulines
pensable. On sattend y trouver plus de 10 ou 15 % de
plasmocytes parfois dysmorphiques (quelques-uns au
noyau parfois blastique et fortement nuclol, au
cytoplasme flamm ou vacuol). Elle est moins ncessai-
re pour le diagnostic lorsque les lments 2 et 3 sont pr-
sents. Parfois, il peut tre prfrable d'aborder directe-
ment une lsion ostolytique unique ou douteuse
(vertbre, cte) plutt que d'effectuer une ponction ster-
nale systmatique : dans ce cas, un mylogramme pauvre
en plasmocytes ne permettrait pas d'carter le diagnostic.
2. Le mylome multiple peut donner
de nombreuses complications
Elles ne sont pas toujours observes simultanment, cer-
taines pouvant n'tre jamais observes chez un malade
donn, chacune dentre elles pouvant tre rvlatrice.
G Manifestations osseuses : elles sont les plus frquentes
et les plus symptomatiques : zones d'ostolyse dans les
os contenant de la moelle ; elles sont responsables de :
- douleurs du squelette axial (rachis, ctes, clavicules,
bassin, fmurs) et des humrus ;
- fractures spontanes (col fmoral, bassin, ctes, ver-
tbres, humrus) ;
- tumeurs osseuses visibles l'inspection (sternum, ctes,
crne) ;
- compressions nerveuses (sciatique, nvralgie cervico-
brachiale) ou mdullaires (paraplgie ou ttraplgie,
complte ou non, par bascule vertbrale ou, surtout, cou-
le pidurale) ;
- ou asymptomatiques et seulement dtectes sur des
radiographies simples (micro-lacunes lemporte-pice
sans condensation priphrique du crne ou des
ctes, tassement vertbral, opacit thoracique priph-
rique; plus rares et moins spcifiques : un aspect de
dcalcification diffuse).
Ces tumeurs osseuses mylomateuses sont bien objecti-
ves par le scanner et l'imagerie par rsonance magn-
tique (IRM), qui peuvent dtecter des lsions non
visibles sur les radiographies classiques. En revanche, la
scintigraphie osseuse standard n'est pas utile.
G Manifestations rnales :
- protinurie par libration de la chane lgre libre ou
par glomrulopathie (amylose) ;
- risque d'insuffisance rnale par amylose, hypercalcmie
(en fait rarement en cause elle seule), surtout prcipita-
tion dans les tubules de la protine de Bence-Jones l'oc-
casion d'une dshydratation ou d'une opacification radio-
logique par produit iod.
G Manifestations neurologiques :
- signes d'hyperviscosit (troubles visuels ou vestibu-
laires, apathie, somnolence, coma) ;
- compressions mdullaires ou nerveuses ;
- neuropathies priphriques par infiltration plasmocytai-
re, ou amylose ou activit anti-myline de l'immunoglo-
buline monoclonale, ou syndrome paranoplasique.
G Manifestations hmatologiques : signes d'anmie, rare-
ment et tardivement pancytopnie, souvent dailleurs
majore par les chimiothrapies ; thrombopathie.
G Manifestations infectieuses : surtout pneumonies, qui
doivent faire doser les taux des diverses immunoglobu-
lines sriques.
G Manifestations en rapport avec lhypercalcmie :
nauses, vomissements, polyurie-polydipsie, voire
coma.
G Manifestations en rapport avec une amylose : syn-
drome nphrotique gros reins , douleurs articulaires
(notamment des paules), macroglossie, hpatosplno-
mgalie, insuffisance cardiaque.
G Manifestations biochimiques : lvation de la vitesse
de sdimentation (au-dessus de 100) rvlant le pic
monoclonal l'lectrophorse des protides, hypercalc-
mie, hyperuricmie. L'lectrophorse des protides est
indispensable, mais doit tre complte par le typage de
limmunoglobuline monoclonale quelle a pu dceler :
on utilise plus souvent aujourdhui limmunofixation
que limmuno-lectrophorse. Il faut toujours recher-
cher une protinurie, avec lectrophorse des protides
urinaires le cas chant.
1. Ce qui nest pas un mylome
G Les plasmocytoses mdullaires bnignes, que lon
peut observer dans des infections virales (rubole, hpa-
tites, cytomgalovirus, etc.), jusqu 40 50 %, ou
mme les cirrhoses : elles sont faites de plasmocytes aux
noyaux mrs , parfois riches danomalies cytoplas-
miques, mais toujours polyclonaux.
G Les autres hypergammaglobulinmies, parfois rv-
les par de trs fortes lvations de la vitesse de sdi-
mentation :
- polyclonales, faciles distinguer ds llectrophorse
des protides, dans les infections chroniques (notamment
les hpatites), les maladies dysimmunitaires (lupus, syn-
drome de Sjgren, sarcodose), les cirrhoses ;
- monoclonales :
. bnignes, que lon peut voir dans certaines infections
virales cytomgalovirus (CMV) notamment ou des
ractions immuno-allergiques : elles sont spontanment
rversibles en quelques semaines ;
. malignes : la macroglobulinmie de Waldenstrm,
caractrise par la scrtion dune IgM monoclonale
par des cellules lympho-plasmocytaires (et non pure-
ment plasmocytaires, comme dans les exceptionnels
mylomes IgM), sans lsion osseuse (en gnral),
mais avec grande frquence dune franche splno-
mgalie, parfois des adnopathies profondes, et tendan-
ce lhyperviscosit ; on peut aussi observer de petits
pics monoclonaux dans certains lymphomes avec diff-
renciation plasmocytaire, des leucmies lymphocytaires
chroniques, certains lymphomes T, lamylose primitive.
G Les autres lsions ostolytiques :
- il est rare, mais possible, que des mtastases de cancer
donnent un aspect microlacunaire dun crne par
exemple ;
- plus difficile est un aspect dostoporose chez un sujet de
plus de 70 ans, ge commun lostoporose snile et au
MY L O ME S
mylome : la biologie, le mylogramme, ventuellement
une ponction-biopsie vertbrale aident au diagnostic.
2. Ce qui entre dans le cadre du mylome
G Les gammapathies monoclonales de signification
indtermine se prsentent comme un clone plasmocy-
taire de faible quantit et non volutif (taux dimmuno-
globuline infrieur 20 ou 30 g/L, pour les IgA et IgG;
absence de tout symptme osseux, hmatologique,
rnal; absence dhypercalcmie; et pic stable) : mais il
sagit potentiellement dun mylome et il convient de
contrler une deux fois par an labsence dvolutivit.
G Le PMS syndrome est une entit rare associant :
une plasmocytose monoclonale scrtante, une polyneu-
ropathie priphrique, souvent un aspect de mylome
condensant , et de multiples manifestations de type
paranoplasique : cutanes, hmatologiques (hyperpla-
quettose), une hpatosplnomgalie, des troubles endo-
criniens surrnaux.
G Le plasmocytome solitaire : la prolifration reste limi-
te dans un mme site (os ou structure lymphode diges-
tive), faite de cellules fortement adhsives et, souvent,
faible cintique de prolifration. La tumeur peut tre
volumineuse. Son caractre apparemment isol rend
licite un traitement localis (chirurgie si elle est pos-
sible, ou radiothrapie) avec de longues survies. Cest
une situation assez proche de celles des cancers solides,
avec le mme risque terme (souvent long de plusieurs
annes) de rechute soit isole nouveau, soit par la dis-
smination mdullaire du mylome multiple.
G La leucmie plasmocytes : les cellules circulent en
abondance dans le sang et le tableau est vite celui dune
leucmie aigu, avec pancytopnie. Le pronostic est
gnralement trs mauvais.
volution
Le mylome multiple reste une maladie incurable, la
survie moyenne mdiocre : avec les traitements clas-
siques, la mdiane de survie est de lordre de 3 ans et
demi, tous groupes confondus.
Gnralement, sous traitement, une amlioration appa-
rat, exceptionnellement complte (< 5 %), plus souvent
partielle (rduction dau moins la moiti de la masse
tumorale, notamment apprcie par le pic monoclonal
ou la protinurie des 24 h), avec installation dune phase
dite de plateau . ce stade, la poursuite dun traite-
ment na pas dutilit. Cette phase peut durer de
quelques mois plusieurs annes, puis vient une rechu-
te, souvent moins facile matriser. Peu peu la maladie
devient de plus en plus rsistante, acclre parfois par
une complication intercurrente mortelle. Lorsque la sur-
vie est prolonge (prs de 10 ans dans certains cas), on
peut voir survenir une leucmie aigu induite par les
alkylants.
Plusieurs raisons sassocient pour expliquer les rsultats
particulirement dcevants du traitement classique du
mylome :
- le faible taux de cellules en cycle de division, qui le
rapproche des autres hmopathies lymphodes cin-
tique lente (LLC, lymphomes de bas grade) o les
rmissions compltes ne sont pas la rgle et o la guri-
son est exceptionnelle ;
- la frquente acquisition dune rsistance la chimio-
Hmatologie
I Tous les critres suivants :
K Hmoglobine > 10 g/dL < 0,6 (faible)
K Calcmie normale (= 120 mg/L)
K Os normal ou plasmocytome isol
K Taux dIg monoclonale faible : IgG < 50 g/L
IgA < 30 g/ L
K Ig monoclonale urinaire < 4 g /24 h
II Aucun des critres des stades I ou III : 0,6 - 1,2 (intermdiaire)
III Lun au moins des critres suivants :
K Hmoglobine < 8,5 g /dL
K Calcmie > 120 mg /L
K Multiples lsions lytiques (leve)
(lsions destructrices ou fractures pathologiques)
K Taux lev dIg monoclonale : IgG 70 g /L
IgA 50 g/L
Ig monoclonale urinaire 12 g/24 h
Sous-classification : A. Fonction rnale normale (cratinmie < 20 mg/L) B. Fonction rnale anormale (cratinmie 20 mg/L).
Stade Critres Estimation du nombre
de cellules mylomateuses (x 10
12
/m
2
)
La classification de Durie et Salmon
TABLEAU
thrapie (notamment par la transcription du gne MDR),
qui explique que lefficacit des chimiothrapies soit
limite dans le temps ;
- la gravit propre des complications de la maladie
(lsions osseuses, neurologiques ou rnales) ;
- lge des malades (65 ans en moyenne) et leur particuli-
re fragilit vis--vis des infections (en particulier par lef-
fondrement de limmunit humorale), qui ont longtemps
limit lutilisation de fortes doses de chimiothrapie.
Classification pronostique
Il est apparu depuis longtemps quil existait de grandes
variations des taux de survie dun malade lautre. La
notion de masse tumorale , au diagnostic, sest affir-
me comme le critre pronostique majeur. La classifica-
tion clinique de Durie et Salmon, universellement utili-
se, distingue trois stades allant de la plus faible la
plus forte masse (tableau ).
Actuellement cette classification apparat insuffisante,
bien que toujours utilise. Tous les auteurs saccordent
pour ajouter, lestimation de la masse tumorale (au
mieux value aujourdhui par la 2-microglobuline),
celle de la cintique de prolifration tumorale, value
par le classique index mitotique (ou labeling index), ou
le taux de LDH, ou le taux srique de protine C-racti-
ve suivant les auteurs.
Dautres facteurs pronostiques semblent apporter une
valeur prdictive de la survie: le rsultat du caryotype
(dcouverte de translocations), la rponse la chimio-
thrapie initiale, la fonction rnale. Enfin, lge a
aujourdhui une valeur importante, puisquil autorise ou
non la pratique des traitements intensifs avec autogreffe
de moelle ou de cellules souches priphriques, atti-
tudes qui ont presque doubl lesprance de survie chez
les sujets de moins de 60 ans.
Indications du traitement
G Dans les stades II et III de Durie et Salmon, le traite-
ment simpose :
- chez le sujet de moins 60 65 ans, une intensification
avec fortes doses de melphalan (Alkran) intraveineuses
et (ou) irradiation corporelle totale (TBI) avec auto-
greffe de moelle ;
- chez le sujet plus g : une chimiothrapie priodique,
en ambulatoire si possible, souvent limite la trs
ancienne combinaison de melphalan per os et corti-
codes, est plus raisonnable.
G Dans les stades I, de masse tumorale faible, o la sur-
vie moyenne peut tre prolonge (6 7 ans), beaucoup
dauteurs saccordent ne pas dbuter de chimiothra-
pie tant quil ny a pas de signe dvolutivit : apparition
dune lsion osseuse (ventuellement peu parlante et
objectivable par rsonance magntique), cytopnie,
voire lvation rgulire du pic monoclonal.
G Dans tous les cas, le traitement symptomatique doit
tre assur avec vigilance : boissons alcalinisantes, sur-
tout sil y a une protinurie; antalgiques ventuelle-
ment morphiniques voire irradiation vise antalgique
si une irradiation corporelle totale nest pas envisa-
geable ; surveillance du rein, en nhsitant pas propo-
ser une hmodialyse en cas dinsuffisance rnale ; traite-
ment dune hypercalcmie par bisphosphonates
perfusions de pamidronate (Aredia) ou prises dtidro-
nate (Clastoban) ; dcompression chirurgicale dune
lsion vertbrale entranant une paraparsie ; ventuelle-
ment, perfusion dimmunoglobulines polyvalentes pour
prvenir une rcidive de pneumopathie ; changes plas-
matiques en cas dhyperviscosit.
Surveillance
Elle comporte :
- la recherche de nouveaux signes osseux par linterro-
gatoire, les radiographies au moindre signe, ventuelle-
ment une imagerie par rsonance magntique en fonc-
tion de lvolution clinique et biologique ;
- un bilan biologique standard effectu systmatique-
ment chaque cycle de traitement, et au moins tous les
deux mois en cas darrt du traitement, avec : numra-
tion formule sanguine, lectrophorse des protides, -2
microglobulinmie, calcmie, cratininmie, LDH ou
protine C-ractive, et, suivant les cas et lvolution,
protinurie des 24 h et radiographies osseuses (notam-
ment du crne).
Le mylogramme na pas dutilit dans la surveillance,
sauf en cas de suspicion dune mylodysplasie prleuc-
mique. I
MY L O ME S
G Le mylome multiple est d la prolifration
monoclonale d'une cellule lymphode B peu
diffrencie et fait donc partie, stricto sensu,
des lymphomes avec persistance d'une
maturation vers le plasmocyte, lorigine,
notamment par ses nombreux produits de scr-
tion, de la grande diversit des symptmes de
cette maladie trs polymorphe.
G Son diagnostic est facilit par lexistence dun
marqueur tumoral spcifique, le pic dimmuno-
globuline monoclonal, parfois remplac par la
seule chane lgre ou seulement observable par
tude en immunofluorescence des plasmocytes
mdullaires.
Casassus P. Le mylome multiple. In : Hillon P (ed). De la physiopa-
thologie au traitement (APNET). Paris : Frison Roche, 1994.
Casassus P. Le mylome multiple. In : Casassus P, Le Roux G (eds).
Dcision en hmatologie. Paris : Vigot, 1990.
Harousseau JL. Les approches thrapeutiques nouvelles dans le my-
lome multiple (mise au point). Ann Med Interne 1989 ; 140 : 45-9.
POUR EN SAVOIR PLUS
Hmatologie
A 67
Les signes cliniques de gravit sont :
syndrome anmique marqu : dyspne de repos,
angor, lipothymie, ralentissement psychique ;
syndrome infectieux grave : tat septicmique, signes
de choc, cellulite infectieuse, pneumopathie svre
hypoxmiante ;
syndrome hmorragique svre : purpura extensif,
bulles hmorragiques buccales, hmorragies digestives,
cphales dapparition brutale, dficit moteur ou sensitif
faisant craindre une hmorragie crbro-mninge,
hmorragie du fond dil.
Les signes biologiques de gravit sont dfinis par les cri-
tres suivants :
hmoglobine < 8 g/dL ;
polynuclaires neutrophiles < 0,5.10
9
/L ;
plaquettes < 20.10
9
/L.
Interrogatoire et examen clinique
1. Interrogatoire
Il est indispensable de faire prciser le mode de prsen-
tation des symptmes lorsquils existent : lvolution
est-elle aigu, subaigu ou chronique ? Le patient dispo-
se-t-il dhmogrammes antrieurs, normaux ou dj
pathologiques ? Il est ncessaire de rechercher toutes
prises mdicamenteuses en insistant sur les modi-
fications rcentes (sulfamides, anti-inflammatoires non
strodiens).
Les risques dexpositions toxiques, professionnelles ou
non, seront valus. Une prise de contact avec le mde-
cin du travail de lentreprise est parfois indispensable.
On recherche dans les antcdents des signes de mala-
dies auto-immunes : arthralgies, ruptions cutanes,
dformations articulaires. Il faut interroger le patient sur
lensemble de ses antcdents, de ses pathologies ant-
rieures ou actuelles et rechercher ces lments sur son
carnet de sant.
2. Examen clinique
Il recherche demble une splnomgalie (cause fr-
quente de pancytopnie), une hpatomgalie, des adno-
pathies, des signes dhypertension portale. Des signes
vocateurs de maladies auto-immunes seront galement
cherchs attentivement : ruption cutane, dformations
articulaires.
La pancytopnie est dfinie par une diminution des
3 lignes sanguines sur les donnes de la numration-
formule :
baisse de lhmoglobine (< 13 g/dL chez lhomme,
12 g/dL chez la femme) ;
baisse des polynuclaires (< 1,5.10
9
/L) ;
baisse des plaquettes (< 150.10
9
/L).
Diagnostic dune pancytopnie
Le diagnostic sera voqu devant :
un syndrome anmique (pleur, asthnie, polypne ou
dyspne deffort, tachycardie deffort, voire de repos) ;
un syndrome infectieux : infections bactriennes
rptition banales ou svres ne rpondant pas normale-
ment une antibiothrapie, ulcrations buccales) ;
un syndrome hmorragique : purpura ptchial,
ecchymoses spontanes, pistaxis rcidivantes, bulles
hmorragiques buccales ou gingivorragies spontanes.
Ces signes peuvent tre absents, isols ou associs. Le
diagnostic peut tre pos lors dun hmogramme syst-
matique (bilan propratoire, bilan de sant). Le plus
souvent une ligne sera plus fortement atteinte que les
autres.
valuation de la gravit
de la pancytopnie
La gravit sera value avant tout sur les donnes de
lexamen clinique ainsi que sur les rsultats de la num-
ration formule sanguine.
Pancytopnie
PR Jean-Yves CAHN
Service dhmatologie, CHU Besanon, hpital Jean-Minjoz, 25000 Besanon.
Une pancytopnie est dfinie
par la diminution de tous les lments figurs
du sang lhmogramme.
Ses causes sont multiples.
Une pancytopnie peut tre dorigine
priphrique (par destruction ou squestration)
ou dorigine centrale par dficit quantitatif
ou qualitatif de lhmatopose.
Le mylogramme est lexamen clef,
complt dans la majorit des cas
par une biopsie de moelle.
Bilan biologique
La numration formule sanguine recherche des anoma-
lies de 3 lignes.
1. Anomalies de la ligne rythrocytaire
Le chiffre des rticulocytes permet dorienter vers un
mcanisme priphrique lorsquil est augment
(120.10
9
/L). Il est donc indispensable de prescrire une
numration des rticulocytes en plus de la numration
formule standard.
Si lanmie est macrocytaire, la macrocytose est en
rgle gnrale modre (98
3
ou fl < volume globulaire
moyen < 110
3
ou fl) et peut tre due une mylodys-
plasie, lalcoolisme, ou une forte rgnration (rti-
culocytose leve). Une macrocytose importante (> 110
3
ou fl) fait suspecter une carence en vitamine B12 ou en
acide folique. Les autres anmies rencontres dans les
pancytopnies sont gnralement normocytaires (volu-
me globulaire moyen normal). Une tude de la morpho-
logie des globules rouges sur lame peut mettre en vi-
dence des dformations voquant une mylofibrose
(fibrose mdullaire) : hmaties en gouttes, en larmes ou
en poire. La mise en vidence de schizocytes voque
une destruction priphrique.
2. Anomalies de la ligne leucocytaire
Des cellules pathologiques circulantes peuvent tre
mises en vidence par un il exerc (non mises en vi-
dence par lautomate) : blastes circulants dans le cas de
leucmies aigus forme leucopnique, tricholeuco-
cytes dans les leucmies tricholeucocytes.
3. Anomalies de la ligne plaquettaire
Des plaquettes de volume augment voquent une origine
priphrique.
Examens mdullaires
1. Mylogramme
Cest lexamen clef qui permet de diffrencier les causes
centrales des causes priphriques et de dterminer ltio-
logie de la pancytopnie dans la majorit des cas.
La moelle est riche avec :
un blocage de maturation : cest le cas des mylodys-
plasies et des leucmies aigus ;
envahissement : cest galement le cas des leucmies
aigus mais aussi du mylome avec une infiltration plas-
mocytaire, des lymphomes et des mtastases mdul-
laires des cancers ;
mgaloblastose dans les carences en vitamine B12 ou
en folates (qui seront doses dans le sang).
La moelle est pauvre dans laplasie mdullaire avec
souvent un excs relatif de lymphocytes.
La moelle est dsertique avec une ponction difficile
comme dans les fibroses mdullaires.
Une moelle pauvre ou dsertique ncessite de raliser
une biopsie mdullaire rapidement.
La moelle est normale, sans anomalie de maturation et
signe ainsi une cause priphrique.
2. Biopsie mdullaire
Cest un acte indispensable pour affirmer le diagnostic
dans les cas de moelles pauvres ou dsertiques ; elle est
souvent ralise dans le bilan dextension dautres situa-
tions (leucmies, lymphomes, mylome, cancer mta-
statique).
En cas de thrombopnie majeure, il est souhaitable de
transfuser des plaquettes pralablement la biopsie qui
se fera aprs anesthsie locale au niveau de lpine
iliaque postro-suprieure ou antrieure.
tiologie
Les examens complmentaires, mdullaires en particu-
lier, vont permettre de diffrencier les pancytopnies de
cause centrale des causes priphriques.
1. Causes priphriques
Elles sont souvent associes une splnomgalie.
Cest le cas dans les hypersplnismes, quelle que soit
la cause, avec une pancytopnie modre mais parfois
avec une cytopnie isole sans retentissement clinique.
Une affection hpatique associe une hypertension
portale en est souvent la cause, do lintrt de raliser
une fibroscopie digestive haute la recherche de varices
sophagiennes ainsi quune chographie abdominale
avec cho-doppler. Dans un contexte fbrile, chez un
malade expos (bassin mditerranen en particulier), il
faut penser la leishmaniose et demander une srologie
ainsi que la recherche de leishmanies sur frottis mdul-
laire en cas de doute ou chez limmunodprim, utilit
de la culture et de lamplification gnique par PCR
(polymerase chain reaction).
En labsence de splnomgalie, il faut penser lhyper-
tension portale dune cirrhose, confirmer par biopsie
hpatique percutane ou transjugulaire si lhmostase le
permet.
Les pancytopnies de mcanisme immunologique
sont possibles mais rares, les bicytopnies plus fr-
quentes au cours des maladies auto-immunes, lupus en
particulier avec leuconeutropnie, anmie hmolytique
IgG anti-Rh et (ou) thrombopnie priphrique.
2. Causes centrales
Ces causes sont varies.
Les carences en vitamine B12 ou en folates montrent
une moelle riche, dallure mgaloblastique et de couleur
bleue aprs colorations. Les dosages de vitamine B12
srique et dacide folique srique et rythrocytaire
seront demands.
Les mylodysplasies sont diagnostiques par le mylo-
gramme, complt par la coloration de Perls et un exa-
men cytogntique mdullaire qui permet de retrouver
ventuellement des anomalies clonales acquises. Le
mylogramme, la raction de Perls et la cytochimie font
la diffrence entre : lanmie sidroblastique, lanmie
rfractaire, lanmie rfractaire avec excs de blastes.
La moelle est infiltre par des lments patholo-
giques : cest le cas des leucmies aigus, des lym-
P ANC Y T O P NI E
phomes, des mylomes et des mtastases mdullaires.
Les caractristiques cellulaires seront prcises par
limmunophnotype cellulaire.
La leucmie tricholeucocytes associe souvent pan-
cytopnie et splnomgalie. La fibrose mdullaire est
frquente et la biopsie mdullaire indispensable.
Les mylofibroses rticuliniques ou collagnes peu-
vent tre associs :
une splnomgalie mylode ;
une mylofibrose aigu ;
des mtastases mdullaires dun cancer.
Laplasie mdullaire est affirme la biopsie m-
dullaire ; elle peut tre constitutionnelle ou acquise.
Les formes constitutionnelles se voient chez lenfant
(maladie de Fanconi, dyskratose congnitale). Pour
les aplasies acquises, elles sont secondaires ou idio-
pathiques. Dans beaucoup de cas, aucun facteur nest
mis en vidence et lon parle alors daplasie mdullaire
idiopathique. Parmi les causes secondaires, citons : les
radiations ionisantes, les chimiothrapies antitumorales
(cause frquente mais vidente qui ne ncessite pas
dinvestigation vise tiologique), les expositions
toxiques non mdicamenteuses (emploi des colles et des
peintures, benzne, solvants), les mdicaments (anti-
inflammatoires non strodiens, sels dor, D-pnicilla-
mine, sulfamides, chloramphnicol, btalactamines,
furosmide, salicyls, ticlopidine, phnothiazines...).
Citons encore les aplasies post-hpatitiques.
Lhmoglobinurie paroxystique nocturne (maladie de
Marchiafava-Micheli) peut se prsenter comme une apla-
sie mdullaire ou comme une pancytopnie dont la
richesse mdullaire est variable. Lanmie est souvent lie
une carence en fer avec une composante hmolytique.
Une thrombose associe ou des douleurs abdominales
sont des lments de valeur pour le diagnostic qui est
confirm par la cytomtrie de flux des cellules san-
guines, avec en particulier dficit en CD
59
et CD
55
.
Le test classique de Ham-Dacie a perdu beaucoup de sa
valeur depuis le dveloppement de ces techniques.
Il existe enfin des formes frontires entre aplasie mdul-
laire, mylodysplasie et hmoglobinurie nocturne
paroxystique. I
Hmatologie
Les pancytopnies avec signes cliniques
ou biologiques de gravit sont des urgences
mdicales.
La biopsie mdullaire est trs souvent
indispensable pour affirmer le diagnostic.
La cytogntique mdullaire est trs utile
pour affirmer le caractre clonal
ainsi que le pronostic de certaines tiologies.
Diagnostic positif
1. Circonstances de dcouverte
Tantt la splnomgalie est recherche devant des
signes fonctionnels typiques : splnalgie (douleur de
lhypocondre gauche augmente linspiration pro-
fonde et irradiant en bretelle vers lpaule gauche), ou
douleurs type de pesanteur post-prandiale, sensation
de plnitude gastrique ou troubles digestifs btards.
Tantt la dcouverte de la splnomgalie a t orien-
te par un tableau clinique vocateur (signes dhyper-
tension portale, adnopathies, fivre ou tableau infec-
tieux, altration de ltat gnral), ou tantt fortuite lors
dun examen systmatique clinique ou radiologique.
Parfois, des complications peuvent tre rvlatrices :
infarctus splnique (douleur basithoracique gauche
exacerbe linspiration, associe une hypodensit
triangulaire sur le scanner) ;
hmatome sous-capsulaire (diagnostiqu par lcho-
graphie) pouvant prcder une rupture splnique
(signes de choc hmorragique conduisant une chirur-
gie durgence) ;
les complications peuvent tre purement biologiques
comme lhypersplnisme : thrombopnie modre sans
manifestation hmorragique, leucopnie modre avec
une formule sanguine inchange; dorigine priph-
rique (moelle riche) lie la stase des globules dans les
capillaires splniques.
2. Diagnostic clinique
Il est habituellement facile par la percussion dune
matit entre la 8
e
et la 11
e
cte, ou par la palpation en
dcubitus dorsal ou en dcubitus latral droit, dune
masse de lhypocondre gauche typique par son bord
antro-interne crnel et son sige antrieur lui conf-
rantun caractre mobile linspiration profonde, ne
donnant pas de contact lombaire.
Parfois, la palpation est difficile car la rate est petite
ou au contraire extrmement importante, peu mobile
avec un ple infrieur difficile palper, car occupant
tout le flanc gauche.
Il est ais, le plus souvent, dliminer un gros rein
gauche car cliniquement, cest une masse plus post-
rieure donnant le contact lombaire, immobile linspira-
tion profonde; une tumeur de langle colique assez ant-
rieure mais immobile, avec un ple infrieur mal limit et
un bord antrieur non crnel; mais aussi un kyste du
msentre; un kyste ou une tumeur de la queue du pan-
cras; une tumeur gastrique ou un lobe gauche hpatique.
Parfois, les examens iconographiques peuvent tre
utiles pour confirmer le diagnostic voqu la palpation
:
sur un abdomen sans prparation de bonne qualit,
lombre splnique est aisment visible dans lhypo-
condre gauche ;
lchographie abdominale apporte la confirmation de
la nature splnique de la masse palpe et renseigne sur
sa forme (globuleuse et non concave), son homognit
(kyste, hmatome), sa taille, sa vascularisation et la pr-
sence de rates accessoires ;
la tomodensitomtrie montre la perte de la concavit,
la densit et lhomognit du parenchyme, et la pr-
sence ventuelle dadnopathies ou autres masses asso-
cies.
Lorientation du diagnostic tiologique se fera par un
interrogatoire attentif, un examen clinique complet et
par lanalyse de quelques examens biologiques simples
tels la numration formule sanguine avec rticulocytose
et tude attentive du frottis, un bilan hpatique (trans-
aminases, phosphatases alcalines, gamma GT), la
recherche de signes dhmolyse (bilirubine libre, hapto-
globuline et lactico-dshydrognases), dun syndrome
inflammatoire (vitesse de sdimentation, lectrophorse
des protides, fibrinogne, triglycrides, ferritine), et une
radiographie pulmonaire.
Hmatologie
A 73
Splnomgalie
PR Dominique BORDESSOULE
Service dhmatologie clinique, CHU Dupuytren, 87042 Limoges cedex
La prsence dune splnomgalie palpable est
a priori pathologique. Le diagnostic positif
et diffrentiel est le plus souvent ais; le diagnostic
tiologique stend sur un large ventail
de pathologies, refltant la diversit des fonctions
de la rate : filtre vasculaire, fonction
macrophagique, fonction immune lymphode,
et fonction ancestrale hmatopotique.
Causes lies la fonction de filtre
macrophagique
1. Splnomgalies infectieuses
Les infections bactriennes septicmiques peuvent se
rvler par une splnomgalie modre, accompagne
dun syndrome fbrile (fivre, frissons). Lagent patho-
gne est mis en vidence par les hmocultures et (ou)
des arguments srologiques. Il sagit habituellement
dinfections :
germes croissance intracellulaire de type salmo-
nellose, brucellose, rickettsiose, tularmie, dautant
plus voques que la numration-formule sanguine
(NFS) montre une leuconeutropnie ou labsence dhy-
perleucocytose ;
plus rarement, de septicmies pyognes avec parfois
localisations cutanes septico-pyomiques, faux panaris
dOsler, associes des abcs splniques, avec une
hyperleucocytose polynuclose neutrophile (lcho-
graphie ou le scanner retrouve des nodules intraspl-
niques hypodenses ou liquidiens) ;
la tuberculose hmatopotique est voquer syst-
matiquement devant toute splnomgalie fbrile quel
que soit laspect de la NFS : mylmie, pancytopnie
(intrt de lintradermo-raction, des ponctions-biop-
sies mdullaires et hpatiques et de la mise en vidence
du BK par myloculture).
Infections mycotiques septicmiques.
Infections virales voques dans un contexte infec-
tieux avec, sur la NFS un syndrome mononuclosique :
la mononuclose infectieuse est voque devant une
angine associe des adnopathies cervicales chez un
adolescent ; la splnomgalie est prsente dans la moi-
ti des cas, associe la positivit dun MNI test
confirm par la raction de Paul-Bunnel-Davidsohn ;
les hpatites virales sont voques devant des signes
de cytolyse hpatique ; les srologies prciseront le
virus ;
CMV, rubole et fivres ruptives reconnues par leurs
manifestations cutanes ;
le VIH entrane une splnomgalie modre, dans un
tiers des cas, associe cliniquement une polyadnopa-
thie, une altration de ltat gnral avec fivre, sueurs
nocturnes, diarrhe prolonge, et biologiquement une
lymphopnie avec diminution du rapport CD4/CD8.
Infections parasitaires, voques dans un contexte
ethnique ou de retour de voyage ou chez un immigr
rcent ; il peut sagir de :
paludisme : ds les premiers accs palustres, une spl-
nomgalie est associe la fivre. Dans la phase chro-
nique, la splnomgalie est souvent trs importante. Le
diagnostic se fait par ltude du frottis et de la goutte
paisse au cours daccs fbrile puis par limmunofluo-
rescence ;
la leshmaniose viscrale ou kala-azar : la splnom-
galie est en rgle trs volumineuse, associe une
fivre persistante, anarchique et une altration impor-
tante de ltat gnral, avec parfois quelques adnopa-
S P L NOM GAL I E
1-SECONDAIRES LA FONCTION DE FILTRE
MACROPHAGIQUE
Splnomgalies infectieuses :
Infections bactriennes :
. salmonellose, brucellose, rickettsiose, tularmie,
. endocardites subaigus,
. septicmies pyognes.
Tuberculose hmatopotique.
Mycoses.
Infections virales :
. MNI, hpatites virales, CMV, rubole, fivre ruptive,
VIH.
Infections parasitaires :
. paludisme, leshmaniose viscrale ou kala-azar,
bilharziose,
. autres parasitoses.
Splnomgalies inflammatoires :
Syndrome de Felty (ou pathologie grands
lymphocytes granuleux).
Collagnose (Still, lupus).
Maladie priodique, maladie srique.
Sarcodose.
Syndrome dactivation macrophagique.
Splnomgalies de surcharge :
Dyslipodoses :
. Gaucher,
. Niemann-Pick,
. histiocytes bleus.
Amylose, hmochromatose.
2-SECONDAIRES LA FONCTION DE FILTRE
VASCULAIRE
Splnomgalies de squestration => anmie hmolytique :
constitutionnelle ;
acquise.
Splnomgalies vasculaires, hypertension portale :
bloc infrahpatique (cavernome, thrombose
des veines portes ou splniques, compression
extrinsque) ;
bloc suprahpatique (syndrome de Budd-Chiari) ;
Bloc hpatique :
. prsinusodal (bilharziose, sarcodose, maladie de
Wilson, fibrose hpatique congnitale) ;
. post-sinusodal (cirrhose alcoolique, post-hpatitique,
biliaire primitive, hmochromatose).
3-SECONDAIRES LA FONCTION IMMUNE
Hmopathies lymphodes :
. leucmie lymphode chronique et prolymphocytes B
de Galton,
. lymphomes splniques (folliculaires, du manteau,
villeux, ),
. Waldenstrm,
. Hodgkin,
. leucmie aigu lymphoblastique.
Leucmie tricholeucocytes.
4-SECONDAIRES LA FONCTION DE VICARIANCE
HMATOPOTIQUE
Syndrome myloprolifratifs :
. leucmie mylode chronique,
. maladie de Vaquez,
. splnomgalie mylode,
. thrombocytmie essentielle,
. leucmie mylomonocytaire chronique.
5-SPLNOMGALIES PRIMITIVES ISOLES
Bnigne (fibrome, dysembryome, kyste lymphatique).
Maligne (fibrosarcome, angiosarcome,
hmangioblastome, mtastases splniques).
Principales tiologies des splnomgalies
TABLEAU
thies. Le diagnostic est voqu devant une hypergam-
maglobulinmie polyclonale sur llectrophorse des
protides, et confirm sur la mise en vidence du parasite
sur le frottis mdullaire. Le diagnostic doit tre voqu
dans les zones mditerranennes ;
la bilharziose doit tre recherche devant une splno-
mgalie associe une hyperosinophilie. Le diagnos-
tic est confirm par la prsence des ufs de Schisto-
soma mansoni,hmatobium japonicum dans la biopsie
rectale ou hpatique, ou dans les selles. Dans les formes
volues, un syndrome dhypertension portale aggrave
la splnomgalie ;
plus rarement, les autres parasitoses : trypanosomiase,
distomatose, hydatidose splnique o laspect de la rate
est kystique, voire toxoplasmose.
2. Splnomgalies inflammatoires
Dans un contexte darthralgies fbriles, de manifesta-
tions cutanes ou rnales, le bilan immunologique est
effectuer systmatiquement devant une splnomgalie
car plusieurs collagnoses peuvent tre voques :
le syndrome de Felty associe splnomgalie, polyar-
thrite rhumatode svre et neutropnie profonde fr-
quemment associe des incidents infectieux rvla-
teurs. Il est actuellement attribu une prolifration de
lymphocytes grains de type T CD3+, CD8+, CD16+,
CD57+ ou CD3, CD16+, CD58+ (cellules natural
killer) ;
la maladie de Still chez lenfant, rarement chez
ladulte, saccompagne dune splnomgalie dans 40 %
des cas et souvent dune hyperleucocytose polynu-
claires neutrophiles ;
le lupus rythmateux dissmin, surtout sil existe
une hmolyse auto-immune associe, est voquer sys-
tmatiquement en prsence dune neutropnie et sera
confirm par la positivit des anti-DNA natifs ;
la maladie priodique qui associe des douleurs articu-
laires et abdominales des accs fbriles saccompagne
frquemment dune splnomgalie qui devient
constante sil existe une amylose associe ;
la sarcodose, do lintrt du contrle de la radio-
graphie du thorax qui retrouve laspect mdiastino-
thoracique typique ;
la maladie srique, dans un contexte de stimulation
antignique ;
part, le syndrome dactivation macrophagique doit
tre recherch devant toute splnomgalie fbrile asso-
cie un terrain de dficit immunitaire (greffes, sida,
lupus) ou de pathologie lymphode (lymphomes T).
Biologiquement, sont vocatrices : une pancytopnie
avec souvent une thrombopnie profonde et des images
de phagocytoses cellulaires sur le frottis de moelle, une
hyperferritinmie, une hypertriglycridmie isole, une
hypofibrinognmie sans signe de coagulation intravas-
culaire dissmine (CIVD) lie lactivit excessive
des macrophages. Une stimulation virale rcente est
frquemment retrouve: Epstein-Barr virus (EBV),
cytomgalovirus (CMV) ;
enfin, les splnomgalies dites idiopathiques dans les
zones tropicales ou non, lies des ractions dysimmu-
nitaires fortes.
3. Splnomgalies de surcharge
Surcharges lipidiques ou dyslipodoses : le contexte
familial est souvent dj connu, le diagnostic se fait pr-
cocement avant 18 ans. La splnomgalie est trs volu-
mineuse, saccompagne dune hpatomgalie, de signes
cutans, osseux et de signes neurologiques. Les infiltra-
tions peuvent tre diverses :
la maladie de Gaucher (lie un dficit en glucocr-
brosidase) est transmission autosomique rcessive. Le
diagnostic se fera par la mise en vidence dans la
moelle osseuse de grandes cellules de Gaucher cyto-
plasme feuillet. Le diagnostic est important effectuer
car ces patients peuvent bnficier dun traitement sub-
stitutif enzymatique par synthse en gnie gntique ;
la maladie de Niemann-Pick (lie un dficit en
sphingomylinase) transmission autosomique rces-
sive sera voque devant la prsence de cellules spu-
meuses dans la moelle, le foie, ou les ganglions ;
la maladie des histiocytes bleus.
Autres maladies de surcharge : amylose, hmochro-
matose.
Causes lies la fonction de filtre vascu-
laire
1. Splnomgalies de squestration
Toutes les formes dhmolyse, acquises ou congni-
tales, dont le sige de destruction rythrocytaire est
extravasculaire, saccompagnent dune splnomgalie.
Cest, avec lictre et la pleur, un des trois signes de la
triade hmolytique. Les preuves isotopiques rythro-
cytaires peuvent confirmer le diagnostic dans les cas
difficiles. Les signes dhmolyse (rticulocytose le-
ve > 150 000/mm
3
, haptoglobine effondre, bilirubine
indirecte et LDH leves) sont rechercher dans le dia-
gnostic tiologique de toute splnomgalie isole. Il
peut sagir dune :
Anmie hmolytique constitutionnelle par :
Pathologie de la membrane
La maladie de Minkowski-Chauffard o la splnomga-
lie est prsente dans 75 80 % des cas, est voque
devant une microsphrocytose sur le frottis sanguin et
une diminution de la rsistance osmotique. Elle est
confirme par ltude ektacytomtrique des protines
membranaires rythrocytaires. La splnectomie est effi-
cace lorsquelle est effectue chez les enfants de plus de
8 ans, si lhmolyse est frquente et invalidante.
Pathologie de lhmoglobine
. Les thalassmies, ou , voques devant une ethnie
mditerranenne ou asiatique, une microcytose sur le
frottis sanguin, seront confirmes par llectrophorse
de lhmoglobine. La splnomgalie est constante pour
les formes homozygotes. La splnectomie permet
damliorer le rendement transfusionnel en cas de spl-
nomgalie volumineuse avec hypersplnisme.
Hmatologie
. La drpanocytose ou hmoglobinoses o la splno-
mgalie est modre du fait daccidents thrombotiques
successifs type dinfarctus splniques entranant un
tat dasplnie fonctionnelle. Le diagnostic se fera sur
llectrophorse de lhmoglobine.
Pathologie enzymatique
. Dans le dficit en G6PD, la splnomgalie est trs
modre et la splnectomie inefficace car lhmolyse
est intravasculaire et dclenche par certaines prises
mdicamenteuses et lingestion de fves quil faut vi-
ter.
. Au contraire, le dficit en pyruvate kinase o la spl-
nectomie est bnfique car la destruction splnique est
prdominante.
Anmie hmolytique acquise :
soit dorigine auto-immune, donnant un tableau dh-
molyse chronique avec positivit du test de Coombs. La
recherche dune tiologie sous-jacente savre fruc-
tueuse dans 50 % des cas : syndromes lymphoprolifra-
tifs, collagnoses, maladies infectieuses (MNI, myco-
plasme pneumoni). La rate y est volumineuse. La
splnectomie peut tre propose en cas dchec de la
corticothrapie. Lefficacit est moindre dans la maladie
des agglutinines froides ;
soit rarement une anmie hmolytique non immuno-
logique : hmoglobinurie nocturne paroxystique ou
syndrome de Marchiafava-Micheli caractris par un
dficit des protines membranaires CD55 et CD59
dpist en cytofluoromtrie.
2. Splnomgalies vasculaires : hypertension
portale
Lhypertension portale, engendre par tout obstacle
situ sur le systme porte, quelle que soit sa cause,
entrane une splnomgalie tous les ges, mme chez
lenfant. La clinique est vocatrice lorsquil existe une
circulation collatrale abdominale, des varices sopha-
giennes la fibroscopie sogastrique. Parfois, le dia-
gnostic est plus difficile lorsquil sagit dune splno-
mgalie isole associe un hypersplnisme. Des
explorations hpatiques sont indispensables. Les diff-
rentes causes peuvent tre classes en fonction du sige
de lobstacle :
obstacles hpatiques : soit prsinusodaux (bilhar-
ziose, sarcodose, maladie de Wilson, fibrose hpatique
congnitale), soit post-sinusodaux lis la prsence de
nodules de rgnration (cirrhose alcoolique, post-hpati-
tique, cirrhose biliaire primitive, hmochromatose) ;
obstacles infrahpatiques : au niveau de la veine spl-
nique ou du tronc splnomsaraque provoquant une
hypertension portale segmentaire. Ce sont les caver-
nomes, les thromboses des veines portes ou splniques
et les compressions extrinsques par une tumeur pan-
cratique ou une fistule artrio-veineuse ;
obstacles suprahpatiques : cest le syndrome de
Budd-Chiari li une thrombose des veines sus-hpa-
tiques entranant une augmentation de pression dans les
territoires sinusodal et portal, avec ischmie hpatique
suivie de ncrose laissant des cicatrises de fibrose centro-
lobulaire toile et des zones de rgnration nodulaire
priportale. Le diagnostic est voqu devant une prise
de poids, une hpatomgalie douloureuse avec ictre et
une polysrite, et confirme par la ponction- biopsie
hpatique. Parmi les causes, il faut rechercher un syn-
drome myloprolifratif, une hmoglobinurie paroxys-
tique, une maladie thromboembolique constitutionnelle
ou acquise (anticoagulant circulant, dficit en anti-
thrombine III), une pricardite constrictive, une insuffi-
sance cardiaque droite et la maladie veino-occlusive
lie lobstruction des veines centrolobulaires, surve-
nant lors des allo- ou autogreffes chez des malades lour-
dement traits antrieurement par chimio- ou radioth-
rapie.
Causes lies la fonction immune
Devant une splnomgalie, il faut redouter les hmopa-
thies. Surtout aprs 40 ans, cest le premier diagnostic
voquer, dautant que la rate est volumineuse, dappari-
tion rcente et associe des adnopathies. Il faut les
rechercher mme sil existe un contexte fbrile car des
septicmies ou une fivre non spcifique peuvent tre
rvlatrices dhmopathie. Il faut donc rapidement vri-
fier la numration avec tude attentive du frottis, sil y a
un doute le mylogramme, la radiographie du thorax et
le scanner abdominal. Il peut sagir de deux types dh-
mopathies.
Hmopathies lymphodes : en prsence ou en lab-
sence dune polyadnopathie, toute lymphocytose san-
guine doit faire pratiquer une tude morphologique
avec typage prcis en cytofluoromtrie des lympho-
cytes.
La leucmie lymphode chronique chez les patients de
plus de 50 ans avec un syndrome tumoral hmatopo-
tique priphrique homogne constitu de polyadnopa-
thies symtriques, bilatrales, touchant toutes les aires,
ganglionnaires est le diagnostic le plus frquent. La
numration montre une hyperlymphocytose souvent
suprieure 15 000/mm
3
, constitue de petits lympho-
cytes mrs de immunophnotype B CD19+, CD5+,
CD23+, CD10 la fois sur le frottis sanguin et sur la
moelle. Ltude des immunoglobulines de surface montre
une monotypie des chanes lgres kappa/lambda et leur
faible densit de surface. Il existe parfois un test de
Coombs positif pouvant entraner une splnomgalie un
peu plus importante, et une hypogammaglobulinmie.
La leucmie prolymphocytes B de Galton voque
devant une splnomgalie rapidement progressive est
confirme par la prsence de grands lymphocytes
nuclols (CD19+, CD5, CD10, CD23, CD103,
IgloS fortement exprims) sur le frottis.
Les lymphomes point de dpart splnique, doivent
tre redouts et peuvent rester longtemps isols au
niveau de la rate, sils sont de faible malignit :
. Les lymphomes folliculaires qui seront reconnus par la
prsence de lymphocytes B noyaux encochs (centro-
cytes/centroblastes) CD19+, CD5, CD10+, CD23,
bcl 2+ forte densit dimmunoglobuline de surface et
prsence dune translocation spcifique t(14 ;18).
S P L NOM GAL I E
. Les lymphomes du manteau daspect trs proche des
lymphomes folliculaires mais quil faut diffrencier par
un immunophnotype B CD19+; CD5+, CD10,
CD23, bcl1+, et une translocation spcifique t(11;14),
dvolution plus rapidement dfavorable.
. Les lymphomes villeux : la splnomgalie est isole et
souvent volumineuse, lhyperlymphocytose se caract-
rise par des franges cytoplasmiques, et un immunoph-
notype B CD19+, CD5, CD23, bcl1, bcl2, mais
CD103+ parfois associe une immunoglobuline
srique monoclonale de type IgM.
. Les lymphomes dont le point de dpart est la pulpe
rouge splnique lintrieur des sinusodes, rare lym-
phome dvelopp partir dune population ancestrale
de lymphocytes CD3+CD4CD8TCR, TCR+,
CD56 et de redoutable pronostic.
Une maladie de Waldenstrm o la splnomgalie
sassocie une IgM monoclonale srique, avec un
tableau dhmodilution et sur le mylogramme, une
infiltration lymphoplasmocytaire.
Plus rarement, une maladie de Hodgkin, surtout sil
existe une fivre au long cours, cest une forme de
dbut de ladulte et une hyperosinophilie sur la NFS.
Enfin, une leucmie aigu lymphoblastique peut se
rvler chez lenfant, pour une splnomgalie qui est en
gnral de petite taille, mais rapidement croissante,
donc source de splnalgies. La prsence de grandes cel-
lules lymphoblastiques sur le frottis sanguin et mdul-
laire fera le diagnostic.
La leucmie tricholeucocytes : la splnomgalie
isole, est aussi constante, plus ou moins volumineuse.
La numration est vocatrice devant une pancytopnie
modre avec quelques cellules lymphodes cyto-
plasme chevelu (phnotype B et DBA44+) associe fr-
quemment une monocytopnie profonde. Le diagnos-
tic se fait en microscopie contraste de phase sur le
frottis sanguin, et la biopsie osto-mdullaire montre
une mylofibrose lymphode. Un traitement spcifique
par les analogues des purines de type pentostatine ou
2CDA est trs efficace et a supplant la splnectomie.
Causes lies la fonction de vicariance
hmatopotique
Les syndromes myloprolifratifs sont un diagnostic
voquer systmatiquement devant toute splnomgalie
isole ; le diagnostic est facile ds ltude de la NFS.
La leucmie mylode chronique o la splnomgalie
est quasiment constante (absente dans 10 % des cas),
elle saccompagne sur la numration dun aspect
typique dhyperleucocytose avec mylmie sans hiatus
leucmique, osinophilie et basophilie souvent asso-
cies. Le score des phosphatases alcalines leucocytaires
est effondr, la cytogntique est typique avec la pr-
sence dun chromosome Philadelphie t(9;22) et du
transcrit Bcr-Abelson dpist en biologie molculaire
dans le sang.
Dans la maladie de Vaquez, la splnomgalie est pr-
sente dans trois quarts des cas. Cependant, le tableau
clinique (rythrose faciale, hyperviscosit sanguine,
prurit) est dj vocateur et la prsence dune splno-
mgalie atteste de ltiologie primitive plutt que
secondaire de la polyglobulie. La masse sanguine
confirmera le diagnostic voqu devant une lvation
du taux dhmoglobine.
La splnomgalie mylode o la splnomgalie est
en gnral trs volumineuse et constante, associe sur la
numration un aspect typique dhyperleucocytose
avec mylmie et rythroblastmie associes une po-
kilocytose et une anisocytose. La biopsie osto-mdul-
laire montre une mylofibrose mylode.
La thrombocytmie essentielle o les plaquettes sont
trs leves, suprieures 1 000 000/mm
3
, la splno-
mgalie y est rare et modre. La biopsie osto-mdul-
laire retrouve une hyperplasie des mgacaryocytes.
La leucmie mylomonocytaire chronique, o la
splnomgalie est frquente, parfois associe des
signes cutans et gingivaux, se prsente sous forme
dune hyperleucocytose avec monocytose. Le mylo-
gramme montre souvent un aspect de mylodysplasie
avec excs de blastes associe une monocytose.
Splnomgalies primitives isoles
Il peut sagir soit dune tiologie bnigne (fibrome, dys-
embryome, kyste lymphatique), soit maligne (fibrosar-
come, angiosarcome, hmangioblastome ou mtastases
splniques). Seule la splnectomie permettra de faire le
diagnostic, do lintrt de ne pas laisser une splno-
mgalie sans diagnostic. n
Hmatologie
POUR APPROFONDIR
Les indications de la splnectomie sont
multiples
vise diagnostique lorsquaucun diagnostic prcis na t port car
toute splnectomie est pathologique.
vise thrapeutique, dans les anmies hmolytiques de type Min-
kowski-Chauffard, auto-immunes cortico-rsistantes, dans les hyper-
splnismes ou dans les hmopathies, afin damliorer le rendement
transfusionnel en diminuant la squestration splnique.
vise prventive devant une suspicion de rupture splnique, ou
devant une volution vers une dfaillance cardiaque en diminuant lh-
modilution.
Avant la splnectomie, le patient doit tre inform de la gravit des
infections bactriennes, de la sensibilit excessive des germes encapsu-
ls (mningocoques ou Hmophilus influenz) et au pneumocoque
malgr la vaccination effectue avant la chirurgie, et qui ne protge que
contre les srotypes les plus frquents,.
Dans les consquences immdiates de la splnectomie, il peut exister
une hyperleucocytose constitue de polynuclaires neutrophiles, asso-
cie une hyperplaquettose et parfois une hyperkalimie. Sur le frottis,
il est ais de reconnatre si un malade a t splnectomis, par la pr-
sence de corps de Joly et danneaux de Cabot. En leur absence, le dve-
loppement dune rate accessoire doit tre voqu.
S P L NOM GAL I E
Toute splnomgalie est pathologique.
La rate est un filtre vasculaire et macropha-
gique.
La rate est un organe immun formant une
structure ganglionnaire en prise directe sur la
circulation sanguine afin de prserver un organe
majeur : le foie.
La rate est capable de retrouver une fonction
dhmatopoise
Toutes ses composantes peuvent shyperplasier,
expliquant le pliomorphisme de ses causes.
Casassus Ph, Le Roux G. Dcision en hmatologie. di-
tions Vigot.
Delsol G. Classification histopathologique, immunolo-
gique, cytogntique et molculaire des lymphomes
malins non hodgkiniens. Encycl Med- Chir 13-016-A-15,
1998.
POUR EN SAVOIR PLUS
Aspects mnmotechniques
Comme un marcage sur un grand fleuve , les capillaires splniques de 2 microns de diamtre ralentissent le courant circulatoire de lartre
splnique : cest la pulpe rouge.Cette drivation capillaire peut soit :
se fermer : cest la splnocontraction envoyant 200-300 cm
3
de sang dans la circulation gnrale en cas de choc hmorragique ;
se dilater comme une ponge en cas dhyperpression en amont : cest la splnomgalie dhypertension portale. Les cellules sanguines
restent stockes dans les capillaires splniques entranant une pancytopnie priphrique alors que la production mdullaire est normale mais la
quantit de cellules sanguines est anormalement rpartie. Ce tableau de pancytopnie priphrique sans complication infectieuse ou
hmorragique sappelle hypersplnisme .
Comme les pcheurs sur la rive , les macrophages profitent du ralentissement circulatoire capillaire, pour reprer et attraper dans le flux
sanguin les lments circulants anormaux :
hmaties mal finies avec des reliquats intracytoplasmiques : corps de Jolly ou anneaux de Cabot qui sont aisment reconnaissables sur le
frottis dun patient splnectomis ;
rythrocytes dformabilit faible car bourrs dhmoglobine pathologique (thalassmie, drpanocytose) ou parois rigides (Minkowsky-
Chauffard o les hmaties en forme de bille ne peuvent plus franchir les capillaires de 2 ) ou hrisses dauto-anticorps (anmie hmolytique
auto-immune) ou remplis par une pullulation parasitaire (paludisme) ;
monocytes ou polynuclaires contenant des bactries croissance intracellulaire (bacille de Koch, Salmonella) ; ou dagents infectieux
divers ( parasites, virus, mycoses );
tous les lments trangers circulant directement dans le sang : bactries croissance extracellulaire (septicmies et abcs pyognes).
Enfin, les macrophages peuvent sactiver sous laction de cytokines et phagocytent des hmaties ou des plaquettes normales comme
dans le syndrome dactivation phagocytaire.
Le produit de la phagocytose macrophagique est fragment, digr et prsent en sous-units antigniques au systme lymphocytaire qui
engaine comme des manchons chaque capillaire formant ainsi la pulpe blanche .
Comme une arme embusque derrire la rive , le systme lymphocytaire peut shyperplasier rapidement formant soit une splnomgalie
ractionnelle une stimulation antignique infectieuse ou dysimmunitaire (polyarthrite rhumatode ou lupus) soit maligne avec prolifration de
lune ou lautre des diffrentes populations lymphocytaires (lymphomes point de dpart splnique). linverse, comme cest le plus gros
ganglion de lorganisme,il peut y avoir un homing de lymphocytes malins issus dun ganglion ou de la moelle qui se localisent
secondairement la rate (localisation splnique des leucmies lymphodes, Waldenstrm ou Hodgkin).
La rate a la mmoire longue . Ctait un organe hmatopotique dans la 2e partie de la vie embryonnaire. Lors de la mylofibrose, la rate
peut reprendre ses fonctions hmatopotiques (splnomgalie mylode). Ce qui explique le passage dans le sang dlments immatures des
lignes blanche et rouge (rythromylmie).
La rate cest aussi une structure msenchymateuse vasculaire, lymphatique et fibreuse pouvant shypertrophier de faon bnigne ou maligne
(kystes, lymphocles, fibrome-fibrosarcome ou angiome-angiosarcome).
Hmatologie
B 310
Structure et organisation des gnes
de lhmoglobine
Le chromosome 16 porte 2 gnes -globine dnomms
respectivement, de 5 en 3, 2-globine et 1-globine.
Ces gnes sont composs de 3 exons et de 2 introns.
Chacun des 4 gnes -globine code environ 25 % des
chanes -globine synthtises dans lrythroblaste.
Chaque chromosome 11 porte les gnes non -globine .
On distingue, de 5 en 3, un gne dupliqu (G et A),
un gne , et un gne . Dans lrythroblaste normal, il
y a toujours un quilibre de synthse parfait entre les
chanes -globine et les chanes non -globine (fig. 1).
Les maladies gntiques de lhmoglobine sont classes
en 2 grandes catgories : les thalassmies, et les hmo-
globinopathies dont la forme la plus rpandue est la
drpanocytose.
Thalassmie, drpanocytose
Physiopathologie et diagnostic
PR Robert GIROT
Service dhmatologie, hpital Tenon, 75970 Paris cedex 20.
Thalassmie
Les formes svres de la -thalassmie
homozygote (thalassmie majeure ou anmie
de Cooley) sont caractrises par une anmie
dont le mcanisme est double, lrythropose
inefficace et lhyperhmolyse. Lexpansion
rythroblastique est lorigine des dforma-
tions morphologiques et osseuses.
La transfusion sanguine corrige lanmie
et rduit lexpansion rythroblastique, mais est
la principale cause de la surcharge en fer qui
rend compte de la mortalit et de la morbidit
de la maladie traite.
Certaines formes d-thalassmie sont
lorigine dune anmie hmolytique
chronique ou dun syndrome dhydrops fetalis
incompatible avec la vie.
Le diagnostic phnotypique des thalassmies est
fait par ltude de lhmoglobine ; le diagnostic
gnotypique fait appel lanalyse molculaire
des gnes de globine (dltions-mutations).
Drpanocytose
La drpanocytose homozygote est la forme
la plus svre des syndromes drpanocytaires
majeurs. La polymrisation des molcules
dhmoglobine S est lorigine du phnomne
de falciformation de lhmatie drpanocytaire.
On distingue 2 versants cliniques la maladie :
lhyperhmolyse et les phnomnes
vaso-occlusifs. Ces derniers sont diffrents
dun malade lautre, expliquant la grande
htrognit clinique de la maladie.
Lhmoglobine drpanocytaire est identifie
par ltude phnotypique de lhmoglobine.
Le diagnostic gnotypique a sa principale
indication dans le diagnostic prnatal.
Organisation des gnes de globine sur les chromosomes 11 et 16.
Formules molculaires
et commutation des hmoglobines
Lhmoglobine ftale (HbF) est compose de 2 chanes
et 2 chanes (22) ; cette hmoglobine est majoritaire
pendant la vie ftale et la naissance o son taux est voi-
sin de 85 %. Dans le globule rouge normal adulte, il exis-
te moins de 1 % dhmoglobine ftale avec 97 98 %
dhmoglobine A (HbA) faite de 2 chanes et 2 chanes
(
2
2
) et 2 3 % dhmoglobine A
2
, (HbA
2
) faites de 2
chanes et de 2 chanes (
2
2
). Le passage de lhmo-
globine ftale lhmoglobine A (commutation des
hmoglobines) est progressif et se fait de la fin
de la vie ftale jusqu lge de 6 12 mois.
3 5
0 10 20 30 40 50 60 70 80
G A
1 2 1 1

Chromosome 11
Chromosome 16
Thalassmies
Dfinition pidmiologie Gntique
Les thalassmies sont dfinies par une diminution de
synthse des chanes de globine. Elles sont dsignes par
la chane de globine dficiente : -thalassmie, -thalas-
smie. Les -thalassmies sont rpandues du bassin
mditerranen au Sud-Est asiatique et les -thalassmies
sont particulirement frquentes dans le Sud-Est asiatique.
Les syndromes thalassmiques sont transmis gnti-
quement selon le mode mendlien autosomique.
-thalassmies
1. Physiopathologie des lsions molculaires
Les mutations naturelles se traduisant par un dfaut de
synthse de la chane -globine sont trs nombreuses
(plus de 100 actuellement). La classification retenue
considre ltape finale de la synthse protique selon
quil persiste (
+
-thalassmie) ou pas (
0
-thalassmie)
une production de chanes -globine.
B
0
-thalassmies : les formes dltionnelles de -thalas-
smie sont rares, lexception de celle qui affecte un
groupe ethnique du sous-continent indien et qui corres-
pond la dltion de 0,6 kb amputant une partie 3 du
gne . Les 3 autres dfauts molculaires les plus cou-
rants se traduisant par une absence de synthse de
chanes -globine, sont les suivants :
la mutation dune base crant un codon non-sens
provoque lapparition dun signal stop au niveau de la
synthse protique ;
les dltions ou insertions mineures de 1, 2, 3 ou 4
nuclotides crant un dcalage du cadre de lecture pro-
voquent lapparition dun codon non-sens plus en aval
avec une synthse protique avorte ;
les mutations des jonctions exon-intron sont respon-
sables dune
0
-thalassmie quand elles touchent les
squences consensus obligatoires, GT en 5 et AG en 3
de lintron, en empchant de ce fait un pissage normal.

+
-thalassmies : 2 types principaux de lsions mol-
culaires peuvent se traduire par un dfaut partiel de syn-
thse de chanes -globine :
les processus anormaux de maturation des ARN mes-
sagers sont les mcanismes les plus frquents. La forme
la plus habituelle est une mutation dans lintron 1 en
position 110. Cette mutation cre un site dinucloti-
dique AG utilis pour lpissage et produit un ARN mes-
sager anormal rapidement dtruit. ct de cet ARN
messager non fonctionnel, il y a production dune quan-
tit diminue dun ARN messager normal pour la syn-
thse dune chane -globine ;
la diminution quantitative de la transcription est res-
ponsable dun dfaut de production de lARN messager.
Elle est due des mutations survenant dans les
squences flanquantes en 5 correspondant aux rgions
promotrices dinteraction entre le gne -globine et les
protines du complexe dinitiation de la transcription
avec lADN polymrase.
2. Physiopathologie des principaux signes
hmatologiques
-thalassmie htrozygote : la diminution de la syn-
thse de la chane dhmoglobine entrane une rduc-
tion de la quantit dhmoglobine contenue dans chaque
hmatie et explique la microcytose (diminution du volu-
me globulaire moyen), la diminution de la teneur cor-
pusculaire moyenne en hmoglobine (TCMH) et la
rduction de la concentration corpusculaire moyenne en
hmoglobine (CCMH). On observe une pseudopolyglo-
bulie avec 5 7 millions dhmaties/mm
3
sans anmie.
La rticulocytose est normale ou un peu augmente. Il
existe une lvation du taux de lHbA
2
(> 3,5 %).
-thalassmie homozygote :
anmie : cest au cours des premiers mois, lors de la
commutation des hmoglobines, que le dficit de syn-
thse en chanes entrane une augmentation relative
des chanes au sein de lrythroblaste qui prcipitent
sous la forme dinclusions (corps de Fessas) toxiques
pour les membranes cellulaires et nuclaires. La lsion
de ces membranes est responsable dune destruction de
lrythroblaste dans la moelle. Lrythropose ineffica-
ce qui en rsulte est le principal mcanisme de lanmie
dans la -thalassmie homozygote. Certains rythro-
blastes, notamment ceux qui synthtisent lhmoglobine
ftale, parviennent donner naissance un rticulocy-
te, puis un globule rouge qui passe dans le sang pri-
phrique. Lhmatie circulante, appauvrie en hmoglo-
bine (hypochromie), dforme (pokilocytose), a une
demi-vie raccourcie et rend compte du deuxime mca-
nisme de lanmie : lhyperhmolyse. La plupart des
rythroblastes tant dtruits dans la moelle, lanmie est
peu rgnrative, moins que ne le voudrait le taux dh-
moglobine si la moelle fonctionnait correctement ;
dformations morphologiques et hypertrophie de la
ligne rythroblastique : lanmie profonde de la -tha-
lassmie homozygote induit une augmentation de la
scrtion drythropotine dont le rle est de favoriser la
diffrenciation et la multiplication des cellules souches
hmatopotiques vers le compartiment rythroblastique.
Il rsulte de cette stimulation hormonale une inflation
importante du secteur rythroblastique mdullaire. Cette
expansion est lorigine de la dformation des os qui
fabriquent le sang chez lenfant : crne, rgions malaires,
maxillaires, extrmits des os longs principalement.
Lexpansion rythroblastique sexprime aussi dans le
sang priphrique, lrythroblastose circulante pouvant
atteindre 50 100 000 lments nucls/mm
3
;
splnomgalie et hpatomgalie ; hypersplnisme : la
splnomgalie et lhpatomgalie apparaissent dans les
premiers mois de vie et sont responsables du gros ventre
des enfants atteints de thalassmie majeure. Le mcanis-
me de la splnomgalie est complexe : lhyperhmolyse
et lhyperplasie du systme des phagocytes mononu-
cls (anciennement systme rticulo-endothlial),
lrythropose ectopique et la circulation anormale des
cellules thalassmiques engorgeant la rate sont les prin-
cipales causes de lhypertrophie splnique.
T HAL AS S MI E , DR P ANOCY T OS E
rable et dformer labdomen. Lhyperplasie des os de la
face confre aux enfants un aspect disgracieux : les
rgions malaires sont largies, la base du nez aplatie ; il
existe un hypertlorisme et une protrusion du maxillaire
suprieur. Le traitement transfusionnel maintenant le taux
dhmoglobine moyen autour de 12 g/dL vite lappari-
tion de ces signes cliniques. Lhmogramme montre une
anmie souvent infrieure 7 g/dL, microcytaire ou nor-
mocytaire, hypochrome (TGMH < 26 pg par cellule et
CCMH < 33 g/dL) avec une anisocytose et une pokilocy-
tose. Lrythroblastose sanguine est habituelle. La moelle
est riche et trs rythroblastique. Llectrophorse de lh-
moglobine permet le diagnostic de la -thalassmie : le
pourcentage dHbF est constamment augment, le taux
dHbA dpend de la synthse rsiduelle de chanes dans
les
+
thalassmies, il est nul dans les
0
thalassmies. Le
pourcentage dHbA
2
est normal ou parfois lev.
Le diagnostic gnotypique des lsions molculaires
responsables de la -thalassmie est tabli par les
mthodes de la biologie molculaire. Si cette identifica-
tion nest pas indispensable pour le diagnostic clinique,
elle est en revanche ncessaire lorsquun diagnostic pr-
natal est envisag.
-thalassmies
1. Physiopathologie des lsions molculaires
Dans la majorit des cas, la lsion molculaire respon-
sable dune -thalassmie est une dltion. Puisquil
existe 4 gnes -globine, on observe 4 types d-thalas-
smie. Le tableau I prsente la nomenclature actuelle
des principales -thalassmies.

+
-thalassmies : elles sont le rsultat dun crossing-
over ingal entre des rgions homologues et dupliques
des gnes -globine. Les
+
-thalassmies sont plus rare-
ment dues des mutations ponctuelles.

0
-thalassmies : labsence dexpression des 2 gnes
contigus sur le mme chromosome correspond
0
-thalassmie htrozygote. Ces thalassmies sont
dues des dltions qui emportent la totalit des gnes
en cis et qui stendent de part et dautre du locus
sur une longueur variable allant de 5,2 62 kb. La plus
frquente est la dltion asiatique (SEA).
Lhypersplnisme est un tat hmatologique caractris
par une grosse rate associe une anmie et (ou) une
leucopnie et (ou) une thrombopnie, et par la dispari-
tion des signes de cytopnie priphrique aprs splnec-
tomie. Chez les patients thalassmiques, la leucopnie et
la thrombopnie ne sont observes aujourdhui que chez
les malades insuffisamment transfuss. Chez les
malades correctement traits, cest laugmentation rgu-
lire des besoins transfusionnels mesurs chaque anne
en mL/kg de poids/an qui tmoigne de lhypersplnisme.
Un patient rgulirement transfus, dont les besoins
transfusionnels dpassent 200 mL/kg/an, est atteint dun
hypersplnisme et doit tre splnectomis ;
surcharge en fer : elle est constante dans la -thalassmie
homozygote. Deux mcanismes en sont responsables :
lhyperabsorption digestive du fer et la transfusion san-
guine. Puisquun malade atteint de thalassmie homozy-
gote reoit 150 200 mL/kg de poids de concentrs glo-
bulaires, il accumule 0,75 1 g de fer/kg de poids en 10
12 ans. Ce fer se rpartit dans lorganisme et altre cer-
tains tissus. Le principal organe cible de la surcharge en
fer est le myocarde. Le foie est toujours surcharg en fer.
Le parenchyme des glandes endocrines constitue une
autre cible tissulaire de la surcharge en fer post-transfu-
sionnelle, linfiltration martiale de la thyrode, des para-
thyrodes, des cellules des lots de Langerhans, des
gonades, de lhypophyse et de lhypothalamus tant res-
ponsables respectivement dhypothyrodie, dhypopara-
thyrodie, de diabte sucr et dinsuffisance gonadotrope.
3. Diagnostic de la -thalassmie
-thalassmie htrozygote : les sujets sont bien por-
tants. Le diagnostic biologique repose sur les signes sui-
vants : microcytose sans anmie ou avec une anmie
modre entre 10-12 g/dL et augmentation du taux de
lHbA
2
au-del de 3,5 %.
-thalassmie homozygote : les formes cliniques
dpendantes de la transfusion sanguine dfinissent
lanmie de Cooley (ou thalassmie majeure). Les
signes cliniques apparaissent dans les premiers mois de
vie chez le nourrisson. La pleur est constante, associe
parfois un ictre. Lhpatosplnomgalie se dveloppe
progressivement, pouvant acqurir un volume consid-
Hmatologie
Phnotype Nombre de gnes dlts Gnotype
-thalassmie silencieuse 1
+
thalassmie htrozygote (/)
ou -thalassmie 2
-thalassmie mineure
o
thalassmie htrozygote (cis)( /)
ou -thalassmie 1 2
+
thalassmie homozygote (trans)(/)
Hmoglobinose H 3 ( /)
Hydrops fetalis 4
o
thalassmie homozygote ( / )
Nomenclature des -thalassmies
TABLEAU I
2. Physiopathologie des principaux signes
hmatologiques
Dltion dun gne -globine : il ny a pas de traduc-
tion clinique, hmatimtrique ou lectrophortique de la
dltion dun gne -globine.
Dltion de 2 gnes -globine : le dfaut de synthse
de lhmoglobine rsultant de la dltion de 2 gnes
explique la microcytose (VGM diminu), lhypochromie,
la diminution de la TCMH et la rduction de la CCMH.
Dltion de 3 gnes -globine (hmoglobinose H) :
lanmie est prsente ds la naissance, microcytaire
et hypochrome. Le taux dhmoglobine est voisin de
7 8 g/dL. Pendant la vie ftale, la naissance et dans
les premires semaines de vie, les chanes en excs
relatif se ttramrisent pour donner une molcule
dhmoglobine appele hmoglobine Barts. Plus tard,
lorsque la commutation des hmoglobines est acheve,
lexcs relatif de chanes se ttramrise pour donner
lhmoglobine H. Le taux dhmoglobine Barts la
naissance est voisin de 20 30 % ; chez les patients
plus gs, celui de lhmoglobine H varie de 3 30 %
selon les cas. Dans la moelle, il existe une hypertrophie
de la ligne rythroblastique avec un certain degr
drythropose inefficace. Les hmaties circulantes
sont anormales et ont une demi-vie raccourcie. Ainsi,
lanmie a un double mcanisme, mais lhyperhmolyse
domine sur lrythropose inefficace ;
le mcanisme des dformations squelettiques est sem-
blable celui de la -thalassmie ;
les mcanismes responsables de lhpatomgalie, de
la splnomgalie et de lhypersplnisme sont identiques
ceux qui ont t dcrits dans la -thalassmie ;
les deux mcanismes responsables de la surcharge en
fer dans les -thalassmies sont lhyperabsorption
digestive du fer et la transfusion sanguine, comme dans
la -thalassmie.
Dltion des 4 gnes -globine (hydrops fetalis) :
lanmie apparat pendant la priode ftale. Elle est
intense et se complique danasarque fto-placentaire.
La maladie est incompatible avec la vie et le dcs
survient in utero ou juste aprs la naissance. Si le sang
de lenfant peut tre prlev avant quil ne meure, llec-
trophorse note la prsence dhmoglobine Barts (au
moins 80 %) et dhmoglobine H (environ 10 %) sans
HbA ni HbF. Chez la mre, lvolution vers la
toxmie avec son risque mortel est frquente. Le risque
dhydrops fetalis justifie le diagnostic prnatal dans
les -thalassmies.
3. Diagnostic des -thalassmies
Dltion de 1 ou 2 gnes -globine : il ny a pas de
symptomatologie clinique de la dltion de 1 ou de 2
gnes -globine. En cas de dltion de 1 gne -globine,
lhmogramme est normal ; le taux dHbA
2
, peut tre
abaiss. La biologie molculaire montre une
+
-thalas-
smie htrozygote. En cas de dltion de 2 gnes
-globine, il existe une microcytose aux alentours de 70 fl
sans anmie ou avec une anmie modre entre 10 et
13 g/dL dhmoglobine. Le taux dHbA
2
est diminu. La
prsence dhmoglobine Barts la naissance est transi-
toire. La biologie molculaire fait le diagnostic entre une
+
-thalassmie homozygote et une
0
-thalassmie htro-
zygote.
Dltion de 3 gnes -globine (hmoglobinose H) :
lhmoglobinose H est caractrise par une anmie
hmolytique chronique par des dformations morpho-
logiques de type thalassmique, mais attnues.
Lvolution clinique est celle dune thalassmie modre,
et les enfants atteignent lge adulte en rgle gnrale.
La complication la plus frquente est la splnomgalie
avec ses risques dhypersplnisme ; les autres sont
laggravation de lanmie due une infection surajoute
ou une prise mdicamenteuse, les ulcres de jambe,
les complications habituelles de lhmolyse comme
la lithiase biliaire et le dficit en acide folique.
Lhmoglobinose H est caractrise par une anmie
hmolytique dintensit modre (7 9 g/dL). Lanmie
est microcytaire, hypochrome avec des hmaties ponc-
tues. La prcipitation de lhmoglobine H dans les
hmaties apparat sous la forme de corps de Heinz, mais
uniquement chez les malades splnectomiss. Llectro-
phorse de lhmoglobine met en vidence lhmo-
globine H. La biologie molculaire tablit le diagnostic
gnotypique.
Dltion des 4 gnes -globine (hydrops fetalis ) :
labolition complte de lexpression des 4 gnes -glo-
bine nest pas compatible avec la vie. Le dcs survient
in utero ou juste aprs la naissance dans un tableau
danasarque fto-placentaire.
Lanmie est intense moins de 6 g/dL dhmoglobine
avec un volume globulaire moyen de 110-120 fl.
llectrophorse, on note la prsence dhmoglobine
Barts, dhmoglobine H et dhmoglobine embryonnai-
re de type Portland, sans hmoglobines A et F.
Drpanocytose
Dfinition pidmiologie
La drpanocytose est une maladie gntique de lhmo-
globine due la mutation du 6
e
codon de la chane
globine (6 Glu Val). Cette affection est frquente
en Afrique, en Amrique du Nord et du Sud, dans les
Antilles, dans les pays du Maghreb, en Sicile, en Grce,
dans tout le Moyen-Orient, et on la rencontre aux Indes.
Depuis quelques dcennies, la drpanoctyose est gale-
ment prsente en Europe de louest.
Gntique
La drpanocytose est une affection transmise selon le
mode mendlien rcessif autosomique. Les sujets ht-
rozygotes sont dits AS et les homozygotes dits SS.
Il existe dautres anomalies de lhmoglobine pouvant
sassocier la drpanocytose : lhmoglobine C et la
-thalassmie, des anomalies gntiques de lhmo-
faible, voire nul chez le sujet normal ; il est plus ou
moins lev chez le sujet drpanocytaire. Les cellules
les plus denses contiennent les drpanocytes, qui, aprs
avoir subi plusieurs cycles de falciformation, sont
dforms de faon dfinitive. En effet, le phnomne
de falciformation-dfalciformation est rversible pen-
dant plusieurs cycles jusqu la fixation dfinitive de la
cellule sous la forme dun drpanocyte irrversible. Les
drpanocytes irrversibles sont des cellules dans les-
quelles on note des concentrations dhmoglobine sup-
rieures 40 g/dL.
3. Consquences rhologiques
de la falciformation
Les principales anomalies rhologiques caractrisant la
drpanocytose sont une augmentation constante de la
viscosit et une diminution de la dformabilit cellulaire.
Ces deux phnomnes sont trs dpendants de lhmato-
crite et dautant plus nets quil est lev. Lhmatocrite
bas (20-25 %) observ chez les drpanocytaires homo-
zygotes attnue leffet de ces anomalies.
4. Anomalies de la microcirculation dans la
drpanocytose : adhrence des globules rouges
drpanocytaires lendothlium vasculaire
Ladhrence des cellules drpanocytaires lendoth-
lium vasculaire a t dmontre initialement in vitro
dans un systme de culture de cellules endothliales
provenant de veines ombilicales et daorte de buf.
Cette observation initiale a ensuite t confirme dans
dautres systmes exprimentaux et notamment dans
des expriences de perfusion de msoccum de rats et
de chambres endothlialises.
Le phnomne dadhrence des cellules drpanocytaires
lendothlium est dpendant des caractristiques du
flux sanguin. Dans des conditions de flux laminaire,
ladhrence cellulaire est trs limite, voire inexistante,
linverse de ce qui se passe dans les zones de flux tur-
bulent de certaines zones de la circulation capillaire.
Ladhrence la plus importante est observe dans les
vaisseaux de 7 10 m de diamtre.
Ladhrence des globules rouges drpanocytaires
lendothlium provoque un ralentissement circulatoire et
induit la falciformation et la vaso-occlusion. Les mol-
cules protiques intervenant dans les phnomnes
dadhrence ont t identifies, au moins pour certaines
dentre elles. Elles concernent essentiellement des cel-
lules jeunes, rticulocytaires, et impliquent les molcules
proadhsives telles que lintgrine VLA-4 et la glyco-
protine CD36. Les partenaires la surface de lendo-
thlium sont galement CD36 et, aprs activation de ces
cellules, la protine VCAM-1. Linteraction VLA-4
VCAM-1 est directe, tandis que celle qui concerne les
2 molcules CD36 sur le globule rouge et lendothlium
fait intervenir un pontage par la thrombospondine plas-
matique. Dautres mcanismes dinteraction ne sont pas
exclus, mais ne sont pas encore identifis.
globine qui se transmettent galement sur le mode auto-
somique rcessif. Lorsque ces anomalies sassocient,
elles donnent naissance des htrozygotes composites
SC ou S thalassmiques. La drpanocytose homozygo-
te et les htrozygotes composites SC et S thalass-
miques sont regroupes dans le cadre des syndromes
drpanocytaires majeurs.
Physiopathologie molculaire, cellulaire
et vasculaire de la drpanocytose
1. Polymrisation des molcules dhmoglobine
drpanocytaire
Dans lhmoglobine drpanocytaire S, le remplacement
dun acide glutamique par une valine en position 6
la surface de la molcule provoque une srie de
modifications structurales qui rendent compte de la
diminution de sa solubilit, et de la polymrisation de sa
forme doxygne. La polymrisation sobserve in vitro
dans des solutions dhmoglobine concentres, ainsi
que in vivo dans le globule rouge. Cette polymrisation
aboutit la formation dun gel. Il a t montr in vitro
que la formation du gel par les molcules de doxy-
hmoglobine S ntait pas un phnomne instantan,
mais quelle tait prcde dune priode de latence
dune dure variable, allant de la milliseconde plusieurs
minutes. Des facteurs physicochimiques favorisent
la polymrisation et la formation du gel : augmentation
de la temprature, abaissement du pH et augmentation
de la concentration ionique.
La concentration en hmoglobine est un facteur essen-
tiel influenant la polymrisation des molcules de
doxyhmoglobine S. Cest pour cette raison que les
-thalassmies, souvent associes la drpanocytose,
ont un effet dfavorable sur 1a polymrisation puis-
quelles diminuent la concentration en hmoglobine
intrarythrocytaire.
Lhmoglobine F est un autre facteur biologique impor-
tant considrer car cette molcule ne copolymrise pas
avec lhmoglobine S. Leffet inhibiteur de lhmoglo-
bine F sur la polymrisation se manifeste ds le stade
initial de la formation du polymre ; ainsi, titre
dexemple, une augmentation du pourcentage dhmo-
globine ftale passant de 10 25 % de lhmoglobine
totale multiplie par 100 le temps de latence in vitro.
2. La polymrisation dforme la cellule
Dans le globule rouge normal, lhmoglobine est une
concentration voisine de 33 g/dL, qui correspond la
valeur de la CCHM. La polymrisation des molcules
dhmoglobine S dans leur configuration doxygne
provoque la formation intracellulaire de longues fibres
allonges. La formation de ces fibres intracellulaires
entrane une modification de forme du globule rouge qui
acquiert un aspect en faux : le drpanocyte.
Les cellules falciformes sont htrognes, tant en ce
qui concerne leur aspect morphologique que leur densit.
Le pourcentage des cellules denses (d > 1,120) est
Hmatologie
5. Anomalies vasculaires artrielles
dans la drpanocytose
Certaines complications neurologiques de la drpanocy-
tose sont attribues une obstruction plus ou moins com-
plte des artres irriguant le cerveau : les carotides, les
crbrales antrieures et les vertbrales. Il sagit docclu-
sion partielle ou totale de la lumire des vaisseaux avec
des aspects de moya-moya (rseaux de supplance)
chez certains malades. Des tudes histologiques ont mon-
tr que le rtrcissement ou locclusion de ces vaisseaux
taient dus une hyperplasie de lintima comportant une
prolifration des cellules musculaires lisses et des fibro-
blastes, associe une destruction partielle de la lamina
lastique interne et des foyers de fibrose de la mdia.
Des anomalies artrielles dues une hyperplasie de linti-
ma ont aussi t dcrites dans les vaisseaux splniques,
les artres pulmonaires, les artres rnales, les artrioles
des tissus entourant les ulcres de jambe, et surtout les
artrioles de la rtine dont locclusion est considre
comme tant lorigine de la rtinopathie drpanocytaire.
Physiopathologie des principaux signes
cliniques de la drpanocytose
Les principaux signes cliniques de la maladie drpano-
cytaire sont lanmie et les complications aigus ou
chroniques dues la vaso-occlusion.
1. Physiopathologie de lanmie
Les consquences directes de la polymrisation des mol-
cules dhmoglobine S dans la drpanocytose sont la dfor-
mation et la fragilisation du globule rouge, cette dernire
expliquant lanmie hmolytique. Le taux moyen dhmo-
globine chez les patients drpanocytaires homozygotes est
entre 6 et 10 g/dL, avec un pourcentage de rticulocytes de
5 15 %. Ce taux dhmoglobine permet une fourniture
tissulaire en oxygne proche de la normale, en raison de
laugmentation de la dynamique circulatoire et dune dimi-
nution de laffinit de lhmoglobine drpanocytaire pour
loxygne. Laugmentation de la production mdullaire
requiert une supplmentation des apports en acide folique
pour viter le dveloppement dune anmie mgalo-
blastique. Lhyperhmolyse se traduit cliniquement par un
ictre bilirubine libre qui sobserve avec une prvalence
dautant plus leve que les sujets sont plus gs. Le flux de
bilirubine dans les voies biliaires contribue la formation
dune lithiase biliaire pigmentaire qui est constate chez
30 % des malades avant vingt ans. Plusieurs mcanismes
peuvent aggraver lanmie : toute situation inflammatoire
ralentit la production rythrocytaire mdullaire, comme
lillustre la diminution de la rticulocytose ; les carences en
folates secondaires lanmie hmolytique ; les dficits en
fer ; les crises drythroblastopnie, le plus souvent impu-
tables au parvovirus B19, survenant frquemment dans
lenfance ; le syndrome de squestration splnique, d
une squestration rapide dune grande partie de la masse
globulaire dans la rate, symptme frquent qui se traduit
par une anmie aigu chez le petit enfant.
2. Physiopathologie de la vaso-occlusion
On dsigne sous le terme de vaso-occlusion les cons-
quences du dfaut de perfusion des tissus de lorganisme
rsultant de lensemble des phnomnes molculaires,
cellulaires et vasculaires dcrits ci-dessus. Le caractre
rapide ou progressif de lanomalie de la circulation est
lorigine de complications aigus ou chroniques. Les
complications sont diffrentes selon les territoires vascu-
laires intresss, microcirculation, artre ou veine.
Physiopathologie de la crise osseuse douloureuse : le
ralentissement ou larrt de la vascularisation des os est
lorigine dun infarctus osseux provoquant la douleur.
Le phnomne peut tre d la squence des vne-
ments, adhsion des globules rouges drpanocytaires
lendothlium, engorgement de la lumire vasculaire,
ralentissement circulatoire. On admet aussi quil peut
tre initi par un rflexe neurovasculaire provoqu par le
froid, leffort, le stress, etc., qui expliquerait le caractre
multifocal de certaines crises douloureuses.
Physiopathologie des infections : la sensibilit aux
infections ne rpond pas aux mmes mcanismes selon
les types dinfections et les germes en cause :
septicmies et mningites : les cellules drpanocy-
taires provoquent un engorgement de la circulation spl-
nique et des infarctus itratifs qui altrent la fonction de
dfense anti-infectieuse de la rate. Ainsi, comme chez
tout patient splnectomis, les malades drpanocytaires
sont exposs au risque dinfections graves post-splnec-
tomie, notamment les septicmies et les mningites dues
des germes encapsuls, Streptococcus pneumoni et
Hmophilus influenz ;
ostomylites : chez les patients drpanocytaires, les
ostites sont volontiers multifocales et rapidement
extensives. Dans plus de la moiti des cas, elles sont
dues des salmonelles dites mineures : Typhi murium,
Typhi Panama, etc., puis aux staphylocoques, coliba-
cilles, etc. Le mcanisme admis de ces infections est le
suivant : loccasion dune bactrimie, le germe surve-
nant dans une zone osseuse non ou mal vascularise en
raison dun phnomne de vaso-occlusion va se dve-
lopper et tre lorigine de lostomylite.
Physiopathologie des atteintes organiques :
complications aigus : la squestration aigu des
hmaties drpanocytaires dans la rate, le foie ou les corps
caverneux est lorigine des syndromes de squestration
aigu splnique ou hpatique et du priapisme.
Loblitration aigu de lartre centrale de la rtine pro-
voque lamaurose. Les ncroses papillaires rnales sont
dues des dfauts de perfusion des artres des pyramides
rnales (vasa-recta). Les accidents ischmiques cr-
braux sont la consquence de lobstruction des artres
crbrales. Le syndrome thoracique aigu correspond
plusieurs causes (vasculaire, infectieuse, thrombo-embo-
lique...) ; lorigine vasculaire tant due loblitration de
la microcirculation pulmonaire par les drpanocytes.
complications chroniques : le dfaut de perfusion chro-
nique de certains tissus et organes est lorigine de leur
dgnrescence ou de leur ncrose. Cest ainsi que lon
accidents vasculaires crbraux responsables de dficits
neurologiques ou sensoriels, syndromes thoraciques
aigus dfinis par lassociation de signes fonctionnels et
physiques respiratoires une image radiologique pul-
monaire anormale, priapisme, amaurose, hmaturie,
ncrose papillaire.
Les complications chroniques sont plus volontiers
observes chez les adolescents et les adultes que chez
lenfant. Il sagit des ulcres de jambe, des ncroses
osseuses des hanches et des paules, de la rtinopathie
drpanocytaire, des atteintes rnales allant de lhypost-
nurie et la microalbuminurie jusqu linsuffisance rna-
le terminale, les insuffisances chroniques pulmonaire ou
cardiaque. La lithiase biliaire est rattache aux compli-
cations chroniques.
2. Biologie
Diagnostic phnotypique : les caractristiques hma-
tologiques des principaux syndromes drpanocytaires
majeurs sont indiques dans le tableau II. On retiendra
les points suivants : le taux moyen de lhmoglobine cir-
culante chez les patients drpanocytaires homozygotes
est proche de 8 g/dL ; il existe des variations impor-
tantes selon les malades de 6 10 g/dL ; le taux dHbF
est important dterminer en raison de sa signification
pronostique. La mortalit et la morbidit de la maladie
sont dautant moins svres que le taux dHbF est lev.
Les patients htrozygotes composites SC ne sont pas
anmiques, leur rticulocytose est comprise entre 140 et
200 000/mm
3
, tmoignant dune hyperhmolyse com-
pense ; la leucocytose est souvent leve 10 000-
20 000 lments/mm
3
, en particulier chez les patients
drpanocytaires homozygotes, en raison dune hyper-
leucocytose polynuclaires neutrophiles ; cette parti-
cularit est observe mme en dehors de toute complica-
tion infectieuse ou inflammatoire ; le taux des plaquettes
est normal ou lgrement augment en raison de lauto-
splnectomie qui survient dans la maladie.
explique les ulcres de jambe, la rtinopathie, les ncroses
osseuses avasculaires notamment de la hanche, les alt-
rations du rein, du poumon, du cur, lorigine dinsuf-
fisances chroniques intressant ces diffrents organes.
Diagnostic
1. Clinique
La description clinique de la maladie drpanocytaire
comporte ltat de base des malades, les complications
aigus et les complications chroniques.
Ltat de base est caractris par une anmie hmoly-
tique chronique. La splnomgalie constate ds les pre-
miers mois de vie persiste quelques annes pour dis-
paratre spontanment par autosplnectomie . La
croissance staturo-pondrale est normale, mais les sujets
drpanocytaires sont volontiers maigres. La pubert se
fait de faon satisfaisante avec, cependant, un retard par
rapport la population non drpanocytaire du mme
ge. La fertilit est normale chez les adultes.
Les complications aigus sont domines par les crises
douloureuses qui associent fivre et douleurs. Les dou-
leurs sont localises ou plurifocales. Elles sont dinten-
sit variable, parfois exigeant lutilisation dantalgiques
majeurs (morphine) pour leur traitement. Les infections,
responsables dune part importante de la mortalit et de
la morbidit, sont caractrises chez les jeunes enfants
par la frquence des mningites et des septicmies
Streptococcus pneumoni et Hmophilus influenz.
Les ostomylites, volontiers plurifocales et extensives,
sont dues des salmonelles mineures ou aux staphylo-
coques. On doit connatre la gravit des infections pul-
monaires Mycoplasma pneumoni.
Lanmie chronique de la drpanocytose est une anmie
hmolytique modre. Certaines situations indiques ci-
dessus peuvent laggraver.
Les accidents vaso-occlusifs graves regroupent une srie
de complications caractrises par un dficit organique :
Hmatologie
A % S % A2 % F % Hb g/dL VGM fl
SS
SC
S
o
thal
S
+
thal
AS
0
0
0
A
A
S
S = C
S
S
S
N
N
N
0 20
0 5
5 10
5 20
N
6 10
10 13
8 10
7 11
N
N
N
< 80
< 80
N
Donnes hmatologiques permettant dtablir le diagnostic phnotypique des syndromes drpanocytaires majeurs.
Hb : hmoglobine VGM : volume globulaire moyen N : normal.
Les donnes concernant les sujets porteurs du trait drpanocytaire AS sont indiques titre de comparaison avec celles des syndromes drpanocytaires majeurs.
Syndromes drpanocytaires majeurs
TABLEAU II
Le diagnostic gnotypique comporte les 3 analyses
suivantes :
identification de la mutation drpanocytaire : lidentifi-
cation de la mutation du 6
e
codon du gne -globine est
faite par amplification gnique suivie dune digestion
enzymatique (par MstII, par exemple) ; les fragments
gnrs par lenzyme sont diffrents selon que le gne
est normal ou mut. Cette identification est faite chez les
malades transfuss lorsque le diagnostic phnotypique
nest pas possible, pour tablir le diagnostic de certaines
formes gntiques complexes (par exemple, lassociation
du trait drpanocytaire une persistance hrditaire de
lHbF), et dans le cadre du diagnostic prnatal ;
recherche dune -thalassmie associe la drpano-
cytose : elle fait partie du diagnostic biologique de la
drpanocytose. En effet, la dltion de 1 ou de 2 gnes
-globine provoque des modifications phnotypiques
(augmentation du taux dhmoglobine circulante, dimi-
nution du volume globulaire moyen, rduction de la rti-
culocytose). Lassociation de la drpanocytose l-
thalassmie est courante. Lidentification dune
-thalassmie a galement une valeur pronostique rela-
tive ; en effet, il a t montr que les patients drpanocy-
taires homozygotes porteurs dune -thalassmie
taient statistiquement plus exposs que les autres
faire des crises douloureuses et des ncroses osseuses, et
quen revanche, ils ltaient moins au risque de faire des
accidents vasculaires crbraux ;
dtermination de lhaplotype de restriction li la
mutation drpanocytaire : lhaplotype de restriction li
la mutation S correspond des sites de restriction
enzymatiques positifs ou ngatifs, ordonns de faon
identique dans un contexte gnique donn. On dfinit
ainsi les haplotypes bninois, sngalais, bantous et
indiens. On a montr une liaison entre lhaplotype et le
taux dexpression de lHbF ; le taux dHbF est fort chez
les Sngalais et les Indiens, faible chez les Bantous, et
intermdiaire chez les Bninois. En 1999, les haplotypes
ne doivent pas tre considrs chez un patient donn
comme un marqueur individuel prdictif de la svrit
clinique, mais comme une donne biologique importan-
te connatre dans lanalyse des facteurs multigniques
de la variabilit clinique de la maladie. I
POUR EN SAVOIR PLUS
Girot R. Anmies hmolytiques constitutionnelles et autres
dsordres hmatologiques constitutionnels. In : Godeau P, Herson
S, Piette JC (eds). Trait de mdecine, 3
e
dition. Paris : Mdecine-
Flammarion, 1996 ; 2 : 437-42.
Labie D. Histoire gntique de la drpanocytose. Rev Prat (Paris)
1992 ; 42 : 1879-84.
La thalassmie et la drpanocytose sont
2 maladies gntiques de lhmoglobine
diffrentes dans leur physiopathologie
et leur expression clinique.
La thalassmie est caractrise par une anmie
chronique svre.
La maladie drpanocytaire est caractrise
par une anmie hmolytique chronique
modre et des complications vaso-occlusives
dont lexpression aigu est la douleur,
les infections, les dficiences organiques
(accidents vasculaires crbraux, syndromes
thoraciques aigus) et lexpression chronique,
les ulcres cutans, la rtinopathie,
les ncroses osseuses.
1141
Hmatologie
A 70
La limite suprieure du chiffre de plaquettes circulantes
habituellement admise est 450.10
9
/L. On considre que le
pool splnique de plaquettes reprsente un tiers de cette
valeur ltat normal et peut atteindre des valeurs consi-
drables en cas dhypertrophie splnique au cours des syn-
dromes myloprolifratifs. On rserve le terme de throm-
bocytose ou dhyperplaquettose aux situations dans
lesquelles le chiffre de plaquettes circulantes est suprieur
500.10
9
/L. Lusage est de distinguer au sein de ces throm-
bocytoses, les thrombocytmies, terme qui sapplique aux
augmentations du chiffre de plaquettes sintgrant dans le
cadre dun syndrome myloprolifratif. On rserve le terme
de thrombocytmie essentielle ou primitive une varit
particulire de syndrome myloprolifratif qui se prsente
comme une prolifration presque exclusive de la ligne
mgacaryoto-plaquettaire (voir : pour approfondir / 1).
Hyperplaquettoses secondaires
ou ractionnelles
Elles sont reconnues le plus souvent sur le contexte cli-
nique, la mise en vidence dun syndrome inflammatoire
Thrombocytose
Pr Jean BRIRE
Service dhmatologie clinique, hpital Beaujon, 92118 Clichy cedex
La gnralisation du dcompte automatique
et systmatique des plaquettes circulantes a mis
en lumire la frquente constatation dune
thrombocytose lhmogramme.
la diffrence des anmies
ou des thrombopnies, il est bien rare que
la thrombocytose soit souponne
sur des arguments cliniques.
Llaboration dune stratgie diagnostique
est donc de toute premire importance pour
distinguer les hyperplaquettoses ractionnelles
de celles qui traduisent un dsordre primitif
de la moelle, cest--dire un syndrome
myloprolifratif ou une mylodysplasie.
Cette tape tiologique est indispensable
pour valuer lampleur du risque hmorragique
ou thrombotique que cet excs de plaquettes
implique courte chance et les risques vitaux
potentiels que la dcouverte dune maladie
hmatologique fait courir long terme.
clinique ou biologique, la recherche dune carence mar-
tiale, la notion de splnectomie ou dasplnie.
Hyperplaquettoses passagres
Certaines hyperplaquettoses sont passagres et de mca-
nisme difficile classer. Ce sont celles quon impute
lexercice, au stress, un traumatisme, surtout sil est com-
pliqu de fracture, ou dans les jours suivant une interven-
tion chirurgicale ou un accouchement. Ladrnaline a t
lun des premiers mdicaments connus pour son rle dans
laugmentation du chiffre de plaquettes, probablement par
dmargination des plaquettes, notamment dans la circula-
tion pulmonaire.
Dautres hyperplaquettoses apparaissent lies une sti-
mulation mdullaire transitoire. Ce sont celles qui succ-
dent un pisode dhmorragie ou une phase dhmo-
lyse. On interprte de la mme faon les hyperplaquettoses
dites de rebond , succdant une thrombopnie par
dfaut de production ou excs de destruction. On en observe
ainsi aprs intoxication thylique aigu, traitement dune
anmie de Biermer, rparation dune thrombopnie pri-
phrique ou dune agranulocytose mdicamenteuse. En fait,
les plus frquentes succdent lutilisation de chimioth-
rapies entranant une hypoplasie transitoire. Les traitements
par la vincristine sont susceptibles dinduire une hyper-
plaquettose par un mcanisme mal connu.
Ces hyperplaquettoses sont habituellement de cause vi-
dente en raison du contexte. Elles sont modres, asymp-
tomatiques, de courte dure, et par consquent ne com-
portent en pratique aucun risque hmorragique ou
thrombotique spcifique et ne ncessitent pas de traitement
anticoagulant, sauf si le contexte clinique est de ceux qui
ncessitent un traitement prventif de thrombose.
Hyperplaquettoses durables
Les hyperplaquettoses ractionnelles ou secondaires
durables rpondent en principe au mme schma. Elles sont
modres, infrieures 1000.10
9
/L, mais peuvent notam-
ment, lorsque plusieurs facteurs tiologiques sont combi-
ns, dpasser ce chiffre. Elles sont en gnral asympto-
matiques et les complications hmorragiques et
thrombotiques sont rares chez les patients dpourvus de
facteur de risque.
1. Splnectomie
Lhyperplaquettose post-splnectomie est prvisible mais
non constante (moins de 1 cas sur 2 ?) et non obliga-
toirement observe immdiatement aprs lintervention
(dlai dapparition de 1 10 jours). Le pic est atteint en
1142
T HR OMB OCY T OS E
1 3 semaines. Lampleur de lhyperplaquettose souvent
suprieure 1 000.10
9
/L, indique que la mobilisation du
pool splnique nest pas seule en cause. Le retour la nor-
male peut prendre quelques semaines ou quelques mois.
Certaines, passant la chronicit, font discuter la rvla-
tion par la splnectomie dun syndrome myloprolifratif
latent. En fait, lorsque la splnectomie est faite pour une
affection responsable dune anmie chronique, la throm-
bocytose est plus marque. Elle persisterait plus volontiers
si lanmie est toujours prsente aprs splnectomie,
notamment si le mcanisme de lanmie est lhmolyse,
traduisant une stimulation mdullaire permanente. Dans ce
cas, malgr son caractre ractionnel, certains invoquent
la possibilit dun risque hmorragique ou thrombotique
li cette hyperplaquettose au long cours.
2. Asplnie
Lasplnie est une explication parfois apporte lorigine
dhyperplaquettoses chroniques modres. Avant le recours
lchographie, la prsence sur le frottis de corps de Jolly
est susceptible de mettre sur la voie.
3. Carence martiale
Les hyperplaquettoses des carences martiales sont main-
tenant bien connues. Elles ne sont pas constantes, presque
toujours modres, infrieures 1000.10
9
/L; elles sont sus-
ceptibles dtre observes mme lorsque la carence mar-
tiale nentrane pas danmie nette. Cest le cas notamment
de certaines hyperplaquettoses accompagnant les polyglo-
bulies traites par saignes ou compliques dhmorragies.
Leur diagnostic repose sur le dosage de la ferritinmie. Les
hyperplaquettoses des carences martiales rtrocdent aprs
restauration des stocks en fer. Certains cas de thrombose,
notamment crbro-vasculaires, chez des patients dont le
seul facteur de risque tait lexistence dune carence mar-
tiale, ont t rcemment dcrits. On manque dtudes
physiopathologiques approfondies sur le mcanisme de
lhyperplaquettose. Elles ne saccompagnent pas habituel-
lement dune augmentation du taux de la CRP et les rares
dosages faits dans ces situations ne montrent pas non plus
dlvation franche de la thrombopotine.
4. Syndrome inflammatoire et infection
Les hyperplaquettoses des syndromes inflammatoires chro-
niques ou des infections aigus ou chroniques sont habi-
tuellement reconnues sur le contexte infectieux ou inflam-
matoire clinique (fivre, sueurs, amaigrissement), ou sur
les donnes biologiques (vitesse de sdimentation, dosage
du fibrinogne). Elles peuvent en outre bnficier du
dosage de la CRP, reflet de la production dIL6, facteur sti-
mulant indirect de la thrombopose.
La liste des affections inflammatoires ou des infections cor-
respondant ces hyperplaquettoses ne saurait tre exhaus-
tive. On a signal avec une particulire frquence : polyar-
thrite rhumatode, entrocolopathies, etc.
5. Cancer
Les hyperplaquettoses accompagnant diverses formes de
cancer ne sont probablement quun aspect particulier de
ces hyperplaquettoses dorigine inflammatoire. Les can-
cers pithliaux les plus frquemment cits sont les can-
cers des bronches, du rein, du sein. Il est probable que les
cancers qui associent saignement chronique et syndrome
inflammatoire pri-tumoral sont des sources privilgies
dhyperplaquettose.
Une hyperplaquettose isole accompagne dun syndrome
inflammatoire biologique est un des modes classiques de
dcouverte de la maladie de Hodgkin ou de certains lym-
phomes non hodgkiniens.
Lhyperplaquettose, dans les cas ou elle est secondaire
une maladie maligne, peut avoir un double intrt : celui
damener voquer le diagnostic de tumeur et, dans une
certaine mesure, den suivre lvolution aprs le traitement.
On connat mal les consquences relles, au plan du risque
de thrombose, de ces hyperplaquettoses, indpendamment
du rle favorisant que joue dj le dveloppement de la
tumeur.
Hyperplaquettoses primitives
Syndrome mylodysplasique
Les hyperplaquettoses primitives observes au cours des
syndromes mylodysplasiques sont peu frquentes et en
gnral trs facilement reconnues en raison du contexte
hmatologique.
1. Anmie sidroblastique
Lhyperplaquettose qui sobserve au cours de lanmie
sidroblastique acquise est inconstante, modre, observe
gnralement chez un adulte, parfois g. Elle saccom-
pagne dans un tiers des cas dune splnomgalie modre.
Lanmie progressive normo- ou macrocytaire qui lac-
compagne comporte en ralit une double population dh-
maties, notamment des hmaties hypochromes en dpit de
llvation de la ferritine srique. Le mylogramme montre
une hyperplasie rythrocytaire, les sidroblastes en cou-
ronne tous les stades de maturation rythrocytaire. Ll-
vation des proto-porphyrines rythrocytaires libres peut
constituer un lment dorientation. Lvolution est mena-
ce avant tout par lhmochromatose favorise par les trans-
fusions qui deviennent rapidement ncessaires.
2. Autres syndromes mylodysplasiques
Les autres syndromes mylodysplasiques comportent plus
souvent une thrombopnie quune thrombocytose. Le syn-
drome 5q-, observ volontiers chez une femme ge, com-
porte galement une anmie rfractaire macrocytaire, une
splnomgalie, une lvation inconstante du chiffre de pla-
quettes ainsi quune dystrophie frquente de la ligne
mgacaryocytaire faite dlments de petite taille dont le
noyau montre un dfaut de lobulation net.
Syndromes myloprolifratifs
Les hyperplaquettoses des syndromes myloprolifratifs
constituent en ralit le temps essentiel du diagnostic dhy-
perplaquettose primitive. Ce diagnostic est extrmement
facile lorsque lhyperplaquettose sintgre dans un tableau
1143
Hmatologie
typique de leucmie mylode chronique avec une hyper-
leucocytose prdominant sur les polynuclaires neutro-
philes, plus rarement osinophiles et basophiles, une my-
lmie et une splnomgalie. Lhyperplaquettose a surtout
une signification pronostique. On rappelle en effet que lhy-
perplaquettose entre dans la dtermination du score de
Sokal et lapparition secondaire dune hyperplaquettose au
cours de lvolution des leucmies mylodes chroniques
est souvent synonyme de limminence de la transforma-
tion aigu. Lassociation de lhyperplaquettose et dun
hmatocrite lev constitue un bon lment dorientation
en faveur dune maladie de Vaquez. On recherchera ga-
lement en sa faveur une splnomgalie, une hyperleuco-
cytose, on procdera ltude de la masse sanguine. Lhy-
perplaquettose revt donc une valeur diagnostique
indiscutable (critre mineur du PVSG (polycythemia vera
study group), mais nentre pas dans le cadre des facteurs
prdictifs du risque de thrombose qui sont au contraire cor-
rls lge et aux antcdents thrombotiques des patients.
Enfin, lhyperplaquettose est plus rare au cours de la spl-
nomgalie mylode typique reconnue sur lrythromyl-
mie, les dformations rythrocytaires, la splnomgalie et
la fibrose mdullaire.
En fait, toute la difficult du diagnostic de thrombocyt-
mie vient du fait que bien quune hyperplaquettose puisse
apparatre totalement isole, les diagnostics prcdents doi-
vent tre soigneusement limins :
la polyglobuline primitive, en ralisant une tude syst-
matique du volume globulaire ds que le taux dHb est
suprieur 13 g/dL; il est essentiel alors, pour pouvoir
interprter le rsultat de cet examen, de sassurer de lab-
sence de carence martiale. Le dosage de la ferritinmie est
le critre de base sur lequel cette apprciation repose ;
certaines hyperplaquettoses isoles en tous points sem-
blables celles quon observe dans la thrombocytmie
essentielle peuvent constituer le premier signe dune leu-
cmie mylode chronique. Outre la recherche systma-
tique du chromosome Philadelphie, indispensable compte
tenu du risque trs lev de transformation aigu rapide
dans cette varit dhyperplaquettose primitive, on recom-
mande de plus en plus la recherche systmatique du trans-
crit bcr/abl. Enfin, lanalyse soigneuse de la biopsie mdul-
laire montre dans cette ventualit une hyperplasie
mgacaryocytaire faite de mgacaryocytes de petite taille
sans tendance particulire au groupement en amas.
Il est plus difficile dtablir le classement exact des hyper-
plaquettoses apparemment isoles mais comportant un cer-
tain degr drythromylmie, une splnomgalie de petite
taille et une fibrose mdullaire dbutante sous forme de
densification rticulinique. Le problme quelles posent est
de savoir sil sagit dune splnomgalie mylode dbu-
tante ou de lvolution fibrosante qui sobserve parfois au
long terme lors de lvolution dune authentique thrombo-
cytmie essentielle. Le degr de la fibrose, lampleur des
anomalies cliniques et hmatologiques, notamment la
recherche de dformations rythrocytaires, sont utiliss
pour tablir cette distinction qui nest peut-tre que dun
intrt thorique.
Thrombocytmie essentielle
La thrombocytmie essentielle apparat actuellement comme
un des syndromes myloprolifratifs les plus frquents. Sa
frquence est suprieure celle de la splnomgalie my-
lode et de la leucmie mylode chronique. Elle est proba-
blement suprieure celle de la maladie de Vaquez.
La rpartition selon lge et le sexe est lune des premires
particularits de ce syndrome myloprolifratif. Lge
moyen est de 60 ans, il existe globablement une prdomi-
nance fminine (sex ratio: 1,67). Il existe en ralit dans
cette maladie un deuxime pic de frquence aux alentours
de 30 ans, touchant essentiellement une population fmi-
nine. Cela explique que des problmes de grossesse et de
contraception se posent souvent de faon aigu dans cette
maladie.
Le mode habituel de dcouverte de la maladie est une
numration systmatique rvlant lhyperplaquettose et
correspond la moiti au moins des cas de thrombocyt-
mie essentielle. Les autres circonstances de dcouverte se
rpartissent sous 3 rubriques.
1. Thromboses
Les thromboses artrielles sont beaucoup plus frquentes
que les thromboses veineuses (environ 6 fois). Elles int-
ressent la circulation coronaire, les territoires crbraux
responsables daccidents vasculaires irrversibles, les
artres priphriques des membres.
Les thromboses veineuses peuvent toucher les territoires
veineux profonds, compliques ou non dembolie pulmo-
naire. Les thromboses veineuses superficielles sont parfois
confondues avec des manifestations rythromlalgiques.
Certaines localisations mritent une mention particulire :
thrombose des corps caverneux avec priapisme ou surtout
thrombose des territoires splanchniques.
2. Manifestations vasculaires
intressant la microcirculation
Les accidents ischmiques transitoires, lis une obstruc-
tion passagre de la microcirculation, sont retrouvs au
moment du diagnostic dans un tiers environ des formes
symptomatiques de thrombocytmie essentielle.
Ces manifestations sont attribues une activation in vivo
des plaquettes lintrieur des artrioles, naboutissant pas
irrvocablement une thrombose, ce qui explique leur
rversibilit spectaculaire grce lutilisation daspirine.
Parmi ces accidents, ceux qui sont observs aux extrmi-
ts des membres, nomms rythromlalgies, sont consid-
rs par certains comme pathognomoniques de lhyperpla-
quettose des syndromes myloprolifratifs. Habituellement
observs au niveau des orteils, les crises drythromlal-
gie sont caractrises par une douleur, une sensation de
brlure, une augmentation de la chaleur locale et une modi-
fication de la coloration cutane survenant dans le mme
territoire que la douleur et prdominant souvent la plante
des pieds ou la pulpe des orteils. Au minimum, il sagit
de sensations de picotements ou de brlures cutanes des
plantes des pieds avec un aspect violac, marbr de la peau.
Parfois, la rougeur pommele fait place une rythrocya-
nose puis une zone de ncrose, le plus souvent limite,
1144
T HR OMB OCY T OS E
La stratgie diagnostique des thrombocytoses
consiste liminer successivement :
les hyperplaquettoses ractionnelles
ou secondaires ;
au sein des hyperplaquettoses primitives,
tmoins dune prolifration autonome
des lments mgacaryocyto-plaquettaires,
on devra liminer ensuite celles qui sont tmoins
dun syndrome mylodysplasique : anmie
sidroblastique, syndrome 5q- ;
pour ne retenir que les syndromes
myloprolifratifs primitifs en diffrenciant
les hyperplaquettoses rvlatrices dune leucmie
mylode chronique ou et cest l le point
le plus dlicat dune maladie de Vaquez,
ou encore, mais plus rarement, celles qui sont
le tmoin dune splnomgalie mylode ;
pour ne retenir finalement le diagnostic
de thrombocytmie essentielle quaprs
limination des ventualits prcdentes.
Cest pour modifier cette stratgie de diagnostic
par limination quon tente de rechercher
et dvaluer des arguments positifs en faveur
du diagnostic comme lanalyse de la biopsie
mdullaire, des cultures de progniteurs
mgacaryocytaires, la dtermination de la clonalit
de la prolifration hmatopotique.
qui peut encore rtrocder et gurir spontanment par
momification de la peau au prix dune petite cicatrice ombi-
lique. Elle peut, linverse, aboutir la gangrne, plus ou
moins limite, dun orteil. Le caractre le plus frappant est
alors que cette gangrne survient chez un patient dont les
pouls priphriques sont retrouvs et dont le systme vas-
culaire artriel peut tre indemne de toute manifestation
athromateuse.
Ces manifestations ischmiques transitoires sont suscep-
tibles de frapper la vascularisation crbrale. Il sagit par-
fois de manifestations ne comportant pas de signes ven-
tuels de localisation : cphales, troubles de lquilibre,
dysarthries, obscurcissement bilatral de la vue. Lexis-
tence de crises convulsives a t signale. Il peut sagir au
contraire de manifestations localises (mono- ou hmipa-
rsies), de troubles oculaires unilatraux transitoires, sco-
tome scintillant, accs de diplopie. Dautres touchent les
territoires vasculaires msentriques (angor du grle).
3. Manifestations hmorragiques
Elles ont pendant longtemps servi nommer la maladie :
thrombocytmie hmorragique. En fait elles sont beaucoup
moins frquentes que les manifestations vasculaires comme
circonstance rvlatrice et plus encore comme complica-
tion volutive de la maladie traite. Il sagit parfois dh-
morragies spontanes, le plus souvent cutano-muqueuses
et modres. Les hmorragies plus abondantes ou diges-
tives sont plus volontiers provoques par une cause locale
ou par un geste chirurgical.
4. Splnomgalie
Lexamen clinique ne montre une splnomgalie que dans
un faible pourcentage de cas (moins de 50 %). La rate est
toujours de taille modre.
5. Examens biologiques
Lhmogramme : laugmentation du chiffre des pla-
quettes est en moyenne compris entre 1000 1500.10
9
/L,
ce qui correspond un petit nombre de patients dont les
chiffres de plaquettes sont trs levs, suprieurs 2000
ou 3000.10
9
/L et une frquence leve de patients dont le
chiffre de plaquettes est compris entre 600 et 1 000.10
9
/L.
Le taux dhmoglobuline se situe en moyenne aux alen-
tours de 13,8 g/dL. Il est parfois initialement abaiss du
fait dune anmie microcytaire par carence martiale. Il est
alors ncessaire davoir recours un traitement martial suivi
dune tude du volume globulaire pour liminer une mala-
die de Vaquez.
Le volume globulaire isotopique nest par dfinition jamais
augment au-dessus des limites considres comme celles
de la polyglobulie (plus 130 % du volume globulaire tho-
rique). Le volume plasmatique est en revanche trs variable,
souvent augment. La normalit du taux dHb et de lh-
matocrite ne constitue pas un argument suffisant pour li-
miner une polyglobulie et ltude systmatique du volume
globulaire est prconise au-dessus de 13 g/dL dHb.
La leucocytose est modrment leve, suprieure
12.10
9
/L chez 40 % des patients. Une rythromylmie
dampleur trs limite peut tre observe dans un petit
nombre de cas.
Le mylogramme est indispensable ltude cytogn-
tique mais napporte que rarement des arguments en faveur
du diagnostic en raison dune dilution frquente des pr-
lvements.
La biopsie mdullaire confirme lhyperplasie mgaca-
ryocytaire mdullaire. Les mgacaryocytes sont de grande
taille, leur plodie est leve, leur groupement en amas est
caractristique. La densit cellulaire globale de la moelle
nest pas toujours franchement augmente et le diagnostic
de thrombocytmie essentielle est compatible avec une den-
sit cellulaire proche de la normale. Une hyperplasie rti-
culinique est observe dans environ 20 % des cas sur la
biopsie mdullaire initiale. Il sagit dune densification dif-
fuse, non mutilante, sans dsorganisation de la moelle et
sans fibrose collagne (voir : pour approfondir / 2).
Ltude cytogntique est indispensable au diagnostic de
thrombocytmie essentielle pour liminer la prsence dun
chromosome Philadelphie. Aucune anomalie cytogn-
tique ne peut tre tenue pour spcifique de la thrombocy-
tmie essentielle. La frquence de la constatation de telles
anomalies est faible, de lordre de 5 6 % des cas.
La recherche systmatique de bcr/abl est souhaitable
pour liminer toute arrire-pense de leucmie mylode
chronique. I
1145
Hmatologie
Brire J. Thrombocytmie essentielle. Encycl Med Chir (Paris-
France), Hmatologie, 13-020-B-05, 1995: 10 pp.
POUR EN SAVOIR PLUS
POUR APPROFONDIR
1 / Mgacaryocytopose et sa rgulation
La production plaquettaire fait intervenir la diffrenciation, partir des
cellules souches multipotentes, de cellules uniquement destines la pro-
duction des plaquettes. Ce premier stade de diffrenciation est celui des
progniteurs et correspond, in vitro lors de la culture de mgacaryocytes
en milieu semi-solide, aux BFU-MK (burst forming units) et CFU-MK
(unit formant des colonies mgacaryocytaires). partir dun certain
point de leur diffrenciation, les prcurseurs mgacaryocytaires cessent
de se diviser et suivent un processus dendo-rplication de lADN abou-
tissant des mgacaryocytes polyplodes. La plodie des mgacaryocytes
dindividus normaux peut atteindre 64 N mais la majorit des magaca-
ryocytes ont une plodie de 16 N ou 32 N. En mme temps que cette poly-
plodisation, les mgacaryocytes subissent un processus de maturation
avant de produire les plaquettes.
La production de plaquettes dpend de 3 paramtres indpendants : le
nombre de mgacaryocytes de la moelle, le volume des mgacaryocytes
qui est directement li leur niveau de plodisation, le degr de matura-
tion cytoplasmique des mgacaryocytes.
Des expriences de dpltion plaquettaire ou de cration dhyperpla-
quettose transfusionnelle chez lanimal ont abouti la conclusion que la
mgacaryocytopose tait lobjet dune rgulation diffrents niveaux.
Certains facteurs exerant leur action prolifrative, surtout aux phases
prcoces, mitotiques, auraient une activit nomme MK-CSA (megaka-
ryocyte-colony stimulating activity) directement stimule par la dpltion
mgacaryocytaire. Dautres, linverse, action tardive, agiraient la
phase de maturation ; par analogie avec la rgulation rythrocytaire cette
activit est nomme thrombopotine .
Facteurs stimulants
Le rgulateur physiologique de la mgacaryocytopose est la thrombo-
potine (TPO), encore nomme ligand du rcepteur Mpl (Mpl-L) ou fac-
teur de croissance et de dveloppement des mgacaryocytes (MGDF)
(megakaryocyte, growth and development factor).
Le rcepteur Mpl de ce facteur de croissance a t dcrit le premier. Il est
exprim principalement la surface des cellules de la ligne mgacaryo-
cyto-plaquettaire et des progniteurs hmatopotiques prcoces.
La thrombopotine joue un rle direct dans la prolifration, la plodisa-
tion, et la diffrenciation terminale des mgacaryocytes partir des cel-
lules souches. Elle a donc une activit la fois MK-CSA et TPO. En plus
de son effet essentiel sur la mgacaryocytopose, la thrombopotine a
une action modulatrice sur la prolifration des progniteurs des diverses
lignes hmatopotiques.
Le niveau de scrtion physiologique de thrombopotine semble fixe et
son taux sanguin circulant parat dtermin par ce qui persiste aprs son
absorption la surface des plaquettes.
Ltude in vitro et in vivo de la rgulation humorale de la mgacaryocy-
topose a en outre mis en vidence le rle stimulant de facteurs de crois-
sance hmatopotique dont aucun nest spcifique de la ligne mgaca-
ryocytaire. On en distingue 3 catgories :
une cytokine agissant comme un puissant facteur synergique de la for-
mation de colonies mgacaryocytaires mais nayant pas dinfluence iso-
lment : le stem cell factor (SCF) qui agit notamment in vitro en syner-
gie avec lIL3 et le GM CSF;
plusieurs cytokines capables dinduire la prolifration des progniteurs
mgacaryocytaires et la formation de colonies mgacaryocytaires : lIL3,
le GM CSF;
enfin, des cytokines agissant la phase post-mitotique et jouant un rle
dans la maturation mgacaryocytaire. Il sagit essentiellement de lIL6 et
plus accessoirement de cytokines de la mme famille, notamment de
lIL11. LIL6 est le plus puissant facteur stimulant de la synthse hpa-
tique de la CRP (C-reactive protein).
Dautres cytokines agissent gnralement sur la mgacaryocytopose
comme rythropotine ; lIL1 dont laction est indirecte induisant la pro-
duction dIL6, de GM CSF et de SCF et le facteur de croissance fibro-
blastique (FGF) dont le rcepteur est prsent la surface des mgaca-
ryocytes.
Facteurs inhibiteurs
Rcemment, on a insist sur le rle de facteurs inhibiteurs de la mgaca-
ryocytopose contenus dans les plaquettes circulantes et pouvant jouer
un rle dans le rtrocontrle de la production plaquettaire. Il sagit par
exemple du facteur plaquettaire 4 (PF4) et du TGF dont leffet inhibi-
teur sexerce sur lensemble des lignes mylodes et non exclusivement
sur la ligne mgacaryocyto-plaquettaire.
Dosage de la thrombopotine
On aurait pu croire que le dosage de la thrombopotine permettrait dta-
blir une opposition physiopathologique entre hyperplaquettose primitive
et secondaire. Dans ltat actuel du dosage de la thrombopotine, on na
jamais constat dassociation significative entre les taux de thrombo-
potine circulante et les chiffres de plaquettes, quil sagisse dindividus
normaux ou dhyerplaquettose secondaire. Bien plus, peut-tre pour les
raisons nonces plus haut (scrtion fixe de la thrombopotine et absorp-
tion sur les plaquettes), il semble que les hyperplaquettoses primitives,
tout au moins celles de la thrombocytmie essentielle et de la maladie de
Vaquez, nentranent aucune diminution significative des taux de throm-
bopotine circulante, tmoin dun rtrocontrle (feed back) bien au
contraire. Le rle dune diminution du rcepteur de la thrombopotine
dans ces pathologies est une hypothse qui a t avance lorigine de
cette constatation.
2 / Arguments positifs en faveur
du diagnostic de thrombocytmie
essentielle
Outre laspect caractristique de la biopsie mdullaire dcrite plus haut,
deux mthodes diagnostiques sont actuellement en cours dvaluation
pour apporter des arguments positifs en faveur du diagnostic de throm-
bocytmie essentielle :
la culture des progniteurs hmatopotiques est susceptible dappor-
ter des arguments positifs directs en faveur du diagnostic dhyperpla-
quettose primitive ; limage de la pousse spontane des progniteurs
rythrocytaires en labsence drythropotine dans la polyglobulie de
Vaquez, on a mis en vidence dans les thrombocytmies essentielles une
pousse spontane des progniteurs mgacaryocytaires en labsence de
facteurs stimulants ; cette pousse spontane manque dans les hyperpla-
quettoses secondaires ;
la recherche darguments en faveur dune monoclonalit de lhmato-
pose est base sur ltude du polymorphisme des diffrents gnes lis
lX; par dfinition elle nest applicable que dans la population fmi-
nine ; la combinaison des gnes quil est possible actuellement dtudier
(HUMARA, G6PD, IDS et P55) a permis dtendre considrablement le
pourcentage de femmes informatives, cest--dire prsentant une htro-
zygotie pour lun des gnes tudis. Une difficult consiste en lexistence
dans la population fminine normale dune apparente monoclonalit lie
au phnomne de lyonisation excessive. Cet cueil peut tre vit en tu-
diant sparment les lments granuleux circulants et les lymphocytes T
comme tmoins de la polyclonalit de la population cellulaire hmatolo-
gique normale rsiduelle.
Cette tude trouve son application essentielle surtout chez la femme jeune
en raison dune possible monoclonalit acquise sans preuve de syndrome
myloprolifratif chez certaines femmes ges.
Hmatologie
A 69
pression avec des ptchies (ponctuations pourpres), des
ecchymoses (placards bleu violac), des vibices (stries
ecchymotiques allonges), des gingivorragies, des pis-
taxis, des bulles ecchymotiques buccales. Les mnorra-
gies ou les saignements digestifs sont une des caractris-
tiques du syndrome hmorragique. La gravit de ces
manifestations hmorragiques est domine par lhmor-
ragie crbro-mninge, urgence mdicale avec risque
vital. Elle est prcde par des hmorragies au fond
dil, do lexamen du fond dil en cas de thrombo-
pnie svre. Il est donc capital dapprcier la gravit du
syndrome hmorragique. Un purpura extensif, des
bulles ecchymotiques buccales et des hmorragies rti-
niennes sont des facteurs de gravit prcdant lhmor-
ragie intracrnienne.
Les manifestations hmorragiques peuvent exister ds
que la numration plaquettaire est infrieure 100.10
9
/L si
elles sont favorises par une cause sous-jacente, alors
quelles sont le seul fait de la thrombopnie pour des pla-
quettes infrieures 50.10
9
/L et surtout 20.10
9
/L. Le ter-
rain (ge, facteurs de risque vasculaire, thrombopnie
centrale) peut aggraver le risque hmorragique.
Lexamen clinique est capital pour lorientation tiolo-
gique dune thrombopnie. Linterrogatoire fait prciser
les antcdents personnels et familiaux de syndrome
hmorragique, de notion de thrombopnie. Cet interro-
gatoire devra tre policier quant la recherche de
prises mdicamenteuses prcdant de quelques jours
lapparition de la thrombopnie. La recherche dune
hpatomgalie, de signes dhypertension portale, dune
splnomgalie, dun syndrome tumoral, dune infection
virale rcente, dinfections rptition, les circons-
tances de survenue (thrombopnie brutale isole), la
notion daffection connue, les traitements en cours, et le
contexte (tat fbrile, tat gnral) sont des lments
dorientation tiologique.
Une thrombopnie devra toujours tre vrifie par un
prlvement au doigt ou sur citrate de sodium, car il
existe de fausses thrombopnies par agglutination des
plaquettes in vitro en prsence de lanticoagulant EDTA
(thylne-diamine-ttra-actique) sur lequel le sang est
prlev. Lexistence dagrgats plaquettaires in vitro
peut tre vrifie sur les frottis sanguins colors. Il exis-
te quelques cas dagglutination plaquettaire EDTA ind-
pendante, lie des anticorps dirigs contre des pitopes
du complexe GP IIb-IIIa, qui sont exposs aprs disso-
Les plaquettes sanguines sont issues des mgacaryocytes
mdullaires. Chaque mgacaryocyte mature donne nais-
sance de 1 000 8 000 plaquettes. Les plaquettes sont
des fragments cytoplasmiques du mgacaryocyte mr, et
sont donc des cellules anucles, incapables de synthse.
La dure de vie des plaquettes est denviron 9 jours.
La numration plaquettaire normale chez lhomme est
de 150 400.10
9
/L et une thrombopnie est dfinie par
un chiffre de plaquettes infrieur 150.10
9
/L.
Les plaquettes sanguines jouent un rle central dans les
mcanismes de lhmostase primaire. Lhmostase pri-
maire reprsente lensemble des interactions complexes
entre les plaquettes, la paroi vasculaire, et les protines
adhsives qui aboutissent lobturation de la brche
vasculaire par un thrombus blanc plaquettaire. Les pla-
quettes sanguines participent galement la coagula-
tion, qui va permettre la formation de fibrine venant
consolider les agrgats plaquettaires.
Les plaquettes sanguines participent larrt du saigne-
ment, et des manifestations cliniques hmorragiques
peuvent traduire une thrombopnie svre. Lutilisation
dautomates de numration qui rend systmatique la
numration plaquettaire, entrane la dcouverte de
thrombopnies infracliniques.
Examen clinique
Le syndrome hmorragique secondaire une anomalie
de lhmostase primaire [thrombopnie et (ou) thrombo-
pathie] est cutano-muqueux. Il est caractris par le
purpura dapparition spontane, ne seffaant pas la
Thrombopnie
DR Evelyne DUPUY
Service dangio-hmatologie, hpital Lariboisire, Paris Cedex 10.
Les mcanismes dune thrombopnie sont
de 2 types principaux : thrombopnie centrale
par trouble de production, ou thrombopnie
priphrique par hyperdestruction ou anomalie
de rpartition.
En cas de thrombopnie centrale,
la ligne mgacaryocytaire est faiblement ou
pas reprsente sur les frottis du mylogramme
avec une dure de vie plaquettaire normale.
En cas de thrombopnie priphrique,
la richesse de la ligne mgacaryocytaire
est normale, voire augmente, avec une dure
de vie plaquettaire diminue.
ciation du complexe GP IIb-IIIa par leffet chlateur du
calcium de lEDTA. Ces fausses thrombopnies sont des
artfacts in vitro.
Orientation du diagnostic
tiologique
Si lexamen clinique est capital, lhmogramme apporte
des renseignements importants pour ce diagnostic, mon-
trant le caractre isol ou non de la thrombopnie, las-
pect des plaquettes sur lame (plaquettes de grande ou de
petite taille dans certaines thrombopnies constitution-
nelles, aspect de plaquettes grises caractristique de la
maladie des plaquettes grises). La thrombopnie peut tre
associe des anomalies des autres lignes (processus
leucmiques) ou entrer dans le cadre dune pancytopnie
globale (aplasie). La thrombopnie peut tre associe
une anmie hypochrome microcytaire en cas de syndro-
me hmorragique important, ou une anmie macrocy-
taire (carence en folates, vitamine B12, mylodysplasie).
Des tests simples dhmostase rechercheront une insuf-
fisance hpatocellulaire ou des signes de consommation
[temps de cphaline active (TCA), temps de Quick
(TQ), dosage du fibrinogne]. Un bilan hpatique peut
aider au diagnostic datteinte hpatique responsable de
thrombopnie devant des signes cliniques vocateurs.
En fonction de lanamnse clinique, des donnes de la
numration et de lhmostase, le mylogramme sera ou
non ralis (tableau I). Le mylogramme permet de dis-
tinguer les thrombopnies centrales par trouble de la
production plaquettaire des thrombopnies priph-
riques par hyperdestruction plaquettaire (figure).
Elles sont secondaires une hyperdestruction plaquettaire
ou une anomalie de rpartition. Le mylogramme est
normal avec une richesse en mgacaryocytes normale,
voire augmente. Il nest pas systmatiquement effectu.
La dure de vie des plaquettes est raccourcie, mais nest
tudie quen cas de difficult diagnostique (tableau I).
1. Hyperdestruction plaquettaire
Elle est dorigine immunologique ou par consomma-
tion, et dans ce cas la thrombopnie est associe
dautres anomalies de lhmostase.
Destruction immunologique des plaquettes
Le purpura thrombopnique auto-immun
Il est d la production dauto-anticorps antiplaquet-
taires qui se fixent par leurs fragments F(ab) sur les pla-
quettes. Les plaquettes sont ensuite dtruites par le sys-
tme des macrophages qui possdent un rcepteur pour
le fragment Fc des immunoglobulines. La rate reprsen-
te le lieu privilgi de la destruction plaquettaire par les
macrophages, et elle est galement le sige essentiel de
la production des anticorps antiplaquettaires. Les anti-
corps du purpura thrombopnique auto-immun sont sp-
cifiques des glycoprotines de la membrane plaquettaire,
GP IIb-IIIa ou GP Ib-IX.
Le purpura thrombopnique auto-immun est une affection
frquente, en rgle du sujet jeune mais touchant toutes
les tranches dge et surtout lenfant de moins de 10 ans.
Il faut diffrencier le purpura thrombopnique auto-
T HR O MB O P NI E
Orientation des tests biologiques.
Diminution
des mgacaryocytes
Anomalie de production
des plaquettes
Thrombopnies centrales Thrombopnies priphriques
Mgacaryocytes
prsents
ou augments
Hmostase normale
Mylogramme
Bilan
hpatique
Anticoagulant
circulant
Anticardiolipide
Coagulation
intravasculaire
dissmine
Facteur
von Villebrand
Thrombopnie (vrifie)
Anomalies de lhmostase
Si la cintique tait ralise, la dure de vie plaquettaire
serait infrieure 12-24 heures.
Le traitement de la phase aigu pour des plaquettes inf-
rieures ou gales 20.10
9
/L repose sur la corticothra-
pie. Une dose de charge sous forme de mthylpredniso-
lone en injection intraveineuse (15 mg/kg/j x 3 j) peut
tre ralise, suivie de prednisone per os 1 mg/kg/j pen-
dant 15 jours avec dcroissance progressive.
Le traitement par immunoglobulines en intraveineux
(0,4 g/kg/j x 3 j) est justifi en cas de syndrome hmorra-
gique svre avec relais par prednisone per os.
Les transfusions plaquettaires sont contre-indiques,
sauf en cas de risque vital immdiat. La splnectomie
est rserve aux formes de purpura thrombopnique
auto-immun chronique aprs chec des traitements clas-
siques. Elle nest ralise quaprs 6 mois dvolution,
aprs vaccination contre le pneumocoque et lhmophi-
lus. La splnectomie entrane une correction du purpura
thrombopnique auto-immun dans 80 % des cas. Dans
les formes rfractaires de purpura thrombopnique auto-
immun aprs splnectomie, la dapsone (Disulone), le
danazol (Danatrol), les alcalodes de la pervenche
(Vincristine), le cyclophosphamide (Endoxan) ont t
proposs.
Devant une rechute de purpura thrombopnique auto-
immun, la recherche de rate accessoire doit tre effectue.
Formes particulires de purpura thrombopnique
auto-immun :
.
chez une mre atteinte de purpura thrombopnique
auto-immun, quelle soit thrombopnique ou non, le
nouveau-n peut prsenter une thrombopnie nonatale
lie au passage des auto-anticorps maternels ;
.
le purpura thrombopnique auto-immun peut sobser-
ver au cours du syndrome des antiphospholipides pri-
maires et dans le lupus. La thrombopnie est alors asso-
cie dautres manifestations auto-immunes cliniques
et biologiques. Le syndrome des antiphospholipides pri-
maires est caractris par des thromboses veineuses et
(ou) artrielles, des avortements spontans, la prsence
danticoagulant circulant et (ou) danticardiolipides. La
thrombopnie auto-immune, en rgle modre, peut
faire partie de ce tableau. Le syndrome des antiphospho-
lipides peut faire partie dun lupus. Lexistence danti-
corps anti-DNA, la diminution du complment sont en
faveur de ce diagnostic ;
.
le purpura thrombopnique auto-immun peut tre
associ des hmopathies lymphodes (lymphome
hodgkinien ou non hodgkinien), des pathologies virales
(cytomgalovirus, hpatite B et C, virus dimmuno-
dficience humaine). La thrombopnie auto-immune
peut tre la premire manifestation de la srologie du
virus dimmunodficience humaine.
Thrombopnies mdicamenteuses
Leur mcanisme est complexe. La fixation de com-
plexes immuns mdicament et (ou) mtabolite-anti-
corps anti-mdicament ou la fixation du mdicament
sur les plaquettes, pourrait modifier les structures mem-
branaires et raliser des no-antignes responsables de
la synthse danticorps antiplaquettes.
immun de lenfant qui survient souvent aprs une infec-
tion virale (dont la thrombopnie, qui peut tre profon-
de, va se corriger spontanment dans plus de 80 % des
cas), du purpura thrombopnique auto-immun de ladul-
te qui passe la chronicit dans 80 % des cas.
Le syndrome hmorragique nest pas toujours corrl
la svrit de la thrombopnie, mais des chiffres de pla-
quettes infrieurs 20.10
9
/L impliquent un traitement
durgence.
La gravit du syndrome hmorragique est domine par
lhmorragie crbro-mninge pouvant tre respon-
sable de dcs dans 3 % des cas.
La thrombopnie est brutale, isole. Le mylogramme
lorsquil est effectu montre une moelle normale, riche
en mgacaryocytes. Lhmostase est normale (temps de
cphaline active, temps de Quick) sans signe de
consommation.
La recherche danticorps antiplaquettes de type IgG ou
IgM est en rgle effectue par mthode ELISA. Elle est
positive dans 85 % des cas.
La spcificit de ces auto-anticorps est effectue par la
mthode MAIPA (Monoclonal antibody specific immo-
bilisation of platelet antigens), et ils sont en rgle diri-
gs contre les glycoprotines de la membrane plaquet-
taire (GP IIb-IIIa, Ib-IX).
Hmatologie
Hyperdestruction plaquettaire
Immunologique
Auto-immunes
purpura thrombopnique auto-immun
syndrome des antiphospholipides
lupus
virales
Allo-immunes
mdicamenteuse
post-transfusionnelle
Consommation plaquettaire
Coagulopathie de consommation
Purpura thrombopnique thrombotique
Syndrome de Kasabach-Merritt
Circuits extracorporels
Anomalie de rpartition
Dilution
transfusion massive
grossesse
Splnomgalie
Cas particulier
Syndrome pseudo-Villebrand plaquettaire
TABLEAU I
La thrombopnie immuno-allergique secondaire lab-
sorption dun mdicament sobserve aprs plusieurs jours
de traitement (6 15 j). Elle est isole, sans anomalie de
lhmostase, laccident est brutal, sans relation avec la
dose administre, et implique larrt du mdicament.
La thrombopnie est rversible en une dizaine de jours
aprs larrt du mdicament.
De nombreux mdicaments peuvent tre responsables de
thrombopnies mdicamenteuses, et ceux qui sont le plus
souvent en cause sont : quinine, quinidine, sulfamides,
digoxine, anti-inflammatoires non strodiens, hydantone,
sels dor ; il en est de mme pour lhrone et la cocane.
La recherche danticorps antiplaquettes en prsence du
mdicament incrimin peut tre utile au diagnostic.
Parmi ces mdicaments, il faut noter lhparine qui
entrane une thrombopnie svre, saccompagnant de
complications thrombotiques artrielles et (ou) vei-
neuses, ce qui est unique pour les thrombopnies immu-
no-allergiques mdicamenteuses.
Le diagnostic biologique, parfois difficile, repose sur les
tests dagrgation plaquettaire en prsence du srum du
patient et de lhparine administre. Il existe de nom-
breux faux ngatifs. Le mcanisme est li linteraction
dun anticorps (IgG) reconnaissant le complexe hpari-
ne-facteur plaquettaire IV et entranant lactivation pla-
quettaire par sa liaison au rcepteur Fc II plaquettaire.
Les thrombopnies immuno-allergiques lhparine
impliquent la ncessit de surveiller la numration pla-
quettaire 2 fois par semaine pendant un traitement hpa-
rinique sur 2 mois et impliquent larrt de lhparine si
elles surviennent.
La cintique dapparition de la thrombopnie par rapport
la prise mdicamenteuse est importante pour le dia-
gnostic de thrombopnie mdicamenteuse entre le 6
e
et
le 15
e
jour, sauf en cas de prise antrieure. Linterrogatoire
doit tre minutieux. Le traitement repose sur larrt du
mdicament. Les transfusions de plaquettes sont dl-
tres et aggravent la situation. En cas de thrombopnie
lhparine, avec complications thrombotiques ou nces-
sit de poursuivre un traitement antithrombotique, les
traitements par hirudines recombinantes (Refludan) ou
danaparode sodique (Orgaran) ont t proposs.
Thrombopnies post-transfusionnelles
Elles sont rares, isoles, svres et surviennent 7 10 j
aprs transfusion drythrocytes chez la femme. Elles sont
lies un allo-anticorps dirig contre un antigne plaquet-
taire avec une sensibilisation pendant des grossesses ou
des transfusions antrieures. Lanticorps est dirig contre
lantigne HPA-Ia (PLA1) ; HPA-Ib(PLA2), HPA-3
(Bak), HPA-4 (Pen). Les allo-antignes sont localiss sur
GPIIIa ou GPIIb. La raret des thrombopnies est lie
la faible frquence de la population HPA-Ia ngative
(2 %) et une susceptibilit individuelle (sujet HLA-DR3).
Consommation plaquettaire
Coagulation intravasculaire dissmine (CIVD)
Le contexte clinique est vocateur : infections, contexte
chirurgical, affection maligne, complications obst-
tricales, traumatisme tendu, brlures, hmolyse intra-
vasculaire. Le syndrome hmorragique peut tre impor-
tant, et il est particulier avec des hmorragies en nappe
et des ecchymoses tendues.
La thrombopnie est de svrit variable, et sassocie
une consommation des autres facteurs de la coagulation :
le facteur V, les facteurs VII, X, II et le fibrinogne. La
prsence de complexes solubles (monomres de fibrine)
et de D-dimres (produits de dgradation de la fibrine)
confirme la coagulation intravasculaire dissmine.
Le mcanisme de cette coagulation est li une activa-
tion de celle-ci gnre par une surexpression de facteur
tissulaire. La gnration de facteur tissulaire en prsence
de facteur VII entrane lactivation de la coagulation et
la gnration de thrombine. La thrombine ainsi forme
en excs, active la coagulation par un phnomne de
rtrocontrle positif. La formation de microthrombus
dans la circulation entrane des dfaillances viscrales,
et au sein de ces microthrombus, il existe une consom-
mation des plaquettes et des facteurs de coagulation.
Le traitement repose sur le traitement de la cause et une
hparinothrapie (hparine de bas poids molculaire).
En cas de thrombopnie svre infrieure 20.10
9
/L, les
transfusions de plaquettes peuvent tre ncessaires si le
syndrome hmorragique est menaant.
Purpura thrombotique thrombopnique (syndrome de
Moschcowitz) et syndrome hmolytique et urmique de
lenfant
Cette microangiopathie thrombotique associe sur le plan
clinique des signes neurologiques (cphale, parsie,
aphasie, dysarthrie), de la fivre et une atteinte rnale
(hypertension, dme des membres infrieurs).
La thrombopnie est secondaire une consommation.
Elle est associe une anmie hmolytique mcanique
avec schizocytes par fragmentation des hmaties au
contact des microthrombus dans la microcirculation.
Lionogramme sanguin contrle la fonction rnale.
Syndrome de Kasabach-Merritt
Certains angiomes extensifs sont associs une throm-
bopnie par consommation de plaquettes au niveau de
langiome. La thrombopnie est isole et (ou) associe
la prsence de complexes solubles et laugmentation
de D-dimres.
Circuits extracorporels
Tout circuit extracorporel peut tre responsable dune
thrombopnie par consommation plaquettaire au niveau
du circuit prothtique tranger. La thrombopnie est
associe une thrombopathie secondaire lactivation
des plaquettes sur le matriel tranger.
2. Anomalies de rpartition
Des thrombopnies par dilution sont observes en cas de
transfusions rythrocytaires massives. Il en est de mme
pour la grossesse o une thrombopnie modre de dilu-
tion est observe lors du dernier trimestre.
Toute splnomgalie quelle quen soit la cause peut tre
responsable dune augmentation de la squestration de
plaquettes. Dans une rate normale, 30 % de la masse
plaquettaire est squestre, et cette squestration peut
atteindre 50 90 % de la masse plaquettaire globale en
cas de splnomgalie.
T HR O MB O P NI E
Amgacaryocytose congnitale avec aplasie radiale :
la thrombopnie est svre associe de multiples mal-
formations du squelette, du cur, des reins. Le mylo-
gramme ne retrouve pas de mgacaryocytes. Les autres
lignes sont normales.
Thrombopnies congnitales transmission autoso-
male dominante : la thrombopnie est de svrit
variable avec plaquettes de grande taille. La dure de vie
des plaquettes est normale, le mylogramme montre des
mgacaryocytes en nombre normal mais il existe une
anomalie de la libration des plaquettes dans la moelle.
Aplasie mdullaire congnitale (maladie de Fanconi) :
maladie transmission autosomale rcessive, elle asso-
cie un syndrome malformatif, un retard psychomoteur,
et une aplasie mdullaire dinstallation progressive en 4
10 ans. La thrombopnie est llment initial constant,
isole ou associe une anmie non rgnrative et
une neutropnie. Lvolution est caractrise par lvo-
lution vers laplasie mdullaire avec ses complications
et une incidence leve de leucmie. Le caryotype
retrouve des anomalies type de cassure et de remanie-
ments chromosomiques refltant une fragilit chromo-
somique.
Thrombopnies avec thrombopathies
Maladie de Jean-Bernard et Soulier ou dystrophie
thrombocytaire hmorragipare
Cette affection transmission autosomale rcessive
associe un allongement majeur du temps de saignement
(TS), une thrombopnie avec plaquettes de grande taille,
une anomalie de ladhrence des plaquettes au facteur
de von Willebrand sous-endothlial par dfaut du com-
plexe glycoprotique Ib-IX plaquettaire. Ltude de
lagrgation plaquettaire met en vidence une absence
dagglutination en prsence de ristoctine alors que les
autres inducteurs (adnosine diphosphate, collagne)
induisent une agrgation normale.
Maladie des plaquettes grises
Elle associe un allongement du temps de saignement,
une thrombopnie modre avec plaquettes de grande
taille et grises aprs coloration des plaquettes sur lame.
Elle est caractrise par une absence de granules alpha
intraplaquettaires. Elle est transmission autosomale
dominante. La mylofibrose est constante dans cette
thrombopathie par scrtion du PDGF (platelet-derived
growth factor), par absence de stockage dans les gra-
nules alpha-plaquettaires.
Maladie de May-Hegglin
Transmise sur le mode autosomal dominant, elle associe
une thrombopnie avec plaquettes gantes et la prsence
de corps de Dhle dans les polynuclaires. Le syndrome
hmorragique reste modr. La thrombopnie est isole.
Syndrome de Wiskott-Aldrich
transmission lie au sexe, la thrombopnie est svre avec
microcytose plaquettaire et des anomalies des lymphocytes
T responsables deczma, dinfections rcidivantes.
Il existe une dysmgacaryocytopose avec des mgaca-
ryocytes quantitativement normaux mais qualitative-
ment anormaux, responsables de production plaquettaire
anormale avec dure de vie plaquettaire raccourcie.
3. Cas particulier
Syndrome pseudo-Willebrand plaquettaire : trs rare,
transmission autosomale dominante, ce syndrome est
caractris par un allongement du temps de saignement,
une thrombopnie modre avec de grandes plaquettes
associe une diminution du facteur de von Willebrand.
Il existe une anomalie de la GP Ib, responsable dune
fixation excessive de facteur von Willebrand qui entra-
ne une agglutination anormale des plaquettes et une
consommation du facteur von Willebrand sur la mem-
brane plaquettaire. La thrombopnie est isole ou asso-
cie une anmie sidropnique lie au saignement. Le
dosage plasmatique du facteur Willebrand est diminu.
Thrombopnies centrales
Elles sont dtailles dans le tableau II.
1. Constitutionnelles
Exceptionnelles, elles ne touchent que la ligne mgaca-
ryocytaire ou rvlent une aplasie mdullaire globale
comme la maladie de Fanconi.
Certaines sont associes une thrombopathie.
Hmatologie
Constitutionnelles
Amgacaryocytose congnitale
avec aplasie radiale
transmission autosomale dominante
Aplasie mdullaire congnitale (Fanconi)
Thrombopnies avec thrombopathies
maladie de Jean-Bernard et Soulier
maladie des plaquettes grises
maladie de May-Hegglin
syndrome de Wiskott-Aldrich
Acquises
Amgacaryocytose acquise
Aplasie mdullaire acquise
immunologique
toxique
carentielle
Dysmylopose
Infiltration mdullaire
processus leucmique, malin
tuberculose
syndrome dactivation macrophagique
Thrombopnies centrales
TABLEAU II
2. Acquises
Les thrombopnies centrales acquises sont lies une
aplasie mdullaire ou une infiltration mdullaire.
Dans ces thrombopnies centrales, la thrombopnie
nest pas toujours isole. Elle peut tre associe une
pancytopnie (aplasie) ou une prolifration cellulaire
anormale. Le mylogramme et (ou) la biopsie mdullaire
retrouvent une absence ou une hypoplasie mgacaryocy-
taire isole ou associe une aplasie-hypoplasie mdul-
laire plus globale ou objectivent une infiltration mdul-
laire par une prolifration tumorale.
La mesure de dure de vie des plaquettes nest pas indi-
que et elle serait normale (8-10 jours).
Amgacaryocytose acquise isole : elle peut tre dori-
gine immunologique, ne touchant que la ligne mga-
caryocytaire, responsable dune thrombopnie svre
isole. Une forme particulire damgacaryocytose
cyclique chez la femme peut prcder une thrombopnie
persistante.
Elle peut tre toxique, comme lintoxication thylique
aigu qui bloque la mgacaryocytopose au stade de
mgacaryocyte mr et entrane une thrombopnie.
Aplasie mdullaire acquise : la thrombopnie est un
des lments de la pancytopnie qui associe une anmie
argnrative, une neutropnie. Le diagnostic est confir-
m par le mylogramme et la biopsie mdullaire qui
montrent lhypoplasie ou laplasie mdullaire avec
absence des prcurseurs touchant les 3 lignes.
Diffrentes tiologies doivent tre recherches :
les aplasies mdullaires idiopathiques sont en rgle
dorigine immunologique. La thrombopnie est associe
une anmie argnrative et une neutropnie. Le
mylogramme et la biopsie mdullaire retrouvent une
moelle trs pauvre voire dsertique ;
laplasie mdullaire peut tre secondaire aux chimio-
thrapies, la radiothrapie. La thrombopnie entre
dans le cadre de laplasie et est transitoire ;
des toxiques mdicamenteux (chloramphnicol, sels
dor, sulfamides, anti-inflammatoires non strodiens,
neuroleptiques) ou chimiques (benzne) peuvent tre
responsables daplasie mdullaire svre dont la throm-
bopnie est un des lments ;
les profondes carences en vitamine B12 et (ou) folates
sont responsables dune thrombopnie qui est associe
une anmie macrocytaire non rgnrative et une neu-
tropnie avec polynuclaires hypersegments. Le my-
logramme retrouve des signes de dysmylopose avec
mgaloblastose. Le traitement vitaminique permet une
rcupration des anomalies hmatologiques avec une
crise rticulocytaire au 8
e
-10
e
jour ;
au cours des mylodysplasies, la thrombopnie peut
prcder lanmie macrocytaire, non rgnrative (an-
mie rfractaire) ou tre associe cette anmie. Le my-
logramme montre une moelle riche avec des anomalies
morphologiques touchant les 3 lignes, tmoignant de la
dysmylopose et des troubles de maturation.
Lvolution se fait sur le mode pancytopnique ou vers
une leucmie aigu.
Infiltration mdullaire
Tout processus malin envahissant la moelle est res-
ponsable dune pancytopnie o la thrombopnie est
frquente. Ce sont les leucmies aigus, les lymphomes
malins, la maladie de Hodgkin, la leucmie lymphode
chronique, la maladie de Waldenstrm, le mylome, les
cancers. Linfiltration mdullaire traduit un pronostic
pjoratif. Lexamen clinique retrouve dans certains cas un
syndrome tumoral. La thrombopnie peut tre associe
une prolifration leucmique objective ds la numra-
tion, ou faire partie dune pancytopnie globale refltant
sur la numration linfiltration mdullaire du processus
noplasique. Le diagnostic est obtenu par le mylogram-
me et par la biopsie mdullaire.
Certaines formes de tuberculose hmatopotique
peuvent se traduire par une pancytopnie. La biopsie
mdullaire retrouve des foyers pithliodes et la culture
de moelle recherche les bacilles de Koch.
Le syndrome dactivation macrophagique associe :
altration svre de ltat gnral, hpatosplnomgalie
et pancytopnie. Le mylogramme retrouve une hyper-
plasie histiocytaire avec activation macrophagique pha-
gocytant les plaquettes, les leucocytes et les hmaties.
Conclusion
Le diagnostic tiologique de thrombopnie est orient
par la clinique et des tests simples de dpistage. Une
analyse plus fine reposant sur le mylogramme et (ou) la
biopsie mdullaire permet de diffrencier les thrombo-
pnies centrales des thrombopnies priphriques. Le
syndrome hmorragique cutano-muqueux nest pas
corrl au degr de la thrombopnie. Le traitement du
syndrome hmorragique li la thrombopnie est adap-
t au diagnostic tiologique. Si les transfusions de pla-
quettes sont ncessaires dans les thrombopnies cen-
trales, elles peuvent tre dltres et (ou) inefficaces
dans certaines thrombopnies priphriques. Cette indi-
cation doit tre pose en tenant compte du bnfice par
rapport au risque. Elle est gnralement de 1 unit
plaquettaire pour 10 kg de poids. I
T HR O MB O P NI E
Toute thrombopnie doit tre vrifie par
une numration plaquettaire sur prlvement
sur citrate ou au doigt, pour liminer
les fausses thrombopnies avant denvisager
les investigations tiologiques.
Le syndrome hmorragique cutano-muqueux
nest pas toujours corrl la numration
plaquettaire, mais il est toujours le fait
de la thrombopnie si les plaquettes sont
infrieures 50.10
9
/L.
Linterrogatoire, lexamen clinique,
des tests simples de routine sont trs importants
pour orienter la dmarche diagnostique.
Hmatologie
B318
des produits destins lhomme. Cette loi transfre une
partie des activits de lAgence franaise du sang (AFS)
lAgence franaise de scurit sanitaire des produits
de sant, et prvoit avant le 31 dcembre 1999, la cra-
tion dun tablissement franais du sang.
La situation actuelle est donc en majorit le rsultat de la
loi du 4 janvier 1993, des diffrents dcrets et arrts,
ainsi que lapplication des bonnes pratiques . Les
textes rglementaires encadrant les activits de la trans-
fusion sanguine sont trs nombreux et ont eu comme
objet essentiel la scurit transfusionnelle.
1. Produits drivs du sang
Les produits drivs du sang ont t diviss en
2 classes : les produits sanguins labiles et les produits
sanguins stables.
La lgislation qui sapplique aux produits sanguins
stables est la mme que celle qui sapplique aux mdica-
ments, et cela dans lensemble de lEurope. Les produits
sanguins labiles ont une dfinition prcise au Journal
officiel et doivent, avant dtre utiliss en thrapeutique,
obtenir lautorisation dune commission spcialise de
lAgence franaise du sang. Les mesures de scurit
sont multiples, certaines sappliquent lensemble des
produits sanguins comme la slection du donneur ou la
slection biologique, dautres sont particulires comme
linactivation virale ou le respect des compatibilits
immunologiques.
Les concentrs de globules rouges, les concentrs de
plaquettes et le plasma sont des produits sanguins
labiles. Les concentrs de globules rouges sont aujour-
dhui tous dleucocyts, mais ils peuvent comporter des
mentions particulires : phnotyps, irradis, congels,
lavs.
Les concentrs de plaquettes peuvent tre obtenus par
fractionnement du sang total (concentr de plaquettes
standard) ou par cytaphrse (concentr de plaquettes
daphrse).
Mesures de scurit :
loi du 1
er
juillet 1998
dite de scurit sanitaire
Lorganisation de la transfusion sanguine a t modifie
par la loi du 1
er
juillet 1998 relative au renforcement de
la veille sanitaire et du contrle de la scurit sanitaire
Les risques lis la transfusion de produits
sanguins ou drivs du sang ont conduit
dvelopper dautres solutions thrapeutiques.
Cest ainsi que la transfusion autologue
est utilise chaque fois que cela est possible dans
la chirurgie programme, que lhmodilution
est applique plus largement, que les cytokines
stimulant lrythropose ou la thrombopose
ont vu leur champ dapplication tendu et ont
connu une acclration dans leur dveloppement.
Paralllement, les produits issus de la
recombinaison gntique ont envahi le march en
particulier pour le traitement de lhmophilie A.
Les risques sont aujourdhui mieux valus
et sont beaucoup plus limits grce la mise
en place de mesures de scurit lgislatives,
rglementaires, la mise en place de bonnes
pratiques , de lassurance de la qualit,
et du principe de prcaution.
Nous envisagerons successivement les grands
principes concernant les mesures de scurit,
les produits sanguins et les risques et accidents
qui peuvent tre associs leur utilisation,
soit du fait du non-respect des procdures,
soit des limites techniques.
Transfusion de sang
et de produits drivs
du sang
Mesures de scurit, risques et accidents circulatoires, immunologiques et infectieux
PR Jean-Luc WAUTIER
Institut national de la transfusion sanguine, 6, rue Alexandre-Cabanel, 75739 Paris cedex 15
Le plasma est congel frais, il est scuris par quarantaine
et a des indications aujourdhui limites aux dsordres
complexes de lhmostase.
La liste des produits sanguins stables est plus longue,
elle inclut lalbumine, le facteur VIII, le facteur IX, les
complexes II, VII, IX, X, le fibrinogne, lantithrombine
III, l1-antitrypsine, les immunoglobulines, la colle
biologique
2. Mesures gnrales
Ces mesures sappliquent pour obtenir le produit san-
guin de base comportant le risque minimal de maladie
transmissible.
Slection des donneurs : ltat de sant du donneur est
un lment essentiel de la scurit, et la qualit de lentre-
tien mdical est un lment cl de la dtection du risque.
Les donnes pidmiologiques ont permis de dlimiter
des groupes de population dits risques dans la mesu-
re o leurs conditions de vie les exposent des agents
infectieux transmissibles par transfusion. Cest le cas de
sujets vivant dans des zones impaludes ou dans des
rgions du monde o certaines infections sont end-
miques. Certains sujets peuvent tre exposs certains
risques par leur comportement (toxicomanie, vagabon-
dage sexuel, tatouage), par des traitements reus (trans-
fusion), par un contage infectieux.
Slection biologique : elle va permettre dcarter les
dons dans lesquels on dtecte un agent infectieux, ou le
tmoin srologique dune possible infection. Nous ver-
rons plus loin que malgr les progrs des tests de labora-
toire, lextension du nombre dagents infectieux recher-
chs, il persiste un risque, soit li au dlai dapparition
du marqueur (fentre srologique), soit li la fiabilit
du test (< 10
6
).
Dleucocytation : pour limiter le risque de la transmis-
sion de virus ou bactrie intraleucocytaire, la dleucocy-
tation ou dpltion en leucocytes des produits sanguins
est devenue obligatoire. Cette technique nlimine pas la
totalit des leucocytes, mais en diminue considrable-
ment le nombre et, en consquence, rduit le risque de
transmission dagents infectieux intraleucocytaires.
Le contrle de qualit des produits sanguins sap-
plique tous les produits, et ceux-ci doivent tre
conformes la norme dfinie par les autorits de tutelle.
Distribution des produits sanguins : la prescription
dun produit sanguin doit faire lobjet dune ordonnance
normalise prcisant les donnes de ltat civil du
patient, la nature et la quantit de produit prescrit, lindi-
cation, le nom et la qualit du prescripteur. La dlivran-
ce devra tenir compte des donnes immunologiques du
receveur et du produit prescrit. La distribution du pro-
duit sera nominale.
Hmovigilance : tout incident ou accident transfusion-
nel doit faire lobjet dune notification (fiche dincident
transfusionnel) qui sera transmise lAgence franaise
du sang. Ce systme permet, pratiquement en temps
rel, de connatre les dfaillances du systme et dappor-
ter les mesures correctives.
Autorisation et inspection : pour exercer son activit,
un tablissement transfusionnel doit avoir obtenu lauto-
risation de lAgence franaise du sang. Celle-ci dispose
dun corps dinspecteurs qui vrifient que le fonctionne-
ment des tablissements de transfusion sanguine est
bien conforme aux diffrentes mesures lgislatives ou
rglementaires.
3. Mesures particulires
Certains produits sanguins ou drivs du sang peuvent
subir sans dommage des traitements visant inactiver
des agents infectieux qui, malgr les mesures de slec-
tion, pourraient tre contenus dans les produits san-
guins.
De nombreuses techniques sont actuellement lessai
pour les produits sanguins labiles, mais dautres sont
appliques couramment depuis de nombreuses annes
ou plus rcemment. Le chauffage de type pasteurisation
est utilis depuis des dcennies pour lalbumine, et plus
rcemment pour l1-antitrypsine ou lantithrombine
III. La prcipitation alcoolique, le traitement pH acide
et/ou par la pepsine, sont souvent utiliss pour la prpa-
ration des immunoglobulines. Le traitement solvant
dtergeant et limmuno-purification sont des techniques
mises en uvre pour la purification du facteur VIII.
Lirradiation ultraviolette avec ou sans ajout de photo-
sensibilisateur est au stade exprimental, mais les rsul-
tats peuvent faire esprer un dveloppement.
Lensemble de ces mesures et les contrles de qualit de
lefficacit doivent rduire encore le risque de transmis-
sion dagents infectieux, mais leurs performances
dpendent beaucoup de la qualit et de la formation des
personnels. Nous verrons que beaucoup daccidents
associs aux transfusions sont souvent secondaires une
dfaillance humaine.
Risques et accidents circulatoires
Les anomalies de la volmie et de loxygnation sont
la fois des indications transfusionnelles et des risques
daccidents.
1. Ischmie
Lhypovolmie et linsuffisance de la correction dune
anmie sont des causes dischmie qui peuvent tre
coronaires ou crbrales. Le souci de vouloir viter
dexposer un patient un risque de maladie transmis-
sible, conduit dans certains cas transfuser insuffisam-
ment un patient. Lanmie mal corrige, surtout lorsque
lhmatocrite est infrieure 28 % chez un sujet de plus
de 60 ans, provoque une souffrance coronaire.
2. Surcharge
La transfusion trop rapide de produits sanguins chez des
patients ayant une dfaillance cardiaque peut tre
lorigine dun dme aigu du poumon, qui devrait tre
prvenu par un dbit adapt de perfusion et lorsque cela
T R ANS F US I ON DE S ANG E T DE P R ODUI T S D R I V S DU S ANG
de simmuniser, surtout si leur phnotype rythrocytaire
les prdispose rencontrer un antigne immunogne de
grande frquence (Rh, K...).
Comme dans le cas de lABO, environ 10 % des incompa-
tibilits nont pas de traductions cliniques, mais seulement
biologiques. Lassociation frissons-hyperthermie est fr-
quente, mais un tableau clinique grave associant collapsus,
anurie et dcs, nest malheureusement pas exceptionnel.
Dans la trs grande majorit des cas, les accidents din-
compatibilit ne devraient pas survenir si les procdures
taient convenablement respectes.
La prescription doit tre adapte en tenant compte des
antcdents du sujet ; la vrification de son groupe san-
guin et la recherche dagglutinines irrgulires sont sys-
tmatiques. La distribution doit tre personnalise, le
contrle ultime systmatique et bien ralis, la sur-
veillance de la transfusion attentive et suffisamment pro-
longe pour que ce type daccident disparaisse des
risques lis la transfusion.
Accidents infectieux
1. Risques viraux
Si laffaire du sang contamin par le virus de limmuno-
dficience humaine (VIH) est encore lobjet dactions
judiciaires, la transmission dautres virus et en particu-
lier du virus de lhpatite C (VHC) est encore un sujet
important de proccupation. Les statistiques nous mon-
trent que le risque de transmission des virus connus
diminue rgulirement, mais langoisse persiste de lhy-
pothse de la transmission dun agent pathogne jus-
qualors inconnu.
HTLV-I et II (human T leukemia virus) sont des virus
plus rpandus dans la zone des Carabes et au Japon que
dans nos rgions : le risque de transmission est faible
(1 pour 8 millions). Le risque thorique et identifi du
virus de limmunodficience humaine par la transfusion
est aujourdhui faible, de lordre de 1 pour 1,2 million.
Le risque de transmission de lhpatite C ou B est 4 fois
plus important (1 pour 280 000, 1 pour 200 000) et lon
peroit pour lhpatite B lintrt de la vaccination.
Le cytomgalovirus est trs frquent dans la population
est indiqu par ladministration de diurtiques. Dans le
cas particulier des drpanocytoses, la transfusion nces-
site parfois la soustraction de sang pathologique pour
permettre la transfusion. Des programmes dexsangui-
no-transfusion partielle permettent de rduire le risque
daccident vasculaire crbral chez les drpanocytaires.
3. Thromboembolie
Ce type daccident ne devrait plus se voir, car chaque
tubulure transfusion est pourvue dun filtre qui arrte
les micro-emboles qui auraient pu se former dans la
poche de sang. De plus, la dleucocytation systmatique
devrait faire disparatre le risque de perfuser des micro-
caillots lorigine de thrombophlbite, voire dembolie
pulmonaire en liminant avant la transfusion les leuco-
cytes et les agrgats plaquettaires.
4. Troubles cardiocirculatoires
Les troubles du rythme cardiaque induits par la perfu-
sion rapide de citrate sont connus depuis longtemps sans
que lon sache encore aujourdhui de faon certaine si
leffet est d un effet chlateur du citrate, une toxici-
t directe. Ils se corrigent habituellement par la rduc-
tion du dbit et (ou) ladministration de gluconate de
calcium.
Risques immunologiques
Le risque immunologique est compris entre 1/6 000 et
1/12 000 transfusions.
1. Incompatibilit ABO
Les risques dincompatibilit ABO sont connus depuis
le dbut du sicle, la faon de les viter est, elle aussi,
bien connue, mais les accidents persistent et peuvent
entraner la mort des patients. Ils sont toujours le rsultat
de dfaillances successives, chaque tape de la chane
nayant pas t respecte. La vrification ultime au
moment de la transfusion ayant t dfaillante dans plus
de la moiti des cas, les erreurs de prescription et de des-
tination sont les deux autres causes les plus frquentes.
La mise en place de tests fiables lors du contrle ultime
devrait, au moins en partie, pallier linsuffisance du res-
pect des procdures. La transfusion en situation din-
compatibilit ABO peut tre asymptomatique sur le plan
clinique et ntre dtecte que par labsence daugmen-
tation de lhmoglobine chez le receveur aprs transfu-
sion. Dans plus de 25 % des cas, le patient frissonne et a
de la fivre. Lincompatibilit ABO peut tre trs grave
et provoquer un collapsus, une coagulation intravascu-
laire, une anurie, la mort.
2. Accident d des allo-anticorps
Au contraire de laccident ABO qui peut survenir chez un
sujet vierge dantcdents transfusionnels ou de grossesse,
les accidents dus la prsence dallo-anticorps survien-
nent le plus souvent chez des sujets ayant eu des occasions
Hmatologie
HTLV 1+2 1/8 000 000
VHC 1/280 000
HIV 1/1 200 000
VHB 1/200 000
Risque viral rsiduel
TABLEAU
franaise (60 %), mais se traduit par une affection
bnigne sauf chez les immunodprims. La dleucocy-
tation diminue considrablement le risque de transmis-
sion du cytomgalovirus car il est essentiellement intra-
leucocytaire. Le parvovirus B19 provoque une maladie
bnigne (syndrome mononuclosique) dans la majorit
des cas, il peut induire des maladies plus svres chez la
femme enceinte et surtout chez les immunodprims
(rythroblastopnie). Le virus dit de lhpatite G ne
semble pas li une pathologie hpatique bien identi-
fie, mais pourrait tre un virus de co-infestation.
Les virus du type herps (HHV6, HHV7, HHV8) sont
transmissibles par la transfusion et pourraient tre res-
ponsables de diffrentes pathologies, mais aujourdhui il
nest pas possible dtablir un lien clair entre une trans-
mission par la transfusion et une maladie secondaire la
transfusion.
Le TTV ou transfusion transmitted virus est un des der-
niers candidats, mais le risque exact de ce virus et de sa
transmission devra encore tre valu.
2. Agents transmissibles non conventionnels
La maladie de Creutzfeldt-Jakob est une affection rare et
sa transmission par la transfusion nest quhypothtique.
La variante dont on a observ plusieurs cas en Angleterre
et qui est lie la prsence de prions pourrait reprsenter un
risque de transmission dans la mesure o les prions peuvent
tre prsents dans les lymphocytes.
3. Paludisme
Le paludisme est une maladie extrmement rpandue dans
le monde. Son incidence est de 300 500 millions daccs
par an. Le paludisme dimportation a plus que doubl dans
les 12 dernires annes pour atteindre plus de 5 000 cas. Les
paludismes autochtones reprsentent moins de 7 cas par an.
La mesure prise pour lexclusion temporaire de sujets ayant
sjourn en zone dendmie est srement une mesure effica-
ce lorsquelle est associe une recherche systmatique de
parasites chez les donneurs ayant t exposs au risque. Le
rseau de vigilance na pas fait tat de transmission par la
transfusion, ce qui nexclut pas totalement le risque, mais
fait penser que, sil existe, il doit tre faible.
4. Bactries
La contamination par les bactries du produit sanguin labile
peut avoir 3 origines : le prlvement, le sang du donneur, la
poche.
La contamination de la poche peut entraner des accidents
graves en srie dus un dfaut de strilisation ou la pr-
sence dendotoxine bactrienne rsistante aux procds de
strilisation. Les contrles systmatiques des procds de
fabrication expliquent la raret de ces accidents, et lhmo-
vigilance limite la possibilit daccidents en srie.
Les sources de contamination sont donc le plus souvent
dues une dsinfection insuffisante de la peau, ou la
prsence de bactries dans le sang du donneur. Le dvelop-
pement bactrien est lent 4C, cest dire que le produit
le plus souvent en cause est le concentr de plaquettes
conserv lui 20C.
Deux types de germes sont le plus souvent en cause : les sta-
phylocoques et les bacilles gram-ngatifs en particulier les
Yersinia enterocolitica ou Escherichia coli.
titre exprimental, des techniques simples ont t testes
pour dtecter les possibles contaminations bactriennes
mais ne sont pas gnralises. Une bonne asepsie, lexclu-
sion du donneur fbrile, de bonnes pratiques de prpara-
tion, une conservation et un transport conformes aux
normes, la filtration, sont des lments permettant de rdui-
re le risque.
La surveillance des 10 premires minutes de la transfusion
permet de dpister les symptmes (fivres, cphales,
troubles digestifs), darrter la transfusion et de faire les
recherches bactriologiques chez le receveur et dans les pro-
duits sanguins labiles.
Produits sanguins stables
ou mdicaments drivs du sang
et leurs risques spcifiques
1. Produits sanguins stables
Les produits drivs du sang ayant le statut de mdica-
ments, ils sont soumis aux mmes rgles que celles
appliques lindustrie pharmaceutique, et sont distri-
bus par les pharmacies.
Les produits stables sont drivs du plasma obtenu du
sang total par centrifugation ou prlev par plasmaph-
rse. Les drivs du plasma les plus utiliss sont lalbu-
mine et le facteur VIII. Leurs indications sont plus res-
treintes car ils sont en comptition avec les cristallodes
et les produits de recombinaison gntique.
Le facteur IX, les immunoglobulines gardent leurs indi-
cations ct de nouveaux produits tels que l1-anti-
trypsine, lantithrombine III, linhibiteur de la C1 est-
rase, la colle biologique.
Les produits stables drivs du plasma taient fraction-
ns par prcipitation, on a aujourdhui recours la chro-
matographie, la chromatographie daffinit, la filtration
et lultrafiltration.
Comme pour les produits labiles, la slection du don-
neur et la slection biologique sont des tapes impor-
tantes de la scurit, mais aujourdhui beaucoup de pro-
ducteurs utilisent en plus des techniques de recherche
virale directe par amplification gnique (PCR) et il est
vraisemblable que ces techniques auront un dveloppe-
ment la fois dans la slection et dans le contrle de la
qualit.
Des traitements spcifiques sont appliqus dans le but
dinactiver certains virus comme le traitement solvant
dtergeant, la pasteurisation, limmunopurification.
2. Risques des produits stables
Linactivation par solvant dtergeant limine les virus
envelopps, mais na pas daction sur le virus de lhpa-
tite A ou le parvovirus B19. La pasteurisation est effec-
tue une temprature trop basse pour se dbarrasser de
linfectiosit de tous les agents transmissibles. Il existe
donc une possibilit thorique de transmission par lal-
bumine sans que les donnes pidmiologiques ou de
vigilance naient pu encore clairement cerner les risques
lis lalbumine.
Le facteur VIII antihmophilique peut induire lappari-
tion danticorps anti-facteur VIII inhibiteurs de lactivit
coagulante. Le facteur VIII recombinant semble dans
une tude rcente trs immunogne sans quune compa-
raison dimmunognicit du facteur VIII immunopurifi
et du facteur VIII recombinant ne puisse tre faite.
Lapparition danti-facteur IX chez les hmophiles B est
plus rare ; par contre, il semble exister un risque throm-
bogne plus important surtout lors de posologie forte.
Les immunoglobulines polyvalentes ou spcifiques sont
largement prescrites et peu deffets secondaires imm-
diats ont t dcrits. Les immunoglobulines intravei-
neuses utilises dans le traitement du purpura thrombo-
pnique immunologique entranent une hmolyse
modre mais qui abaisse significativement le taux
dhmoglobine.
La transmission de maladie par les immunoglobulines
est un sujet controvers et les cas rapports pourraient
tre dus une dfaillance dans la procdure de fabrica-
tion. Enfin, il est classique mais probablement excep-
tionnel dobserver que les sujets ayant un dficit en IgA
prsentent un choc anaphylactique lors de ladministra-
tion dimmunoglobuline.
Les mesures de scurit sont nombreuses, volutives,
les procdures plus prcises et plus rigoureuses, mais
le risque zro nexiste pas. Cependant, ltude des
accidents montre que beaucoup de dfaillances sont
lies lerreur humaine lune ou souvent plusieurs
tapes de la chane transfusionnelle. Ladaptation du
systme, lapplication de mesures correctives rapides
et efficaces ne peuvent se concevoir sans une continui-
t du donneur au receveur, toute anomalie constate
chez le receveur devant faire analyser toutes les tapes
jusquau donneur. Ce va-et-vient dinformation est un
des lments essentiels du systme ainsi que la qualit
de la formation des personnels et leur motivation dans
un ensemble allant de la gnrosit du donneur au
bien-tre du malade. n
Hmatologie
Les mesures de scurit sanitaire visent :
prvenir le risque, limiter le risque, corriger
les dfaillances, amliorer les produits
et la pratique humaine.
Les mesures pour rduire le risque li
la transfusion sanguine sont :
une slection rigoureuse des donneurs
par des mdecins qualifis ;
une qualification biologique plus performante ;
une prparation de produits sanguins
normalise ;
un transport , une conservation,
une distribution des produits sanguins conformes
aux bonnes pratiques ;
une prescription mdicale, une distribution
personnalise ;
un contrle ultime systmatique et attentif,
une surveillance de la transfusion ;
une hmovigilance, un recueil et une analyse
des incidents.
une qualification initiale et une formation
continue du personnel.
Indications et contre-indications des transfusions des produits
sanguins labiles. Recommandations pour la partie clinique. AFS,
ANAES novembre 1997. Paris : EDK.
Rapport sur lactivit de transfusion sanguine. Aot 1996-dcembre
1997. Agence franaise du sang. Paris : La documentation franaise.
Laperche S. Les retombes pratiques des 3 ans dexprience de
lhmovigilance nationale en matire de complications virales.
Transfus Clin Biol 1998 ; 5 : 211-8.
Rouger P, Hergon E. Apport de lhmovigilance la scurit immu-
nologique des transfusions sanguines : bilan 3 ans aprs. Transfus
Clin Biol 1998 ; 5 : 219-24.
La transfusion sanguine : bases scientifiques mdicales et rglemen-
taires. Tome I et tome II. Paris : INTS, 1997.
Popovsky MA. Transfusion reactions. Bethesda, USA : AABB Press,
1996.
POUR EN SAVOIR PLUS
549
Hmatologie
B 316
La transfusion sanguine est une thrapeutique que lon doit
adapter la situation clinique et biologique de chaque
patient. Lindication du sang total est exceptionnelle (exan-
guino-transfusion). Le sang total est fractionn en drivs
sanguins au sein desquels on distingue :
les drivs sanguins labiles avec les concentrs de glo-
bules rouges, les concentrs de plaquettes, les concentrs
de leucocytes et le plasma. Ces drivs issus du fraction-
nement du sang total peuvent aussi tre obtenus partir de
prlvements par plasmaphrse ou par cytaphrse utili-
sant des sparateurs de cellules flux discontinu ou
continu.
les mdicaments drivs du sang, issus du fractionnement
industriel du plasma. Ils sont considrs comme des mdi-
caments et leur mise disposition est assure par les phar-
Transfusion de sang
et de produits drivs du sang
Bases immunologiques et indications
Dr Bernard LAMY, Dr Pascal MOREL, Pr Patrick HERV
tablissement de transfusion sanguine de Franche-Comt, 1, boulevard A.-Fleming, BP 1937, 25020 Besanon cedex
La transfusion sanguine est une thrapeutique
slective que lon doit adapter la pathologie
du patient. Les drivs cellulaires (globules rouges,
leucocytes, plaquettes) portent des antignes
responsables dimmunisation.
Les anticorps observs peuvent tre lorigine
de ractions transfusionnelles imposant une
slection immunologique des produits sanguins.
Les concentrs globulaires issus du fractionnement
du sang total sont utiliss dans le traitement
des anmies constitutionnelles ou acquises.
Les plaquettes sanguines, prpares partir
du sang total ou par cytaphrse, sont utilises
dans le traitement des syndromes hmorragiques
des thrombopnies. Les leucocytes obtenus par
cytaphrse ont des indications prcises
et trs limites dans les neutropnies graves
avec syndrome infectieux. Le plasma
thrapeutique nest utilis que dans le traitement
des dficits en facteurs de coagulation.
Les difficults transfusionnelles lies
lallo-immunisation sont gres soit
par un traitement pralable des produits
(ex. : limination des leucocytes par filtration)
soit par leur slection immunologique.
macies. Le traitement subi par ces produits au cours de leur
prparation en fait des produits scuriss vis--vis des risques
de transmission des maladies virales. Ils sont utiliss en par-
ticulier pour la correction des troubles de la coagulation lis
des dficits de certains facteurs de la coagulation (hmo-
philie) ou pour le traitement prventif ou curatif de cer-
tains tats infectieux (dficit en immunoglobulines).
Bases immunologiques
Globules rouges
Ils prsentent leur surface des structures antigniques
lorigine des groupes sanguins. Plus de 650 antignes dif-
frents ont t dcrits. Ils sont responsables du polymor-
phisme humain. Lintroduction de globules rouges, chez
un receveur, reprsente un risque dallo-immunisation dont
il faudra tenir compte lors de la slection ultrieure des
drivs sanguins.
1. Systme de groupe sanguin ABO
Ce systme est caractris par la prsence de deux anti-
gnes, les antignes A et B. Leur prsence ou leur absence
sur le globule rouge est lorigine des 4 groupes sanguins
A
O AB
B
Rgle de compatibilit pour la transfusion de globules rouges
A
O AB
B
Rgle de compatibilit pour la transfusion du plasma
550
A, B, AB et O. L'absence dantigne A et (ou) B sur le glo-
bule rouge entrane la production danticorps spcifiques
dans le srum. Ces anticorps sont dits naturels car ils
apparaissent en dehors de toute transfusion ou de gesta-
tion. Ils sont dvelopps au plus tard lge de 1 an et leur
prsence systmatique est lorigine des rgles de com-
patibilit obligatoires dans le systme ABO. Il existe une
rgle de compatibilit transfusionnelle qui simpose lors
de la transfusion de concentrs globulaires ou de tout pro-
duit sanguin contenant des globules rouges (encadr).
Lorsque lon transfuse du plasma la rgle de compatibilit
est inverse de la prcdente (encadr).
2. Les autres systmes de groupe sanguin
Rhsus, Kell, Duffy, Kidd Ils nont pas tous la mme
importance et ils se distinguent par leur antignicit. Il
sagit de leur capacit induire la formation dun allo-anti-
corps lorsquils sont transfuss. Le systme Rhsus est un
systme de groupe sanguin complexe (plusieurs dizaines
dantignes) dans lequel lun des antignes est recherch
systmatiquement lors de la dtermination du groupage
sanguin. Il sagit de lantigne D. Lorsquil est prsent, le
sang test est dit Rhsus positif. Lorsque cet antigne est
absent, le sang est dit Rhsus ngatif. La compatibilit Rh-
sus est respecte (sauf circonstances exceptionnelles) au
mme titre que la compatibilit ABO car le risque dim-
munisation varie de 50 75 % si du sang Rhsus positif
est transfus un receveur Rhsus ngatif. ct de cet
antigne D, il faut souligner limportance (en transfusion
et en obsttrique) des antignes C, c, E, e qui figurent parmi
les antignes les plus immunisants. Il peut savrer indis-
pensable de prvenir une immunisation vis--vis de ces
antignes dans certaines circonstances cliniques. Le sys-
tme Kell est lui aussi un systme de groupe sanguin impor-
tant car lantigne Kell (K) est lantigne le plus immuni-
sant aprs lantigne D (risque dimmunisation = 35 %).
Limmunisation vis--vis de cet antigne sera prvenue
comme pour les antignes D, C, c, E et e par lutilisation
de sang phnotyp. Malgr lextrme diversit des anti-
gnes prsents sur un globule rouge, le respect des seuls
phnotypes Rhsus et Kell prvient 95 % des allo-immu-
nisations rythrocytaires. Les autres antignes (Duffy,
Kidd, MNSs) sont moins frquemment impliqus dans des
allo-immunisations. La compatibilit vis--vis de ces anti-
gnes sera respecte dans des circonstances cliniques plus
restreintes ou lorsque les anticorps correspondants seront
prsents chez le receveur. Certains de ces antignes sont
appels publics. Ils sont observs chez tous les individus
sauf quelques rares personnes qui en sont dpourvues (ph-
notype public ngatif ). Le risque dimmunisation est
alors permanent. Le risque de raction transfusionnelle est
prvenu par la transfusion autologue (prlvement et
conservation long terme par conglation des globules
rouges de la personne concerne) ou par lintermdiaire
dune banque de sang rare (banque centralisant les prl-
vements des personnes prsentant un phnotype dpourvu
dun antigne public).
La recherche dagglutinines irrgulires (RAI), obligatoire
avant toute transfusion (elle doit dater de moins de 72h)
permet dviter les ractions transfusionnelles dues un
anticorps dallo-immunisation ou dorigine naturelle. Lors-
quil existe des antcdents de transfusion ou de gestation,
lutilisation de sang comptabilis (cross match) permet
daccrotre la scurit transfusionnelle des patients concer-
ns.
Leucocytes
Ils portent des antignes sur leur membrane. Il existe des
antignes communs aux diffrents types cellulaires. Il sagit
des antignes du systme dhistocompatibilit, le systme
HLA. Le polymorphisme antignique dans ce systme est
trs important et lantignicit des systmes HLA A et HLA
B est leve. Les immunisations anti-HLA sont frquentes.
Les grossesses rptes sont lorigine dimmunisations
anti-HLA. Les leucocytes prsents dans les drivs san-
guins cellulaires jouent le mme rle. Les polynuclaires
possdent aussi des antignes membranaires qui leur sont
propres (systmes NA, NB). ces antignes sont suscep-
tibles dinduire des allo-immunisations responsables din-
cidents ou daccidents transfusionnels dont lintensit cli-
nique varie de la simple inefficacit transfusionnelle
jusqu ldme pulmonaire lsionnel. Chez un patient
immunodficient (origine acquise ou constitutionnelle), les
lymphocytes du donneur peuvent induire une raction diri-
ge contre les antignes du receveur. Cest le phnomne
de la raction du greffon contre lhte (graft-versus-host
disease). Les leucocytes seraient aussi lorigine dune
immunomodulation qui, dans un contexte pathologique
tumoral ou chirurgical (chirurgie intestinale par exemple)
est susceptible de majorer les infections postopratoires ou
les rcidives tumorales. Les donnes cliniques demeurent
contradictoires.
Plaquettes
Ces cellules portent les antignes du systme HLA. La pr-
sence danticorps anti-HLA est responsable dincidents cli-
niques (frissons, hyperthermie) lors de la transfusion de
concentrs de plaquettes non HLA compatibles. Ces anti-
corps sont aussi responsables dtats rfractaires se tra-
duisant par une inefficacit transfusionnelle. Les tats
rfractaires reprsentent une difficult majeure en transfu-
sion. Les plaquettes portent aussi des antignes spcifiques
regroups dans le systme HPA (human platelet antigen)
au sein duquel on observe aussi un polymorphisme. Les
immunisations anti-plaquettes spcifiques sont respon-
sables d'incidents transfusionnels comparables ceux
observs avec les anticorps anti-HLA. Ils sont aussi res-
ponsables dincompatibilits fto-maternelles avec throm-
bopnie nonatale.
Plasma
Certaines protines plasmatiques sont susceptibles din-
duire la formation danticorps chez les patients prsentant
un dficit slectif dune protine. Il faut retenir la possibi-
lit dune immunisation vis--vis du facteur VIII chez les
hmophiles. Il existe aussi des immunisations vis--vis de
certaines classes dimmunoglobulines (IgA) chez les
patients dficitaires en IgA. Elles sont lorigine de rac-
tions transfusionnelles graves.
551
Hmatologie
Indications des drivs sanguins
Drivs sanguins rythrocytaires :
les concentrs globulaires
Ces produits sanguins sont indiqus dans la correction des
tats anmiques.
1. Concentr globulaire standard
La dure de conservation de ce produit sanguin est de
42jours. Les recherches en cours laissent esprer une pro-
longation de ce dlai 49 jours. Ce concentr de globules
rouges est obtenu par transfert vers une seconde poche du
plasma surnageant aprs centrifugation du sang total. Le
produit standard doit contenir au minimum 45 g dhmo-
globine par unit. La posologie, en mL, est donne par la
formule suivante :
Volume transfuser = [(Hb souhaite - Hb du patient) i
poids en kg] i 2
Ce driv sanguin contient une grande quantit des leuco-
cytes et des plaquettes du donneur.
2. Concentr globulaire dleucocyt
Dans ce concentr globulaire, les leucocytes sont limins
en grande partie par la filtration. Seuls les concentrs glo-
bulaires dont le nombre de leucocytes rsiduels est inf-
rieur 1 x 10
6
peuvent tre qualifis de concentrs globu-
laires dleucocyts. Lorsque la quantit de leucocytes
rsiduels est suprieure cette valeur le produit sanguin
est dit appauvri en leucocytes. Les indications de ces deux
produits sont distinctes.
vis de certaines protines plasmatiques est responsable
daccidents transfusionnels. Il sagit en gnral de chocs
anaphylactiques induits par des immunisations spcifiques
anti-IgA.
4. Concentr globulaire phnotyp
Il ne sagit pas dun conditionnement spcifique des hma-
ties prleves mais dune slection immunologique. La
qualification immunohmatologique de ces produits san-
guins ne se limite plus la simple dtermination du groupe
sanguin ABO et Rhsus. Tous ces produits sont phnoty-
ps au minimum dans le systme Rhsus (antignes C, c,
D, E, e) et dans le systme Kell (antignes K et k). La slec-
tion des concentrs globulaires est faite de faon viter
lintroduction de lun ou des antignes Rhsus et (ou) Kell
absents du phnotype rythrocytaire du patient. Le sang
phnotyp est utilis dans deux situations :
La qualification dleucocyte
Leucocytes rsiduels : < 1.10
6
Concerne :
les concentrs globulaires ;
les concentrs de plaquettes (standard et daphrse).
Permet :
dviter les ractions transfusionnelles (frisson-hyperthermie) chez
les patients immuniss (anticorps anti-HLA) ;
de limiter les risques dimmunisation HLA chez les patients poly-
transfuss ou en attente de transplantation.
Le concentr globulaire appauvri en leucocytes permet
dviter les ractions transfusionnelles chez les patients
prsentant une immunisation anti-leucocytes modre.
Lorsque limmunisation anti-leucocytes est intense ou
polyspcifique, lutilisation de sang dleucocyt est ren-
due obligatoire. La quantit de leucocytes rsiduels pr-
sents dans un concentr de globules rouges dleucocyt
rduit de faon significative le risque dimmunisation pri-
maire anti-HLA.
3. Concentr globulaire dplasmatis
Les globules rouges sont dplasmatiss par lavage. Le taux
de protines extracellulaires doit tre infrieur ou gal
0,5 g. Ce produit est indiqu lorsque l'immunisation vis--
La qualification phnotype
Concerne : les globules rouges, les leucocytes et les plaquettes :
pour les concentrs de globules rouges le phnotype standard
concerne le systme Rhsus (Ag C, c, D, E) et le systme Kell (Ag K
et k) ;
pour les concentrs de plaquettes le phnotype concerne les anti-
gnes HLA A et B ou les antignes plaquettaires spcifiques (HPA)
selon lorigine des immunisations ;
pour les concentrs de leucocytes le phnotype concerne les anti-
gnes HLA A et B.
Permet :
dviter les immunisations chez les patients risque ;
dviter les ractions transfusionnelles chez les patients immuni-
ss.
prvention de limmunisation ; il sagit en priorit des
receveurs de sexe fminin encore en ge de procrer. Cette
prvention concerne un ventuel risque transfusionnel ult-
rieur. Elle concerne aussi le risque fto-maternelle. Une
immunisation dorigine transfusionnelle peut tre lori-
gine dune incompatibilit fto-maternelle. Les concen-
trs globulaires phnotyps sont aussi indiqus chez les
polytransfuss. La rptition des actes transfusionnels
accrot la frquence des immunisations. Dans certaines
pathologies (hmoglobinopathies par exemple) la compa-
tibilit des phnotypes pourra concerner dautres antignes
comme les antignes Duffy, Kidd et Ss ;
chez les patients dj immuniss, lintroduction dun anti-
gne vis--vis duquel le patient est immunis entrane une
raction transfusionnelle hmolytique. Le sang phnotyp
respectera la compatibilit Rhsus et Kell ainsi que les anti-
gnes concerns par le ou les autres anticorps du patient
(mis en vidence par une recherche dagglutinines irrgu-
lires).
5. Concentr globulaire compatibilis
Cette qualification peut sappliquer aux diffrentes catgo-
ries de concentrs globulaires dj cits. Il sagit dune slec-
tion immunologique des produits sanguins mais elle est per-
sonnalise. Les concentrs globulaires sont tests vis--vis
552
du srum du patient. Lorsque le test est ngatif, les concen-
trs globulaires sont prsums compatibles. La validit de
ce test est limite 72 h. Au-del de ce dlai des anticorps
ont pu rapparatre dans le srum du receveur.
6. Concentr globulaire conserv
par conglation
Les indications de ce driv sanguin sont trs limites. Il
sagit le plus souvent de globules rouges autologues corres-
pondant des phnotypes rares (phnotypes public nga-
tif habituellement stocks dans la banque nationale de sang
rare du Centre national de rfrence sur les groupes sanguins
CNRGS) ou prlevs chez des patients prsentant une poly-
immunisation complexe. Ce produit sanguin est toujours
phnotyp. La dconglation entrane une dleucocytation
correspondant aux critres du sang dleucocyt.
7. Concentr globulaire irradi
Il sagit dun traitement physique du driv sanguin. Lir-
radiation (comprise entre 25 et 45 G) rend les lymphocytes
du donneur incapables de dvelopper une raction du gref-
fon contre lhte. Cette qualification simpose chez les
patients immunodprims (ex.: aprs greffe de cellules
souches hmatopotiques ou en priode nonatale).
Drivs plaquettaires :
les concentrs de plaquettes
Ce produit sanguin est indiqu dans le traitement des throm-
bopnies. Les indications concernent les troubles hmor-
ragiques associs une thrombopnie (80 % des indica-
tions sont en hmatologie). Lindication peut aussi tre
prventive dans un contexte aggravant (thrombopnie
majeure accompagne dune fivre, dune splnomgalie
ou dans un contexte chirurgical). Le dlai de conservation
de ce produit sanguin est actuellement de 5 jours.
1. Concentr standard de plaquettes
Ce produit est obtenu par fractionnement du sang total. Le
traitement dune thrombopnie ncessite lutilisation de
plusieurs concentrs standard. Ils sont obtenus par le
mlange de 6 8 units. La posologie est dtermine en
fonction de la thrombopnie et du contexte clinique du
patient. Ce concentr standard de plaquettes est conta-
min par un nombre lev de leucocytes qui peuvent tre
responsables de ractions transfusionnelles chez les
patients immuniss. La prsence dantignes HLA de
classe I sur les plaquettes peut tre aussi responsable dune
inefficacit transfusionnelle chez un patient immunis.
2. Concentr de plaquettes daphrse
Il est obtenu partir du prlvement dun seul donneur,
laide dun sparateur de cellules. Le risque dallo-immu-
nisation HLA et le risque viral sont rduits. Ce produit san-
guin est indiqu chaque fois que lon veut limiter chez un
patient ce risque dallo-immunisation. Il est indiqu aussi
chez les patients prsentant une raction clinique lors de la
transfusion de concentrs standard de plaquettes ou en pr-
sence dune inefficacit transfusionnelle avec des concen-
trs standard.
3. Concentr de plaquettes dleucocyt
La dleucocytation peut tre ralise aussi bien sur les
concentrs de plaquettes standard que sur les concentrs de
plaquettes daphrse. Le nombre absolu de leucocytes rsi-
duels doit tre infrieur 1 x 10
6
. Ce produit permet dvi-
ter les ractions transfusionnelles dorigine immunologique
(immunisation HLA). Il permet aussi dviter lallo-immu-
nisation vis--vis de ces antignes. Cependant, dans 25 %
des cas, on observe encore des ractions transfusionnelles
lies vraisemblablement la libration de mdiateurs par
certaines cellules leucocytaires (rle de la filtration?).
4. Concentr de plaquettes phnotyp
Cette qualification concerne les concentrs daphrse. Les
antignes concerns sont habituellement les antignes HLA
A et HLA B. Ils sont alors identiques ceux du receveur
ou prsentent des ractions dites croises avec ces anti-
gnes. La slection immunologique peut aussi se faire sur
les antignes spcifiques plaquettaires (HPA). Il sagit d'in-
dication dans le cadre dune incompatibilit fto-mater-
nelle avec thrombopnie nonatale due une immunisa-
tion anti-HPA 1. La transfusion doit apporter des plaquettes
dpourvues de lantigne-HLA 1. Une compatibilit (cross
match) peut tre ralise comme dans les concentrs glo-
bulaires. Le test est alors ralis entre le srum du receveur
et les leucocytes ou les plaquettes du donneur selon lori-
gine des immunisations.
5. Concentr de plaquette dplasmatis
Cest un produit qui doit contenir moins de 0,5 g de pro-
tines. Les indications sont identiques celles des concen-
trs globulaires dplasmatiss telles les ractions transfu-
sionnelles graves dues des immunisations slectives
vis--vis de protines plasmatiques (anti-IgA).
Les concentrs de plaquettes (standard ou daphrse) peu-
vent tre irradis pour des indications identiques celles
de lirradiation des concentrs globulaires.
Drivs leucocytaires :
les concentrs de granulocytes
Ces drivs sanguins ont des indications trs limites. Elles
sont prcises : syndrome infectieux avec hyperthermie >
38 C depuis 48 h, neutropnie grave (< 100 PN par mm
3
)
et inefficacit des traitements antibiotiques large spectre
depuis 48 h. Ce sont, dans la majorit des cas, des malades
en aplasie svre.
1. Concentr de granulocytes
Il est toujours obtenu par aphrse. Ladministration conco-
mitante de fungizone et (ou) de plasma provenant de don-
neurs de sexe fminin est formellement interdite.
2. Concentr de granulocytes phnotyp HLA
Le donneur peut tre slectionn en fonction des antignes
HLA et (ou) des anticorps anti-HLA prsents chez le rece-
veur.
Les concentrs de granulocytes sont systmatiquement irra-
dis compte tenu du contexte clinique dans lequel ils sont
prescrits. I
553
Hmatologie
Le souci dconomie des produits sanguins (dont
la disponibilit est parfois difficile) et la ncessit
dune efficacit thrapeutique imposent
lutilisation des drivs sanguins adapts
au contexte clinique et biologique des patients.
En particulier, lanmie est corrige
par la transfusion de culots globulaires. Il nexiste
pas dindication chez ladulte justifiant
lutilisation dun seul culot globulaire (cest dans
tous les cas, une transfusion inutile).
Les incidents transfusionnels dorigine
immunologique doivent tre prvenus par
une slection immunologique des drivs
sanguins :
soit par limination des cellules incrimines :
mthode de dleucocytation;
soit par slection de cellules dpourvues
des antignes impliqus dans la raction
immunologique.
Coffe C, Couteret Y, Herv P et al. Pratique transfusionnelle.
Besanon : ETS FC, 1995.
Genetet B, Fauchet R. La transfusion sanguine. Paris : Flamma-
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Habibi B. Transfusion clinique. Rgles, surveillance, procdures.
Paris : Frison Roche, 1990 : 191 pp.
Muller JY, Avenard G, Martini E. Les drivs sanguins. Paris :
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cal practice of transfusion medicine. New York : Churchill Living-
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Salmon Ch, Cartron JP, Rouger Ph. Transfusion. Les groupes san-
guins chez lhomme. Paris : Masson, 1991.
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temps de Quick et temps de cphaline + activateur : voisins de la

fibrinogne normal ou augment (excs de synthse = inflammation) ;

augmentation modre des TAT, F

schizocytes rares ou absents.

temps de Quick et temps de cphaline + activateur : plus ou moins

abaissement continu des plaquettes, du fibrinogne, des facteurs de

augmentation des TAT, F

temps de Quick et temps de cphaline + activateur : allongs ou

effondrement des plaquettes, des facteurs, du fibrinogne ;

abaissement des inhibiteurs ;

augmentation des PDF et des D-dimres. Abaissement du plasmi-

forte augmentation des TAT, F

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