1.

1 INTRODUCCIN AL SISTEMA
INMUNITARIO
1.1.1 UNA APROXIMACIN A LOS
CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y
partculas extraas. Pero poseen sistemas defensivos frente a
tales patgenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo
propio de lo extrao
Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa
de los animales frente a agentes externos extraos. Se adquiere
al nacer, y va madurando y consolidndose durante los primeros
aos de vida.
Inmunologa: Ciencia biolgica que estudia todos los
mecanismos fisiolgicos de defensa de la integridad biolgica del
organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la
identificacin de lo extrao y su destruccin. La inmunologa
tambin estudia los factores inespecficos que coadyuvan a los
anteriores en sus efectos finales.
Respuesta inmune: Actuacin integrada de un gran nmero de
mecanismos heterogneos de defensa contra sustancias y
agentes extraos. En general, a las sustancias extraas se las
denomina como antgenos, y son ellos los que desencadenan
en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la
produccin\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los
mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra
molecular.
1.1.2 DESARROLLO HISTRICO DE LA
INMUNOLOGA
La inmunologa es, en la actualidad, una ciencia autnoma y
madura, pero sus orgenes han estado estrechamente ligados a
la Microbiologa. Su objeto consiste en el estudio de las
respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente
a la invasin por microorganismos o partculas extraos, aunque
su inters se ha volcado especialmente sobre aquellos
mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de
especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el
cuerpo como no propios, as como de su neutralizacin y
degradacin.
Como tantas otras ciencias, la Inmunologa presenta un
prolongado perodo pre-cientfico, de observaciones y
aproximaciones meramente empricas. La resistencia a
ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida
en escritos de la antigedad; el historiador griego Tucdides
(464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la
guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por
aquellos que haban sobrevivido previamente a la enfermedad,
en la seguridad de que stos no volveran a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se haba observado que las
personas que en su niez haban padecido la viruela no la
adquiran ms adelante en su vida. Los mismos chinos, en el
siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicacin de
estas observaciones que indicaban la induccin de un estado
protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la
inhalacin de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque
suave que confera resistencia ante infecciones posteriores. Una
modificacin\n fue introducida en Occidente en el siglo XVIII por
Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaa por Lady
Mary Wortley Montagu, esposa del embajador ingls en
Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre
"voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prcticas
no llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas
de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de
transmisin de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunizacin con criterios racionales
fue realizado por el mdico ingls Edward Jenner (1749-1823),
tras su constatacin de que las vaqueras que haban adquirido
la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que slo
produca pstulas en las manos) no eran atacadas por la grave y
deformante viruela humana. En mayo de 1796 inocul a un nio
fluido procedente de las pstulas vacunales de Sarah Nelmes;
semanas despus el nio fue inyectado con pus de una pstula
de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba
afectado por la enfermeda. Jenner public sus resultados en
1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae
vaccinae..."), pronosticando que la aplicacin de su mtodo
podra llegar a erradicar la viruela. Jenner fue el primero en
recalcar la importancia de realizar estudios clnicos de
seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la
necesidad de contar con controles fiables.
La falta de conocimiento, en aquella poca, de las bases
microbiolgicas de las enfermedades infecciosas retras en casi
un siglo la continuacin de los estudios de Jenner, aunque
ciertos autores, como Turenne, en su libro "La syphilization"
(1878) lograron articular propuestas tericas de cierto inters.
El primer abordaje plenamente cientfico de problemas
inmunolgicos se debi, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria
responsable del clera aviar (ms tarde conocida
como Pasteurella aviseptica), observ (1880) que la inoculacin
en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protega de
contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas
con cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la
primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue
precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al trmino
vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los aos
siguientes Pasteur abord la inmunizacin artificial para otras
enfermedades; concretamente, estableci de forma clara que
cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubacin a 45
grados C conferan inmunidad a ovejas expuestas a contagio por
carbunclo. Una famosa demostracin pblica de la bondad del
mtodo de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos de junio
de 1881, cuando ante un gento expectante se pudo comprobar
la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas,
frente a la supervivencia de los animales vacunados. Aos
despus, abordara la inmunizacin contra la rabia, enfermedad
de la que se desconoca el agente causal. Pasteur observ que
ste perda virulencia cuando se mantenan al aire durante
cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo
que dichos extractos se podan emplear eficazmente como
vacunas. Realiz la primera vacunacin antirrbica en humanos
el 6 de julio de 1885, sobre el nio Joseph Meister, que haba
sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso
siguieron otros muchos, lo que vali a Pasteur reconocimiento
universal y supuso el apoyo definitivo a su mtodo de
inmunizacin, que abra perspectivas prometedoras de profilaxis
ante muchas enfermedades. Estos logros determinaron, en
buena medida, la creacin del Instituto Pasteur, que muy pronto
reuni a un selecto grupo de cientficos, que enfocaran sus
esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus
bases biolgicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith
(1886) perfeccionaron los mtodos serolgicos de Pasteur, lo
que les permiti producir y conservar ms fcilmente sueros
tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existan dos teoras opuestas sobre los
fundamentos biolgicos de las respuestas inmunes. Por un lado,
el zologo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que haba
realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar
y pulgas de agua, estableci, a partir de 1883, su "Teora de los
fagocitos", tras estudiar fenmenos de englobamiento de
partculas extraas por los leucocitos de conejo y de humanos.
Inform que existan fenmenos de eliminacin de agentes
patgenos por medio de "clulas devoradoras" (fagocitos) que
actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explic
la inmunizacin como una "habituacin" del hospedador a la
fagocitosis. Ms tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur,
propugn la idea de que los fagocitos segregan enzimas
especficos, anlogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta
teora de los fagocitos constituy el ncleo de la teora de la
inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba
como la base principal del sistema de defensa inmune del
organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch haca hincapi en la
importancia de los mecanismos humorales (teora de la
inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y
Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos
sobre las toxinas del ttanos y de la difteria, observaron que el
cuerpo produce "antitoxinas" (ms tarde conocidas como
anticuerpos) que tendan a neutralizar las toxinas de forma
especfica, y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas
es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de
la toxina correspondiente (1890). La intervencin de Ehrlich
permiti obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos
suficientemente altos como para conferir una proteccin eficaz,
e igualmente se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la
"antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigi desde 1896 el
Instituto Estatal para la Investigacin y Comprobacin de
Sueros, en Steglitz, cerca de Berln, y, a partir de 1899, estuvo
al frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental,
en Frankfurt. Durante este ltimo periodo de su vida, Ehrlich
produce una impresionante obra cientfica, en la que va
ahondando en la comprensin de la inmunidad humoral. En
1900 da a luz su "Teora de las cadenas laterales", en la que
formula una explicacin de la formacin y especificidad de los
anticuerpos, estableciendo una base qumica para la interaccin
de stos con los antgenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por
primera vez, en 1897, una reaccin antgeno-anticuerpo, al
observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo
con un suero inmune especfico (antisuero). Durante cierto
tiempo se crey que el suero posee distintas actividades
inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente:
antitoxina (neutralizacin de toxinas), precipitina (precipitacin
de toxinas), aglutinina (aglutinacin de bacterias) y
bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los aos
30 para caer en la cuenta que todas estas actividades se deban
a un nico tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente
srico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza
como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por su
termolabilidad e inespecificidad. (Ms tarde se impondra el
nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo
Bordet desarroll, en 1901, el primer sistema diagnstico para
la deteccin de anticuerpos, basado en la fijacin del
complemento, y que inici una larga andadura, que llega a
nuestros das.
La conciliacin de las dos teoras (celular y humoral) se inici
con los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas,
quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos
presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras
unirse a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad
fagoctica de los leucocitos. En los aos 50 se reconoce que
los linfocitos son las clulas responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad.
El rea de la inmunopatologa inicia su andadura con la
descripcin del fenmeno de anafilaxia producido por
introduccin en un animal de un suero de una especie distinta
(Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abrira la
posibilidad de mtodos de serodiagnstico, con aplicaciones
mltiples en Medicina, Zoologa y otras ciencias biolgicas. En
1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un fenmeno
de hipersensibilidad) tiene relacin directa con la produccin de
anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el trmino
de alergia para referirse a la reactividad inmunolgica alterada.
La inmunoqumica cobra un gran impulso en las primeras
dcadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-
1943). Su primera contribucin de importancia haba sido la
descripcin, mediante reacciones de aglutinacin, del sistema de
antgenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-
1902), completada (en colaboracin con Von Dungern y
Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su
transmisin hereditaria. Estos trabajos sirvieron de estmulo
para avanzar en el desentraamiento de la especificidad qumica
de los antgenos que determinan la formacin de anticuerpos.
Landsteiner estudi sistemticamente las caractersticas de
inmunogenicidad y especificidad de reaccin de antgenos con
anticuerpos, valindose de la modificacin qumica de antgenos,
denominando haptenos a aquellos grupos qumicos que por s
mismos no desencadenan formacin de anticuerpos, pero s lo
hacen tras ser conjugados a protenas portadoras.
La cuestin de las reacciones antgeno-anticuerpo se convirti
en otra polmica entre escuelas hasta finales de los aos 20.
Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenan que estas
reacciones tienen una base puramente qumica, Bordet y sus
discpulos las explicaban como fenmenos fsicos de reacciones
entre coloides. La resolucin del debate debi aguardar hasta
finales de los aos 30, al incorporarse avances tcnicos como la
electroforesis, la cromatografa en papel, la ultracentrifugacin y
el microscopio electrnico. Heidelberg y Kendall (1936)
purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociacin de
precipitados. Tiselius (1939) demostr que los anticuerpos
constituyen la fraccin gamma-globulnica del suero. Veinte
aos despus R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la
estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de
tiempo se descubre que la sntesis de anticuerpos ocurre en las
clulas plasmticas, aunque stas no son puestas en relacin
an con los linfocitos; durante muchos aos se sigui creyendo
que los linfocitos eran clulas pasivas, sin funcin inmune. Por
aquella poca se describe, tambin, la diversidad de
inmunoglobulinas, llegndose al establecimiento de una
nomenclatura. Enseguida comienza la era de los mltiples
experimentos sobre timectoma en ratones neonatos y sobre
bursectoma en aves, as como los de reconstitucin de animales
irradiados, con timocitos y clulas de la medula sea, y que
permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos
en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas
inmunes celular y humoral, respectivamente.
Una importante faceta de la inmunologa de la primera mitad del
siglo XX fue la obtencin de vacunas. Se lograron toxoides
inmunognicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos
por tratamiento con formol: toxoide tetnico (Eisler y
Lowenstein, 1915) y toxoide diftrico (Glenny, 1921). En 1922
se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso
de una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo
de Calmette-Gurin. La utilizacin de coadyuvantes se inicia en
1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogentica nace cuando Bernstein describe en 1921 el
modelo de transmisin hereditaria de los cuatro grupos
sanguneos principales, basndose en el anlisis estadstico de
sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por
Landsteiner y Levne (1927) de los nuevos sistemas MN y P.
Los experimentos de transfusiones sanguneas interespecficas
permitieron distinguir la gran complejidad de los antgenos
sanguneos, explicables segn unos 300 alelos mltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la
Inmunologa se refera al tipo de mecanismos postulados para
explicar la especificidad de la reaccin antgeno-anticuerpo. Se
propusieron dos tipos de teoras: la selectiva y la instructiva.
La primera formulacin de tipo instructivo se debi a Paul
Ehrlich (teora de las cadenas laterales): supona que las clulas
inmunes expresan en su superficie una gran variedad de
cadenas laterales preformadas; la unin de un agente patgeno
determinado con una cadena lateral adecuada sera anloga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha
interaccin originara la liberacin de la cadena lateral, e
inducira a la clula a producir y liberar ms cadenas laterales
de ese tipo concreto. Como se ve, esta teora supone que la
selectividad de la cadena lateral est determinada previamente
a la exposicin al antgeno, que slo acta seleccionando la
produccin y liberacin de la cadena adecuada.
En cambio, durante los aos 30 y 40 se daba ms crdito a las
teoras instructivas. En ellas, el antgeno juega un papel central
a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugera que el antgeno servira como un
molde alrededor del cual se plegara la molcula del anticuerpo,
que de esta forma adquirira su especificidad. Estas teoras,
popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podan encajar en
aquellos tiempos en que an existan muchas lagunas de los
conocimientos, pero en los aos 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biologa Molecular (ADN, ARN, cdigo
gentico, etc.), fueron descartadas.
Una contribucin esencial a las ideas sobre el mecanismo de
formacin de los anticuerpos la realiz el australiano Macfarlane
Burnet (1899-1985), al establecer suteora de la seleccin
clonal; sta argumenta que cada linfocito B, previamente al
contacto con el antgeno, sintetiza un nico tipo de anticuerpo,
especfico para cada antgeno determinante antignico), de
modo que la unin del antgeno causa la proliferacin clonal del
linfocito B, con la consecuente sntesis incrementada de
anticuerpos especficos. Esta teora resucit las ideas selectivas,
y actualmente es el paradigma aceptado por todos los
inmunlogos. Ms recientemente Niels Jerne ha realizado
nuevas aportaciones y refinamientos a la teora de la seleccin
clonal, proponiendo un modelo de regulacin inmune conocido
como teora de lasredes idiotpicas.
Los avances en Inmunologa durante los ltimos aos han sido
espectaculares, consolidando a sta como ciencia independiente,
con su conjunto propio de paradigmas, ya relativamente
escindida de su tronco originario microbiolgico. Entre los hitos
recientes hay que citar la tcnica de produccin de anticuerpos
monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada
originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975, y
que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina,
o el desentraamiento de los fenmenos de reorganizacin
gentica responsables de la expresin de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.