Tema 4

Evolucin del nmero de genes

Duplicacin gnica
Mecanismos.
Destino evolutivo de los genes duplicados
Seudogenes, y retroseudogenes
Genes solapados
Splicing alternativo
Edicin del ARN.
Genes compartidos.
Ohno, S. (1970) Evolution by Gene Duplication
Susumu Ohno
1928-2000
Propuso que genes extra (duplicados) son material potencial para
incrementar la complejidad
Why? Only the cistron (gene) which became redundant was able to
escape from the relentless pressure of natural selection, and by
escaping, it accumulated formerly forbidden mutations to emerge
as a new gene locus
Lo que hoy denominamos
NEOFUNCIONALIZACION
Introduccin
Se ha demostrado estudiando los genes jvenes que las duplicaciones
gnicas son un enlace entre nuevas caractersticas biolgicas y la evolucin de
las funciones de nuevas protenas.
Lynch and Conery (2000) comentan que las duplicaciones no solo son
frecuentes, sino que contribuyen de forma importante a la especiacin y a las
diferencias a nivel de especie.
Casi todos los genes pueden ser considerados una duplicacin o quimera de
genes ms antiguos, y el origen de los nuevos genes tiene que haber sido
importante en la adaptacin.
Los resultados del proyecto del Genoma Humano han revelado que las
duplicaciones segmentales son mucho ms abundantes de lo esperado.
Adems los eventos de duplicacin genmica no son raros. Se cree que el genoma de
levadura se duplic entero hace unos 100 millones de aos.
Duplicaciones gnicas
Una duplicacin gnica es la duplicacin de una regin de DNA que contiene al
menos un gen. Puede ocurrir por un error del mecanismo de recombinacin
homloga (duplicacin segmental), por un evento de retrotransposicin o por la
duplicacin de un cromosoma entero.
Los dos genes que resultan de la duplicacin son parlogos entre s, y suelen
codificar para la misma protena, en un principio. Por contra, los genes
ortlogos son genes que codifican para protenas con funciones similares en
especies diferentes y estan creados en un evento de especiacin.
Duplicaciones gnicas
A veces las duplicaciones del gen no son completas, tan solo contienen parte
del gen ancestral (duplicaciones parciales) o bien pueden tener trozos de varios
genes (duplicaciones quimricas).
Parcial Quimrica
Ancestral
Nuevo
Hay tres formas de duplicacin parcial:
- El gen duplicado representa una parte del ancestral y incorpora
codones de inicio y final por mutaciones puntuales o pequeos indels
(duplicacin parcial sin reclutamiento). Si se da el proceso contrario ser una
duplicacin quimrica.
-El gen duplicado representa el ancestral, no tiene promotor, y
reclutar uno de la nueva localizacin genmica (duplicacin
completa con reclutamiento).
Duplicaciones gnicas
Estos nuevos genes derivados de duplicaciones parciales y quimricas son tan
transcripcionalmente activos como las copias derivadas de duplicaciones
completas del gen ancestral.
Las duplicaciones gnicas parciales y quimricas contribuyen a la formacin de
nuevos genes. Las quimricas tienen diversas fuentes genmicas de exones,
incluyendo regiones gnicas e intergnicas, y elementos repetitivos.
Tanto las duplicaciones parciales con reclutamiento como las duplicaciones
quimricas aportan gran potencial a la formacin de productos gnicos diferentes de
la protena ancestral.
La nueva estructura de estos genes derivados de duplicaciones parciales y
quimricas los predispone para tomar trayectorias evolutivas distintas desde un
principio.
-El gen duplicado representa el ancestral que no tiene promotor, pero el que
reclutar el promotor es el ancestral y el nuevo no (duplicacin parcial con
reclutamiento). Si ambos adquieren promotor es una duplicacin quimrica.
Mecanismos de duplicacin gnica
La duplicacin gnica puede crear nuevos genes de novo y participando con
eventos de shuffling.
Mecanismos de duplicacin gnica
Los dos mecanismos principales de duplicacin gnica son los errores en la
recombinacin homloga y la retrotransposicin.
-Recombinacin homloga
Las duplicaciones surgen de un evento llamado entrecruzamiento desigual que
ocurre durante la meiosis entre cromosomas homlogos mal alineados. Tambin
puede ocurrir este intercambio desigual entre cromatidas hermanas en el mismo
cromosoma y da tambin duplicaciones gnicas.
Esto ocurre gracias a que ambos cromosomas comparten elementos repetitivos. El
producto de esta recombinacin son duplicaciones en el sitio de intercambio y una
delecin reciproca.
El proceso incluye varios pasos de roturas y reestructuracin del DNA.
Es normalmente usada por las clulas para reparar las roturas de doble cadena del
DNA, la recombinacin homloga tambin produce nuevas combinaciones durante
el entrecruzamiento en la meiosis.
Hay dos tipos de recombinacin homloga, una involucrada en la reparacin del DNA
durante la mitosis y otra en la meiosis.
Recombinacin
Mecanismos de duplicacin gnica
Mecanismos de duplicacin gnica
- Retrotransposicin
Para ser heredable y de relevancia evolutiva, la retrotransposicin tiene que ocurrir
en la lnea germinal.
Por lo tanto necesita maquinaria que sea activa en la lnea germinal, esta
maquinaria enzimtica le permite retrotranscribir e integrar cDNAs de los mRNA
procesados.
Solo los genes que se expresen en la lnea germinal tendrn mRNA y podrn
retrotranscribirse por este mecanismo.
Mecanismos de duplicacin gnica: 2
La transcriptasa inversa proviene de diferentes tipos de elementos retrotransponibles,
dependiendo del organismo. En los mamferos los LINEs parecen aportar la
maquinaria.
Los elementos transponibles codifican una transcriptasa inversa con actividad
endonucleotdica que puede reconocer cualquier mRNA poliadenilado.
El dominio endonucleasa del L1 crea un primer nick en el sitio genmico de
insercin, en la secuencia diana TTAAAA.
Este nick permite que el dominio transcriptasa del L1 sea el primer del mRNA
(transcripcin reversa), y usa este mRNA como cadena molde.
Se produce un segundo nick en la otra cadena de DNA. Se sintetiza el DNA para
llenar los nicks.
Se sintetiza cDNA en las regiones que sobresalen en los dos nicks, se crean
repeticiones de las secuencias flanqueantes a la secuencia diana.
Estas repeticiones son un sello de la retrotransposicin al igual que la cola poliA o la
falta de intrones. (vase figura siguiente)
Transposicin
Mecanismos de duplicacin gnica
Destino de los genes duplicados
- El destino ms comn de un gen duplicado redundante es la no funcionalizacin
(seudogenes), dado que la mayora de nuevas mutaciones que le ocurran sern
deletreas por naturaleza.
En ese caso la copia ancestral retiene la funcin original y la nueva adquiere la
nueva funcin, que puede ser adaptativa.
An menos probable es que el destino de la duplicacin gnica sea la adquisicin
de nuevas mutaciones que deriven en una nueva funcin (neofuncionalizacin).
- En el genoma nos quedar un pseudogen, porque no realiza ninguna funcin o
porqu ha perdido la expresin, dependiendo donde se den las mutaciones.
Tambin puede ocurrir que ambas copias acumulen mutaciones deletereas hasta el
punto de partir la funcin ancestral, nos referimos a la subfuncionalizacin.
Destino evolutivo genes duplicados
Ejemplo de duplicacin gnica
Isozimas y alozimas
alozimas
dif. alelos
isozimas
dif. loci
fotorreceptores: clulas capaces de captar la luz
y generar impulsos elctricos. Hay 2 tipos
bastones retinianos: rodopsina (luz)
conos retinianos: opsoninas (color)
rojo
verde
azul
visin tricromtica
rojo
verde
Daltonismo es la ceguera para el rojo y verde
Afecta a 8/100 varones (raza blanca)
4/10.000 mujeres
Varios tipos de daltonismo
monocromticos: visin en blanco y negro
dicromticos:visin de dos colores
tricromticos: visin de los colores alterada
rojo
verde
rojo
verde
rojo
verde
rojo
verde
rojo
verde
R+ V-
recombinacin intergnica
recombinacin intragnica
recombinacin intragnica
recombinacin intragnica
tricrmatas
protoanmalos
deuteranopia
R+ V R V+
R V+
tricrmatas
deuteroanmalos
R+V
R+V-
R+V
RV-
RV+
RV+
RV-
Regiones muy similares son altamente
susceptibles de recombinacin
Varones XY (una copia)
Hembras XX (dos copias)
Seudogenes
Algunos se transcriben otros no.
Adems pueden influenciar en la estructura y funcin del
genoma humano.
Su similitud con genes funcionales han confundido la
anotacin o codificacin de una protena
Se ha encontrado que una fraccin significativa (hasta
un 20%) de pseudogens son transcriptos, lo cual
complica la localizacin de un gene funcional
Pseudogenes son otro grupo componente "misterioso"
genmicos que se encuentran a menudo en los intrones
de los genes o en el espacio intergnico
Se derivan de genes funcionales (a travs de
retrotransposicin o duplicacin) pero han perdido las
funciones originales de sus genes padres

Otras alternativas a la produccin de

nuevas protenas sin cambiar la
secuencia
Genes solapados
Splicing- alternativo
Edicin del ARN
Cambios epigenticos
Genes solapados
Entre los chimpancs y los pollos, hay slo 2 diferencias en las 118 letras del cdigo de ADN de
la regin HAR1. Pero en los aproximadamente cinco millones de aos transcurridos desde el
ltimo antepasado comn de humanos y chimpancs, 18 de las 118 letras que constituyen la
HAR1 en el genoma humano han cambiado.
Experimentos llevados a cabo por Sofie Salama, de la Universidad de California en Santa Cruz,
mostraron que la HAR1 es parte de dos genes solapados, denominados HAR1F y HAR1R. La
evidencia hace pensar que ninguno de los genes produce una protena, pero el ARN producido
por la secuencia HAR1 probablemente tiene su propia funcin.
Estructuralmente, el ARN del segmento HAR1 parece formar una configuracin estable
compuesta por una serie de hlices. Las formas de las molculas del ARN del HAR1 difieren
notablemente entre humanos y chimpancs, segn comprobaron los investigadores.
Splicing: puede darse que un mismo ARN mensajero
inmaduro de lugar a un ARN mensajero maduro
diferente en distintos tipos celulares o que un ARN
mensajero inmaduro de a distintos ARN mensajeros
maduros en una misma clula. El resultado son
distintas variantes de la protena codificada por el gen.
En tipo celular A
En tipo celular B
En tipo celular C
Splicing alternativo
Tipos de Splicing alternativos posibles.
(a) Seleccin de promotores alternativos: este es el nico mtodo que da lugar a un dominio N-
terminalalternativo. En este caso, cada promotor puede dar lugar a un juego de exones diferentes.
(b) Seleccin de sitios de poliadenilacin alternativos: este es el nico mtodo que da lugar a un dominio C-
terminal alternativo. En este caso, cada sitio de poliadenilacin puede dar lugar a un juego de exonesdiferentes.
(c) Retencin de intrones: en este caso en lugar de ayustar los intrones, estos son retenidos en el transcrito.
Este intrn puede expresarse, dar lugar a un codn de parada o cambiar la pauta de lectura.
(d) Splicing de exones(exon splicing): en este caso ciertos exones son sujetos a splicing fuer
Edicin del ARN
La secuencia del gen de apoliprotena-B es la
misma en intestino e hgado pero la secuencia
del RNAm se modifica por un cambio de base
que origina un codn de terminacin en
intestino
Gen de apoliprotena-B con 29 exones
Codn 2153 codifica para
glutamina
Edicin
RNAm en hgado
codifica una protena
de 4563 aminocidos
RNAm en intestino
origina una protena
de 2153 aminocidos
La edicin de RNAm ocurre cuando
una desaminasa acta sobre una
adenina en una regin de RNA
duplexo imperfectamente apareado
El RNAm del gen
coxII de
tripanosoma
tiene un cambio
de cuadro con
respecto al DNA.
El cuadro
correcto se crea
por insercin de
cuatro uridinas
Codificado
en el
genoma
Secuencia
de DNA
Cambio de
cuadro
Secuencia
de RNAm
Secuencia
de la
protena
La edicin de RNAm ocurre cuando una
desaminasa acta sobre una adenina en una
regin de RNA duplexo imperfectamente
apareado
Cambios epigenticos Metilacin del DNA
1. Los cambios epigenticos son modificaciones heredables que
afectan a la expresin gnica sin introducir ningn cambio a nivel
de la secuencia de DNA.
2. Un ejemplo de cambio epigentico es la metilacin del DNA,
principalmente a nivel del carbono C5 de la citosina.
3. Islas CpG: regiones ricas en dinucletidos CpG no metilados
que habitualmente preceden las regiones promotoras de los
genes.
4. La metilacin de islas CpG se halla asociada al silenciamiento
de la transcripcin gnica
Cambios epigenticos - Acetilacin de las histonas
Metilacin del DNA e impresin gentica
(imprinting)
Impresin gentica Locus callipyge
En 1983, se identifica la presencia de un macho con
hipertrofia muscular en la raza Dorset. El cruce de machos
hipertrficos con ovejas normales demostr la segregacin
de un locus autosmico (locus callipyge)
Familias gnicas
Evolucin concertada
Entre los primates de la familia Hominidae la
globina 1 difiere ~2.5 aminocidos (separacin hace
10-5 millones de aos)
La globina 1 y 2 en el ser humano difiere ~0.25
aminocidos a pesar de que han ambos genes han
estado separados por 300 millones de aos
La evolucin concertada ocurre cuando genes de
una familia no evolucionan independientemente
entre si.
Familias gnicas: conjunto de genes producidos por duplicacin que
mantienen la misma o una funcin parecida. Pueden permanecer seguidas
(tandem) o separadas. Muy parecidos o idnticas las copias
de los ribosomales seleccin purificadora o evolucin concertada?
Cromosoma 11-Familia de genes de -globina
Cromosoma 16-Familia de genes de -globina
5
3

2 22 2

1 11 1

2

1

2

1

1 11 1
5
3
G A
HEMOGLOBINA NORMAL HEMOGLOBINA NORMAL
Evolucin concertada
Otro ejemplo puede verse en las
bacterias: Escherichia coli tiene
siete operones codificacin distintos ARN
ribosmico . Para cada uno de estos genes, las
secuencias de ADNr son esencialmente
idnticas entre todos los siete operones
(divergencia en la secuencia de slo 0,195%).
En un especies estrechamente
relacionadas, Haemophilus influenzae sus seis
operones ribosmicos de ARN son totalmente
idnticas. Cuando las 2 especies se comparan
juntos sin embargo, la divergencia en la
secuencia del gen 16S ARNr es entre ellos
5,90%
Organizacin de ADN ribosmico
Modos de produccin de conversin
gnica:
Recombinacin desigual
Recombinacin no homloga
Conversin gnica
Recombinacin desigual
Conversin gnica