TOXICOLOGIE

Cursul nr. 1.

Obiectul toxicologiei. Istoric. Noiunea de toxic

Toxicologia are ca obiect de studiu substanele toxice: originea, proprietile fizice, chimice i
biologice, izolarea, identificarea i dozarea, mecanismele lor de aciune i msurile de combatere a aciunilor
nocive.
Toxicii pot avea origine natural sau sintetic. Acetia pot fi produi de plante (alcaloizi, glicozizi), de
animale (ptomaine, veninuri), de mucegaiuri (micotoxine), etc.
Cunoaterea proprietilor toxicilor este necesar pentru a nelege mecanismele de aciune toxic care
conduc la leziuni biochimice sau la alterri histologice i pentru stabilirea metodologiei de analiz. De
asemenea, izolarea, identificarea i dozarea toxicilor sunt necesare att pentru supravegherea mediului (aer, ap,
alimente), ct i pentru stabilirea circuitului toxicilor n organism.
Combaterea nocivitii toxicilor presupune tratarea lor, precum i elaborarea de msuri profilactice i
stabilirea concentraiilor maxime admisibile.
n cursul evoluiei sale n mediul su natural de via, omul a cunoscut intuitiv sau prin observaie
proprietile toxice ale unor substane de origine mineral, vegetal sau animal. Aceste cunotine au fost
aplicate mai trziu, dup ce omul a nceput s ucid animale, la fabricarea sgeilor otrvite (curara). Totodat,
omul a utilizat antidoturi mpotriva otrvurilor de origine vegetal i animal (veninuri). Printre primele cri
referitoare la antidoturi se cunosc Theriaca i Alexipharmaca, scrise de Nicandru din Colofan (sec. II . H.).
Maimonide, filozof i medic evreu, a scris n sec. XII, un Tratat despre otrvuri i antidoturile lor.
Din secolul al XVIII-lea dateaz primele lucrri cu scop medico-legal despre otrvuri. Astfel, se cunosc
lucrri precum Asupra otrvirilor cu arsen; cercetarea i determinarea lui pentru justiie, elaborat de
Hahnemann n 1786 i Proprietile otrvurilor, un capitol din primul tratat de medicin judiciar scris de
Fodr (1798). Bazele toxicologiei ca tiin au fost puse de Orfila (1787-1853) prin tratatul su Toxicologia
general (1814).
Importante contribuii la dezvoltarea toxicologiei au adus Marsh care, n 1836, a elaborat o tehnic
pentru decelarea arsenului i Orfila care a artat c toxicul trebuie cutat n diferite esuturi i organe. nainte de
aceasta (1839), cercetrile se fceau numai n stomac, intestine i vomismente.
Cercetrile au fost dezvoltate n secolul trecut n direcia distrugerii materiei organice, izolrii i
identificrii toxicilor din produsele biologice. S-au remarcat Fresenius, Babo, Stokes, Stas, Otto, Dragendorff,
Tardieu, Roussin, Ogier, etc. n secolul nostru, Kohn-Abrest, Fabre, Truhaut, Boudne, Jaulmes, Le Moan,
Stepanov, vaicova, Clarke, Curry, Sunshine, Mller, Heindrycks, t. Minovici, Ioanid, Galea i alii au
elaborat metode valoroase de toxicologie analitic.
Tot n secolul trecut s-au descoperit i cercetat compui de importan toxicologic: Sertrner (morfina,
1805), Pelletier i Caventou (mai muli alcaloizi, 1817-1820), Selmi i Gauthier (ptomaine, 1870-1872), Ogier
(glicozizi cadaverici, 1891) etc. n secolul XX s-a dezvoltat biologia molecular care i-a pus amprenta i asupra
studiilor de toxicologie.
n ara noastr, primul toxicolog este considerat farmacistul i medicul C. Hepites care a avut, ncepnd
cu anul 1833, un laborator de analize chimico-legale la Brila. Dup 1890 toxicologia a fost reprezentat de
Mina Minovici, farmacist i medic, ntemeietorul Institutului de Medicin Legal din Bucureti. Fratele su,
tefan Minovici, dei chimist, a reorganizat nvmntului farmaceutic i a ntemeiat Facultatea de Farmacie
din Bucureti (1923); a elaborat, printre altele, i un manual de toxicologie (1912). Printre colaboratorii i
urmaii si au fost Bacovescu, Vintilescu, Deleanu, Ionescu-Matiu. n Transilvania, medicul, chimistul i
farmacistul J. Orient a publicat numeroase lucrri de toxicologie.

2
La Bucureti, N. I. Ioanid public n 1965 un manual de referin n domeniu: Toxicologie. La Cluj
activeaz prof. V. Galea, autor a numeroase lucrri de toxicologie teoretic i practic.
Noiunea de toxic deriv din grecescul toxikon (otrav), care, dup Dioscoride (sec. I d. H.) deriv de
la toxon(arc) i se refer la sgeile otrvite. Se mai afirm c toxikon provine de la egipteanul tako
(distrugere, moarte). Dup Pliniu (sec. I d.H.), termenul toxicus deriv de la taxus, o specie de conifer ale
crui fructe erau folosite la nveninarea sgeilor i despre care se tie astzi c i datoresc toxicitatea
alcaloidului taxin. Cuvntul otrav provine de la verbul slav otraviti (a mhni, a tulbura sntatea
sufleteasc). Termenul de otrav se refer numai la toxicul folosit n scop criminal. De asemenea, exist
noiunea de venin, derivat de la venenum (otrav); n accepiunea modern, prin venin se nelege curent
toxina elaborat de unele specii de animale. Noiunea de toxin se refer la substanele organice produse de
organismele animale sau vegetale, capabile s genereze intoxicaii. n cadrul toxicologiei intr numai
micotoxinele, nu i toxinele bacteriene i helmintice.
Prin toxic, Galenus (sec. II d.H.) nelegea orice lucru care poate altera organismul nostru. n sec.
VIII Jabir ibn Hayyan (Geber) ar fi artat c otrvurile i manifest aciunea nu numai prin natura lor, ci i prin
locul i timpul utilizrii, forma otrvii, caracteristicile individuale ale omului. Paracelsus (1493-1541)
introduce noiunea de doz: Toate lucrurile sunt otrav i nimic altceva dect otrav; doar doza face un lucru s
nu fie otrav. n edictul dat de Ludovic al XIV-lea n 1682, referitor la afacerea otrvurilor, se arta c: Tot
ceea ce provoac o moarte rapid sau afecteaz un timp sntatea omului, indiferent dac este vorba de un corp
simplu sau compus, trebuie privit ca o otrav adevrat.
Dup Ogier (1853-1913), toxicul se definete ca orice substan a crei prezen n organism nu este
nici normal, nici obinuit. Fabre i Truhaut consider c toxic este substana care, dup ptrunderea n
organism n doz relativ ridicat (unic sau repetat la intervale scurte) sau n doze mici (repetate timp
ndelungat) determin, imediat sau dup o perioad de laten, n mod trector sau persistent, alterarea uneia sau
mai multor funcii ale organismului, putnd duce la moarte.
Multe dintre medicamentele utilizate n prezent au un potenial toxic. Asemnarea dintre toxic i
medicament a fost observat nc din antichitate. Grecii foloseau termenul de pharmakon cu sensul att de
medicament, ct i de otrav. Pentru degradarea i asimilarea produilor rezultai, corpul face un efort care-l
fortific aa cum se ntresc muchii ca urmare al unui efort gradat continuu. Dac solicitrile depesc
posibilitile organismului, acesta, dimpotriv, slbete. Aceste substane se comport atunci ca toxici.
Dac substanele chimice utilizate curent ajung n corp, acestea pot fi mai uor sau mai greu de
degradat, n funcie de asemnarea lor cu substanele naturale cunoscute. De anumite substane organice, corpul
nu se poate debarasa i acestea se depoziteaz, precum DDT n grsimi, afectndu-le funciile lor specifice. In
corp, apar astfel structuri strine care perturb structural organismul (Bott, 1976).
O concepie asemntoare ntlnim i la arabi: Tot ceea ce se absoarbe scrie Al-Biruni (973-1048) n
Cartea drogurilor se mparte n alimente i otrvuri, iar ntre cele dou categorii se situeaz medicamentele
ele sunt vtmtoare n comparaie cu alimentele i curative n comparaie cu otrvurile, iar aciunea lor curativ
se manifest numai atunci cnd sunt utilizate de un medic priceput i scrupulos. De aceea, ntre ele i alimente
exist aa-numitele alimente medicamentoase, iar ntre ele i otrvuri, aa-numitele medicamente toxice.
Relaia medicament-otrav este definit succint de Gerolamo Mercuriali (1530-1606): Otrava este un
medicament mortal.

Tipuri de toxice. Intoxicaii

Toxicii se clasific dup urmtoarele criterii:
Origine: toxici minerali, animali vegetali sau sintetici;
Constituie chimic: toxici anorganici, organici etc.

3
Comportare analitic: toxici gazoi, volatili, minerali, organici nevolatili, acizi, baze, oxidani etc;
Comportare fiziopatologic: toxici cu aciune asupra: sistemului nervos central, sistemului nervos
vegetativ, aparatului respirator, sistemului cardiovascular, sngelui i organelor hematopoietice.
Domeniu de utilizare i provenien: toxici industriali, medicamente, plante toxice, pesticide,
detergeni, materiale plastice, aditivi alimentari, toxine (zoo- i fitotoxine), substane toxice de lupt etc.
Intoxicaia reprezint ansamblul de semne i simptome constituind o stare patologic care se
instaleaz dup ptrunderea unui toxic n organism. Ca urmare se produce dereglarea, alterarea sau chiar
abolirea unor funcii vitale, uneori cu sfrit letal. Hans Selye (1984) constat n cazul tuturor agresiunilor,
inclusiv a intoxicaiilor, o reacie stereotip din partea organismului afectat. A numit-o sindrom general de
adaptare, deoarece aceasta permite corpului s rspund activ factorilor din mediul extern. Sindromul general
de adaptare cuprinde mai multe faze, i anume: o faz de alarm, o faz de adaptare i, n fine, una de epuizare,
n care caz sistemele de protecie ale corpului sunt depite. n oricare din aceste etape de rspuns la agresiunea
toxicului, n funcie de intensitatea acestuia, animalul sau omul pot muri. Toxicii cu aciune moderat, dar de
lung durat determin o a patra faz a sindromului general de adaptare: faza canceroas.
Intoxicaia este un rspuns al organismului fa de agresiunea toxic i depinde, n primul rnd, de o
proprietate caracteristic a substanei toxicitatea.
n raport cu originea factorilor care determin intoxicaiile, acestea se clasific n:
Intoxicaii endogene, provocate de substane nocive eliberate n diferite stri patologice de ctre
microorganisme, parazii, etc.; ele intereseaz patologia medical. Se mai pot aminti aici produsele de
fermentaie din intestinul gros, produsele de degradare ale alimentelor i care sunt n mod normal detoxicate la
nivelul ficatului.
Intoxicaii exogene, provocate de toxicii ptruni n organism pe diferite ci; acestea fac obiectul
toxicologiei.
n cadrul intoxicaiilor exogene se disting:
Intoxicaiile intenionate (voluntare): crime, sinucideri, toxicomanii;
Intoxicaiile accidentale: accidentele propriu-zise, medicamentoase, profesionale, alimentare.
Crimele prin otrvire (n continu scdere), utilizeaz pesticide organofosforice, digitalice, taliu, etc.
Sinuciderile prin otrvire, n numr din ce n ce mai mare, se realizeaz prin medicamente (opiacee,
psihotrope), apoi prin pesticide, oxid de carbon, gaze naturale, alcaloizi, sod caustic, mercur, etc.
Toxicomania (gr. toxicon = otrav + mania = nebunie) este starea de intoxicaie, periodic sau cronic,
determinat de consumarea repetat a unui drog, natural sau sintetic. Caracteristicile sale sunt dorina de
nenvins sau necesitatea de a continua consumarea drogului i de a-l procura cu orice pre; tendina de a mri
progresiv dozele, dependena de ordin psihic i, n general, dependena fizic fa de efectele drogului, cu
apariia sindromului de abstinen la suprimarea lui, efecte nocive asupra individului, familiei i societii.
Doparea nu este o intoxicaie propriu-zis, ci reprezint ntrebuinarea mijloacelor i substanelor
naturale sau sintetice ( n special psihoanaleptice) capabile s mreasc performanele, n vederea unei
competiii fizice sau intelectuale. n mod obinuit, senzaia de oboseal dup un efort prelungit oblig subiectul
s-i ntrerup activitatea. Substanele dopante nltur n mod artificial senzaia de oboseal i, implicit, elimin
semnalul de alarm indicnd nevoia de odihn. Oboseala este ns numai mascat, necesitnd administrarea unei
noi doze de substan dopant. Doparea aduce prejudicii eticii sportive, precum i integritii fizice i psihice a
sportivilor.
Intoxicaiile accidentale propriu-zise se datoreaz neateniei, netiinei sau imprudenei i sunt legate de
pstrarea i folosirea improprie a pesticidelor, medicamentelor, substanelor chimice de uz casnic (sod caustic,
detergeni, produse petroliere etc.), de defeciuni de tiraj ale sobelor (gaze naturale, crbune), de gazele de
eapament ale automobilelor (n garaje).
Intoxicaiile medicamentoase au loc prin:
Eroarea medicului, prin prescrierea unor cantiti de substan activ care depete dozele maxime

4
terapeutice, a medicamentelor coninnd un principiu activ comun (efect cumulativ) sau sediu comun de aciune
(efect sinergic), a principiilor active care, prin asociere, conduc la efecte toxice sau la potenare exagerat etc
Eroarea farmacistului, prin nedescifrarea corect a reetei, nesemnalrii erorii din reet, confuzie de
substane, eliberarea unui preparat neomogen etc.
Eroarea bolnavului prin supradozare, automedicaie, polipragmazie, confuzie de medicament sau de
cale de administrare etc
Caracteristici ale bolnavului: hipersensibilitate, deficiene n detoxicare sau eliminare.
Reacii adverse ale medicamentului.
Intoxicaiile profesionale au loc n industria chimic, extractiv, agricultur, ateliere meteugreti etc.
Aceste intoxicaii sunt produse de compuii unor metale i nemetale, pesticide, solveni organici, cancerigeni
etc.
Intoxicaiile alimentare se produc prin ngerarea din ignoran, impruden, confuzie a ciupercilor
otrvitoare, plantelor cianogenetice, cerealelor parazitate sau toxice, petilor otrvitori, produselor alterate, a
contaminanilor ca metale toxice, pesticide, detergeni, ngrminte azotate, substane cancerigene, substane
din ambalaje, aditivilor alimentari etc
n funcie de timpul instalrii intoxicaiei se cunosc:
- Intoxicaia acut, toxicul fiind absorbit n doz relativ mare i unic sau n doze mai mici i repetate la
intervale scurte, iar manifestrile toxice apar pe neateptate, sunt violente i pot fi urmate de moarte. Dup
timpul de apariie i violena manifestrilor toxice, se disting: intoxicaia supraacut, acut i subacut;
- Intoxicaia cronic numit i intoxicaia pe termen lung reprezint totalitatea efectelor toxice
produse prin administrarea repetat a unui toxic n aceeai doz, pe o perioad corespunztoare, de obicei, la cea
mai mare parte din viaa speciilor care triesc puin sau la viaa lor ntreag sau, n cazul n care se urmresc
efecte mutagene, teratogene sau cancerigene, la mai multe generaii. Leziunile biochimice i morfofuncionale
apar lent, dar continuu.
Intoxicaia pe termen lung prin absorbie repetat de doze mici are loc n cazul toxicilor cumulativi
(metanol, digitalice, metale grele, fluor, derivai de arsen etc.) prin cumularea dozelor sau prin cumularea
efectelor, n cazul substanelor cancerigene.
Intoxicaia pe termen lung poate fi cauzat de o doz unic. Toxicitatea n form agravat se manifest,
de pild i la cteva sptmni dup ingerarea unei doze unice de Paraquat. La fel se comport unele insecticide
organofosforice cu aciune neurotrop ntrziat, nitrozaminele cancerigene etc.
Intoxicaia acut reprezint totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea unui toxic ntr-o
singur doz, putnd provoca moartea a 50% din animalele dintr-un lot n decurs de 24-48 ore (sau pn la 15
zile pentru toxicii cu efect ntrziat).
Intoxicaia subacut se exprim prin totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea repetat a
unui toxic n aceeai doz, pe o perioad egal cu 1/10 din durata medie de via a speciei.

Doze toxice. Doze letale. Concentraii maxime admise

Doza reprezint cantitatea din substan care, introdus n organism, provoac un efect terapeutic
determinat. La medicamente se disting doze terapeutice, toxice i letale. Modul de exprimare a dozei variaz:
doz/kg mas corporal; doz/mas corporal global; doz/unitate de suprafa corporal; concentraie molar;
unitate biologic etc. Pentru substanele care au ptruns n organism pe cale oral se face distincie ntre doza
ingerat i doza absorbit.
Doza toxic se refer la cantitatea de substan capabil s determine efecte toxice.
Doza letal (DL) exprim toxicitatea acut a substanelor care ptrund oral sau parenteral. Se exprim
n mg/kg corp i se stabilete experimental pe loturi de animale. DL este urmat de un indice de la 1 la 100
exprimnd procentul de letalitate ntr-un timp dat. DL
5
(DLM) este doza letal minim, DL
50
(DML), doza

5
medie letal, DL
75
este doza fatal, iar DL
100
, doza maxim letal sau doza letal absolut. DL
o
, doza maxim
tolerat (cnd se produc efecte toxice, dar nu letale) nu este o doz letal.
n mod curent, pentru exprimarea toxicitii acute a unei substane se folosete categoria DL
50
(mg/kg
corp), deoarece la aceast doz diferenele de reactivitate individual sunt mai reduse. n raport cu DL
50
se
clasific i se compar substanele toxice (tab. 1).
Tabelul 1
Scara toxicitii (dup Hodge i Steaner)

Calea de administrare
Grupa
toxici-
tii



Gradul
toxici-tii
DL
50

cutanat
iepuri,
mg/kg
DL
50
(doz
unic) oral
obolan,
mg/kg
Inhalare de vapori
(4 ore) mortalitate
30-60% (obolan)
ppm
Doza letal
probabil la
om (g)



Substane

1 Extrem de
toxic
<5 <1 <10 <0,065 Alcaloizi

2

Foarte
toxic

5-43

1-50

10-100

4
Organofosforice,
organomercurice,
As
2
O
3
, DNOC
3 Moderat
toxic
44-340 50-500 100-1000 31 Metale grele
4 Slab toxic 350-2810 500-5000 1000-10000 570 Aditivi alimentari, Fe,
Ni

5

Practic
netoxice
2820-
22590
5000-15000 10000-100000 1100 Arome alimentare,
NaCl, acizi organici
6 Relativ
fr
toxicitate

>22600

>15000

>100000

>1100
Substane alimentare


Aprecierea toxicitii acute pe baz de DL
50
are dezavantajul c nu ine seama de masa molecular,
deoarece trebuie s se ia n considerare numrul de molecule implicate n mecanismele fiziopatologice. S-a
introdus, de aceea, noiunea de potenial de toxicitate, pT = lg [T]. Valoarea T se calculeaz dup valoarea
DL
50
i.p. la oareci i reprezint concentraia molar toxic a substanei, exprimat n moli/kg.
Concentraia letal n atmosfer (CL) exprim toxicitatea acut a substanelor care ptrund pe cale
respiratorie i are aceeai semnificaie ca i DL. Exprimarea sa se face astfel:
masa/volum (g/v);
volum/volum (v/v), ca procente de volum (% vol.), pri/milion (ppm), pri pe bilion (ppb; 1 ppm =
1000 ppb).
Concentraiile maxime admise (CMA) sunt caracteristice fiecrei substane din mediul industrial sau
comunal, pentru a evita apariia manifestrilor toxice. Ele reprezint concentraiile medii ale substanelor din
aer, care, cu excepia cazurilor de hipersensibilitate, nu provoac, la nici unul din muncitorii expui n mod
continuu nici un semn sau simptom de boal sau de condiie fizic rea, putnd fi pus n eviden prin cele mai
sensibile teste acceptate pe scar internaional.
n raport cu natura efectului toxic, substanele se mpart n mai multe grupe, mai importante fiind
urmtoarele dou:
- substane ale cror efecte principale se traduc prin fenomene de iritaie, sensibilizare sau intoxicaie
acut, aprute imediat sau dup o faz de laten, n urma unei expuneri de scurt durat la concentraii curente
(oxizi de azot, formaldehid, halogeni, mercaptani etc.). n acest caz CMA sunt denumite valori plafon, care nu
trebuie depite nici chiar timp de 10-15 minute;
- substane ale cror efecte principale se datoresc cumulrii lor, n urma expunerii repetate la
concentraii curente (metale grele, solveni organici etc.). n acest caz, trebuie considerate drept CMA valorile
medii integrate n raport cu timpul, corespunznd noiunii de praguri care nu pot fi depite. Ca urmare, aceste

6
concentraii pot fi depite n timp i spaiu, ns este obligatoriu ca, nsumate, s se compenseze i astfel s nu
depeasc CMA. De pild, pentru plumb, expunerea timp de o or la concentraii de opt ori mai mari dect
concentraia medie admis nu prezint risc de intoxicaie dac n celelalte apte ore de munc plumbul este
absent; dimpotriv, pentru solvenii liposolubili cu aciune narcotic (dicloretan, CS
2
etc.), valoarea medie
admis nu poate fi dect foarte puin depit, pe o perioad extrem de scurt.
Pentru amestecul de toxici exist dou modaliti de exprimare a CMA, n raport cu modul de dozare:
- dac toxicii se dozeaz global, CMA se exprim n toxicul cel mai agresiv. De exemplu, la amestecul
de HCl, H
2
SO
4
i HNO
3
, rezultatul se exprim n mg H
2
SO
4
/m
3
de aer (CMA = 1,5 mg/m
3
) fa de ceilali doi
(CMA = 10 mg/m
3
).
- dac toxicii se dozeaz individual, CMA se consider global depit chiar atunci cnd concentraiile
individuale (C
1
, C
2
, C
3
) sunt mai mici dect CMA respective (CMA
1
, CMA
2
, CMA
3
), ns suma rapoartelor
este egal sau mai mare dect unitatea:
C
1
/CMA
1
+ C
2
/CMA
2
+ ..+ C
n
/CMA
n
1
De exemplu, la un amestec de aceton, alcool izopropilic, cloroform i alcool amilic, CMA global este
depit de 1,5 ori, dei concentraiile fiecrui toxic n parte sunt inferioare CMA respective:
300/1500 + 240/600 + 80/200 + 125/250 = 1,5 > 1
Cnd suma rapoartelor este inferioar unitii, nu exist efect aditiv.
Se consider c au efect sinergic de tip aditiv substanele toxice care au ca int a agresivitii lor acelai
organ sau sistem al organismului ori care au acelai mecanism de aciune. n aceste locuri de munc aprecierea
riscului, respectiv a nivelului noxelor n aer n raport cu concentraiile admisibile, se va face aplicnd
urmtoarea formul:

C
1
/CMA
1
+ C
2
/CMA
2
+ + C
n
/CMA
n
< 1

(C
1
, C
2
, C
n
= concentraiile determinate n aer pentru fiecare nox)
(CMA
1
, CMA
2
, CMA
n
= concentraiile maxime admise pentru noxele respective).
n Romnia, normele de protecia muncii stabilesc urmtoarele:
- concentraia maxim admis este concentraia noxelor din zona de munc ce nu trebuie depit n nici
un moment al zilei;
- concentraia medie este concentraia noxelor rezultat dintr-un numr de determinri reprezentative
pentru locul de munc ales i care nu trebuie depit pe durata unui schimb de lucru;
- n cazul medicamentelor se determin indicele terapeutic (IT) sau factorul relativ de securitate, prin
raportarea dozei letale (DL
50
) la doza medie eficace (DE
50
) (cantitatea de substan capabil s determine efect
terapeutic la 50% din subiecii folosii n experiment). Dac IT 10, utilizarea substanei n terapeutic nu
prezint pericol la doze uzuale; pentru IT < 10 securitatea tratamentului este sczut.













7

Cursul nr. 2

Ramurile toxicologiei

Toxicologia chimico-legal (judiciar) are drept obiect de activitate punerea n eviden a toxicilor i
metaboliilor lor n organe, lichide biologice, corpuri delicte. Are rolul de a dovedi crimele prin otrvire,
stabilirea sinuciderilor i, mai recent, urmrete activitatea laboratoarelor clandestine de sintez a unor droguri.
Toxicologia clinic urmrete asigurarea diagnosticului corect i a tratamentului eficient n intoxicaiile
acute, ca i msurile de prim ajutor n caz de accidente, sinucideri etc.
Toxicologia medicamentelor are ca sarcini verificarea preclinic a securitii noilor medicamente n
condiii de supradozare ca i verificarea, prin experiment pe animal, a reaciilor adverse depistate la om, pentru
medicamentele aflate deja n uz.
Toxicologia metabolic (xenologia) studiaz procesele fiziologice i biochimice de transformare a
xenobioticelor (substane strine organismului) nainte de apariia leziunilor. Prin stabilirea etapelor i sediilor
de metabolizare, toxicologia metabolic permite prevenirea intoxicaiilor i tratamentul lor eficient, mrind
astfel aportul toxicologiei la medicin.
Toxicologia industrial studiaz efectul nociv al toxicilor din mediul industrial, stabilete
concentraiile maxime admise i msurile de profilaxie a intoxicaiilor. Sarcina actual a toxicologiei industriale
de a urmri intoxicaiile profesionale cunoscute este completat cu studiul produilor noi, cu potenial toxic,
depistarea zonelor cu ncrctur toxic i stabilirea metodelor eficiente de detecie i profilaxie.
Toxicologia poluanilor atmosferici are n vedere efectul nociv al acestor poluani, le stabilete limitele
de toleran i msurile de combatere.
Ecotoxicologia studiaz efectele nocive ale poluanilor chimici asupra ecosistemelor vegetale i
animale, terestre i acvatice. Totodat, studiaz trecerea toxicilor de-a lungul lanurilor alimentare cu
posibilitatea de acumulare la anumite nivele ale acestora, ceea ce prezint pericol pentru om. Adesea toxicul este
absorbit de o plant sau un animal, n organismul crora se concentreaz fr a le provoca tulburri sensibile,
datorit rezistenei lor specifice. Apoi toxicul trece n organismul unui animal sau al omului, iar acetia se
intoxic, dac sunt sensibili la doza respectiv. Cazul cel mai cunoscut este intoxicarea n mas cu metilmercur
provenit din compuii cu mercur existeni n apele uzate industriale din Japonia, Statele Unite, Suedia, Canada.
Toxicologia alimentar studiaz modalitile de introducere n organism a toxicilor prin alimente i
ap, precum i posibilitatea de prevenire a intoxicaiilor pe aceste ci.In afara produselor toxice per se i de
contaminani toxicologia alimentar are n vedere i intoxicaiile cu aditivi alimentari i, deci, prevenirea lor
printr-o corect autorizare a acestora.
Toxicologia pesticidelor studiaz riscul toxic al diferitelor pesticide i msurile de profilaxie n cursul
utilizrii lor n agricultur i cerceteaz reziduurile de pesticide n alimentele vegetale i animale.
Toxicologia cosmeticelor i a produselor menajere studiaz efectele secundare ale componentelor
cosmetice i stabilete msurile de protecie a populaiei mpotriva produselor chimice de uz casnic.
Toxicologia de rzboi studiaz obinerea i aciunea substanelor toxice de lupt i a antidoturilor
acestora, precum i metodologia de detectare.








8

Toxicocinetica

Intoxicaia comport trei faze: faza de expunere, faza toxicocinetic i faza toxicodinamic. Dup
ptrunderea toxicului n mediul intern au loc urmtoarele procese:
-Aciunea organismului asupra toxicului, corespunznd fazei toxicocinetice i care cuprinde absorbia,
distribuia, depozitarea (eventual acumularea), biotransformarea, eliminarea;
-Aciunea toxicului asupra organismului, corespunznd fazei toxicodinamice i cuprinznd ansamblul
fenomenelor care au loc n organism la diferite nivele, conducnd, n final, la efectul toxic (fig.1).



PTRUNDEREA I ABSORBIA TOXICILOR N CORP

Ptrunderea se poate realiza pe cale digestiv, respiratorie, transcutanat, transmucoas (ocular,
vaginal etc.), transplacentar, parenteral.
Absorbia reprezint trecerea toxicului din mediul extern n mediul intern (snge i limf circulant).
Pentru a trece n mediul intern, toxicul trebuie s traverseze una sau mai multe membrane: mucoasele tractului
gastrointestinal, mucoasele cilor respiratorii, straturile superficiale ale tegumentelor etc. Traversarea
membranelor este condiionat de: natura chimic i organizarea moleculelor constitutive ale membranei;
proprietile fizico-chimice ale toxicului; structura fizico-chimic a mediului de o parte i de cealalt a
membranei.
Traversarea membranei se realizeaz n principal prin:
Transport pasiv sau difuziune simpl, constnd din trecerea toxicului, n general fr consum de
energie, dintr-un compartiment cu concentraie mai mare spre un compartiment cu concentraie mai mic deci
n sensul gradientului de concentraie. Viteza de difuziune este cu att mai mare cu ct toxicul are mas
molecular mai mic i liposolubilitate mai mare. Difuziunea este principalul mijloc de traversare pentru
medicamente i toxici gazoi i volatili anorganici cu mas molecular mic, toxici organici volatili, toxici
organici acizi, alcaloizi, etc.
Transportul activ, constnd din trecerea toxicului, cu consum de energie, dintr-un compartiment cu
concentraia mai mic spre unul cu o concentraie mai mare. Este caracteristic ionilor minerali.
Absorbia pe cale digestiv are loc preponderent n intestinul subire, datorit suprafeei mari i
vascularizrii intense. n gur i esofag contactul toxicului cu mucoasele este scurt, nct absorbia este redus.
Totui, toxicii foarte hidrosolubili (nicotin, KCN) se absorb rapid prin mucoasa bucal, putnd genera
intoxicaii mortale. Substanele corozive i caustice nu se absorb n esofag, ns i corodeaz peretele. n stomac
se absorb toxicii foarte hidrosolubili, iar cei iritani pot determina spasm piloric (cu reinerea toxicului n
stomac) sau vrsturi (cu eliminarea lui). Absorbia este diminuat de prezena alimentelor n stomac. n colon,
toxicul ajunge n cantiti foarte reduse, mai ales n caz de accelerare a tranzitului intestinal. Factorii care
influeneaz absorbia digestiv depind de toxic (lipo- sau hidrosolubilitate, grad de disociere, stabilitate chimic
n tubul digestiv, mrimea moleculelor etc.) i de organism (motilitatea intestinal, debitul evacurii gastrice,
interaciuni cu alimente sau cu alte xenobiotice).
Doza
toxic
Contactul
cu
toxicul
Absorbtie
Distributie
Depozitare
(acumulare)
Biotransformare
Eliminare
Actiunea toxicului
asupra organismului
la diferite nivele
Toxicul este
disponibil pentru
absorbtie
Toxicul este
disponibil
pentru actiune
Efect toxic
Faza de expunere
Faza toxicocinetic
Faza toxicodinamic
Fig. 1. Cele trei faze ale actiunii toxicilor (dup Cotru, 1993)

9
Absorbia pe cale respiratorie este favorizat de suprafaa mare a alveolelor i de structura acestora care
permite trecerea rapid n circulaie a gazelor, vaporilor i aerosolilor toxici.
Absorbia transcutanat se ntlnete n cazul toxicilor liposolubili, al mercurului i taliului, al gazelor
i vaporilor i chiar al unor toxici hidrosolubili cnd tegumentele nu sunt intacte. Ptrunderea transcutanat este
favorizat de masaj, umiditate, temperatur crescut.
Absorbia transplacentar , cu implicaii grave pentru dezvoltarea fetusului are loc n cazul unor
medicamente i al toxicilor volatili, gazoi sau al metalelor grele.

Distribuia, depozitarea i acumularea

Dup ptrunderea n mediul intern, toxicii sunt vehiculai de snge i limfa circulant spre lichidul
interstiial i apoi spre celule. n timpul transportului, o fraciune din toxic se leag de proteinele plasmatice, n
special de albumine (vehicule plasmatice), formnd compleci inactivi, iar cealalt fraciune rmne liber;
numai aceasta poate traversa membranele i deci este singura activ. ntre ambele fraciuni se stabilete un
echilibru dinamic. Cantitatea de toxic legat depinde de concentraia sa sanguin, de afinitatea pentru situsurile
de legare i de capacitatea proteinelor plasmatice de a le fixa (aceast capacitate este limitat). n general,
substanele liposolubile i slab acide sunt mai puternic legate dect cele neutre. Substanele cu capacitate mai
mare de legare le deplaseaz pe cele cu capacitate redus (competiie de transport).
Din lichidul interstiial, toxicii sunt distribuii, depozitai i/sau acumulai, nainte de a fi metabolizai.
Exist i toxici care se metabolizeaz n tubul digestiv, snge etc.
Distribuia reprezint transferul toxicilor din snge n esuturi i organe. Unii toxici (de exemplu,
etanolul) se distribuie uniform n toate esuturile. Majoritatea ns se distribuie electiv n anumite esuturi, n
raport cu permeabilitatea membranelor celulare i cu proprietile fizico-chimice ale toxicului. n general, toxicii
liposolubili strbat uor membranele i se distribuie n esuturi (organe) lipoide i bine vascularizate (creier,
mduv osoas). Toxicii liposolubili cu caracter bazic se distribuie n plmni, rinichi, suprarenale. Toxicii
liposolubili cu caracter slab acid i cei excretabili prin bil se distribuie n ficat. Toxicii hidrosolubili cu caracter
bazic se distribuie n ficat, rinichi, suprarenale.
O fraciune din toxic ntlnete receptorii unde i exercit aciunea toxic, iar cealalt fraciune se poate
depozita provizoriu sau acumula n diferite esuturi.
Depozitarea (localizarea) reprezint procesul de fixare electiv a toxicului n diferite esuturi sau
organe. Intensitatea i modul de depozitare depind n principal de vascularizarea esutului i de afinitatea
chimic ntre toxic i constituenii acestuia. Astfel, Pb
2+
, Ba
2+
, F
-
se depoziteaz n esutul osos, As
3+
, Se
2-
, n
fanere, Ag, n piele etc.
Acumularea n esuturi se realizeaz prin ptrunderea repetat sau continu n organism de doze
subtoxice de xenobiotice, de obicei rezistente la metabolizare i cu grad redus de eliminare. Aciunea toxic se
produce prin acumularea toxicului (ex. pesticidele organoclorurate).

Biotransformarea (metabolizarea) toxicilor

Metabolizarea presupune conversia enzimatic a toxicilor n metabolii mai polari, mai uor excretabili
i, de regul, mai puin toxici.
Organismele acvatice nu posed sisteme metabolizante pentru xenobiotice, deoarece ele excret
compuii liposolubili direct n ap prin toat suprafaa corporal. La organismele terestre ns, biotransformarea
este indispensabil, deoarece substanele liposolubile sunt reabsorbite la nivelul tubular renal i, de aceea, fr
intervenia metabolizrii, eliminarea lor ar fi de ordinul zilelor i chiar anilor (pentru eliminarea etanolului ar fi
necesare 24 de zile).
Organismul animal are posibilitatea de a metaboliza aproape toate structurile chimice cunoscute. Toi
compuii exogeni sufer metabolizare, cu excepia compuilor puternic polari (acizii i bazele tari, minerali i

10
organici) i unii compui nepolari (eter etilic, dieldrin etc.).
Metabolizarea se datorete funciunii vitale a organismelor de a se apra de compuii strini lui, ce
ptrund separat sau odat cu substanele nutritive (Voicu i Olinescu, 1977) i are loc, de regul, n dou faze:
n prima faz, un compus, activ sau inactiv biologic, este transformat prin reacii de oxidare, reducere
sau hidroliz, ntr-un alt compus, activ sau inactiv;
n faza a doua, compusul iniial mpreun cu produsul su de transformare trec, prin reacii de
conjugare, ntr-un compus inactiv biologic. Astfel, benzenul trece, n prima faz, prin oxidare direct sau prin
intermediul epoxidrii, n fenol, difenoli i trifenol, iar acetia sufer, n faza a doua, o conjugare, n principal cu
acidul glucuronic i cu ionul sulfat. Unele produse se metabolizeaz complet n prima faz (etanolul), n timp ce
altele trec direct n faza a doua (fenolul).
Prin metabolizare, n general, polaritatea compusului crete. Compusul iniial, de obicei liposolubil,
devine polar n faza I i mai polar n faza a II-a, cnd este puternic acid (majoritatea metaboliilor) sau alcalin
(ex. piridina). Fiind polari, aceti ultimi metabolii strbat mai greu barierele membranare lipoidice, iar
reabsorbia tubular este redus. Aceasta creaz impresia c biotransformarea are rolul de a mri polaritatea i,
indirect, de a reduce toxicitatea xenobioticelor.
Eterul etilic i acidul ftalic sunt eliminai nemodificai, iar unele substane nepolare, cum ar fi HCH,
insecticidele clorurate nu sunt uor metabolizate i nici excretate fiind depozitate n esuturile grase din
organism.

Tabelul 2
Reacii de oxidare

Reacia


Formula general

Exemple
Hidroxilarea catenei alifatice R-(CH
2
)
n
-CH
3
R-(CH
2
)-CH
2
OH Fenazona 3-hidroxi-fenazona
Hidroxilarea aromatic Ar-X HO-Ar-X Benzenul fenoli
N-oxidarea R
3
NR
3
NO Trimetilamina trimetilamino-N-oxid

S-oxidarea
R S R' R S R'
+
OH
R S R'
O



Clorpromazina S-oxidul clorpromazinei
O-dezalchilarea R-O-CH
3
R-O-CH
2
OH
R-OH + HCHO
Codeina morfin
N-dezalchilarea R-NH-CH
3
R-NH-CH
2
OH
R-NH
2
+ HCHO
Morfina normorfin
S-dezalchilarea R-S-CH
3
R-S-CH
2
OH
R-SH + HCHO
Metiltiopurina tiopurin

Dezaminarea oxidativ
R
R
CH NH
2
R
R
C
NH2
OH
R
R
C = O + NH3


Amfetamina fenilaceton

Desulfurarea
R
R '
P
S
X
R
R '
P
O
X


Parationul paraoxon

Epoxidarea

R - CH = CH - R' R - CH - CH - R'
O


Aldrinul dieldrin

Oxidarea cu deschiderea ciclului
R'
N R
CH
3
R'
NH R
COOH


Nicotina acid - (3 piridil)
meti-amnobutiric


Faptul c un singur toxic poate fi metabolizat la un numr imens de produi sugereaz c organismul
nu-l recunoate i ca atare acesta doar interfer cu sistemele de metabolizare pe care corpul le utilizeaz de
regul pentru transformarea unor compui exogeni n compuii proprii. Cu substanele pe care corpul le
recunoate, de exemplu proteinele, aminoacizii, grsimile etc. lucrurile stau cu totul altfel: cile metabolice sunt
precise i transformarea lor se petrece de fiecare dat la fel. Exogenul perturb buna funcionare a organismului
sau doar a unor esuturi i organe i, prin aceasta, intr n reacie chimic sau de alt natur (fiziologic,

11
mecanic etc.) cu componentele corpului. n cazul n care obiectul sau compusul introdus n corp nu afecteaz n
nici un fel structura i funciile organismului, acesta din urm se comport pasiv (proteze din argint sau material
plastic implantate n corp).
Reaciile din faza I constau din introducerea n molecul a grupelor reactive cu polaritate crescut: -OH,
-NH
2
, -COOH, -SH. Cea mai frecvent dintre reaciile acestei faze este oxidarea, ns pentru unele xenobiotice
reducerea este singura cale de metabolizare, iar altele se degradeaz prin hidroliz (tab. 2, 3, 4).
Sediul metabolizrii poate fi orice esut sau organ, ns sediul principal este ficatul. Enzimele de
metabolizare exist ns i n organele i esuturile care faciliteaz intrarea i ieirea din organism (piele, rinichi,
plmn, intestin), precum i n alte esuturi (ochi, plasm etc.). Sediul metabolizrii nu corespunde totdeauna cu
sediul principal al aciunii toxice. Astfel, metanolul se metabolizeaz n primul rnd n ficat, dar efectul toxic se
exercit la nivelul retinei, SNC, rinichiului; hidroxilarea 2-naftilaminei are loc n ficat, dar efectul cancerigen
apare n vezica urinar; tetraetilplumbul este transformat n trietilplumb n ficat, dar metabolitul este toxic n
special pentru SNC; n cazul dimetilnitrozaminei, sediul metabolizrii ficatul corespunde cu sediul principal
al aciunii toxice.
Enzimele corpului pot fi mprite n dou categorii: enzime biochimice (parametabolice) i xenobiotice
(xenometabolice).
Enzimele biochimice catalizeaz biotransformarea substanelor endogene, precum i a substanelor
(metaboliilor) care prezint asemnri structurale cu substanele endogene, deoarece, odat metabolizate i
ajunse la locul de aciune a enzimelor, acestea nu le mai pot diferenia de substratele lor normale i le
metabolizeaz pe aceeai cale. Enzime ca: alcooldehidrogenaza, aldehiddehidrogenaza, DOPA-decarboxilaza,
monoaminooxidaza, colinesterazele nespecifice plasmatice, guanaza, nucleotidazele, xantinoxidaza degradeaz
deopotriv substratele naturale i pe cele strine, dar similare ca structur.
Enzimele xenobiotice catalizeaz biotransformarea majoritii xenobioticelor (substane chimice
industriale, poluani, medicamente, cancerigeni, aditivi alimentari), care nu prezint, ca atare sau ca metabolii,
asemnri structurale cu substratele normale. Aceste enzime au sediul n microzomi i realizeaz n special
oxidrile. n 1955, Axelrod a pus n eviden un sistem de enzime ce necesit NADPH i oxigen molecular,
oxidazele cu funcii mixte microzomiale (Microsomal Mixed Function Oxydases) sau OFMM. n microzomi se
mai gsesc i unele reductaze i hidrolaze.
Exist i substane metabolizate att pe cile normale, ct i pe cele caracteristice xenobioticelor. De
exemplu, etanolul se oxideaz n citoplasm prin intermediul alcool-dehidrogenazei (enzim biochimic) i n
microzomi prin intermediul unui sistem enzimatic asemntor.
Enzimele biochimice se mai deosebesc de OFMM prin localizarea, numrul, specificitatea i activitatea
lor.
Enzimele de oxido-reducere biochimic au sediul n special n mitocondrii, enzimele de hidroliz n
lizozomi, citoplasm, plasm sangvin, iar OFMM se gsesc aproape exclusiv n microzomi.
Enzimele biochimice sunt diversificate i n cantitate suficient pentru a satisface metabolizarea
substratelor endo- i exogene; numrul OFMM este mic sau chiar redus la un sistem unic i universal de
oxidaze.









12
Cursul nr. 3

Enzimele OFMM sunt lipsite de specificitate, deoarece metabolizeaz numeroase substraturi cu structuri
diferite, n timp ce enzimele biochimice sunt specifice.
Enzimele biochimice sunt n stare activ, pe cnd OFMM se activeaz sub efectul direct al
xenobioticelor, putnd metaboliza atunci compusul care le-a activat, precum i ali compui metabolizai pe
aceeai cale. Proprietatea se numete inducie enzimatic.
Oxidarea este realizat de oxidazele cu funcii mixte microzomiale (OFMM), un sistem enzimatic
component al membranelor reticulului endoplasmatic neted (REN). Acest sistem este constituit din dou
hemoproteine (citocromul P
450
i citocromul b
5
), dou flavoproteine (NADPH-citocrom P
450
-reductaza i
NADH-citocrom b
5
-reductaza), o fosfolipid (fosfatidilcolina). n reacie sunt necesari: oxigenul molecular (O
2
),
nicotinamidadenin-dinucleotidfosfatul, forma redus (NADPH) iar uneori i nicotinamidadenin-dinucleotidul,
forma redus (NADH):
R-H + O
2
+ 2H
+
+ 2e
-
R-OH + H
2
O
Att disocierea moleculei de oxigen ct i desfacerea legturii R-H din substrat reclam aport crescut
de energie de activare, de aceea organismul realizeaz aceast oxidare n opt etape:
























Reacii n cadrul ciclului citocromului P
450
1. Citocromul P
450
(notat cu Fe
3+
) se unete cu substratul nepolar, R-H;
2. Fierul heminic Fe
3+
se reduce la Fe
2+
prin transferul unui electron de la NADPH, prin intermediul
NADPH-citocrom P
450
-reductazei;
3. Oxigenul molecular formeaz un complex ternar, (RH)Fe
2+
(O
2
);
4. Un al doilea electron se transfer de la NADPH (prin intermediul NADPH-reductazei) ori de la
NADPH sau NADH (prin intermediul citocromului b
5
) cu formarea unui anion peroxidic;
5. Anionul peroxidic leag hidrogenul, cu formare de ap i de complex RH(Fe-O)
3+
;
Etapele activrii oxigenului n ciclul citocromului P
450
n
reactiile de hidroxilare microzomial (dup Cotru, 1993)
Fe
3+
(RH)Fe
3+
(RH)Fe
2+
(RH)Fe
2+
(O
2
)
(RH)Fe
3+
(O
2
-
)
(RH)Fe
3+
(O )
2
RH(Fe O)
3+
(R)(Fe OH)
3+
(ROH)Fe
3+
H
2
O
H
+
RH
1
2
3
4
5
6
7
8
e
-
O
2
e
-
ROH
2-
2
XOH
XOOH

13
6. Hidrogenul din substratul R-H se transfer pe oxigen, cu formarea radicalului intermediar (R
o
)(Fe-
OH)
3+
;
7. Radicalul substratului se recombin cu oxidrilul din complex, cu formarea produsului de
hidroxilare, R-OH;
8. Produsul R-OH regenereaz forma oxidat a citocromului P-450 i ciclul se nchide.
n prezena unor oxidani puternici (hidroperoxizi, X-OOH), ciclul se unteaz.
Hidroxilarea toxicilor se face n microzomii hepatici prin labilizarea moleculelor acestora datorit
introducerii gruprilor adiionale, mai ales a grupei HO. Citocromul P
450
constituie locul activitii oxigenului,
funcionnd ca o monooxigenaz n oxidarea unor substane diverse (hidrocarburi policiclice, medicamente,
steroizi, colesterol, acizi grai, , etc.
Superoxid dismutaza catalizeaz descompunerea superoxidului printr-o reacie de disproporionare n
oxigen i peroxid de hidrogen:
2O
2

+ 2H
+
H
2
O
2
+ O
2

Ea inhib reacia de hidroxilare sau demetilare ale unor toxice, iar adugarea unui sitem generator de
superoxid (xantin + xantin oxidaz) stimuleaz hidroxilarea unor toxice de ctre sistemul enzimatic
microzomial.
Deocamdat nu este bine lmurit implicarea ramurii peroxidante din sistemul enzimatic microzomial.
Exist un vast material experimental n favoarea peroxidrii lipidelor microzomiale n unele condiii n cursul
metabolizrii medicamentelor. Vitezele reaciilor de peroxidare a lipidelor microzomiale i de hidroxilare a
medicamentelor sunt invers proporionale, datorit probabil competiiei pentru O
2
necesar ambelor procese. n
ambele procese se dezvolt forme active ale O
2
cum sunt O
2

i
1
O
2
(Auclair i Lecomte, 1978).
Sistemul oxidazic cu funcii multiple este responsabil de procesul de detoxifiere hepatic, care ncepe
prin introducerea unor grupri polare n structura substratului lipofil pentru a-l face mai hidrosolubil. Sistemul
enzimatic microzomial cuprinde de asemenea un numr de reacii oxidative ca hidroxilri, O i N-dealchilri,
sulfoxidri etc. (Voicu i Olinescu, 1977). Reacia principal de hidroxilare a unui substrat AH se datorete
contactului direct cu citocromul P
450
redus datorit unui flux de electroni primit de la NADPH prin intermediul
celorlali transportori intermediari.




















NADPH Citocrom C reductaza Citocrom P
450
(peroxidaza)
Citocrom b
5
(peroxidaza)
Citocrom b
5
(reductaza)
NADH
ROOH
ROH + H
2
O
ROH
ADP-Fe
3+
ADP-Fe
2+
O
2
ADP-Fe
2+
Lipide
Lipide-OOH
.
O
2
Schema ipotetic a hidroxilrii prin capacitatea peroxidazic a citocromilor P
450
si b
5
ROOH
RH

14
Peroxidarea este competitiv cu desaturarea i cu N- i O-dealchilarea (OBrien, 1978). Bidlack i
Hochstein (1975) menioneaz nsuirile de peroxidaz ale hemoproteinelor din sistem (citocromii P
450
i b
5
), ct
i condiiile n care apare peroxidarea lipidelor microzomiale: Fe
3+
liber, dar mai ales complexat cu ADP sau
pirofosfat.
Cert este c, in vivo, poate aprea o peroxidare a lipidelor microzomiale din ficat. Mecanismul cel mai
probabil se bazeaz pe structura hemoproteinic a componenilor sistemului microzomial, capacitii acestora de
a aciona ca peroxidaz. Producerea unor specii reactive, fie prin activarea O
2
(
1
O
2
), ori prin peroxizi (H
2
O
2
sau
lipidici), este sigur datorit chemiluminiscenei ce nsoete hidroxilarea microzomial in vitro. Dup OBrien,
O
2
i citocromul P
450
sunt componentele ambelor procese i pot realiza hidroxilarea unor medicamente. Ramura
peroxidant, dei este mai simpl deoarece nu necesit prezena celorlali citocromi, produce totui distrugerea
citocromului P
450
. O dovad suplimentar a posibilitii peroxidrii lipidelor microzomiale este furnizat de
amplificarea acestui proces n urma aciunii radiaiilor ionizante (Wills i Daves, 1972).
Peroxizii organici pot substitui NADPH i O
2
n unele hidroxilri modificnd biosinteza hepatic a unor
compui cum ar fi acizii biliari. Modificri minore ale membranelor microzomiale, aa cum se produc in
intoxicri cronice cu solveni organici sau metale grele, pot crea condiii pentru creterea ponderii ramurii
peroxidante a sistemului de transport electronic microzomial.
Peroxidarea lipidelor constituie un proces firesc al crui rol crete odat cu creterea concentraiei
toxicilor sau medicamentelor supuse metabolizrii. De aceea, n procesul detoxifierii crete semnificativ
concentraia lipidelor peroxidate (Olinescu,1982).
Peroxidarea lipidelor, cel puin n ficat, reprezint un fenomen fiziologic controlat de sistemele
protectoare, care n anumite limite nu duce la pierderea de acizi grai polinesaturai. Pe baza acestei concluzii,
peroxidarea lipidelor n ficat ar fi un rspuns nespecific la o agresiune chimic, explicnd astfel apariia
peroxizilor lipidici i a produilor de descompunere (dialdehida malonic, etanul) n urma intoxicrii cu
substane cu cu caracter lipofil ce sunt metabolizate prin sistemul hidroxilant microzomal dependent de
NADPH. Astfel, peroxizii lipidici i produii lor de descompunere au fost detectai n urma intoxicrii cu CCl
4
,
etanol, bromtriclormetan sau paraquat. O dovad suplimentar a implicrii peroxidrii n instalarea unei
hepatotoxiciti este efectul protector al glutationului, dietilditiocarbamatului i cistaminei (erban i colab.,
1979), compui ce elibereaz grupri SH libere i cu aciune antioxidant. Totodat, n urma administrrii unor
substane hepatotoxice se observ scderea coninutului de grupri SH.
Intoxicarea cu DDT (p,p-diclordifeniltricloretan) i alte insecticide clorurate nrudite produce o
stimulare a enzimelor metabolizante din microzomi, la un nivel redus de absorbie. La o concentraie mai nalt
a toxicului, se instaleaz o intoxicaie de tipul observat n cazul CCl
4
(Olinescu, 1982).
Concentraii crescute de peroxizi ai lipidelor n snge i ficat au fost gsite dup iradierea experimental
a obolanilor (Olinescu i colab., 1984).
Tabelul 3
Reacii de reducere

Reacia Exemple
Aldehide alcool primar
Cetone alcool secundar
Saturarea dublei legturi
Nitroderivat nitrozoderivat
hidroxilamin amin
Azoderivat hidrazoderivat amin
Acid hidroxamic amid
Disulfur sulfhidrol
As
5+
As
3+

R-CHO R-CH
2
OH
R-CO-R

R-CHOH-R

R-CH=CH-R

R-CH
2
-CH
2
-R

R-NO
2
R-NO R-NHOH R-NH
2

R-N=N-R

R-NH-NH-R


R-NH
2
+ R

-NH
2
R-CO-NHOH R-CO-NH
2

R-S-S-R

R-SH + R

-SH
R-AsO(OH)
2
R-As=O


15
Principala importan practic a fenomenului de inducie enzimatic rezid n faptul c c administrarea
cronic a unui medicament sau toxic crete nivelul enzimelor implicate n metabolizarea proprie, iar datorit
nespecificitii marcate, administrarea unui medicament induce o metabolizarea crescut a altor substane
(Voicu i Olinescu, 1977).
Nicotina mrete activitatea enzimelor care metabolizeaz o serie de medicamente i chiar metabolismul
nicotinei este mai intens la fumtori dect la nefumtori probabil datorit efectului inductor al hidrocarburilor
policiclice din igar.
Metabolizarea microzomial include oxidri, reduceri i hidrolize.
Reaciile enzimatice de hidroxilare sunt n general de forma :
RH + O
2
+ XH
2
ROH + H
2
O + X,
n care RH reprezint substratul, iar XH
2
un donor de electroni, respectiv NADPH
2
(Voicu, Olinescu,
1977).

Tabelul 4
Reacii de hidroliz
Reacia Formula general Exemple
Dezesterificare
Dezamidare
R-COO-R

R-COOH + R

-OH
R-CONH-R

R-COOH + R

-NH
2
Atropina acid tropic +tropanol
Lidocaina etilenglicocol + xilin


Reducerea este realizat de reductaze (nitro- i azo-) NADH- sau NADPH- dependente, microzomiale.
Oxidoreducerile microzomiale se realizeaz sub influena dioxigenazelor, care ncorporeaz ambii
atomi de oxigen n substrat,
O
2
+ substrat SubstratO
2
a oxigenazelor, care reduc O
2
, fie la H
2
O
2
sau la dou molecule de H
2
O, fr ncorporarea O
2
n substrat:
O
2
+ 2H
+
(4H
+
) + 2e

H
2
O
2
(2H
2
O)
sau a monooxidazelor, care ncorporeaz un atom de oxigen n substrat i reduc cellalt oxigen la ap:
O
2
+ substrat + DonorH
2
SubstratOH + H
2
O + Donor
Hidroliza are loc sub aciunea esterazelor i amidazelor microzomiale.

Metabolizarea non-microzomial include, de asemenea, oxidri (oxidarea alcoolilor primari, a aldehidelor
alifatice i aromatice, dezaminarea oxidativ a aminelor aromatice i aril-substituite), precum i reduceri
(disulfuri, N-oxizi, S-oxizi) i hidrolize (esteri, amide), ns enzimele sunt localizate n mitocondrii, citoplasm,
plasm sangvin.
Implicaiile toxicologice ale metabolizrii din faza I:
metaboliii sunt mai polari, dar nu neaprat mai puin toxici i nu se poate defini biotransformarea ca
detoxifiere;
apariia metaboliilor mai toxici explic faptul c unele xenobiotice sunt inactive in vitro, dar active in
vivo (Parationul, Schradanul, glucozizii cianogenetici, cloralhidratul, fenacetina etc.);
apariia metaboliilor cu activitate diferit de a compusului iniial este caracteristic unor xenobiotice
(ex. primidona, trece parial n fenobarbital cu proprieti sedative, alturi de cele anticonvulsivante);
activarea enzimelor microzomiale, respectiv inhibarea, sub aciunea xenobioticelor administrate
concomitent sau anterior d natere la fenomenul de inducie, respectiv de inhibiie enzimatic.
Reaciile din faza a II-a reprezint conjugri: glucuronoconjugarea, sulfoconjugarea, acetilarea,
glicocolconjugarea, glutaminconjugarea, metilarea, mercaptarea i sulfurizarea (tab. 5 i 6).
Una dintre cele mai importante reacii este glucuronoconjugarea, deoarece acidul glucuronic,
glucuronil-transferaza i nucleotidul de activare se gsesc n majoritatea esuturilor (ficat, rinichi, intestin) i, de
asemenea, datorit varietii de grupri (-OH, -SH, -NH
2
) pe care acidul glucuronic poate fi transferat.

16
Glucuronil-transferaza este localizat n microzomi. Sulfoconjugarea se realizeaz asupra acelorai grupri ca
glucuronoconjugarea, prin transferul sulfatului provenit n special din aminoacizi sulfurai. Sulftransferaza se
gsete n citoplasm, ndeosebi n ficat i intestin. Acetilarea are loc n ficat i n celulele sistemului reticulo-
endotelial. Conjugarea cu glicocolul se realizeaz n ficat. Metilarea, cu sediul n ficat i rinichi, spoliaz
organismul de grupri metil procurate de la metionin i de la bazele xantinice. Mercaptarea are sediul n
rinichi, iar metaboliii rezultai sunt uneori mai toxici, ns mai rapid de eliminat. Sulfurizarea reprezint o real
detoxifiere, deoarece toxicitatea sulfocianurii fa de cianur este foarte slab, ns eficiena reaciei este redus,
din cauza cantitilor limitate de rodanaz disponibil.

Tabelul 5
Reacii de conjugare
Reacia Compuii iniiali Compuii finali Exemple
(Tabelul)
Enzima Activare
prin

Glucurono-
conjugarea

Derivai hidroxilici, tiolici,
carboxilici, aminici
O-gluconoride de
tip eter
S-gluconoride de
tip tioeter
O- gluconoride de
tip ester
N- gluconoride

6/1

Gluconoril-
transferaza

UTP
Sulfo-conjugarea Derivai hidroxilici, tiolici,
aminici
Esteri sulfurici,
tiosulfurici,
sulfamai
6/2 Sulfo-transferaza ATP

Acetilarea
Amine aromatice, sulfonamide,
hidrazine, acid p-aminobenzoic

Derivai N-
acetilai

6/3

N-acetil-
transferaza

CoA

Glicocol-
conjugarea
Derivai carboxilici (COOH fixat
direct pe ciclul aromatic sau prin
intermediul unei catene laterale)

Derivai ai aril-
glicocolului

6/4

Glicocol-N-acilaza

CoA
Glutamin-
conjugarea
Unii acizi aril-acetici Derivai ai fenil-
acetil-glutaminei
6/5 CoA

Metilarea
Derivai N-heterociclici, amine
aromatice endogene, fenoli, tioli,
As (Se, Te)

Derivai N, O, S-
metilai

6/6
Metil-transferaza ATP
Mercaptare
(cistein sau
glutation-
conjugare)

Hidrocarburi aromatice, derivai
halogenai aromatici

Acizi aril-
mercapturici

6/7
Cistein-
(glutation)-
transferaza


Sulfurizare

Acid cianhidric, cianuri, nitrili

Sulfocianuri
(tiocianai)

6/8
Rodanaza
(tiosulfat: cianuri-
sulf-transferaza



Conjugarea are loc cu consum de energie, de aceea este necesar o activare prealabil. Aceste reacii
presupun fie activarea agentului de conjugare, fie activarea toxicului.
n urma reaciilor de conjugare rezult compui hidrosolubili, mai puin toxici dect metabolitul din
prima faz. Astfel, benzenul, se transform n prima faz n fenol, toxic, iar acesta, n faza a doua trece n acid
fenilglucuronic, mai puin toxic i mai hidrosolubil.
Un numr mic de xenobiotice pot lua parte la reacii de sintez denumite sinteze letale din care
rezult compui toxici.
Biotransformarea este influenat de factori endogeni i exogeni: specie, ras, vrst, sex, stri
patologice, starea de nutriie, bioritmul, factorii de mediu, interaciunile cu alte xenobiotice sau cu factorii
nutritivi.
Biotransformarea reprezint calea major de debarasare a organismului de toxici. Sistemele enzimatice
pot fi ns depite, avnd drept consecin spolierea organismului n grupri acetil, metil, sulfat, tiol, etc.

17
necesare reaciilor din faza a II-a; creterea cerinei de NADPH implicat n OFMM, cu consecine asupra unor
metabolisme.

Eliminarea toxicilor din corp

Nocivitatea unui toxic este cu att mai mare cu ct eliminarea sa este mai lent. In principal, eliminarea
se realizeaz pe cale renal, digestiv, pulmonar i transcutanat.
Calea renal este cea mai important modalitate de eliminare a toxicilor din corp. Pe aceast cale se
elimin toxicii cu mase moleculare sub 400.
Eliminarea renal se realizeaz prin trei mecanisme: filtrarea glomerular, secreia activ i reabsorbia
tubular. Viteza eliminrii depinde de:
debitul urinar, dependent de parametrii interni i externi;
rata de fixare a proteinelor plasmatice ( legarea ntr-un procent mai ridicat a toxicului conduce la
eliminarea sa mai lent);
pH-ul urinar: o parte din toxicul filtrat glomerular poate fi reabsorbit tubular, n funcie de
caracteristicile fizico-chimice. Compuii liposolubili se reabsorb pn la metabolizare complet n compui
hidrosolubili, eliminabili renal; electroliii slabi se elimin n raport cu pH-ul urinei tubulare (pH-ul alcalin
favorizeaz eliminarea compusului acid ionizat, deoarece reabsorbia tubular este mpiedicat, iar pH-ul acid
favorizeaz eliminarea compusului bazic); electroliii tari se elimin rapid, indiferent de pH-ul urinar deoarece
sunt complet disociai.
inducia (sau inhibiia) enzimatic modific ritmul excreiei;
vrsta i integritatea funciei renale: la vrstnici i tarai renal eliminarea toxicului este redus;
interaciuni: toxicii care se elimin prin secreia activ tubular pot intra n competiie pentru
mecanismele de transport.
Calea digestiv (sucurile digestive i bila) este caracteristic pentru toxicii cu mase moleculare de 400-
500. Rolul ficatului este important n eliminarea toxicilor din organism, dar efectul su este modificat de
reabsorbia toxicului de intestin prin circuitul enterohepatic. De aceea, se elimin prin tubul digestiv (fecale)
acei toxici care sunt concentrai n bil, dar nu sunt reabsorbii din intestin.
Calea pulmonar este caracteristic gazelor i substanelor volatile care strbat membrana
alveolocapilar i, ajungnd la alveole sunt evacuate prin expiraie.
Alte ci de eliminare: prin tegumente, fanere, glande sudoripare se elimin metale grele, arsen,
halogenuri, unele substane volatile; prin glanda mamar se elimin o serie de medicamente i toxici.








Tabelul 6

Tipuri de reacii de conjugare


18
1. Glucuronoconjugarea:
R - OH
(R - SH)
+
HO
HO
O
H
H
H OH
COOH
OH
H
H
(RS)RO
HO
O
H
H
H OH
COOH
OH
H
H
O (sau S) - glucuronid de tip eter(tioeter) Acid D-glucuronic
Ar - COOH + HO
O
- H
2
O
Ar - COO
O
O - glucuronid de tip ester
Ar - NH
2
+
O
- H
2
O
Ar - NH
O
N - glucuronid

2. Sulfoconjugarea:
C
6
H
5
OH(SH)
Sulfat
activat
C
6
H
5
O SO
3
H
(S)
Fenilsulfat (feniltiosulfat)
C
6
H
5
-NH
2
Sulfat
activat
C
6
H
5
-NH-SO
3
H
Sulfamat
3. Acetilarea
H
2
N-C
6
H
4
-SO
2
NH
2
+ CH
3
-COSCoA
HS CoS
CH
3
CONH-C
6
H
4
-SO
2
NH
2
Sulfanilamida Acetil-CoA
N-4-acetilsulfanilamida

4. Glicocolconjugarea:
C
6
H
5
-CO~SCoA + H
2
N-CH
2
-COOH
HS-CoA
C
6
H
5
-CO-HN-CH
2
-COOH
Benzoil-CoA
Glicocol
Acid hipuric

5.Glutamincojugarea:
C
6
H
5
-CH
2
CO~SCoA + H
2
N-CH-(CH
2
)
2
-CONH
2
Fenil-acetil-CoA
COOH
HS-CoA
C
6
H
5
-CH
2
COHN-CH-(CH
2
)
2
-CONH
2
Fenil-acetil-glutamina
COOH
Glutamina

19
CH
3
N N
(+)
Metil
activat
Piridina
N-metil-piridiu
N
N
H
N
N
CH
3
Nornicotina Nicotina
HO
HO
CH CH
2
NH CH
3
OH
Metil
activat
CH CH
2
NH CH
3
H
3
C
HO
O
OH
Adrenalina
Metnefrina
Metil
activat
C
2
H
5
SH C
2
H
5
CH
3
S
Etilmercaptan Etilmercaptan metilat
6. Metilarea:
X
_
Metil
activat

7. Mercaptarea:
Ar-H + HS-CH
2
-CH(NH
2
)-COOH
2H
Ar-S-CH
2
-CH(NH
2
)-COOH
cisteina
Arilcisteina (acid mercapturic)
Ar-X + HOOC-CH-CH
2
-CH
2
-CO-NH-CH-CO-NH-CH
2
-COOH
NH
2
CH
2
-SH
HX
NH
2
CH
2
-S-Ar
HOOC-CH-CH
2
-CH
2
-CO-NH-CH-CO-NH-CH
2
-COOH
Glutation
Aril-glutation

8 . S u l f u r i z a r e a :
N a C N
S u l f d i n t i o a m i n o a c i z i
N a S C N






















20

Cursul nr. 4.

TOXICODINAMIA
(Aciunea toxicilor asupra organismului)

Efectele nocive ale toxicilor se resimt la nivel de esut, organ, aparat i sistem. Totalitatea proceselor
biochimice i fizico-chimice care au loc n cadrul interaciunii toxic-organism constituie aciunea
toxicodinamic.
Toxicii provoac modificri rapide i adesea reversibile care au loc la nivel celular i subcelular,
observabile prin microscopie optic i electronic. Modificrile patologice din esuturi sunt precedate de
modificri n biochimia lor.
n toate leziunile biochimice, la baza procesului se afl (i) o reacie molecular. Interaciunea toxic-
organism a fost explicat prin impactul ntre toxic i/sau metabolii i anumite molecule ale organismului.
Situsul primar de aciune toxic s-ar afla aadar la nivel molecular. Mai mult, numai anumite grupri din
molecul (-COOH, -NH
2
, -OH, -SH) ar fi reactive, iar restul moleculei doar moduleaz reacia, nct
majoritatea reaciilor au loc la nivel submolecular.
n toate leziunile biochimice, la baza procesului se afl (i) o reacie molecular. Interaciunea toxic-
organism a fost explicat prin impactul ntre toxic i/sau metabolii i anumite molecule ale organismului.
Situsul primar de aciune toxic s-ar afla aadar la nivel molecular. Mai mult, numai anumite grupri din
molecul (-COOH, -NH
2
, -OH, -SH) ar fi reactive, iar restul moleculei doar moduleaz reacia, nct
majoritatea reaciilor au loc la nivel submolecular.

Aciunea toxicilor la nivel de esut, organ, aparat, sistem
Sistemul nervos poate fi afectat de toxici n toate sectoarele sale: central, periferic, vegetativ, prin
aciune direct (la nivelul centrilor nervoi, al sistemelor neuroefectoare i al sistemelor aferente
neuroacceptoare) i indirect (ca urmare a hipoxiei, hipercapniei, modificrilor hidroelectrolitice i acidobazice,
colapsului vascular). Principalele tulburri neurologice i psihice din intoxicaiile acute sunt:
Coma toxic apare n intoxicaiile acute, n special medicamentoase i prezint variaii simptomatice
n funcie de toxic;
Convulsiile sunt consecina hiperexcitabilitii zonelor motorii din scoar sau a unor centri nervoi
motori i medulari;
Tulburrile motorii (pareze, paralizii) i senzitive (neuromialgii, anestezii, parestezii) au diferite
substraturi;
Midriaza, mioza, rigiditatea pupilar pot aprea direct, generate de toxicprin stimuleni vegetativi, ca
i prin blocarea sistemelor enzimatice vegetative sau prin stri hipoxice;
Delirul, cu sau fr halucinaii, apare n intoxicaii acute cu febr sau cu insuficien renal acut, cu
tulburri circulatorii i anemie grav;
Cefaleea, insomnia, somnolena, apatia, anxietatea, iritabilitatea sunt tulburri neuropsihice.
Leziunile histopatologice la nivelul sistemului nervos central mbrac diferite forme, n raport cu
specificul toxicului. n intoxicaiile acute i n unele cronice (ex. saturnism) se observ degenerescen mielinic
a nervilor periferici.
Sistemul cardiovascular este afectat de toxici, direct sau indirect, prin aciune asupra principalelor
verigi ale circulaiei: contractibilitatea miocardului, frecvena cardiac, volumul sangvin circulant,
vasomotricitatea.
Tulburrile de contractibilitate survin prin aciune direct asupra miocardului sau printr-un regim

21
circulator coronarian inadecvat sau ca urmare a hipoxiei;
Tulburrile de ritm apar prin aciune asupra sistemului nervos periferic, ca i asupra fasciculelor
excitoconductoare ale miocardului;
Scderea volumului sangvin circulant are loc, n principal, prin creterea permeabilitii capilare cu
extravazare de plasm n esuturi, caviti seroase, lumen gastrointestinal;
Alterrile vasomotricitii sunt vasodilataia (prin deprimarea SNC) i vasoconstricia.
Dintre manifestrile clinice ale tulburrilor cardiovasculare din intoxicaiile acute, insuficiena
circulatorie acut periferic (ocul toxic sau colapsul toxic) i stopul cardiac sunt modalitile cele mai frecvente
de letalitate.
Aparatul respirator poate fi afectat pe urmtoarele ci:
Inflamaia acut a mucoasei tractului respirator care poate conduce la asfixie, prin lips de aer;
Alterarea permeabilitii membranei alveolocapilare, urmat, imediat sau tardiv, de edem pulmonar
acut toxic;
Excitarea sau deprimarea centrilor respiratori poate conduce la stop respirator;
Blocarea hemoglobinei circulante (cazul CO) sau a respiraiei celulare (cazul CN

) conduce la asfixie
prin incapacitatea de fixare a oxigenului pe hemoglobin, respectiv prin anoxie tisular;
Paralizia muchilor respiratori determin asfixie.
Ficatul poate fi lezat prin aciune toxic direct asupra hepatocitului sau prin aciune trofopatic, cnd
se produce carena n unii factori indispensabili hepatocitului. Se pot produce hepatopatii i prin
hipersensibilitate individual sau prin imaturitate hepatic (perioada neonatal) sau prin deficit enzimatic. Toate
formele de hepatopatii implic scderea circulaiei intrahepatice.
Toxicii liposolubili afecteaz predominant hepatocitele, iar toxicii hidrosolubili, celulele tubulorenale.
Leziunile hepatice intereseaz att parenchimul (hepatocitele), ct i mezenchimul. Iniial se produce
degenerescena hepatocitelor, urmat de inflamarea mezenchimului. Aceasta din urm nu are loc dac lezarea
hepatocitelor este fie uoar i reversibil, fie masiv, cu evoluie rapid fatal. Leziunile parenchimatoase sunt
de tip necroz, steatoz (ncrcare gras) i colestaz, iar leziunea mezenchimului const n scleroz.
n funcie de durata i intensitatea expunerii la toxic, precum i cu sensibilitatea individual, afectarea
ficatului se exprim prin: atrofie galben acut (hepatonecroz ntins, ireversibil), hepatit acut
(hepatonecroz limitat cu regenerare n timp), hepatit subacut sau cronic (hepatonecroz progresiv, cu
reparaie mezenchimal), ciroz (scleroz ntins, cu sfrit letal).
Rinichiul este afectat de acei toxici i/sau metabolii care se elimin n principal la acest nivel. Lezarea
se produce prin mecanism direct sau alergic sau ca o consecin a hipoxiei din starea de oc:
Nefropatia acut tubular toxic se produce prin aciunea nefrotoxic direct. Poriunea cea mai
sensibil este tubul contort proximal unde au loc concentrarea i reabsorbia afectarea exprimndu-se prin
procese degenerative de diferite grade. Leziunile nefrotice se nsoesc, cnd intoxicaia este grav, de leziuni
determinate de ischemie (deficit circulator local). Tabloul clinic este de insuficien renal acut toxic;
Rinichiul n stare de oc este consecina aciunii toxice indirecte, cnd n cadrul ocului toxic, alturi
de alte organe i sisteme, este afectat i rinichiul, datorit anoxiei ischemice, cu instalarea oliguriei (anuriei).
Dac ischemia este prelungit, diureza nu este reluat dup nlturarea strii de oc a intoxicatului i apare
sindromul de insuficien renal acut toxic;
Nefropatia cronic, profesional sau medicamentoas, poate fi primar sau secundar cronic cnd
rezult din evoluia unei nefropatii acute.
Aparatul digestiv este afectat de majoritatea toxicilor introdui pe cale oral. Acetia acioneaz fie
direct pe diferite structuri, fie indirect, prin intermediul sistemului nervos central sau vegetativ sau al unor
reacii imunoalergice. Leziunile organice sau funcionale sunt exprimate prin diferite manifestri.
Sngele i mduva hematogen pot fi atacate de toxici care provoac hemopatii induse prin atacarea
mduvei hematogene (hemopatii mielotoxice sau imunopatogene), hemopatii induse prin atacarea elementelor

22
sngelui circulant, hemopatii induse prin combinarea ambelor mecanisme, aciunea prevalnd fie pe mduv, fie
pe elementele sngelui.
Tulburrile hidroelectrolitice i de echilibru acido-bazic pot fi deosebit de grave n intoxicaiile severe
i se realizeaz prin urmtoarele mecanisme: vrsturi i diaree; hipersudoraie i hipersecreie glandular;
scderea (abolirea) funciei renale; ntreruperea aportului oral sau aport exagerat parenteral; formarea de exces
de acizi prin metabolizarea toxicului; aport de acizi i baze exogene (intoxicaii acute cu acizi i baze, unde
crete sau scade pH-ul sangvin).
Aciunea toxic direct este caracteristic unui numr limitat de toxici care determin inflamaia sau
necroza esutului cu care vin n contact: tegumentele (substane vezicante, acizi i baze tari), conjunctivele
bulbare (substane lacrimogene), mucoasele tractului respirator (gaze iritante), mucoasele bucal, esofagian i
gastric (substane iritante, caustice, corozive etc.).

Aciunea toxicilor la nivel celular

Membrana celular regleaz ptrunderea i eliminarea substanelor spre interior i spre exterior,
meninnd constant compoziia mediului intern. Toxicul poate influena fluxul ionic prin membran prin
micorarea canalelor ionice, cnd se produce stabilizarea membranei i blocarea conducerii nervoase prin
ntreruperea fluxului ionic (cazul cocainei). Deoarece exist canale separate pentru Na
+
i pentru K
+
, unii
toxici(tetrodoxina) blocheaz fluxul de sodiu, alii (clorura de tetraetilamoniu), fluxul de potasiu;
De asemenea, unii toxici (DDT, alcaloizii din veratrum) favorizeaz lrgirea canalelor ionice, cnd se
produce labilizarea membranei. Totodat, printr-o aciune anti-ATP-azic (ouabain) se produce inhibarea
pompei cationice.
Nucleul este afectat de toxici prin:
inhibarea precursorilor acizilor nucleici;
ncorporarea n acizii nucleici;
legarea covalent cu acizii nucleici;
formarea complecilor reversibili cu AND;
interferarea cu AND- i ARN-polimeraza.
Inhibarea precursorilor acizilor nucleici este realizat de antagonitii acidului folic i de antimetaboliii
bazelor purinice (adenina, guanina, hipoxantina, xantina) sau pirimidinice (uracilul, citozina, timina), care, dei
analogi chimici ai acestor baze, formeaz compui inutilizabili de ctre celul . Astfel, 6-tiopurina, analog
chimic al hipoxantinei, mpiedic intrarea acesteia n celul, deoarece hipoxantina formeaz acid inozinic, n
timp ce 6-tiopurina sintetizeaz acid tioinozinic, respins de celul. Asemntor reacioneaz i 5-fluorouracilul,
analog chimic al uracilului.
6-Tioguanina, inhib biosinteza acizilor nucleici, dar se poate ncorpora n acetia n locul bazelor
naturale.
Legtura covalent cu acizii nucleici se refer la substanele antitumorale i la cancerigeni.
Compleci reversibili cu AND pot forma LSD i unele antibiotice (antracilina, rubidomicina) care
afecteaz replicarea i transcrierea; legturile fiind electrostatice, modificarea pH-ului mediului determin
desfacerea complecilor.
Interferena cu AND- i ARN-polimeraza este cazul sarcomicinei care inhib AND-polimeraza,
blocndu-I gruprile SH, sau al rifamicinei i rifampicinei, care inhib ARN-polimeraza la microorganisme
nu ns la mamifere fapt pe care se bazeaz utilizarea lor clinic.
Mitocondriile sunt sediul lanului respirator (transportor de electroni) i al cuplrii acestui proces cu
fosforilarea oxidativ, avnd ca rezultat sinteza de ATP. Transportul electronilor este de asemenea cuplat cu
ciclul Krebs. Aciunea toxicilor poate avea loc la urmtoarele nivele:
Ciclul Krebs este blocat de diferii toxici (inhibitori) la oricare din secvenele sale; astfel, acidul

23
fluoracetic realizeaz sinteza letal unele fenotiazine inhib dehidrogenazele NAD-dependente, cu oprirea
ciclului la nivelele respective;
Lanul respirator este blocat prin inhibarea flavinnucleotidelor (barbiturice, unele fenotiazine), a
citocromilor (CN

, H
2
S, actinomicin), a enzimei Q (dicumarinice) etc.;
Sinteza ATP este micorat de unele xenobiotice (CCl
4
, tetracicline, digitalice); ali toxici mpiedic
fosforilarea oxidativ prin aciune mixt asupra lanului respirator i a sintezei ATP; decuplarea transportului de
electroni cu fosforilarea oxidativ este modul de aciune al dinitrofenolilor;
Modificarea permeabilitii membranei mitocondriale are loc prin diferite mecanisme (de pild, prin
interaciune cu SH);
Influena sintezei proteinelor mitocondriale are loc prin inhibare (actinomicina D blocheaz ARN-
polimeraza) sau prin activare (hormonul tiroidian stimuleaz captarea unor aminoacizi).
Reticulul endoplasmatic este format din membrane de separare aranjate ntr-un sistem de canalicule
care ating nucleul i nconjoar mitocondriile. Unele poriuni ale reticului endoplasmatic sunt netede (REN), n
timp ce altele poart granule de ribozomi (reticul endoplasmatic rugos, RER). Reticulul endoplasmatic are rolul
de a concentra i transporta proteinele sintetizate de ribozomi. Prin centrifugare difereniat se obin fragmente
de RER bogate n fosfolipide i n ribozomi, i de REN, denumite microzomi, n care se gsete manjoritatea
OFMM. Principalele mecanisme de aciune a toxicilor asupra reticulului endoplasmatic sunt:
Modificarea structurii reticulului prin scderea sintezei lipoproteinelor, consecin a scderii sintezei
ATP n mitocondrii. Astfel, tetraciclinele determin steatoz hepatic cu vacuolizarea reticulului endoplasmatic
i creterea cantitii de membrane netede (REN), concomitent cu scderea cantitii de membrane rugoase
(RER). Tetraclorura de carbon determin dilatarea RER cu desprinderea ribozomilor i scderea sintezei
proteice;
Hipertrofia reticulului prin stimularea activitii OFMM ca urmare a induciei enzimatice;
Inhibiia direct a enzimelor (novobiocina inhib glucuronil-transferaza hepatic, cu eliberare de
bilirubin i apariia hepatitei toxice);
Ribozomii sunt granulele dispuse de-a lungul reticulului endoplasmatic i reprezint locul de sintez a
proteinelor dup modelul dat de ARN-mesager. Sinteza proteic poate fi afectat de unii toxici. Astfel,
purotonina, un antitumoral asemntor structural cu poriunea din ARN de transfer (t-ARN) la care se fixeaz
aminoacizii activai (aminoacil-t-ARN). Puromicina poate forma o legtur peptidic cu un aminoacid anterior
legat de lanul peptidic (prin gruparea NH
2
), ns mpiedic legarea aminoacidului urmtor, oprind creterea
lanului peptidic.
Lizozomii, cu rol n activitatea digestiv a celulei, pot fi afectai de toxici prin urmtoarele mecanisme:
Afectarea permeabilitii membranelor: lizozomii conin enzime hidrolitice cu pH optim acid care, n
mod obinuit, sunt separate de substratele lor din citoplasm prin membrana fosfolipidic a lizozomilor. Dac
permeabilitatea membranar este uor afectat, se produc dereglri n trecerea apei i a electroliilor. n cazul n
care alterarea este profund sau membrana rupt, enzimele hidrolitice sunt eliberate i atac constituenii
celulari de baz (nucleotide, proteine, lipide, glucide). n final se produce dereglarea organitelor (mitocondrii i
reticul endoplasmatic), urmat de citoliz.
Principala cauz a modificrii permeabilitii membranare este anoxia, iar aceasta este consecina
dereglrii respiraiei celulare i a producerii de energie. Modificarea permeabilitii membranare este produs de
hepatotoxici (CCl
4
), sulfat de streptomicin, digitalice, DNOC etc.;
Intervenirea n fagocitoz, de pild, cu formare de vacuole;
Modificarea reaciilor din interiorul lizozomilor, ca n cazul detergenilor neionici.

Aciunea toxicilor la nivel molecular
O mare parte din efectele toxice sunt consecina inhibiiei enzimatice. Aceasta poate fi:
Competitiv, cnd inhibitorii, fiind analogi chimici ai substratului, intr n competiie cu acesta pentru

24
ocuparea centrilor activi ai enzimei, formnd complexul inhibitor-enzim. Cu ct concentraia substratului este
mai mare, cu att capacitatea inhibitorului de a forma complexul cu enzima este mai mic;
Necompetitiv, cnd inhibitorii nu au structur analog substratului, deci nu concureaz pentru centrii
activi enzimatici, iar concentraia substratului nu influeneaz efectul inhibitorilor. Exist inhibitori
necompetitivi reversibili, care induc doar o ncetinire a reaciei enzimatice, i inhibitori necompetitivi repetitivi
ireversibili, care determin inactivarea enzimei.
Un tip aparte de competiie enzimatic este competiia alosteric, cu rol important n reglarea activitii
enzimatice. Numeroase enzime posed doi centri capabili s fixeze substanele: un centru izosteric (activ) care
leag substratul i compuii nrudii structural, realiznd cataliza; un centru alosteric, care leag compuii diferii
structural de substrat, cu rol de inhibitori sau activatori. Fixarea unui inhibitor de exemplu citratul din ciclul
Krebs pe centrul alosteric al fosfokinazei determin modificri conformaionale ale enzimei la nivelul
centrului activ, sczndu-i afinitatea fa de substrat cu limitarea, n exemplul dat, a glicolizei (fig. 5).
Principalele mecanisme din interaciunea toxic-enzim sunt:
Denaturarea protein-enzimei (apoenzimei), prin acizi i baze tari, fenol, formaldehid, metale grele;
Blocarea gruprilor reactivate ale apoenzimei (-SH, -OH, -NH
2
, -COOH); de exemplu, gruprile SH
sunt blocate de ageni oxidani (fericianur), compui de arsen, metale grele (Pb, Hg), ageni alchilani
(iodacetat, iodamid);
Modificarea conformaional a enzimei: anumii toxici ngusteaz, de exemplu, la
alcooldehidrogenaz, calea de acces a etanolului spre centrul activ;
Competiia cu gruparea prostetic: CN

complexeaz Fe
3+
din citocromoxidaz;
Competiia cu coenzima: acidul piridin-3-sulfonic i acetil-3-piridina acioneaz ca antimetabolii ai
nicotinamidei din compoziia coenzimelor NAD i NADP;
Complexarea metalului activator: fluorul complexeaz Mg din enolaz; sulfura de carbon,
disulfiramul, ditiocarbamaii complexeaz Cu din citocromoxidaz, aldehiddehidrogenaz, monoaminooxidaz,
tirozinaz i Zn din anhidrida carbonic, lactic dehidrogenaz, alcooldehidrogenaz; chelatanii (ex. srurile
acidului edetic EDTA) spoliaz organismul de unele metale bivalente;
Competiia cu substratul;
Sustragerea substratului (H
3
AsO
3
reacioneaz cu gliceraldehida cu formare de acid fosfoarsengliceric
i priveaz etapa urmtoare a glicolizei de acidul difosfogliceric, substratul normal).
Sinteza letal este procesul prin care o substan exogen netoxic este transformat n organism ntr-
una toxic. Este cazul fluoracetatului care in vitro nu este toxic pentru enzimele ciclului Krebs; in vivo, din
fluoracetat activ i oxaloacetat se sintetizeaz fluorcitrat. Acesta inhib aconitaza (enzima din etapa citrat-
oxaloacetat), blocnd ciclul Krebs. Ca urmare a leziunii biochimice la acest nivel, organismul este privat de
energie, iar citratul se acumuleaz n esuturi, legnd Ca
2+
, spoliind organismul de acest element.
Alterarea metabolismului celular. Unii antimetabolii, fiind analogi chimici ai metabolitului normal,
acioneaz prin nlocuirea acestuia, determinnd fie oprirea reaciei, fie formarea unui nou metabolit care
ncetinete sau oprete reacia urmtoare din lanul metabolic. De pild, sulfanilamida se substituie n bacterii
acidului p-aminobenzoic, mpiedicnd sinteza acidului folic; dicumarolul se substituie vitaminei K, determinnd
hemoragii; acidul piridin-3-sulfonic nlocuiete nicotinamida din NAD i NADP i de asemenea, careneaz
organismul n nicotinamid; etionina, analog metioninei, induce o leziune biochimic prin formarea S-adenozil-
etioninei n locul S-adenozil-metioninei, cu implicaii n procesul de metilare i n sinteza proteic; 6-tiopurina
i 5-fluorouracilul interfer cu bazele normale ale acizilor nucleici, realiznd o ncorporare letal etc.
Efecte nocive asupra acizilor nucleici. Bazele azotate conin perechi de electroni neparticipani i pot
accepta structuri electrofile. Cancerigenii sunt substane cu structur foarte variat, ns majoritatea lor sunt
reactani electrofili. Unii cancerigeni i ageni antitumorali ioni metalici, ageni alchilani sunt electrofili
per se. Alii, hidrocarburi policiclice condensate, nitrozamine, amine aromatice policiclice, sunt de fapt
precancerigeni i necesit o prealabil activare metabolic cnd se formeaz precursori cancerigeni i n final

25
metabolitul ultim, cancerigen, puternic electrofil. Acesta se poate detoxica prin metabolizare sau se poate fixa
covalent pe AND, macromolecula int, sau pe alte molecule proteice. Ali cancerigeni determin perturbri n
proprietile AND fr intervenia legturii covalente, prin simpl intercalare n dubla elice a acestuia.
Interaciunea xenobiotic-receptor. Receptorii farmacologici sunt formaiuni infrastructurale ale
celulei, avnd proprietatea de a lega, mai mult sau mai puin specific, anumite molecule endogene i exogene
(medicamente i toxici). Majoritatea receptorilor sunt poriuni ale membranei. Alii se gsesc n citoplasm sau
n subuniti ale unei molecule de enzim.
Inhibitorul (toxic, chimioterapic) are afinitate pentru receptor cu care poate forma un complex.
Interferena n neurotransmisie poate avea loc prin diferite mecanisme i la diverse nivele ale
sistemului nervos, datorit: agenilor blocani ai receptorilor colinergici sau adrenergici la sinapsele
interneuronale sau la jonciunile neuroefectoare; unor inhibitori ai sintezei i eliberrii neurotransmitorilor;
unor substituieni ai neurotransmitorilor, cu aciune proprie colinergic sau adrenergic.
Efecte toxice asupra transportului, difuzrii i utilizrii oxigenului, ca i asupra stocrii energiei:
blocarea transportului de oxigen: CO intr n competiie cu O
2
pentru Hb i formeaz
carboxihemoglobina, blocnd transportul de oxigen la esuturi. Nitriii nitro- i aminoderivaii aromatici, precum
i alte methemoglobinizante transform Hb (Fe
2+
) n MetHb (Fe
3+
) care nu transport oxigenul. Totui, mici
cantiti de MetHb sunt reduse la Hb n hematii. Dac MetHb este n cantitate mare sau n deficit de glucozo-6-
fosfat-dehidrogenaz, reducerea spontan nu se mai realizeaz. Sulfonamidele n prezena
methemoglobinizantelor transform Hb n sulfhemoglobin, netransportoare de oxigen. Derivaii de hidrazin
lezeaz membrana eritrocitar cu eliberarea Hb din eritrocit (hemoliz), iar hemoglobina plasmatic nu
transport oxigenul;
mpiedicarea difuzrii oxigenului: unii anestezici (eter, halotan) i solveni organici nepoleri se
acumuleaz n lipidele membranare i mpiedic difuzarea oxigenului i glucozei n interiorul celulei. Neuronul
este deosebit de sensibil la lipsa acestor substane;
mpiedicarea utilizrii oxigenului: cianurile complexeaz Fe
3+
din citocromoxidaz; tranferul de
electroni pe lanul mitocondrial poate fi blocat la diferite nivele; acidul fluoracetic blocheaz ciclul Krebs la
nivelul aconitazei;
risipirea energiei sub form de cldur: dinitrofenolul i dinitroortocrezolul produc decuplarea
fosforilrii oxidative, cnd oxigenul este bine utilizat, ns energia nu se acumuleaz n fosfaii macroergici
(ATP) putnd fi apoi utilizat de celule, ci se pierde sub form de cldur.
Antagonismul ntre ioni: Cd
2+
este antagonistul Zn
2+
i Cu
2+
, probabil prin competiie pentru situsurile
de transport.
Inducerea reaciilor de sensibilizare: unii toxici (izocianai, formaldehid, anhidrid ftalic etc.) i
medicamente (antibiotice, sulfamide, antipiretice-analgezice, etc.) induc sensibilizare datorit proprietii de a
juca rol de hapten. Aceasta se unete n organism cu o macromolecul, realiznd antigene care determin, ca
rspuns, sintez de anticorpi.












26

Cursul nr. 5.

FACTORII DETERMINANI AI TOXICITII

Factori dependeni de substan
Toxicitatea unei substane depinde de doza, structura chimic, puritatea, modul de administrare i
interaciunile sale cu ali compui.

Structura chimic
Gruprile chimice confer caracterul hidro- sau liposolubil i, deci, i tipul de aciune biologic.
Gruprile toxofore: =C=, =S, NO
2
, N=C<, CN, P<, asemntoare gruprilor cromofore din colorani, sunt
responsabile de toxicitate, iar gruprile autotoxe (halogeni, oxizi inferiori, NH
2
, >C=C<, C
6
H
5
, C
6
H
4
,
CH
2
), asemntoare grupelor auxocrome, intensific aciunea toxic.
Stereoizomeria determin variaii n intensitatea i tipul de aciune toxic, datorit faptului c
substanele biologic active reacioneaz cu receptorii (enzimele) care, de regul sunt substane optic active.
Asemnarea sau diferenierea n structura izomerilor optici dirijeaz formarea legturilor toxic-receptor.
Izomerii geometrici pot determina de asemenea variaii ale intensitii legturii toxic-receptor datorit distanei
dintre gruprile reactive, conformaiei etc.
Activitatea electronic (distribuia i conformaia electronic n molecul) influeneaz toxicitatea. Se
consider c electronii de valen sunt activi biologic. Densitatea electronic inegal n diferite puncte ale
moleculei i confer polaritate i centri de maxim densitate electronic. Aceste conformaii electronice
determin un anumit tip de activitate. Pn n prezent relaia structur-toxicitate nu poate fi prezentat legic.

Proprietile fizico-chimice ale toxicilor

Starea de agregare influeneaz ptrunderea toxicilor n organism; toxicii gazoi acioneaz rapid i
intens cnd ptrund pe cale respiratorie.
Masa molecular mare i gradul mic de dispersie influeneaz negativ viteza de absorbie.
Forma amorf asigur o dizolvare i o absorbie mai rapid dect forma cristalin pentru aceeai
substan (ex. morfin, stricnin i novocain). n unele cazuri, substanele sunt active numai n form amorf,
deoarece hidroliza la nivel gastrointestinal nu afecteaz forma cristalin, nct substana nu poate fi absorbit (de
ex. stearatul i palmitatul de cloramfenicol). Polimorfismul are implicaii n cinetica toxicilor, deoarece structura
cristalin imprim stabilitate sau instabilitate termodinamic formei respective. Forma cristalin stabil prezint
solubilitate redus, punct de topire crescut i stabilitate chimic crescut, ntrziind absorbia.
Volatilitatea crescut mrete riscul intoxicrii.
Hidro- i liposolubilitatea, ca i raportul lipo/hidrosolubilitate influeneaz cinetica absorbiei. O
substan insolubil nu poate fi absorbit. Dizolvarea este condiionat, n primul rnd de lipofilie (dependent
de gruprile chimice) deoarece membrana de traversat este lipoidic, iar molecula trebuie s se dizolve n ea. n
plus, dup depirea membranei, molecula difuzeaz n apa protoplasmatic, apoi n apa extracelular, nct
trebuie s posede o anumit hidrofilie. De aceea, moleculele cu un coeficient mediu de repartiie lipide/ap
(coeficient Owerton-Meyer) sunt cel mai bine absorbite.
n cazul ptrunderii pe cale respiratorie, cnd hidrosolubilitatea este mare (coeficient lipide/ap mic)
alcoolul organismul are o capacitate de absorbie mare. Saturarea organismului i eliminarea pulmonar au
loc lent, ceea ce conduce la intoxicaii n timp, prin acumulare. Din contra, atunci cnd hidrosolubilitatea este
mic (coeficient lipide/ap mare) benzenul saturarea organismului i eliminarea pulmonar au loc rapid,
producndu-se intoxicaii acute.

27
n cazul ptrunderii transcutanate, riscul intoxicaiei depinde deopotriv de liposolubilitate i de
hidrosolubilitate. De aceea, substanele cu coeficient lipide/ap mediu eterul prezint un risc cutanat crescut.
Calea digestiv, este aplicabil att substanelor hidrosolubile, ct i celor liposolubile. Absorbia
substanelor disociabile este influenat de pH-ul segmentului digestiv respectiv.
Ionizare, pH-pK: acizii slabi (barbituric, salicilic), neionizabili n mediu acid, sunt absorbii n stomac,
pe cnd bazele slabe (alcaloizi, amfetamin, imipramin), puternic ionizate n mediu acid, sunt absorbite n
duoden, al crui mediu este alcalin.
Puritatea, degradarea, condiiile de recoltare i condiionare, concentraia din produs. Aciunea toxic
poate fi influenat de prezena impuritilor. Conservarea necorespunztoare este capabil s modifice
toxicitatea (acizii pstrai n recipiente de plumb, dizolv metalul devenind toxici). Perioada de recoltare, aria
geografic, condiiile meteorologice influeneaz coninutul n principii active al plantelor. Operaiile de splare,
fierbere, etc., pot micora toxicitatea ciupercilor. Concentraia din produs determin, de regul, creterea
toxicitii; n unele cazuri ns, concentraiile mari micoreaz permeabilitatea mucoasei reducnd apreciabil
absorbia toxicului la acel nivel (ex. HCl conc.).
Calea i viteza de administrare. Calea de administrare influeneaz intensitatea aciunii toxice, perioada
de laten pn la apariia efectului toxic, precum i durata aciunii toxice. De asemenea, poate fi modificat tipul
de aciune (MgSO
4
administrat oral este purgativ, iar parenteral, este deprimant al SNC). n raport cu calea de
administrare, absorbia se realizeaz cu viteze diferite i poate interveni sau nu detoxicarea hepatic naintea
ptrunderii toxicului n circulaia general. Toxicitatea este influenat, de asemenea, de viteza de administrare a
toxicului.

Interaciuni
Dou sau mai multe xenobiotice pot interaciona ntre ele sau cu anumii constitueni ai alimentelor.
Efectul interaciunii poate fi:
Sinergic, cnd cele dou substane au acelai sens de aciune. Dac suma efectelor este egal sau mai
mic dect efectele celor dou substane considerate separat (ex. bromuri alcaline) se obine sumare sau adiie.
Dac suma lor este mai mare, efectul reprezint o potenare (barbiturice

+ etanol, morfin + amfetamin).
Indiferent, cnd aciunea celor dou substane se desfoar independent una de alta, fr ca acestea s
interacioneze ntre ele.
Antagonic, cnd aciunea celor dou substane are sens contrar, rezultnd un efect global micorat, nul
sau inversat (de pild, anticolinergice + morfin, antiparkinsoniene + fenotiazine etc.).
Nivelul interaciunii poate fi oricare din fazele cineticii (Tabelul 7) i de asemenea faza dinamic.

Tabelul 7. Mecanisme de interaciune cinetic ntre xenobiotice (dup Sellers)

Absorbia modificri fizico-chimice n tubul digestiv
variaii ale motilitii gastrointestinale
leziuni ale mucoaselor gastrointestinale
Fixarea pe proteine fixarea pe proteine plasmatice
fixarea pe receptorii tisulari
Distribuia
Metabolizarea inducia enzimatic
inhibiia enzimatic
Eliminarea interferene n transport la nivelul tubilor urinari
interferene n procesele de conjugare biliar sau de transport

Absorbia poate fi stimulat sau inhibat la administrarea oral a dou sau mai multe xenobiotice, prin:
Modificri fizico-chimice n tubul digestiv, datorate: variaiei pH-ului gastric sau intestinal

28
(substanele antiacide scad absorbia substanelor acide); chelatrii sau complexrii cu ntrzierea absorbiei
(srurile metalelor grele + ageni chelani, sruri de calciu, magneziu, fier, aluminiu + tetracicline); neutralizrii
reciproce (heparin + protamin);
Variaii ale motilitii gastrointestinale: laxativele i colinergicele cresc peristaltismul i reduc
absorbia riboflavinei, care are loc predominant n poriunea superioar a intestinului subire (sediul principal al
absorbiei), dar faciliteaz absorbia vitaminei B
12
din ileon; anticolinergicele, scad peristaltismul producnd
efecte inverse n absorbia riboflavinei i a vitaminei B
12
;
Leziuni ale mucoaselor gastrointestinale sunt observate n cazul aciunii substanelor corozive,
caustice, a colchicinei, neomicinei, etc.
Fixarea pe proteine (plasmatice sau receptori tisulari) poate fi modificat prin dou mecanisme:
Competiia pentru proteinele plasmatice (n timpul transportului sau depozitrii) are loc pentru centrii
oferii de proteine, ntre dou substane, ambele cu afinitate pentru acestea. Substanele cu afinitatea cea mai
mare (cu caracter acid, precum fenilbutazona, acidul tricloracetic sau cu caracter bazic, cum ar fi imipramina,
difenilhidantoina) ocup locul celeilalte substane. Aceasta, mpiedicat s se fixeze, rmne liber i se
echilibreaz la locul aciunii la un nivel mai ridicat, rezultnd potenare. Astfel, warfarina se fixeaz pe
proteinele plasmatice n proporie de 97%, rmnnd liber numai 3%; dac o substan competitiv deplaseaz
din fraciunea fixat nc 3%, concentraia formei libere se dubleaz, crescnd n mod periculos cantitatea de
protrombin la subiecii tratai cronic cu anticoagulante. Alt dezavantaj al deplasrii competitive este ncrcarea
ficatului (care metabolizeaz fraciunea rmas liber) i a rinichiului (care o filtreaz glomerular). Prin
creterea metabolismului i a clearance-ului renal, rezult o perioad plasmatic redus i o scdere progresiv a
concentraiei plasmatice totale a substanei pn n momentul cnd concentraia plasmatic liber atinge nivelul
avut anterior administrrii substanei competitive pentru proteinele plasmatice. Starea de echilibru care se
stabilete acum se caracterizeaz printr-o concentraie plasmatic total inferioar, o concentraie a fraciunii
libere egal i un nivel de activitate egal cu acelea anterioare interaciunii cu substana competitiv. Dei
dezechilibrul determinat de competiia pentru proteinele plasmatice este doar tranzitoriu, totui, n cazul
potenrii, efectele inhibiiei pariale a fixrii pe proteine pot fi deosebit de grave;
Competiia pentru receptorii tisulari (sau centrii activi) determin modificri n structura teriar a
proteinei (cu reducerea numrului centrilor de fixare) dac unele substane, mpiedicate s se fixeze pe proteina
specific, se fixeaz pe ali centri.
Distribuia substanelor n cele trei compartimente hidrice poate suferi modificri. Modificarea pH-ului
(rezultat al proceselor metabolice sau al aciunii xenobioticelor) nu este uniform n compartimentele extra- i
intracelular. Ca urmare, datorit difuziei neionice, se produce o trecere selectiv a xenobioticelor dintr-un
compartiment ntr-altul. Astfel, substana se acumuleaz n compartimentul cu pH mai alcalin i invers. Au loc
modificri ale concentraiei plasmatice i tisulare ale xenobioticelor, fr ca aceste modificri s se repercuteze
asupra absorbiei sau eliminrii (de exemplu, fenobarbitalul, cu aciune intracelular, pierde din activitatea sa n
prezena bicarbonatului de sodiu, realiznd o concentraie plasmatic mai mare).
Metabolizarea: unele asocieri de xenobiotice pot conduce la creterea sau scderea vitezei de
metabolizare cu toate consecinele sale pentru toxicitate prin fenomenul de inducie sau de inhibiie
enzimatic.


Inducia enzimatic reprezint accelerarea metabolizrii xenobioticelor ca urmare a stimulrii sintezei i
activitii enzimelor microzomiale. Inducia are loc n cazul hipnoticelor, sedativelor, narcoticelor, stimulanilor
SNC, analgezicelor-antipireticelor, etanolului, a unor pesticide, substanelor cancerigene, etc.
Inhibiia enzimatic este fenomenul invers induciei i este observat la iproniazid, catron, nialamin,
cloramfenicol, compui organofosforici, ozon, tetraclorur de carbon.
Eliminarea este accelerat sau ntrziat prin:
Competiie pentru folosirea aceleai ci (penicilina i probenecidul folosesc, ambele, transportul activ
tubular, rezultnd ntrzierea eliminrii penicilinei, cu prelungirea activitii sale);

29
Alcalinizarea sau acidifierea urinei (alcalinizanii ionizeaz barbituricii, sulfamidele, salicilaii,
mpiedicndu-le reabsorbia i accelerndu-le eliminare, n timp ce alcalinizarea ntrzie eliminarea penicilinei,
cu prelungirea activitii sale. Dimpotriv, acidifianii grbesc eliminarea amfetaminei, imipraminei, antipirinei,
bazelor purinice).
Faza toxicodinamic: interaciunile pot avea loc i n aceeai faz, la nivelul unor receptori. Astfel,
nalorfina intr n competiie cu morfina la nivelul receptorilor celulari; alcoolul i barbituricele se poteneaz
pentru c acioneaz la acelai nivel; diureticele determin scderea ionilor de potasiu, potennd aciunea
curarizantelor etc.
Pericolul asocierii xenobioticelor const n: posibilitatea creterii toxicitii substanelor nocive;
intensificarea activitii i toxicitii unor medicamente (n special cu margine ngust de siguran); anularea
efectului farmacologic, uneori cu rezultat fatal, ca n cazul coagulantelor.


FACTORI DEPENDENI DE ORGANISM

Specia. Exist diferene calitative i cantitative n efectul toxic ntre speciile animale, ca i ntre animal
i om: talidomida este teratogen la om i iepure, dar nu la hamster; toxicitatea alfa-naftilureei este de peste 500
de ori mai mare la maimu dect la obolan. Aceste diferene prezint interes pentru interpretarea datelor
experimentale i depind de mai muli factori (Tabelul 8).
Sexul. S-a constatat o mai mare frecven i intensitate a reaciilor adverse i a toxicitii la unele
medicamente i toxici, la femeie fa de brbat. Au fost incriminai factori psihosomatici, metabolici
(metabolizarea ar fi mai lent la femeie), hormonali (la animal, diferena de toxicitate ntre sexe a fost observat
numai dup pubertate sau dup castrare).


TABELUL 8. FACTORI DE CARE DEPIND DIFERENELE EFECTULUI TOXIC NTRE SPECII

Variaii n capacitatea de
absorbie, distribuie, eliminare
Variaii n viteza i calea de metabolizare
(ambele fiind funcie de enzimele de
metabolizare
Variaii n calitatea i
cantitatea receptorilor
Paraquatul se absoarbe de 20
de ori mai intens la obolan
dect la om;
Sulfatioxazolul se fixeaz pe
proteinele serice n procent de
16% la om i de 69% la oarece;
Feniltioureea este de 50 de ori
mai puin toxic la cobai dect la
obolan, deoarece cobaiul este
mai puin sensibil la metabolitul
toxic (H
2
S), iar eliminarea se
realizeaz n majoritate ca sulfuri
metalice neutre i cu vitez mare
Hexobarbitalul i antipirina sunt
metabolizate de 3-6 ori mai rapid la
oarece dect la iepure, dar anilina este
metabolizat cu aceeai rat la ambele
specii;
p-clorfentermina nu poate fi hidrolizat
la obolan;
Fenolul nu este conjugat cu acidul
glucuronic la pisic;
Amfetamina se hidrolizeaz
preponderent la catena lateral la om i la
unele specii de laborator i se p-
hidroxileaz numai la obolan;
N-acetilaminofluorenul (AAF),
precancerigen, este N-hidroxilat la N-
hidroxi-AAF, precursor cancerigen la om,
oarece, obolan, cine, nu i la cobai
Histamina se
manifest la cobai prin
constricie bronic, la
cine prin hipotensiune,
la om prin ambele
efecte; obolanul este
insensibil la histamin,
pe cnd cobaiul
sucomb la doze mici

30

Vrsta. Fetusul i nou-nscutul prezint o sensibilitate deosebit la numeroase medicamente, n funcie
de mecanismele de aciune ale acestora (Tabelul 9).
Vrstnicii manifest o frecven crescut a accidentelor terapeutice, datorit mai multor factori (Tabelul
10).
Graviditatea. Placenta este permeabil pentru unele xenobiotice sau poate interveni direct n
biotransformarea lor. Majoritatea xenobioticelor cu M<1000 traverseaz placenta prin transfer activ sau pasiv i
se regsesc n sngele fetusului. Transferul este maxim ntre sptmna a 6-a i a 20-a de gestaie. n placent
pot avea loc reaciile din faza I a metabolizrii, ns reaciile din faza a II-a sunt deficitare din cauza activitii
reduse a glucuronil-transferazei. Factorii responsabili de sensibilitatea embrionului la xenobiotice sunt redai n
Tabelul 11.
Masa i suprafaa corporal. S-a constatat la animal c exemplarele cu mas corporal mic necesit,
proporional, o cantitate mai mare de substan pentru a rspunde n acelai mod ca animalele cu mas corporal
mare (din aceeai specie).
Starea psihic. Substanele biologic active acioneaz sinergic cu nivelul stresului.
Strile patologice. Afeciunile renale scad eliminarea substanelor excretabile preponderent pe cale
urinar (antibiotice, digitalice), crescndu-le semiviaa plasmatic; dac dozele nu sunt reduse, pot aprea efecte
toxice. Afeciunile hepatice determin ncetinirea sau insuficiena metabolizrii medicamentelor, rezultnd
acumularea lor (2-metilaminofluorenul formeaz derivatul N-hidroxi, cancerigen, ntr-o rat mai mare la
animalele tarate hepatic).

Tabelul 10. Factori determinani ai frecvenei crescute a accidentelor toxice la vrstnici (dup Heusghem)

Factori ca influeneaz (direct sau indirect) fazele cineticii sau
dinamica xenobioticelor
Factori care intervin n declanarea
reaciilor toxice
Scderea absorbiei digestive (din cauza micorrii
secreiilor, a ncetinirii transportului activ etc.
Scderea capacitii de legare a xenobioticelor
(metaboliilor) de proteinele plasmatice (tisulare), cu creterea
fraciunii libere;
Scderea eliminrii renale i biliare;
Scderea masei celulare active, a cantitii i sensibilitii
receptorilor etc.
Deficiena echilibrului metabolic i a
reglrii neurohormonale;
Dereglarea materialului genetic;
Afectarea sistemului vascular;
Formarea autoanticorpilor fa de
constituenii celulari (tisulari), intaci sau
dereglai etc.

Factorii genetici. Pn n prezent evideniat mai multe enzimopatii, corelate cu absorbia unor
xenobiotice, de exemplu:
Acetiltransferaza inactiveaz izoniazida (HIN). Exist inactivatori rapizi (care elimin rapid HIN) i
inactivatori leni (elimin lent HIN); diferena ntre cele dou categorii de subieci const n cantitatea de enzim
din ficat mai mare la inactivatorii rapizi dect la cei leni;
Pseudocolinesteraza inactiveaz, prin hidroliz, succinilcolina; unii subieci sunt foarte sensibili la
doze de succinilcolin, pentru c plasma lor conine o variant anormal de enzim;
Alcooldehidrogenaza (ADH) este principala enzim care metabolizeaz etanolul; s-a decelat la om
existena izoenzimelor i a polimorfismului ADH, ceea ce explc, cel puin parial, sensibilitatea rasial i
individual la efectele etanolului;
Monooxidaza transform benzantracenul (precancerigen) n epoxid (cancerigen); ntr-un lot
reprezentativ s-a gsit c 10 din subieci manifestau activitate monooxidazic puternic, fiind deci expui la
cancer pulmonar datorat acestei hidrocarburi policiclice existente n mediu (fum deigar, pulbere de asfalt );

31
Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G-6-PD) intervine n metabolizarea glucozei pe cale pentozic;
deficitul n aceast enzim afecteaz 3% din populaia globului, dar deficitul rmne inaparent pn la
administrarea unor substane oxidante (antimalarice, sulfamide, sulfone, analgezice-antipiretice), cnd calea
pentozic este suprasolicitat i, deoarece desfurarea reaciilor pe aceast cale este dej deficitar (prin lipsa sa
G-6-PD), apar hemoliz i methemoglobinemie, cu manifestrile clinice corespunztoare.

Tabelul 11. Factori determinani ai sensibilitii embrionului la xenobiotice (dup Heusghem)

Predominana proceselor de multiplicare i de difereniere celular
Imaturitatea enzimelor de biotransformare
Posibilitatea stimulrii enzimelor de biotransformare prin inductori enzimatici administrai mamei
Structura chimic a xenobioticelor (metaboliilor)
Modul de metabolizare a xenobioticelor
Stadiul dezvoltrii embrionului
Factori genetici i fiziopatologici materni

Bioritmul. n raport cu cu durata bioritmurilor fa de durata zilei, acestea se clasific n ultradiene
(peste 24 ore), ciecadiene (aprox. 24 ore) i infradiene (sub 24 ore). Ritmurile ultradiene se mpart, la rndul lor,
n sptmnale, lunare, anuale.
Ritmurile ultradiene au fost evideniate att la om ct i la animal. n general, reaciile sunt mai rapide
i mai intense n perioada de veghe, cnd dinamica enzimatic este maxim, corespunznd la o producie
maxim de energie, dect n perioada pasiv (de odihn i somn).
Loturi identice de animale au prezentat letaliti diferite, n funcie de ora administrrii, pentru unii
ageni fizici (zgomot, radiaii X etc.) i chimici (nicotin, stricnin, fenobarbital, acetilcolin, etanol). La om,
variaiile circadiene au fost evideniate pentru histamin, salicilat de sodiu, rezerpin, insulin, etanol,
lignocain, clorotiazid, corticosteroizi etc.
Factori dependeni de mediu. Alimentaia, condiiile de confort, temperatura, presiunea atmosferic,
zgomotul, radiaiile ionizante, poluanii din mediu, fumatul etc. au, de asemenea, efecte certe asupra toxicitii.

COMBATEREA EFECTELOR TOXICE
Profilaxia intoxicaiilor. Prin aplicarea msurilor tehnico-organizatorice i igieno-sanitare de profilaxie
colectiv i individual se poate reduce numrul i gravitatea intoxicaiilor profesionale:
Acestea prevd nlocuirea, acolo unde este posibil, a substanelor toxice i/sau modificarea proceselor
tehnologice nocive;
Legiferarea manipulrii substanelor nocive;
Educaia sanitar i instructajele periodice de protecia muncii;
Folosirea tehnologiilor de fabricare n instalaii ermetice i etane, a ventilaiei adecvate (natural i
mecanic), a semnalizatoarelor de alarm la depirea CMA etc.;
Supravegherea medical a muncitorilor prin: examen medical la angajare i depistarea unor
predispoziii la intoxicaii, nlturnd acele persoane de la locurile de munc cu noxe i reducnd incidena
intoxicaiilor profesionale (profilaxie primar); examen medical periodic i examene speciale, cnd se
depisteaz intoxicaiile n stadiu incipient, lund msuri pentru evitarea agravrii lor;
Examinarea toxicologic prin determinri ale toxicilor din atmosfera de lucru, ale toxicilor i
metaboliilor din lichidele biologice, ale indicatorilor biologici modificai sub aciunea toxicilor; scopul final
este stabilirea msurilor necesare pentru scderea concentraiilor toxicilor sub limita admis;
Izolarea muncitorilor de mediul toxic (cnd trebuie lucrat ntr-un astfel de mediu) prin profilaxie
individual: echipament de protecie i masc, aplicarea de unguiente de protecie, respectarea igienei.

32
Cursul nr. 6.

Tratamentul intoxicaiilor acute
(msuri de prim ajutor)

Primele msuri de reanimare respiratorie. Imediat dup evacuarea din mediul toxic, dac intoxicatul
prezint respiraie anormal, culoare neobinuit a tegumentelor (roie deschis, albastr, cianotic), tulburri
psihice, se trece, chiar la locul accidentului i n timpul transportului ctre o unitate sanitar, la aplicarea
msurilor de prim ajutor, i anume:
Eliberarea cilor respiratorii superioare se face prin desfacerea mbrcmintei de la gt, ndeprtarea
eventualilor corpi strini din gur (proteze), tergerea cavitii bucale, aspirarea mucozitilor. Pentru pstrarea
cilor aeriene libere se menine gura intoxicatului ntredeschis pe tot timpul transportului, iar la intoxicatul
incontient se asigur poziia de decubit lateral cu ajutorul unei pturi fcute sul, ceea ce permite scurgerea
lichidelor de secreie i previne inhalarea de mucoziti etc.
Respiraia artificial se aplic dac respiraia nu revine la normal i se practic prin prin procedeele
gur la gur sau gur la nas (nu se aplic n intoxicaiile cu HCN, CN

, gaze toxice, compui

organofosforici). Intoxicatul va fi plasat n poziie de decubit dorsal, ntins pe un plan orizontal dur, cu capul n
hiperextensie (cu ajutorul unui sul aezat sub cap).
Oxigenoterapia, aplicat att n cursul respiraiei spontane, ct i artificiale, se practic de obicei prin
sond nazofaringian (n intoxicaia cu CO este indicat oxigenoterapia hiperbar)
ndeprtarea toxicilor neabsorbii. Provocarea de vrsturi se aplic n lipsa posibilitii efecturii
splturii gastrice. Se administreaz intoxicatului 300 ml ap (o cantitate mai mare ar determina forarea
pilorului i trecerea toxicului n duoden), apoi se declaneaz reflexul de vom prin excitarea mecanic a
fundului gtului. Dup evacuarea coninutului gastric se repet operaia de cteva ori, cu noi cantiti de cte
300 ml ap, pn la o cantitate total de 3-4 litri ap. Metoda este contraindicat la intoxicaii comatoi, cardiaci,
vrstnici hipertensivi i aterosclerotici, emfizematoi, gravide i parial contraindicat la ingerarea de corozivi i
caustici concentrai i n mari cantiti sau de distilate petroliere i detergeni, precum i la subiecii la care
toxicul ingerat a provocat covulsii.
Provocarea vrsturilor se poate realiza prin aplicare de vomitive ca sirop de ipeca sau apomorfin.
Spltura gastric realizeaz ndeprtarea toxicilor neabsorbii din stomac. Dac intoxicatul este
contient se practic spltura cu ap, suspensie de crbune activat, cu sau fr antidot, prin sonda Faucher
introdus n stomac pe cale faringo-esofagian. Dac intoxicatul este comatos, sonda se introduce pe cale
nazal, iar calea aerian este intubat cu o sond prevzut cu un balona obturator, pentru a evita aspirarea
coninutului gastric n cile aeriene i asfixierea intoxicatului. Poriunile de lichid de spltur se pstreaz
pentru analize toxicologice i chimico-legale.
Purgativul de obicei sulfatul de sodiu este administrat dup golirea stomacului prin vrstur sau
spltur (n acest caz purgativul este introdus prin sond).
Splarea tegumentelor are rolul mpiedicrii absorbiei toxicului transcutanat. Dup ce se ndeprteaz
rapid mbrcmintea, se spal tegumentele cu ap i spun (15 minute), de preferin sub du.
Splarea sacului conjunctival se realizeaz cu ap n jet la presiune mic, timp de 5-10 minute,
meninnd pleoapele ndeprtate de globul ocular.
Administrarea antidoturilor. Antidoturile sunt substane capabile s inactiveze toxicii prin fenomene
fizice sau reacii chimice (antidoturi chimice sau antidoturi propriu-zise) sau s antagonizeze efectele toxicilor
(antidoturi fiziologice sau antagoniti).
Printre nsuirile antidoturilor se pot enumera: aciunea specific asupra unui complex funcional
celular; o activitate ridicat; nu determin efecte adverse; nu elibereaz, prin biotransformare, metabolii toxici;
posed un efect antidotic persistent pentru o perioad de timp cunoscut. Numrul antidoturilor cu aceste caliti

33
este restrns, astfel nct numai 2% din intoxicaiile acute beneficiaz de tratament antidotic.
Antidoturile se administreaz pe cale oral (nainte, o dat cu, sau dup spltura gastric) pentru
inactivarea toxicilor neabsorbii din tubul digestiv, sau pe cale oral ori parenteral pentru inactivarea toxicilor
deja absorbii.
Antidoturile care inactiveaz toxicii din tubul digestiv acioneaz prin:
Absorbie: astfel, crbunele activat adsoarbe unii toxici organici i anorganici. Adsorbia este micorat
sau mpiedicat de alimentele din stomac care astup porii particolelor de crbune, dar nu este practic
influenat de pH-ul mediului. Eficacitatea este maxim la 30 minute dup ingerarea toxicului, dar antidotul este
util i mai trziu, cnd toxicul a trecut de pilor.
Oxidoreducere:permanganatul de potasiu, n prezent rar folosit, este eficient n intoxicaia cu morfin,
atropin, cocain, barbiturice etc. Activitatea antidotic este accentuat de mediul alcalin i limitat de
causticitatea pentru mucoasa gastric.
Formare de compui insolubili (puin solubili): albuul de ou i laptele, datorit proteinelor din
compoziia lor, precipit ca albuminai unii alcaloizi i sruri de metale grele; fiind emoliente, scad efectele
substanelor corozive i caustice. Sunt contraindicate n intoxicaia cu toxici liposolubili (paration, solveni
organici etc.). Acidul tanic este rar folosit datorit hepatoxicitii sale; precipit alcaloizii, glicozizii, srurile
metalice. Srurile solubile de calciu (lactat, gluconat, clorur) precipit acidul oxalic, acidul fluorhidric,
fluorurile, ca sruri insolubile de calciu. Oxidul de magneziu precipit anhidrida arsenioas, arseniii, ca sruri
de magneziu insolubile i este indicat, de asemenea, n intocsicaia cu acizi. Sulfatul de magneziu precipit
srurile de bariu i de plumb, dnd combinaii insolubile. Clorura de sodiu precipit azotatul de argint.
Formaree de compui solubili netoxici: unele substane antiacide, ca oxidul de magneziu, sunt indicate
la ngerarea de acizi; nu se recomand administrarea per os de bicarbonat de sodiu i carbonat de sodiu,
deoarece n contact cu acizii degaj CO
2
, provocnd distensie gastric soldat uneori cu perforaia peretelui
stomacal deja lezat. Unele substane antialcaline, cum ar fi soluia 1% de CH
3
COOH, se recomand uneori la
ngerarea bazelor caustice; este ns mai eficace administrarea, chiar la locul accidentului, de ap potabil,
repetat, i provocare de vrsturi, deoarece mai trziu n intoxicaiile severe actul deglutiiei nu mai este posibil.
Soluia de spun este antidot pentru detergenii cationici, dnd compui inactivi (dup care se provoac
vrsturi).
Chelatorii capabili s stabileasc legturi cu cationii metalici prin electronii neparticipani (de la N, -O,
-SH) formeaz chelai ciclici, stabili, solubili, netoxici. Stabilitatea crete cu cifra de coordinare a metalului.
Utilizarea chelatorilor ca antidot este limitat de : competiia ntre metalul toxic i metalele indispensabile
organismului pentru acelai chelator (spoliere de metale); competiia ntre chelatorul antidot i chelatorii naturali
(compui cu grupri SH, ca enzime, tioaminoacizi etc.) pentru acelai metal (ineficiena antidotului).
Principalii chelatori cu rol de antidot sunt:
Srurile acidului etilendiaminotetraacetic (EDTA) (acid edetic) i compuii nrudii (fig. 10) sunt
antidoturi n intoxicaii cu numeroase metale. De la acidul etilendiaminotetraacetic:
(HOOCH
2
C)
2
NCH
2
N(CH
2
COOH)
2
deriv urmtoarele antidoturi:
EDTACaNa
2
(Edetamin) este antidot n intoxicaia cu Pb, precum i cu alte metale (Ni, Cr, Fe, Cu,
Mn, Cd, Co), dar puin eficace n cazul Hg. Are loc un schimb ionic ntre calciu i acel metal toxic cu mai mare
afinitate pentru complexon dect Ca. Se formeaz complexonai (chelai interni) tridimensionali, cu stabilitate
diferit, n funcie de constanta lor de disociere.
EDTANa
2
este recomandat n intoxicaia cu digitalice, deoarece complexeaz Ca
2+
(crescut n acest
tip de intoxicaie).
EDTACo
2
(Kelocyanor) este antidot n intoxicaia cu CN

, pe care-l fixeaz n dou trepte, ntruct

EDTACo
2
se disociaz n dou trepte:
EDTACo
2
[EDTACo]
2
+ Co
2+
EDTA
4
+ 2Co
2+


34
Co
2+
+ 6CN

[Co(CN)
6
]
4

Deoarece Kelocyanor se administreaz n doz mai mare dect este necesar pentru fixarea CN

, rmne
un exces de Co
2+
; din aceast cauz se administreaz, la 15 minute dup Kelocyanor, EDTACaNa
2
care
fixeaz excesul de Co
2+
. Kelocyanor manifest toxicitate la nivel cardiovascular atunci cnd, din eroare, este
administrat unui subiect neintoxicat cu CN

. La supradozare apar efecte toxice.

DCTACaNa
2
(diaminociclohexantetraacetatul de sodiu i calciu) este folosit n intoxicaia cu Cd,
pentru c formeaz chelai mai puin toxici dect EDTACaNa
2
.
DTPACaNa
3
(dietilentriaminopentaacetatul de sodiu i calciu) este recomandat n intoxicaia cu
radioelemente din seria lantanidelor, ca i cu unele metale grele (Pb, Fe, Mn).
D-Penicilamina (, dimetilcisteina) (fig. 5) este antidot n intoxicaia cu metale grele, n special cu
Hg (mineral i organic). De asemenea, este indicat n tratamentul bolii Wilson (o degenerare hepatolenticular
prin depunere intracelular de Cu n ficat, consecin a unui deficit n ceruloplasmin). Este contraindicat n
intoxicaia cu Cd (formeaz chelai nefrotoxici). Toxicitatea D-penicilaminei fiind redus, permite un tratament
ndelungat; s-au semnalat i unele reacii adverse.
Ditiocarb (dietilditiocarbamatul de sodiu), (C
2
H
5
)
2
NC(S)SNa este recomandat n special n
intoxicaia cu nichel carbonil.

Desferioxamina (Desferal) (fig. 6)este recomandat n intoxicaia cu fier i n hemocromatoz. Fierul
este eliminat prin legare covalent la nivelul resturilor hidroxamice, rezultnd un complex ferioxamic eliminabil
renal. Desferal nu scoate Fe
2+
din hemoglobin, citocromi etc. i nici nu spoliaz organismul n alte
microelemente.

COONa NaOOC
H
2
C CH
2
Ca
N-CH
2
-CH
2
-N
COO
H
2
C
OOC
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
EDTA-CaNa
2
COO OOC
H
2
C CH
2
Co
N-CH
2
-CH
2
-N
COO
H
2
C
OOC
CH
2
EDTA-Co
2
Co
N-CH
2
N CH
2
COO
N-CH
2
COO
COONa
CH
2
COONa
Co
DCTA-CaNa
2
CH
2
N-CH
2
COO
N-CH
2
COO
COONa
CH
2
COONa
Co
DTPA-CaNa
2
OOC Na
Fig. 4. Sruri ale EDTA si compusi nruditi.
COOH
H
3
C
CH NH
2
H
3
C
C SH
D - Penicilamina
COOH
H
3
C
CH NH
2
H
3
C
C
S
D - Penicilamina
Hg/2
Fig. 5. D - Penicilamina
Fig. 6. Desferioxamina (Desferal)
H
2
N-(CH
2
)
5
-N-C-(CH
2
)
2
-C-N-(CH
2
)
5
-N-C-(CH
2
)
2
-C-N-(CH
2
)
5
-N-C-CH
3
HO O O O
O
HO H HO H O

35
Antidoturi cu grupri SH (care nu formeaz legturi coordinative):
Dimercaptopropanolul (DMP) a fost utilizat pentru prima dat (1941) ca antidot al levizitei (se mai
numete BAL, de la cuvintele British Anti-Lewisite). Este utilizat ca antidot n intoxicaiile acute cu As i Hg
(mineral), ns este mai puin eficient n intoxicaiile cu Cd, Pb, Fe, Se, V, ca i n cazul leziunilor hepatorenale
grave.
DMP leag metalul n stare ionic din combinaiile organice sau fixat pe SH din enzime (proteine).
Acesta are dezavantajul spolierii organismului de unele metale utile (Cu, Zn, Ca, Mg) i inactivarea insulinei,
citocromoxidazei etc. datorit aciunii reductoare a gruprilor SH.
Dimercaptosuccinatul de sodiu, este recomandat n intoxicaia cu HgCl
2
i a fost ncercat i n
intoxicaia cu Pb (1978). Este mai puin toxic dect DMP i nu spoliaz organismul de microelemente.
Thiola (2-mercapto-propionilglicocolul), este indicat n intoxicaia cu compuii Hg.
Reactivatorii colinesterazei de tip aldoximic au fost introdui n terapeutic n 1955 de Wilson. n
prezent se folosesc:
Pralidoxima (PAM-2) (metiliodura de piridilaldoxim) i obidoxima (toxogonin) (Cotru, 1993).
Substanele organofosforice insecticide, substane toxice de lupt etc. blocheaz centrul activ al
acetilcolinesterazei (AchE), mpiedicnd accesul la enzim al substratului su natural, acetilcolina; aceasta se
acumuleaz la nivelul sinapselor, conducnd la fenomene toxice. Reactivarea AchE are loc spontan, dar lent
prin hidroliz.
Mecanismul acestei reactivri este urmtorul: blocarea AchE de ctre substanele organofosforice
const din fosforilarea sa, prin stabilirea unei legturi covalente ntre P i O din hidroxilul serinei (component a
centrului esterazic al AchE). Aldoxima se plaseaz cu azotul cuaternar n dreptul centrului anionic al AchE;
hidrogenul de pe gruparea oxim reface centrul esterazic al AchE (:NHO) iar restul fosforic se leag de
aldoxim, elibernd enzima (v. insecticide organofosforice).
Acest proces are loc dac tratamentul este aplicat imediat, cnd enzima este reactivat (tnr). Dac
tratamentul este tardiv, enzima este nereactivabil (mbtrnit), rmnnd definitiv blocat. Se presupune c
aldoxima reacioneaz, n afara acestui mecanism de reactivare, i prin facilitarea transmisiei neuromusculare
pre- i postsinaptice, ceea ce contribuie la revenirea la normal a transmisiei blocat de ctre organofosforice.
Toxigoninul, dei are n structur doi radicali amoniu cuaternar, poate strbate bariera
hematoencefalic, permind reactivarea acetilcolinesterazei din SNC.
Antidoturile fiziologice (antagonitii) sunt:
Atropina este folosit n intoxicaia cu substane organofosforice, n care caz combate efectele
muscarinice declanate de acumularea de acetilcolin, ns nu acioneaz asupra blocrii periferice a transmisiei
neuromusculare din aceast intoxicaie. Administrarea de atropin trebuie efectuat urgent, chiar la locul
accidentului, i n doze mari; pericolul supradozrii este mai mic dect cel al subdozrii, iar dozele mici de
atropin pericliteaz viaa intoxicatului.
Fizostigmina (eserina), o amin teriar, combate aciunea substanelor anticolinergice (colinolitice),
fiind un inhibitor reversibil al colinesterazei. Asemntor acioneaz i aminele cuaternare neostigmina
(prostigmin), miostin) i piridostigmina.
Nalorfina, levalorfanul i naloxanul combat efectele toxice majore ale analgezicelor narcotice de tip
morfinic, acionnd competitiv asupra acelorai receptori i crescnd sensibilitatea centrului respirator fa de
bioxidul de carbon. Aceti antagoniti nu sunt recomandai n intoxicaia cu alte deprimante ale SNC.
Vitaminele utilizate ca antidoturi sunt:
Acizii folic i folinic sunt antidoturi n intoxicaia cu citostatice (aminopterin, metotrexat). Acidul folic
se reduce, succesiv, la acizii di- i tetrahidrofolic sub aciunea reductazelor specifice. Acidul tetrahidrofolic
trece, prin formilare, n acid folinic, care ia parte la sinteza bazelor purinice i pirimidinice necesare formrii
NaOOC CH CH COONa
SH SH
CH
3
-CH-CO-NH-CH
2
-COOH
SH

36
acizilor nucleici. Citostaticele acioneaz ca antimetabolii ai acidului folic, inhibnd reductaza acidului
dihidrofolic, deci blocnd sinteza acidului folinic, respectiv a acizilor nucleici. Administrarea acizilor folic i
folinic restabilete aceast sintez.
Fitomendiona (vitamina K
1
) este antidotul specific pentru anticoagulantele orale derivai de cumarin
i indantion. Vitamina K
1
are rol de coenzim n sinteza complexului protrombinic, implicat n coagulare.
Anticoagulantele orale acioneaz ca antimetabolii ai vitaminei K
1
, nct intoxicaia cu aceste medicamente
conduce la blocarea sintezei complexului protrombinic, exprimat prin hemoragii. Administrarea de vitamin K
1

determin creterea sintezei complexului protrombinic.
Hidroxicobalamina (vitamuna B
12a
) este indicat n intoxicaia cu cianuri, deoarece are mare afinitate
pentru CN

, dislocuindu-l din ciancitocromoxidaz. Hidroxilul fixat pe Co din vitamina B

12a
este nlocuit cu
CN

, rezultnd ciancobalamina (vitamina B

12
). Aciunea antidotic a vitaminei B
12a
este sinergic cu a
tiosulfatului.
Piridoxina (vitamina B
6
) este antidot fiziologic n intoxicaia cu izoniazid, care se nsoete de scderea
piridoxemiei.
Antidoturile cu aciune indirect sunt:
Nitritul de sodiu (sau amil) este antidot pentru CN

. Nitritul produce methemoglobin care, avnd mai

mare afinitate pentru citocromoxidaz dect ionul cian, l deplaseaz i formeaz cianmethemoglobin,
elibernd astfel citocromoxidaza.
Tiosulfatul de sodiu este antidot pentru CN

, ns prin alt mecanism dect nitritul. n mod normal CN

se detoxific sub aciunea rodanazei. Administrarea tiosulfatului, substratul necesar enzimei, accelereaz ritmul
de formare a SCN

.
Albastrul de metilen este antidot pentru methemoglobinizante. Acestea transform o parte de Hb (Fe
2+
)
n MetHb (Fe
3+
) incapabil de a transporta oxigenul. Albastrul de metilen funcioneaz ca un sistem redox: el se
reduce la derivatul leucometilen, care reduce apoi MetHb la Hb. Derivatul leucometilen se reface, oxidndu-se
prin intermediul sistemului diaforazic, avnd drept coenzime pe NADH i NADPH. n acest mod se activeaz
concomitent ciclul pentozic, dependent de aceste coenzime.
Alte sisteme redox utilizate ca antidoturi pentru methemoglobinizante sunt tionina i acidul ascorbic.
Etanolul este antidot pentru metanol i etilenglicol. Ambii alcooli i manifest toxicitatea, n mare
msur, prin metaboliii lor toxici. Metabolizarea are loc sub aciunea alcooldehidrogenazei (ADH), iar aceeai
enzim catalizeaz i metabolizarea etanolului, pentru care posed ns mai mare afinitate dect pentru ceilali
alcooli. Prin administrare de etanol n intoxicaiile cu metanol i etilenglicol, metabolizarea acestora este
blocat, cci ADH este saturat de etanol.
Clorura de sodiu este antidot pentru Br

. Fiind mai hidrosolubil dect Cl

, ionul de brom l nlocuiete

pe acesta din mediile biologice, rezultnd fenomene toxice. Administrarea de ser fiziologic concomitent cu
salidiuretice determin o diurez forat salin, cnd se elimin att NaCl ct i NaBr, debarasnd astfel
organismul de Br

.
Oxigenul hiperbar (2-3 atm) este antidot pentru CO, combtnd hipoxia determinat de acesta. Aciunea
antidotic se bazeaz pe competiia ntre CO i O
2
pentru hemoglobin, mioglobin i citocromi. Administrarea
de O
2
100%, sub presiune, determin creterea cantitii de O
2
solvit n plasm, cu reducerea hipoxiei i
accelerarea procesului de descompunere a carboxihemoglobinei n hemoglobin i CO.
Citocromul C este recomandat uneori n intoxicaia cu CO, deoarece ntrerupe lanul reaciilor care
conduc la hipoxie tisular.
Pseudocolinesteraza exogen sau plasma joac rol de tampon fiziologic n intoxicaia cu
organofosforice, suplinind colinesteraza plasmatic inhibat de toxic.
Favorizarea eliminrii toxicilor absorbii. Se aplic diferite metode n funcie de natura intoxicaiei.
Diureza forat se recomand n cazul toxicilor ce se elimin, de regul, pe cale renal. Hemodializa se aplic
toxicilor dializabili, iar hemoperfuzia toxicilor absorbabili pe crbune activat. n cazul toxicilor gazoi i volatili

37
se aplic ventilaia mecanic, iar n cel al oxidului de carbon, oxigenoterapia hiperbar.
Tratamentul simptomatic. Msurile de asigurare a funciilor vitale constituie adesea primul act din
ansamblul msurilor terapeutice de urgen.
Tratamentul intoxicaiilor cronice. Tratamentul intoxicaiilor cronice este, de regul, simptomatic i
vizeaz restabilirea funciilor vitale sau redresarea unor organe afectate de toxic. n intoxicaiile cronice cu
metale (Pb, Hg, Mn) se administreaz periodic chelatori pentru descrcarea organismului de toxic. n
intoxicaiile cronice cu medicamente care produc toleran i dependen, se practic scderea progresiv a
dozelor i, uneori, aplicarea temporar a unor produse de sintez (metadon n morfinomanie), mpreun cu alte
msuri terapeutice adecvate.
n intoxicaiile cronice cu metale (boala aluminiului) se poate face apel la terapia homeopatic, ce
utilizeaz ca remediu doze infinitezimale din respectivele metale. Boala Alzheimer poate fi asociat cu
aluminiul care ajunge n corp din vasele de buctrie sau din recipientele pentru semipreparate culinare.



































38
Cursul nr. 7.

Sistemul periodic i toxicitatea
Insuirile fizico-chimice ale elementelor au un caracter periodic i sunt legate direct de structura lor electronic.
Proprietile toxicologice ale acestora nu prezint ns caracter periodic. Astfel, halogenii, dei sunt n
aceeai grup, iar proprietile lor fizico-chimice variaz cu poziia n grup, prezint nsuiri toxicologice
aproape identice. De exemplu, concentraia maxim admisibil (CMA) a fluorului, clorului, bromului i iodului
este de 1 mg/m
3
.
Fluorul este indispensabil organismului (necesarul fiind de 0,5 mg fluor/zi), iar iodul este necesar
sintezei tiroxinei. Clorul se gsete n corp, n cantitate relative mare, sub forma clorurii de sodiu.
Dozele letale ale unor sruri sunt ns diferite: 15 g soluie de HF, 5-10 g NaF, n timp ce 1 g KI/zi
poate constitui medicament.
In perioad, elementele chimice Li, Mg, B, C, N, O, F i Ne trebuie analizate separat n ceea ce
prive te toxicitatea lor i a compuilor n care aceste elemente se gsesc. Astfel, litiul este teratogen,
magneziul, carbonul, azotul, oxigenul i neonul nu sunt toxice, n timp ce fluorul este deosebit de toxic.
Compuii acestora au, de asemenea, toxiciti diferite. S comparm, de exemplu, toxicitatea unor compui ai
carbonului: C, CO, CO
2
, H
2
CO
3
, CH
2
O, CH
3
OH, HCN, HSCN, i S=C=S, etc. i vom remarca variaia
toxicitii de la aproape netoxic (C, CO
2
) la foarte toxic (HCN).
Ordinea relativ a descreterii toxicitii ar fi: HCN-otrav tipic, sulfura de carbon-toxic al sistemului
nervos central (SNC), alcoolul metilic (CH
3
OH) in doze de 20-50 g provoac orbire, iar la concentraii mai
mari moartea, formaldehida (CH
2
O)-stresor nespecific, toxic general i puternic, monoxidul de carbon (CO),
blochez respiraia prin fixarea sa pe molecula de hemoglobin, n timp ce bioxidul de carbon are o toxicitate
redus, iar carbonul ca element chimic nu este toxic.
Compuii azotului prezint, de asemenea, toxiciti diferite: NH
3
este toxic, la fel i hidrazina (H
2
N-
NH
2
), n timp ce protoxidul de azot (N
2
O), gazul ilariant, este folosit n medicin ca narcotic, fiind slab toxic,
hipoazotida (N
2
O), toxic, iar N
2
este netoxic.
Elementele traziionale, cum ar fi cele din grupa Sc-Zn, i anume Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, au raza i
volumul atomic ce variaz n limite strnse. De exemplu, raza atomic a atomului de crom este de 1,27 , a
atomilor de fier i de cobalt este de 1,26 , iar Co, Ni i Zn au 1,25 , 1,24 i, respectiv, 1,38 . De
asemenea, volumele atomice variaz n limite strnse: de la 6,6 la Ni pn la 7,39 la Mn. Electronegativitatea
acestor elemente este, de asemenea, apropiat (1,5 1,9). Pe de alt parte, toxicitatea acestor elemente difer
mult. De pild, concentraia maxim admisibil (CMA) este 15 mg/mc de aer pentru Cr, de 0,5 mg/mc de aer
pentru Mn, 0,5 mg/mc de aer pentru Ni, 1mg/mc de aer pentru Cu, 10 mg/mc de aer pentru Zn, iar Hg, Pb i Cd
sunt toxice n orice concentraie.
Explicaia rezid n faptul c organismele vii reprezinte fenomene biologice ce se manifest pe structuri
specifice, numite generic biostructuri. Legile viului sunt determinante n domeniul biologic, n timp ce legitile
fizico-chimice se aplic numai n regnul mineral. Astfel, elementele i compuii acestora acionez sau
interacioneaz cu structurile organismelor vii numai n msura n care acestea permit aa ceva. Vorbim astfel de
interaciunea dintre organism viu i toxic inu de aciunea toxicilor asupra organismelor vii. Cu alte cuvinte,
toxicii acioneaza asupra unui organism viu numai n msura n care acesta o permite, dac este slbit,
mbtrnit sau nu, dac a suferit leziuni anterioare intoxicrii, etc. Legile din domeniul mineral, fizico-chimic nu
se aplic domeniului biologic. Aceasta se vede i din faptul c un organism mort este diferit atacat de
substanele chimice n raport cu unul viu.

Compui chimici toxici
Dac elementele chimice prezint un anumit grad de toxicitate, combinaiile acestora se comport
diferit, n funcie de structura lor chimic i de biostructura organismului cu care intr n contact. Acidul

39
cianhidric este deosebit de toxic, dei hidrogenul se gsete i n apa potabil, azotul n aerul atmosferic, iar
carbonul reprezint scheletul tuturor componentelor chimice ce compun organismele vii. Se poate constata
efectul toxic al acidului cianhidric, dar, biologia molecular modern gsete doar explicaia legat de reacia cu
Fe
2+
din citocrom c oxidaz. O explicaie mai complet se poate da numai n cadrul unei forme structural-
fenomenologice asupra corpurilor vii. Astfel, acidul cianhidric ce apare curent i n sngele vertebratelor,
reprezint un produs de degradare al proteinelor, prin eliminarea apei i a bioxidului de carbon din molecula
acestora. Dac eliminarea este redus se ajunge la compui alcaloidici sau ptomaine (otrvuri din cadavre), iar
daca este avansat se poate elibera acidul cianhidric. Toi ace ti compui acioneaz asupra sistemului nervos i
a nervilor. Citocrom c oxidaza se gse te i n plante, ns acestea sunt mult mai rezistente la HCN. Rezult
deci c intoxicaia are efecte mult mai profunde, iar diferitele produse de degradare a proteinelor pot aciona
asupra nivelului psihostructural din fiina animal i cea uman. Aminoacizii, care conin aceleai elemente,
adic C, H, N, dar i oxigen sunt practic netoxici. Redm mai jos tabloul toxicologic al unor substane mai
cunoscute:

Acidul cianhidric, HCN
Consideraii toxicologice (Toxicocinetic):
Acidul cianhidric este foarte toxic. Se absoarbe rapid pe cale respiratorie (sub form de gaz),
transcutanat (mai lent) i digestiv. Cianurile alcaline ptrund prin ingerare i transcutanat (aciune coroziv
asupra tegumentelor care favorizeaz ptrunderea). Se distribuie n toate esuturile, dar nu se acumuleaz.
Metabolizarea major (80%) se realizeaz prin detoxifiere la SCN

sub aciunea rodanazei (tiosulfat: cianuri-

sulftransferazei). Se admite c sulful provine din aminoacizii sulfurai, dar cedarea sulfului se realizeaz prin
intermediul tiosulfatului; de asemenea rodanaza are o grupare disulfur activ:

Eficiena reaciei de detoxifiere este limitat de cantitatea redus de rodanaz din organism. Cile
secundare de metabolizare (20%) includ: reacia cu cisteina; oxidarea la HCNO, apoi la CO
2
; hidroliza la
HCOOH; formare de ciancobalamin; n timp ce o fraciune limitat se elimin ca atare pe cale respiratorie).
Toxicodinamie. Toxicitatea acidului cianhidric se datoreaz n primul rnd capacitii ionului CN

de a
inhiba un numr mare de enzime tisulare i n special citocrom c oxidaza, mpiedicnd astfel utilizarea
oxigenului molecular de ctre celule n procesul de respiraie celular. S explicm pe scurt procesul respirator,
la nivelul lanului transportor de electroni: n prima faz a lanului respirator are loc transferul H i H
+
de la
substrat, astfel nct speciile reduse NADH + H
+
i NADPH + H
+
cedeaz doi ioni de hidrogen, apoi doi
electroni pentru a reduce citocromii din lanul respirator. Este redus mai nti citocromul b, care reduce, la
rndul su citocromii c i, n final, citocromoxidaza (cit.a + cit.a
3
). Aceasta reacioneaz cu oxigenul activat
(1/2 O
2
2
) determinnd apoi reacia acestuia 2 H
+
pentru a forma ap. Are loc astfel transferul electronilor (e

)
cu ajutorul citocromilor, ntr-o ordine dependent de potenialul lor redox de la NADH sau NADPH ctre
oxigenul molecular legat de citocrom c oxidaz. NADH se formeaz n ciclul Krebs sau ciclul acidului
tricarboxilic plecnd de la acetil CoA. Ionul cian inhib citocrom c oxidaza prin blocarea Fe
3+
, i ntrerupe astfel
lanul respirator. In acest fel, se mpiedic utilizarea oxigenului de ctre celule, ceea ce conduce la asfixie
celular. Inhibarea enzimelor celulare determin asfixia celular. Sngele rmne saturat n oxigen, ceea ce
explic culoarea roie-viinie a pielii n intoxicaia acut fatal cu HCN. Complexul cian-citocromoxidaz
disociaz pe msur ce CN

este detoxicat la SCN

. Ionul cian se combin i cu hemoglobina, dar n proporii

foarte mici, lipsite de importan toxicologic. Acesta reacioneaz cu MetHb cu formare de CNMetHb
(cianmethemoglobin); MetHb are afinitate mai mare pentru CN

dect ciancromoxidaza, iar CNMetHb este

E
S
S
+
E
S
S
E
S
S
S
2
O
3
2-
CN
-
S SO
3
2-
SCN
-
+ +
SO
3
2-

40
mai puin toxic dect CN

. Dac doza nu este fatal, ionul CN

este eliberat progresiv de ctre

citocromoxidaz sau methemoglobin i transformat n tiocianat, compus netoxic care se elimin prin urin.


















Doza letal (ingerare) este 100 mg pentru HCN i 200 mg pentru NaCN i KCN. O concentraie de
peste 270 mg/m
3
este mortal.
Expunerea la concentraii mari de vapori (peste 300 mg/m
3
) de HCN provoac intoxicaia supraacut cu
evoluie mortal n cteva minute. Intoxicatul prezint ameeli, palpitaii i dispnee, urmate de com, convulsii,
stop respirator i stop cardiac. Expunerea la concentraii mari, ntre 150 i 300 mg/m
3
, provoac intoxicaia
acut, curabil. Primele semne constau n gust amar, senzaie de sufocare, ameeli, dureri intense de cap,
slbiciune muscular i stare confuzional, la care se adaug hipersalivaie, grea, vrsturi i dispnee.
Aceast simptomatologie dispare dac victima prsete locul accidentului.
Expunerea la concentraii mici de HCN (25-65 mg/m
3
) provoac cefalee, vrsturi, tulburri de echilibru i
uneori confuzie mintal. Fenomenele dispar n cteva ore dup ce bolnavul a prsit mediul poluat.
Inhalarea n doze subletale (sub 20 mg/m
3
) este curabil numai dac intoxicatul a fost scos imediat din
mediul toxic i dac tratamentul s-a aplicat ct mai repede posibil, chiar la locul accidentului.
Recomandri tehnice:
persoanele care urmeaz s lucreze cu HCN trebuie s fie instruite asupra pericolelor la care sunt expuse;
trebuie s existe n dotarea laboratorului sau seciei suficiente aparate pentru protecia respiraiei;
este necesar ca ncperile n care se lucreaz cu HCN s fie nzestrate cu un sistem de detectare automat
i semnalizare a concentraiilor nocive, precum i un numr suficient de aparate de tip Drger pentru detectare;
instalaiile n care se produce HCN s fie perfect etane;
ventilaia din laboratoarele sau ncperile de lucru trebuie s fie foarte eficace;
ncperile n care se pot acumula cantiti mai mari de HCN, trebuie s fie prevzute cu o instalaie de
stropire cu ap pentru captarea vaporilor de HCN;
apele reziduale i de splare trebuie tratate nainte de a fi deversate n sistemul de canalizare. Distrugerea
HCN se poate efectua prin introducerea clorului cu adugare simultan de alcalii sau prin reacie cu alcalii i sruri de
fier. Procesul trebuie controlat prin analize, meninndu-se un pH de minimum 11;
interveniile n instalaii trebuie s fie executate numai cu aprobarea conductorului de lucrare sau de
secie. n toate cazurile se folosete materialul de protecie necesar, inclusiv masca cu cartu adecvat;
nainte de intervenie, toate componentele instalaiei vor fi splate cu o mare cantitate de ap. Dac se
folosesc alcalii, locul se va neutraliza cu acid diluat i apoi se va spla cu o mare cantitate de ap cald;
CN

Excreie
Cistein
Rezerva de
Ciancobalamin
Acid 2-imino-4-
tiazolin-carbonic
Excreie urinar CO
2
HCN
expiratie
HCNO HCOOH Metabolit C
1
Biotransformarea ionului cian (dup Goodman i Gilman)
SCN
CN
Excreie urinar

41
fumatul, utilizarea luminii deschise i a flcrilor vor fi strict interzise;
instalaia electric din laboratoarele de lucru va fi de tipul antiex;
spaiile de lucru vor fi prevzute cu duuri i dispozitive de splare a ochilor prin pulverizare cu ap.
Primul ajutor:
intervenia de prim ajutor comport extrem urgen;
accidentatul va fi scos imediat din zona contaminat i dus ntr-o ncpere cald i bine ventilat;
ndeprtarea hainelor i decontaminarea tegumentelor cu ap i spun;
inhalarea imediat de nitrit de amil 1 fiol (pe compres); operaia se repet din 5 n 5 minute, cel mult 20
minute;
se va evita asfixierea prin cderea limbii, resturi alimentare etc;
n caz de stop respirator se face respiraie artificial cu oxigen pur (este contraindicat respiraia gur la
gur), concomitent cu inhalarea de nitrit de amil 1 fiol (pe compres), care se repet din 5 n 5 minute, cel mult 20-
25 minute;
n intoxicaia prin ingestie se va proceda astfel:
inhalarea imediat de nitrit de amil o fiol (pe compres); operaia se repet din 5 n 5 minute, cel mult 25
minute;
spltur gastric cu KMnO
4
1/5000, H
2
O
2
3% i Na
2
S
2
O
3
1%;
cnd spltura gastric nu este posibil, se recomand ingerarea de cantiti mari din aceleai soluii,
urmat de provocarea de vrsturi;
administrarea de purgative saline;
oxigenoterapie;
se va anuna medicul care va conduce mai departe tratamentul necesar.
Analiza toxicologic:
hrtie indicator bazat pe reacia de formare a ferocianurii ferice albastre;
detectare cu tuburi indicatoare Drger;
dozare argenimetric. Se recolteaz aerul ntr-un vas absorbant care conine o soluie de AgNO
3
N/20
acidulat cu HNO
3
, efectundu-se apoi dozarea gravimetric sau volumetric prin metoda Volhardt;
dozarea colorimetric a izopurpurinei formate prin captarea acidului cianhidric ntr-o soluie de acid picric
i alcalinizare cu Na
2
CO
3
. Compararea se face cu o scar etalon artificial de bicromat de potasiu,;
metoda bazat pe transformarea n bromcian i apoi aldehid glutaconic, urmat de cuplarea cu acid
barbituric i spectrofotometrare;
reacia Schnbein hrtia mbibat cu soluie de CuSO
4
i tinctur de guaiac se coloreaz n albastru;
reacia Castaldi hrtia mbibat cu soluie de acetat cupric i benzidin se coloreaz n albastru;
din medii biologice (corpuri delicte) se izoleaz prin distilare n mediu de acid tartric; se capteaz distilatul
n NaOH i se identific CN

prin reacia Liebig (formarea tiocianatului feric), i prin reacia Chelle (formarea
albastrului de Prusia).


Alcoolii
Toxicitatea alcoolilor monohidroxilici crete cu numrul atomilor de carbon (regula lui Richardson), cu
excepia metanolului care este deosebit de toxic. Alcoolii cu caten normal sunt mai toxici dect izomerii
ramificai, iar monoalcoolii sunt mai toxici dect polialcoolii, cu excepia etilenglicolului (Cotru i colab.,
1993).
Cu creterea numrului de atomi de carbon crete liposolubilitatea i, implicit, toxicitatea lor la nivelul
SNC. Alcoolii C
1
C
3
sunt solubili n ap i slab narcotici.
Metaboliii lor au grade diferite de toxicitate, iar viteza mic de metabolizare asociat cu o eliminare
lent sporete toxicitatea n cazul metaboliilor toxici.
Diferenele dintre gradele de toxicitate ale alcoolilor sunt nete: etilenglicolul este un toxic puternic, n
timp ce glicerina este absorbit n doze nalte fr efecte nocive; metanolul este o otrav puternic, n timp ce
etanolul este utilizat curent pentru a obine o stare euforic. Structura chimic poate explica numai parial
aceast comportare. Metaboliii pot explica n mare msur toxicitatea alcoolilor. Mai greu se explic efectul lor

42
direct asupra organismului, efectul euforic al etanolului, de pild, imediat dup introducerea n corp.
Gustul arztor al etanolului, precum i gustul dulce al etilenglicolului i al glicerinei pot fi conferite
acestor substane de capacitatea moleculor lor de a vibra n rezonan cu anumii receptori moleculari aflai la
nivelul papilelor gustative. Din pcate, cercetrile n acest domeniu sunt nc n faza iniial. De asemenea,
efectul vasodilatator periferic al alcoolului ar putea fi explicat prin perturbarea structurilor de ap inclus n
biostructur i, implicit, prin perturbarea strii de excitaie tripletic a moleculelor biologic active.

Alcoolul metilic, CH
3
OH
Metanolul este un lichid volatil, inflamabil, cu miros i gust asemntor etanolului, dar mai puternic i
mai iritant. Este miscibil cu apa i majoritatea solvenilor organici.
Toxicocinetic. Metanolul ptrunde pe cale digestiv, respiratorie i, mai rar, transcutanat. Se
distribuie, datorit hidrosolubilitii, n toate esuturile i, n special, n lichidele oculare care conin 99,7% ap.
n ficat, sub aciunea alcooldehidrogenazei (ADH) i mai puin a catalazei, se oxideaz la formaldehid, iar
aceasta trece n acid formic, ambii metabolii hidrosolubili; apar i mici cantiti de formiat de metil, liposolubil.
Toi metaboliii sunt mai toxici dect metanolul. O oxidare la formaldehid are loc i n retin (n conuri i
bastonae) unde este prezent ADH. Eliminarea are loc prin expiraie (metanol) i prin urin (metabolii i mici
cantiti de metanol).
Eliminarea metanolului din organism se produce n proporie de 25-75% sub form nemodificat n
aerul expirat, 3-10% n urin ca atare. Din total, 3% se regsete n urin sub form de acid formic.
Metabolizarea i eliminarea sunt lente, astfel nct metanolul se comport ca un toxic cumulativ.
Alcoolul etilic este utilizat drept antidot n intoxicaia cu alcool metilic i etilen glicol. Rolul de antidot al
alcoolului etilic n intoxicaia cu metanol se explic prin competiia pentru alcool dehidrogenaz: etanolul se
metabolizeaz de 4-5 ori mai rapid, nct metanolul rmne nemetabolizat, i devine astfel mai puin toxic.
Metanolul se comport ca un toxic cumulativ cu eliminare foarte lent, ceea ce l difereniaz de etanol. De
asemenea, etanolul, avnd o tensiune superficial mai mare, deplaseaz metanolul de pe suprafaa celulelor,
favorizndu-i eliminarea.
Toxicodinamie. Toxicitatea metanolului se datoreaz metaboliilor si care produc acidoz, anoxie
celular i dereglri metabolice. Acidoza este provocat mai ales de acidul formic. Anoxia tisular este
consecina inhibrii respiraiei celulare prin complexarea, de ctre acidul formic, a fierului din enzimele oxido-
reductoare. Retina este de asemenea afectat, deoarece este sensibil la anoxie, iar ptrunderea metanolului la
acest nivel i metabolizarea local conduce la metabolii toxici n concentraie mare. Totodat, ptrunderea
formiatului de metil liposolubil afecteaz i nervul optic. Ca urmare, apar leziuni degenerative n celulele
ganglionare ale retinei i n nervul optic, precum i tulburri circulatorii n coroide. Se mai nregistreaz
tulburri nervoase, hepatice, renale, pulmonare i miocardice, multe dintre acestea datorndu-se hipoxiei.
Totodat, sunt dereglate unele procese biochimice datorit blocrii gruprilor NH
2
enzimatice de ctre HCHO.
Doza letal este de 30 ml alcool metilic.
Simptomatologie. n intoxicaia acut prin ingerare apar, dup o perioad de laten, tulburri
digestive, respiratorii, neuropsihice (agitaie, delir, convulsii), cardiovasculare, apoi com i moarte. Dac
victima supravieuiete, se instaleaz tulburrile oculare (midriaz, fotofobie, scderea acuitii vizuale, dureri n
globii oculari), urmate brusc sau treptat de orbire temporar sau definitiv. Tulburrile oculare apar ca urmare a
acidozei, deoarece se accentueaz odat cu aceasta. Intoxicaia acut prin inhalare se manifest prin iritaia
conjunctivelor i mucoaselor respiratorii, tulburri nervoase i oculare (orbirea definitiv este mai puin
frecvent). In aer, cocentraia maxim admisibil este de 150 mg/m
3
. n intoxicaia cronic apar fenomene
iritative, nervoase (cefalee, tremor), digestive, vizuale (reducerea cmpului vizual).
Primul ajutor. n intoxicaia prin ingerare se practic spltur gastric cu soluie de NaHCO
3
5%,
purgativ salin i tratament antidotic cu etanol, iniial 50 g, apoi cte 10 g pe or. n intoxicaia prin inhalare se
recurge la oxigenoterapie i/sau respiraie artificial.

43
Toxicologie analitic. Metanolul se cerceteaz din aer (recoltare n ap distilat) i medii biologice,
corpuri delicte (distilare n mediu acid). Identificarea se realizeaz prin reducerea K
2
Cr
2
O
7
n H
2
SO
4
concentrat
(Cr
3+
, verde) sau prin oxidarea CH
3
OH la HCHO i determinarea acesteia cu fenilhidrazin sau acid cromotropic
n mediu de acid sulfuric. Se mai utilizeaz tuburi detectoare Drger cu indicativul 100/a.
Etanolul, CH
3
CH
2
OH
Intoxicaiile se produc prin ingerare voluntar de buturi alcoolice i acestea sunt acute i cronice
(alcoolism). Etanolul este un lichid incolor, d = 0,788, volatil (p.f. 78,3
o
C), cu gust arztor, miros specific,
miscibil cu apa.
Toxicocinetic. Etanolul este imediat absorbit i distribuit n toate esuturile, fr acumulare. Se elimin
prin expiraie (3-7%) i urin (2-4%), restul este metabolizat n ficat, succesiv la acetaldehid, acid acetic i
bioxid de carbon. Oxidarea la acetaldehid se realizeaz, la cantiti mici de alcool, sub aciunea
alcooldehidrogenazei (ADH); la cantiti mai mari de etanol, intervin sistemul microzomial de oxidare (MEOS
i oxidaze cu funcii mixte microzomiale) i catalaza (CAT sau peroxidaze). Datorit coninutului constant de
ADH din ficat, oxidarea etanolului are loc cu o vitez aproape constant de 8 g etanol/or.










Toxicodinamie. Etanolul are un efect deprimant asupra SNC. Aceast aciune ncepe cu scoara
cerebral i se continu pn la bulb. Inhibarea centrilor superiori, cu funcii de coordonare i control,
antreneaz i relaxarea centrilor inferiori, fapt ce explic efectul aparent stimulator al buturilor alcoolice.
Etanolul acioneaz toxic prin molecula netransformat, prin acetaldehid i prin creterea raportului
NADH/NAD
+
.









Acetaldehida este n majoritate transformat n acetat. Cantiti infime reacioneaz cu catecolaminele i
cataboliii lor formnd compui tetrahidropapaverolinici cu gruprile SH din glutationul redus i coenzima A,
sczndu-le activitatea, i cu NH
2
din proteine i enzime, degradndu-le structural i funcional.
Oxidarea etanolului i a acetaldehidei sub aciunea ADH, respectiv ALDH, necesit prezena NAD
+
,
care trece n NADH. n cazul metabolizrii unor mici cantiti de alcool etilic, reoxidarea NADH n citoplasm
are loc pe seama compuilor n form oxidat, acidul piruvic i fosfodihidroxiacetona. Deoarece aceti
compui sunt n cantiti limitate, reoxidarea NADH n prezena unor mai mari cantiti de alcool nu se mai face
total n citoplasm, ci se completeaz i n mitocondrii. Membrana mitocondrial este ns impermeabil pentru
NADH i, de aceea, celula utilizeaz sistemul malat-aspartat care realizeaz transferul H
+
de la NADH
CH
3
-CH
2
OH
ADH
CH
3
-CHO CH
3
-COO
Sinteze
Biotransformarea etanolului
NAD
+
NADH
ALDH
NAD
+
NADH
CoA-SH
ATP AMP + P
CH
3
-CO~SCoA
TCA
ADH = alcooldehidrogenaza; ALDH = aldehiddehidrogenaza; CoA-SH = coenzima A; NAD
+
NADH = nicotin- ,
adenindinucleotid oxidat si redus; AMP = adenozinmonofosfat; ATP = adenozintrifosfat; P = fosfat anorganic;
TCA = ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs)
amid
CH
3
-CH
2
OH
ADH (citosol)
CH
3
-CHO
Oxidarea etanolului la acetaldehid
NAD
+
NADH
NADP
+
NADPH
+
+
+
+
+ + H
+
CH
3
-CH
2
OH
CH
3
-CH
2
OH H
2
O
2
CAT (mitocondrie)
CH
3
-CHO 2 H
2
O
O
2
H
+
+
+
MEOS
(microzomial)
CH
3
-CHO + + 2 H
2
O

44
citoplasmatic la NAD
+
intramitocondrial. Reaciile nlnuite prezentate n aceast figur asigur oxidarea
etanolului fr acumulare de NADH numai att timp ct nu este depit capacitatea de oxidare a lanului
respirator. Pentru cantiti mai mari de etanol ns, NADH se acumuleaz n citoplasm i mitocondrii, cu
creterea valorii raportului NADH/NAD
+
. Aceast cretere conduce la perturbarea ciclului Krebs, a
metabolismului glucidic i lipidic, constituind toxicitatea biochimic determinat de consumul excesiv de
alcool, avnd drept consecin acumularea de acetat (care nu mai poate fi oxidat n ciclul Krebs),
hiperlactacidemie i hipoglicemie (prin perturbarea glicolizei i neoglicogenezei, acumularea lipidelor n
hepatocit (cu apariia steatozei).
Deoarece alcool dehidrogenaza (ADH) catalizeaz transformarea retinolului n retinal, blocarea sa n
procesul de oxidare a etanolului conduce la un deficit de retinal. Retinalul este ns indispensabil procesului
vederii i spermatogenezei, ceea ce explic amauroza etilic i perturbarea spermatogenezei din intoxicaia
etilic. Doza letal este de 4-6 g etanol pur/kg corp.
Simptomatologie. n intoxicaia acut se remarc trei faze: faza de excitaie la o alcoolemie de 0,5-1,5
g
o
/
oo
cu euforie, logoree, expansivitate, senzaie de cldur (vasodilataie periferic), diminuarea capacitilor
fizice i psihice; faza medico-legal (faza de beie, alcoolemie 1,5-2,5
o
/
oo
), cu mers ebrios, disartrie, confuzie
mintal, scderea acuitii auditive i vizuale, tulburri psihice ducnd la acte agresive; faza comatoas (peste
2,5
o
/
oo
) cu midriaz, hipotermie (prin vasodilataie generalizat), com, uneori cu sfrit letal. Alcoolemii peste
4 g
o
/
oo
(300-400 ml alcool pur) conduc rapid la com i moarte.
n intoxicaia cronic se observ manifestri neuropsihice (polinevrit, nevrit optic retrobulbar,
tulburri de comportament, insomnie, delirium tremens) i manifestri organo-somatice (gastrite, ulcere,
hepatit subacut pn la ciroz, tulburri cardiovasculare, endocrine, etc.). Alcoolismul reprezint o
toxicomanie, denumit incapacitate legat de alcool.
Primul ajutor. n primele dou ore de la ingerare, se recurge la spltur gastric cu soluie de NaHCO
3

5%. Intoxicaii comatoi sunt spitalizai.
Toxicologie analitic. Etanolul se cerceteaz din aer, medii biologice i corpuri delicte (distilare n
mediu acid). Identificarea se realizeaz prin reacia xantogenatului sau reducerea K
2
Cr
2
O
7
, iar dozarea,
enzimatic (cu ADH, gaz-cromatografic, colorimetric sau volumetric (prin dozarea excesului de K
2
Cr
2
O
7
rmas
dup oxidarea etanolului n mediu acid).



















CH
3
-CH
2
OH
CH
3
-CHO
Oxidarea NADH la NAD
+
prin intermediul sistemului malat-aspartat
NAD
+
NADH
NAD
+
NADH
H
2
O
O
2
Malat
Malat
Oxalo-
acetat
Oxalo-
acetat
MDH
MDH
Glutamat
Alfa-ceto-
glutarat
Aspartat
Glutamat
Alfa-ceto-
glutarat
Aspartat
TGO TGO
CITOPLASM MITOCONDRIE
(dup Nordmann)

45

Cursul nr. 8
Etilenglicolul, HO-CH
2
-CH
2
-OH
Lichid incolor, vscos, cu gust dulceag. Este relativ i miscibil cu apa, alcoolul etilic, acetona, acidul
acetic, glicerina i piridina. Este insolubil n eter etilic, CS
2
, hidrocarburi halogenate, uleiuri i hidrocarburi
aromatice. Este utilizat ca solvent i lichid antigel. Concentraia maxim admisibil este de 274 mg/m
3
aer.
Toxicocinetic. Ptrunderea etilenglicolului n organism se face pe cale digestiv i numai accidental
respiratorie. Se distribuie n toate esuturile. Se elimin 40 % nemodificat pe cale renal, iar 60% se
biotransform oxidativ, iniial la aldehid glicolic sub aciunea alcooldehidrogenazei (ADH) cu vitez mic
(ceea ce explic efectul antidotic al etanolului, ca i la metanol) apoi parial la acid oxalic, trecnd prin acid
glioxilic (fig. 12).










Acidul oxalic formeaz cu calciul oxalat de calciu care obtureaz tubii renali i afecteaz miocardul i
alte organe.
Toxicodinamie. Toxicitatea etilenglicolului se datoreaz metaboliilor si, care sunt mai toxici, i
anume acidul glioxilic i acidul oxalic. Etilenglicolul conduce la edem cerebral. Doza letal la adult este 100 g.
Leziunea principal este necroza tubular acut, iar pe plan metabolic, acidoza metabolic. Intoxicaia
acut determinat de ingerarea etilenglicolului debuteaz prin tulburri digestive, apoi neuropsihice (de la
euforie pn la com convulsiv), acidoz, manifestri cardiovasculare (tulburri de ritm, insuficien acut
cardiovascular) i insuficien renal acut, adesea fatal.
Intoxicaia cronic aprut n cazul inhalrilor repetate de vapori de etilenglicol se manifest prin
tulburri ale sistemului nervos cu pierderea temporar a cunotinei, inapeten, somnolen, greuri, dureri de
cap. n unele cazuri se observ modificri ale formulei hematologice, rinite i conjuctivite, modificri ale
funciilor hepatice i ale splinei i anomalii n depunerea fierului n organism.
Primul ajutor.
se limiteaz la maxim efortul fizic al accidentatului;
se administreaz ap i se provoac vrsturi;
se aplic spltur gastric cu suspensie de crbune activat sau soluie de KMnO
4
:
administrarea de purgative saline;
se recomand aport de lichide;
se administreaz, ca antidot, alcool etilic 50% per os, 0,75 ml/kg corp;
oxigenoterapie sau respiraie artificial;
se anun de urgen medicul.





HOCH
2
-CH
2
OH
ADH
HOCH
2
-CHO
HOCH
2
-COOH
CO
2
HOOC-COOH
HCOOH
OHC-COOH
OHC-CHO
Etilenglicol Aldehid glicolic
Acid glicolic
Aldehid glioxilic Acid glioxilic
Acid formic
Acid oxalic
(Calea major)
(Calea minor)
Biotransformarea etilenglicolului

46



























Analiza toxicologic:
folosind metode gaz-cromatografice, spectrofotometrie n UV i vizibil;
prin oxidare cu acid periodic la formaldehid i determinarea acesteia cu fenilhidrazin sau acid
cromotropic.
Analiza toxicologic:
folosind metode gaz-cromatografice, spectrofotometrie n UV i vizibil;
prin oxidare cu acid periodic la formaldehid i determinarea acesteia cu fenilhidrazin sau acid
cromotropic.

Anilina, C
6
H
5
NH
2

Anilina este un lichid incolor, uleios, care devine galben pn la brun la aer i la lumin. Are un miros
puternic, caracteristic. Este puin solubil n ap, dar solubil n solveni organici. Concentraia maxima
admisibil este de 5 mg/m
3
aer.
Toxicocinetic. Anilina ptrunde n organism respirator, transcutanat i digestiv. Dup absorbie, se
distribuie n esuturile lipoide. Se metabolizeaz prin oxidare la fenilhidroxilamin, care se izomerizeaz parial
la p-aminofenol, excretat urinar ca sulfo- i glucuronoconjugat. Faptul c biotransformarea anilinei conduce la
metabolii comuni cu ai nitrobenzenului explic efectele toxice asemntoare ale celor dou substane. O
fraciune din anilin se N-acetileaz.
Toxicodinamie. Anilina se caracterizeaz prin aciune methemoglobinizant, hemolitic i neurotoxic.
Se admite i o aciune cancerigen la nivelul vezicii urinare, care ns s-ar datora n special impuritilor
Biotransformarea nitrobenzenului (dup Bedeleanu si Kory)
NO
2
NO
NHOH NH
2
Nitrobenzen Nitrozobenzen
Fenilhidroxil-
amin
Anilin
NO
2
NO NH
2
OH
OH
OH
p- nitrofenol p- nitrozofenol p-aminofenol
NHOH
O
O
NH
Reducere
p-chinonmonooxima
p-chinonimina
Oxidare

47
(benzidina i -naftilamina). Local, anilina este iritant i necrozant: doza letal este de 1-2 g.
Simptomatologie. n intoxicaia acut se observ aceleai manifestri ca la nitrobenzen: cianoz i
consecinele hipoxiei (cefalee, greuri, vrsturi, confuzie, vertije, dezorientare, somnolen, stupoare, com). n
plus apare iritaia cilor urinare i a vezicii. n cazurile grave intervin tulburri cardiovasculare, insuficien
renal acut i moarte prin stare de oc. Intoxicaia cronic se exprim prin tulburri neurovegetative i afectare
hepato-renal.
Primul ajutor. La ingerare se aplic spltur gastric cu soluie de KMnO
4
1/10000, apoi purgativ salin;
n rest, msurile indicate la nitrobenzen. Profilaxia presupune msurile generale de protecie.
Toxicologie analitic. Anilina se determin din aer (recoltare n HCl diluat sau H
2
SO
4
0,01 N) i medii
biologice
(distilare sau antrenare cu vapori de ap n mediu alcalin i extragere cu solveni organici). Identificarea se face
prin reacia Hoffmann (ca izonitril), reacia moveinei (cu hipoclorit), reacia Jacquemin (cu fenol i hipoclorit)
sau prin reacia de diazotare i cuplare. Se dozeaz prin reacia Jacquemin. De asemenea, se poate folosi metoda
spectrofotometric cu cloramin T i fenol cnd se obine o coloraie albastr a crei intensitate este
proporional cu cantitatea de anilin din prob. Pentru dozare, se mai face apel la metoda titrimetric cu soluie
bromat-bromur.

Sulfura de carbon, CS
2

Sulfura de carbon este o substan volatil (p.f. 46
o
C), incolor, cu miros eterat Este inflamabil,
exploziv, insolubil n ap, miscibil n solveni organici.
Toxicocinetic. Sulfura de carbon ptrunde n corp pe cale respiratorie i, uneori, transcutanat i
digestiv. Din cantitatea inhalat, marea majoritate se elimin respirator, restul este vehiculat de hematii i
distribuit n esuturile grase. Majoritatea sulfurii de carbon absorbite este metabolizat la compui organici i
anorganici cu sulf.
Toxicodinamie. Aceast substan acioneaz asupra sistemului nervos i a metabolismului. Sulfura de
carbon acioneaz ca antimetabolit al piridoxaminei, cu formare de compui ditiocarbamici, ceea ce explic
deficiena n vitamina B
6
n intoxicaiile cu aceast substan (fig. 15). Carena n vitamina B
6
determin
scderea formrii acidului nicotinic din triptofan, sinteza fiind deviat spre derivai xanturenici. Acidul nicotinic
este un component al coenzimelor NAD i NADP, astfel nct sunt perturbate respiraia celular, glicoliza,
sinteza acizilor grai, dependente de aceste coenzime. Sulfura de carbon reacioneaz cu gruprile NH
2
proteice,
















rezultnd derivai ditiocarbamici i tiazolidone, chelateaz Zn, Mn, Cu, Mg, Co, inhibnd enzimele crora aceste
+
Efecte toxice ale sulfurii de carbon (inhibarea
piridoxaminei si reactia cu grupele NH
2
proteice)
S
C
S
HO-H
2
C
N
OH
CH
3
CH
2
NH
2
S
C
SH
HO-H
2
C
N
OH
CH
3
CH
2
NH
Piridoxamina
Ditiocarbamat
S
C
S
+
R CH NH
2
C=O
OH
S C
R CH NH
C=O
OH SH
S
C
R CH NH
O=C
O
S
H
2
+
Efecte toxice ale sulfurii de carbon (inhibarea
piridoxaminei si reactia cu grupele NH
2
proteice)
S
C
S
HO-H
2
C
N
OH
CH
3
CH
2
NH
2
S
C
SH
HO-H
2
C
N
OH
CH
3
CH
2
NH
Piridoxamina
Ditiocarbamat
S
C
S
+
R CH NH
2
C=O
OH
S C
R CH NH
C=O
OH SH
S
C
R CH NH
O=C
O
S
H
2

48
metale le servesc drept cofacturi, cu dereglarea consecutiv a unor metabolisme. Doza letala este de 10 ml, iar
doza toxic prin inhalare 2-3 mg/l.
Simptomatologie. n intoxicaia acut se produce beia sulfocarbonic i apar manifestri
neuropsihice (agitaie, halucinaii, delir), apoi stupoare, com i moarte. Intoxicaia subacut prezint cefalee,
oboseal, urmate de psihoz maniaco-depresiv (impulsivitate, accese de furie, insomnie, halucinaii,
depresiune). Intoxicaia cronic se manifest prinsindrom astenovegetativ urmat de lezarea organic a SNC cu
manifestri de tip encefalopatie toxic i/sau polinevrit senzitivo-motorie; uneori este afectat nervul optic. Mai
apar simptome digestive, endocrine (suprarenale, gonade), vasculare (ateroscleroz cerebral i renal).
Contactul pielii cu sulfura de carbon poate provoca iritaii i uneori chiar forme de leziuni eczematoase.
Primul ajutor const n splatur gastric cu suspensie de crbune i purgativ salin, iar la inhalare i
contact, decontaminare prin splare cu ap i oxigenoterapie i/sau respiraie artificial.
Toxicologie analitic. Sulfura de carbon se recolteaz din aer n soluii alcoolice de amine secundare.
Din medii biologice, se antreneaz cu vapori de ap sau cu un curent de aer i fixare n soluie alcoolic de
amine secundare. Identificarea se realizeaz prin formarea xantogenatului cupros galben, sau prin reacia cu
amine secundare (formare de ditiocarbamat cupric galben), care se preteaz i la dozare. La persoanele expuse,
se cerceteaz dietilditiocarbamaii, metabolii ai CS
2
prin testul iodazidei (acest compus catalizeaz reacia de
reducere a iodului de ctre azida de sodiu).
Se mai pot utiliza tuburi Drger special calibrate pentru CS
2
.






























49

Cursul nr. 9

PESTICIDE
Pesticidele sunt substane utilizate pentru protejarea chimic a plantelor mpotriva duntorilor i pentru
asigurarea strii de sntate n cadrul bolilor transmisibile prin insecte sau ali duntori. n raport cu aciunea
lor principal, pesticidele se pot mpri n zece categorii: fungicide i bactericide; insecticide; acaricide;
produse cu aciune mixt; nematocide i sterilizani ai solului; rodenticide, moluscocide, repeleni; erbicide;
defoliani i desicani; regulatori de cretere; produse auxiliare.
n raport cu gradul de toxicitate exprimat prin DL
50
mg/kg, oral, la obolan pesticidele se clasific
n: grupa I, extrem de toxice (sub 50 mg/kg), grupa II, toxice (50-200 mg/kg), grupa III, moderat toxice (200-
1000 mg/kg) i grupa IV, puin toxice (peste 1000 mg/kg).

Insecticide
Distrugerea insectelor se poate realiza cu substane minerale, care sunt compui ai As, Pb, F, Se, HCN,
H
2
S, PH
3
, AsH
3
, CS
2
, precum i compui organici din diferite clase.

Insecticide organoclorurate
Insecticidele organoclorurate sunt derivai halogenai ai difeniletanului (DDT) i ciclohexanului (HCH),
derivai halogenai policiclici (Aldrin, Dieldrin, Clordan, Heptaclor) i terpenici (Toxafen, Camfen policlorurat
).
Proprieti. Insecticidele organoclorurate sunt pulberi cristaline albe, inodore sau cu miros specific,
insolubile n ap, solubile n solveni organici i lipide. Sunt utilizate sub form de pulberi i soluii.

















Toxicocinetic. Insecticidele organoclorurate ptrund n organism pe cale respiratorie, transcutanat,
digestiv. Fiind liposolubile, se localizeaz n esutul adipos, ficat, mduva osoas, creier. Se depoziteaz n
esutul adipos al omului, de unde se mobilizeaz prin pierdere ponderal brusc, cu apariia intoxicaiilor. Dup
biotransformare, acestea se elimin urinar lent. Sunt toxici cumulativi.
Toxicodinamie. Insecticidele organoclorurate sunt neurotoxici. Iniial provoac excitaie la nivelul
SNC, cu tulburri motorii, apoi deprimani, cu afectarea centrilor respiratori. DDT, Lindan, Aldrin i Dieldrin
provoac tulburri cardiovasculare, n timp ce Clordan, Aldrin, Dieldrin, Heptaclor sunt hepatotoxici. Acestea
C
CCl
3
H
CH
Insecticide organoclorurate
Cl
Cl
Cl
Cl Cl
DDT (diclordifenil-tricloretan)
Cl
Cl
Cl
H
H
H
H
H
H
HCH (hexaclorciclohexan)
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C
H
Aldrin
(hexaclor-hexahidro-endo-
exo-dimetan-naftalen)
C
H
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C
H
O
Dieldrin
(hexaclor-epoxi-octohidro-
endo-exo-dimetan-naftalen)
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C
Cl
Cl
Clordan
(octoclor-tetrahidro-endo-metan-indan)
Heptaclor
(heptaclor-tetrahidro-endo-metan-indan)

50
prezint un anumit potenial cancerigen. Au o mare stabilitatea i, de aceea, las reziduuri n produsele
alimentare sau se acumuleaz n grsimea i carnea animalelor de unde trec la om, pentru a se acumula n lipide.
Dozele letale sunt: 20 g DDT, Clordan, 7-15 g Lindan, 7 g Toxafen, 3-5 g Aldrin, Dieldrin, Heptaclor.
Simptomatologie. n cazul intoxicaiilor cu insecticide organoclorurate, apar, iniial, semne de iritaie
gastric (greuri, vrsturi, diaree), urmate de excitaie nervoas, apoi deprimare (parestezii, tremurturi, cefalee,
ataxie, confuzie, convulsii i moarte prin insuficien respiratorie). Poate apare i fibrilaie ventricular cu
moarte subit. n cazul Lindan-ului s-a semnalat i scderea acuitii vizuale pn la orbire. La derivaii
policiclici, fazele de excitaie alterneaz cu cele de deprimare. Simptomatologia poate fi mascat de solvenii
organici n care aceti compui sunt dizolvai.
Primul ajutor. n lipsa convulsiilor se aplic spltur gastric i purgativ salin. Se administreaz
anticonvulsivante. Sunt contraindicate: purgativele uleioase, laptele, grasimile, precum i adrenalina (risc de
fibrilaie). La contaminarea tegumentelor, se spal acestea cu ap i spun.
Analiza toxicologic. Se extrag cu solveni organici. Din produsele alimentare se extrag cu aceton,
benzen, diclormetan. Identificarea se realizeaz prin reaciile pentru Cl

(dup saponificare) sau prin reaciile

specifice fiecrui compus organoclorurat n parte. Dozarea se bazeaz pe nitrare, declorinare i dozarea C
6
H
6
, n
cazul HCH, precum i pe gaz-cromatografie.

Insecticide organofosforice
S-au sintetizat peste 50 000 produse organofosforice. Majoritatea lor provoac frecvente intoxicaii
acute. Tipul reprezentativ al acestei clase este Parationul.
Proprieti. Majoritatea insecticidelor organofosforice sunt substane lichide, incolore sau glbui, cu
tensiune mare de vapori. Unele dintre ele posed grupri hidrofile i sunt solubile n ap, celelalte sunt
insolubile. Sunt instabile chimic i se descompun n prezena apei, luminii i oxigenului. Au remanen redus.
























H
5
C
2
H
5
C
2
C
2
H
5
O
P
O
O O NO
2
H
3
C
H
3
C
O
P
O
O O
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O O NO
2
CH = CCl
2
S
H
3
C
H
3
C
O
P
O O NO
2
S
H
5
C
2
O
P
O
O
O
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O O
O
P
O
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O
O
Paraoxon
(p-Nitrofenil, dietilfosfat)
S
(CH
2
)
2
S C
2
H
5
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O O
O
(CH
2
)
2
S C
2
H
5
H
3
C
H
3
C
S
Diclorvos
Paration
Metilparation
S
CH COO C
2
H
5
CH
2
COO C
2
H
5
Malation
O
P
O
H
3
C
H
3
C
S
S CH
2
CONHCH
3
Rogor
H
3
C
H
3
C
O
P
O
O CH CCl
3
Dipterex
OH
TEPP
N
P
O
O
N
N
P
O
N (H
3
C)
2
(H
3
C)
2
(CH
3
)
2
(CH
3
)
2
(Diclorvinil,dimetilfosfat)
(p-Nitrofenil,dietilfosfat)
(p-Nitrofenil,dimetiltiofosfat)
+
Sistax
(Ditiofosfat de dimetil,
1,2-dicarboxietil)
(Ditiofosfat de dimetil
N-metil-carbamoil-metil)
(Triclor,1-hidroxietilfosfat de dimetil)
(Tetraetil pirofosfat)
OMPA (Schradan)
(Octametil-tetraamida acidului pirofosforic)
Insecticide organofosforice

51

Toxicocinetic. Insecticidele organofosforice ptrund n organism pe cale respiratorie, transcutanat i
digestiv. Se absorb rapid i se distribuie n ficat, rinichi, plmni i mai puin n muchi, miocard, creier, fr a
se acumula. Biotransformarea se realizeaz prin desulfurare oxidativ (Parationul trece n paraoxon, iar acesta
se hidrolizeaz n dietilfosfat i p-nitrofenol), hidroliz cu detoxifiere (Dipterex), N-demetilare (Rogor) sau N-
dezalchilare (OMPA). Sistox sufer desulfurare oxidativ, ambii izomeri formeaz sulfoxizi i sulfone, mai
toxici dect produii iniiali.
Toxicodinamie. Insecticidele organofosforice i manifest aciunea toxic prin inhibarea
acetilcolinesterazei (AchE), dup ptrundere n fanta sinaptic. n prima etap are loc orientarea spaial:
acetilcolina se plaseazcu polul su pozitiv (azot cuaternar) n dreptul centrului anionic al AchE i cu polul
negativ (gruparea electrofil C = O) n dreptului centrului esterazic al AchE (constituit din azotul histidinei i
hidroxilul serinei). ntr-o a doua etap, se realizeaz apropierea i adsorbia de suprafa, deoarece ncrctura
electric este de semn contrar; la centrul anionic se manifest fore van der Waals cu azotul cuaternar, iar la
centrul esterazic, o legtur covalent ntre C (din C = O) i O (din OH al serinei). n etapa final, H de la N
histidinic trece pe oxigenul alcoolic, rezultnd colina care, fiind slab legat la centrul anionic, se desprinde din
complex. Radicalul acetil legat covalent reacioneaz cu apa refcnd centrul esterazic i formare de acid acetic.






















Viteza de hidroliz a acetilcolinei este foarte mare: 210
15
molecule pe secund. Inhibarea AchE de ctre
insecticidele organofosforice are loc n mod similar. Gruparea fosforic se plaseaz n dreptul centrului esterazic
al AchE. Centrul anionic nu intr n reacie. Dup formarea complexului AchEIOP, H de la N histidinic trece
pe un radical al insecticidului care se elimin, iar radicalul fosforic legat covalent blocheaz AchE, mpiedicnd
accesul substratului natural, acetilcolina. Aceasta se acumuleaz la nivelul sinapselor, cu stimularea, apoi
inhibarea transmisiei sinaptice. Spre deosebire de hidroliza rapid a acetilcolinei, hidroliza spontan a
insecticidelor organofosforice cu eliberarea acidului fosforic i regenerarea enzimei are loc extrem de lent,
realiznd inhibiia cvasiireversibil a AchE.
Aceste substane manifest i aciune toxic direct asupra miocardului, exprimat prin tulburri de ritm
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O
O O NO
2
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O O
O
P
O
S(O)
(CH
2
)
2
S C
2
H
5
H
3
C
H
3
C
S
S
CH COO C
2
H
5
CH
2
COOH
O
P
O
H
3
C
H
3
C
S
S CH
2
CONH
2
H
3
C
H
3
C
O
P
O
O CH CCl
3
OH
N
P
O
O
N
N
P
O
N (H
3
C)
2
(H
3
C)
2
CH
2
(CH
3
)
2
Biotransformarea unor insecticide organofosforice
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
HO
O
NO
2 OH
O
+
H
3
C
H
3
C
O
P
O
O
CH
2
CCl
3
OH
H
3
C
H
3
C
O
P
O
O
CH CCl
2
O
+
OH
+ H
2
O
HCl
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O O
S(O)
(CH
2
)
2
S C
2
H
5
O
O
O
O
P
O
H
3
C
H
3
C
S
S
CH COOH
CH
2
COOH
CH
3
OH
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O
O O NO
2
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O O
O
P
O
S(O)
(CH
2
)
2
S C
2
H
5
H
3
C
H
3
C
S
S
CH COO C
2
H
5
CH
2
COOH
O
P
O
H
3
C
H
3
C
S
S CH
2
CONH
2
H
3
C
H
3
C
O
P
O
O CH CCl
3
OH
N
P
O
O
N
N
P
O
N (H
3
C)
2
(H
3
C)
2
CH
2
(CH
3
)
2
Biotransformarea unor insecticide organofosforice
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
HO
O
NO
2 OH
O
+
H
3
C
H
3
C
O
P
O
O
CH
2
CCl
3
OH
H
3
C
H
3
C
O
P
O
O
CH CCl
2
O
+
OH
+ H
2
O
HCl
H
5
C
2
H
5
C
2
O
P
O O
S(O)
(CH
2
)
2
S C
2
H
5
O
O
O
O
P
O
H
3
C
H
3
C
S
S
CH COOH
CH
2
COOH
CH
3
OH

52
i conducere aprute la cteva zile dup intoxicare, cnd starea bolnavului se ameliorease i valorile
colinesterazei plasmatice erau n cretere.
TEPP, Paraoxon, Paration, Diclorvos, OMPA, Metilparation, Sistox(izomerul tiolo este mai toxic dect
cel tiono) sunt foarte toxice, Rogor, Dipterex sunt moderat toxice, iar Clortion i Malation slab toxice. Dozele
letale (oral) sunt de 100 mg pentru Paration i 150 mg Metilparation.
Simptomatologie. n intoxicaia acut se constat: mioz, hipersecreie glandular generalizat,
hipersecreie bronic, tulburri digestive, hipotensiune, bradicardie, colaps, anxietate, somnolen, convulsii i
com. De asemenea, pot apare fibrilaii musculare, convulsii tetanice i, n cazuri grave, paralizia muchilor
respiratori.
Intoxicaia cronic se exprim prin tulburri neuropsihice (oboseal, anxietate, iritabilitate, parestezii,
tremor,cefalee), digestive, opresiune toracic, mioz, transpiraii.




































O
P
O
OR RO
O
2
Inhibarea acetilcolinesterazei de catre insecticidele organofosforice
Acetilcolina
(H
3
C)
3
N CH
2
CH
2
O
C
O
CH
3
+
Centru
anionic
Centru
esterazic
N....H
..
O
Histidina
Serina
Acetilcolinesteraza (AchE)
(H
3
C)
3
N CH
2
CH
2
O
C
O
CH
3
+
N H
O
+
Complex AchE - acetilcolina
Insecticid organofosforic (IOP)
(H
3
C)
3
N CH
2
CH
2
OH
C
O
CH
3
N
..
O
HO C
CH
3
+
AchE acetilata
O
N....H
..
O
AchE reactivata
H
2
O
N....H
..
O
AchE
N C
6
H
4
O
P
O
OR RO
O
2
N H O
Complex AchE - IOP
N C
6
H
4
+
OH
P
O
OR RO
O
2
N
..
O
AchE fosforilata
N C
6
H
4
N....H O
H
2
O
AchE reactivata
HO
P
O
OR RO
..
O
P
O
OR RO
O
2
Inhibarea acetilcolinesterazei de catre insecticidele organofosforice
Acetilcolina
(H
3
C)
3
N CH
2
CH
2
O
C
O
CH
3
+
Centru
anionic
Centru
esterazic
N....H
..
O
Histidina
Serina
Acetilcolinesteraza (AchE)
(H
3
C)
3
N CH
2
CH
2
O
C
O
CH
3
+
N H
O
+
Complex AchE - acetilcolina
Insecticid organofosforic (IOP)
(H
3
C)
3
N CH
2
CH
2
OH
C
O
CH
3
N
..
O
HO C
CH
3
+
AchE acetilata
O
N....H
..
O
AchE reactivata
H
2
O
N....H
..
O
AchE
N C
6
H
4
O
P
O
OR RO
O
2
N H O
Complex AchE - IOP
N C
6
H
4
+
OH
P
O
OR RO
O
2
N
..
O
AchE fosforilata
N C
6
H
4
N....H O
H
2
O
AchE reactivata
HO
P
O
OR RO
..

53




Primul ajutor. Se administreaz atropin i reactivatori ai colinesterazei (PAM i Toxogonin).
Atropina se injecteaz imediat i.v. n doz de 1-5 mg, apoi cte 1-5 mg i.v. sau i.m. la intervale de 5, 10, 20, 30
minute, pn la apariia semnelor de atropinizare (uscciunea gurii, midriaz, tahicardie). n urmtoarele zile se
administraz s.c. 1 mg atropin la 4-6 ore. Concomitent, se administreaz Toxogonin 1-6 fiole i.m. Dup
primele doze de antidoturi se efectueaz spltura gastric cu suspensie de crbune activat n soluie de NaHCO
3

5%, urmat de administrare de Na
2
SO
4
. Se trateaz convulsiile. n intoxicaia prin contact se ndeprteaz
mbrcmintea i se spal tegumentele cu ap i spun, 15 minute. Sunt contraindicate: administrarea de lapte,
purgativ uleios, medicamente deprimante ale respiraiei.
Analiza toxicologic. Insecticidele organofosforice se separ din mediile biologice prin metodele Stas-
Otto-Ogier sau Florence (pentru snge). Cele volatile se izoleaz prin antrenare cu vapori de ap. Se pot extrage
i cu solveni organici din mediu acid. Pentru identificare, se face hidroliz n mediu acid i oxidare; se
determin P prin formare de albastru de molibden. Se pot identifica i doza cromatografic i spectrofotometric
n U.V. i I.R. Pentru diagnostic i evoluia intoxicaiei se determin activitatea colinesterazei. Identificarea i
dozarea Parationului se bazeaz pe reducerea NO
2
la NH
2
, apoi formarea azoderivatului sau indofenolului.

Alte tipuri de insecticide
Insecticide dinitrofenolice. Dinitrofenolii (DNOC, Dibutox, Dinex) sunt toxici celulari, decuplani ai
fosforilrii oxidative, cu scderea formrii de ATP. Ca urmare, energia nu mai este stocat, ci risipit sub form
de cldur, consumul de oxigen este mrit, iar mitocondriile miocardului, muchilor scheletici, ficatului,
rinichilor, sunt lipsite de energia stocat de obicei n ATP. Doza letal este de 1-3 g; pot determina intoxicaii
grave prin acumulare.

Primul ajutor const din spltur gastric cu NaHCO
3
soluie 5% i purgativ salin, combaterea
hipertermiei (bi reci), combaterea convulsiilor, oxigenoterapie, aport de lichide.
Insecticidele carbamice sunt inhibitori ai colinesterazei, ns, spre deosebire de insecticidele
organofosforice, ptrunderea n SNC este minim, inhibarea este de scurt durat, iar reactivarea enzimei are loc
spontan. Doza letal pentru cel mai toxic compus carbamic (Izolan) este de 6 g.








OH
OH OH
O
2
N
O
2
N O
2
N
NO
2
NO
2
NO
2
CH
3
CH-CH
2
-CH
3
CH
3
C
6
H
11
DNOC
Dibutox Dineb
(dinitro-ortocrezol)
(dinitro-o-sec.butilfenol)
(dinitro-o-ciclohexilfenol)
O C
O
NHCH
3
Carbaril
(metilcarbamat de alfa-naftil)
H
3
C
N
N
CH(CH
3
)
2
O C
O
N(CH
3
)
2
Izolan
(dimetilcarbamat de izopropil-metilpirazol)
Insecticide carbamice
O C
O
NHCH
3
Carbaril
(metilcarbamat de alfa-naftil)
H
3
C
N
N
CH(CH
3
)
2
O C
O
N(CH
3
)
2
Izolan
(dimetilcarbamat de izopropil-metilpirazol)
Insecticide carbamice

54

Cursul nr. 10

Fungicide
Fungicidele sunt pesticidele utilizate la combaterea ciupercilor parazite ale plantelor utile.
Acestea pot avea natur anorganic (sulf, sulfuri, polisulfuri, compui ai cuprului, amestecuri de oxizi metalici
sau organic (difenilul, compuii organomercurici, derivaii ditiocarbamici).
Ditiocarbamaii sunt hematotoxici i iritani pentru tegumente i mucoase. Toxicitatea lor este redus.

Rodenticide
















Pentru distrugerea roztoarelor i a altor vertebrate duntoare se utilizeaz substane vegetale (Scilla
maritima), minerale(fosforul alb, fosfuri de zinc sau aluminiu, derivai de arsen, sruri de bariu sau taliu) i
organice (stricnin, veratrin, produi de sintez).
Derivaii de tiouree sunt slab toxici la om. La ingerarea unei mari cantiti de substan poate surveni
moartea prin insuficien respiratorie sau cardiovascular. n intoxicaia acut se recomand administrarea
Na
2
S
2
O
3
soluie 10%, 10 ml i.v.
Anticoagulantele de sintez (Warfarin, Cumaclor, Pival, Nidan) se comport ca antimetabolii ai
vitaminei K; urmare a blocrii sintezei complexului protrombinic, scade protrombina cu apariia hemoragiilor.
Antidotul este vitamina K
1
(fitomenadiona), 50-100 mg i.v., lent, n primele 24 ore.
Fluoroacetatul de sodiu, FCH
2
COONa, determin, prin sintez letal, formarea de acid fluorhidric, cu
manifestri toxice determinate de inhibarea ciclului Krebs i spolierea organismului de Ca
2+
. Antidotul este
glicerolmonoacetatul (Monoacetin), donor de acetat.
Analiza toxicologic. ANTU se extrage cu CHCl
3
, se hidrolizeaz alcalin i se identific naftilamina
rezultat prin reacia Griesz. Warfarina se extrage cu CHCl
3
n mediu acid, se nitreaz, se reduce NO
2
la NH
2
, se
diazoteaz i se cupleaz. Fluoroacetatul se identific, dup hidroliz alcalin, prin F

rezultat.



Erbicide

Sunt substane minerale (NaClO
3
, CaCN
2
, CuSO
4
, NH
2
SO
2
ONH
4
, Na
2
B
4
O
7
, NaBO
2
) i organice
HN C
S
NH
2
ANTU
(alfa-naftiltiouree)
Cl
(Cl)
NaS C
NH
2
N-N = N
Promurit
(p-clor-fenildiazotiouree)
Clorpromurit
(3,4-diclor-fenildiazotiouree)
OH
CH
O
C
6
H
4
Cl
CH
2
C CH
3
O
O
Cumaclor
3-(alfa-clorfenil-beta-acetiletil)-
-4-hidroxicumarina
OH
CH
O
C
6
H
5
CH
2
C
CH
3
O
O
Warfarina
3-(alfa-fenil-beta-acetiletil)-
-4-hidroxicumarina
O
O
O
CO-C(CH
3
)
3
Pival
(2-pivaloil-1,3-indandiona)
O
O
Nidan
(2-naftil-1,3-indandiona)
Rodenticide
HN C
S
NH
2
ANTU
(alfa-naftiltiouree)
Cl
(Cl)
NaS C
NH
2
N-N = N
Promurit
(p-clor-fenildiazotiouree)
Clorpromurit
(3,4-diclor-fenildiazotiouree)
OH
CH
O
C
6
H
4
Cl
CH
2
C CH
3
O
O
Cumaclor
3-(alfa-clorfenil-beta-acetiletil)-
-4-hidroxicumarina
OH
CH
O
C
6
H
5
CH
2
C
CH
3
O
O
Warfarina
3-(alfa-fenil-beta-acetiletil)-
-4-hidroxicumarina
O
O
O
CO-C(CH
3
)
3
Pival
(2-pivaloil-1,3-indandiona)
O
O
Nidan
(2-naftil-1,3-indandiona)
Rodenticide

55
utilizate la distrugerea buruienilor, fr afectarea plantelor utile.
Ariloxiacizii (Diclordon, Agroxon, Triclordon) interfer n metabolismul glucidelor, cu manifestri la
nivelul sistemului nervos, miocardului, ficatului i rinichilor. Sunt toxici cumulativi. Doza letal este de 6 g. n
intoxicaia acut se recomand spltura gastric i tratament simptomatic.
Derivaii ureici provoac intoxicaii acute (tulburri digestive, neurologice i hepatorenale) i cronice
(cefalee, astenie, dermatoze, agranulocitoz). Cel mai toxic reprezentant al clasei este tioureea, care prezint i
proprieti abortive.
Derivaii ftalici (Alanap; doza letal= 1 g) determin leziuni corozive pe tractul gastrointestinal, cu
simptomatologie i tratament ca la acizii corozivi.
Diazinele i triazinele (Simazin, Atrazin, Propazin) sunt lipsite de toxicitate i nu sunt iritante.
Paraquatul (metilsulfat de 1,1,4,4 dipiridiniu) acioneaz toxic prin legare de acizii nucleici i
mucozaharidele intercelulare.























Substane cancerigene

Studiile privind etiologia i patogeneza cancerului au dus la ideea c anumite substane chimice sintetice sau
naturale care apar n mediul nconjurtor (hran, ap, aer, medicamente) sau din mediul social (alcoolul,
fumatul) pot avea un rol important n etiologia cancerului uman.
Se consider c exist 442 substane chimice, grupuri de substane i procese tehnologice industriale,
dintre care pentru 18 exist suficiente dovezi experimentale i epidemiologice care atest legtura cauzal dintre
expunere i apariia cancerului.
Substanele pot fi sigur cancerigene i probabil cancerigene.
Substane sigur cancerigene. n grupa acesta au fost incluse unele medicamente clorambucilul i
ciclofosfamida i alte substane chimice: amestecuri analgezice care conin fenacetin; azatiopurina; 1,4-
butandioldimetan-sulfonat (Mileran); asociaii chimioterapice utilizate n tratamentul limfoamelor (Metotrexat,
HN C
O
Alanap
(N-naftilamida acidului ftalic)
COOH N
N
N
Cl
NHR
2
R
1
HN
Simazin: R
1
= C
2
H
5
R
2
= C
2
H
5
Atrazin: C
2
H
5
CH(CH
3
)
2
Propazin: CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
O-CH
2
-COOH
Cl
Cl
Diclordon (2,4 D)
(acid 2,4 diclorfenoxiacetic)
O-CH
2
-COOH
CH
3
Cl
Agroxon
(acid 2 metil, 4 clorfenoxiacetic)
O-CH
2
-COOH
Cl
Cl
Triclordon (2,4,5 D)
(acid 2,4,5 triclorfenoxiacetic)
Cl
N
N
+
+
H
3
C
CH
3
.
2CH
3
SO
4
Paraquat
Erbicide
HN C
O
Alanap
(N-naftilamida acidului ftalic)
COOH N
N
N
Cl
NHR
2
R
1
HN
Simazin: R
1
= C
2
H
5
R
2
= C
2
H
5
Atrazin: C
2
H
5
CH(CH
3
)
2
Propazin: CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
O-CH
2
-COOH
Cl
Cl
Diclordon (2,4 D)
(acid 2,4 diclorfenoxiacetic)
O-CH
2
-COOH
CH
3
Cl
Agroxon
(acid 2 metil, 4 clorfenoxiacetic)
O-CH
2
-COOH
Cl
Cl
Triclordon (2,4,5 D)
(acid 2,4,5 triclorfenoxiacetic)
Cl
N
N
+
+
H
3
C
CH
3
.
2CH
3
SO
4
Paraquat
Erbicide

56
Oncovin, Procarbazin i Prednison); estrogeni conjugai; treosulfan; metoxalen, etc. Expunerea profesional la
azbest determin creterea incidenei cancerului pulmonar, precum i un risc crescut al apariiei cancerului
gastro-intestinal i al laringelui. Toate tipurile de fibre de azbest testate sunt cancerigene la oarece, obolan,
hamster i iepure producnd mezotelioame i cancer pulmonar dup inhalare, administrare intrapleural,
intratraheal i intraperitoneal.
Diferii compui ai cromului (oxid cromic, bioxidul de crom, trioxidul de crom, cromatul de calciu) au
indus tumori pulmonare sau sarcoame la obolani.
4-Aminobifenilul, antioxidant n industria cauciucului, este cancerigen asupra vezicii urinare la oarece,
obolan, iepure i cine. La om s-a observat creterea incidenei cancerului de vezic la muncitorii expui
profesional la aceast substan.
NH
2

Benzidina este cancerigen la oarece, obolan, hamster i cine, inducnd carcinoame ale vezicii
urinare i tumori hepatice. Studiile epidemiologice au demonstrat o strns legtur ntre expunerea
profesional la benzidin i creterea incidenei cancerului de vezic urinar.
NH
2
H
2
N

2-Naftilamina, administrat peroral, induce carcinoame ale vezicii urinare la cine i maimu, iar n
doz mare la hamster. La obolan i iepure, efectul su cancerigen este slab sau chiar nul. Se pare c exist
o legtur cauzal ntre expunerea la 2-naftilamin i incidena cancerului vezicii urinare.
NH
2

Bis(clormetil)eterul (BCME) (ClOH
2
OCH
2
Cl), clormetilmetileterul (CMME) (ClCH
2
OCH
3
) sunt ageni
de clormetilare. Bcme este cancerigen la oareci i obolan prin inhalare i administrare subcutanat. CMME
induce sarcoame la oarece dup administrare subcutanat. Incidena cancerului pulmonar crete direct
proporional la muncitorii expui la BCME i CMME.
Iperita, S(CH
2
CH
2
Cl)
2
induce tumori pulmonare dup inhalare sau injectare intravenoas i sarcoame
locale dup injectare subcutanat. La om s-a constatat o cretere a mortalitii prin cancer al cilor respiratorii la
subiecii expui cronic la aceast substan.
Clorura de vinil (H
2
C=CHCl), administrat peroral sau prin inhalaii, induce carcinom pulmonar,
mamar, angiosarcom al ficatului la oarece i obolan.
Aflatoxinele au fost gsite n mucegaiul Aspergilus flavus. Aflatoxinele sunt toxice la oarece, obolan,
pete, ra i maimu, administrate pe mai multe ci, inclusiv calea oral i induc n special cancer hepatic, de
colon i rinichi.
Au fost denumite B (blue) de la fluorescena albastr pe care o emit n lumin ultraviolet, respectiv G
(green) de la fluorescena verzuie, iar n funcie de originea apariiei pe cromatogramele n strat subire, s-au
mprit n aflatoxine B
1
, B
2
, respectiv, G
1
, G
2
. La om exist o corelaie pozitiv ntre media concentraiei
aflatoxinelor din dieta populaiei i incidena cancerului primitiv hepatic.
Aflatoxinele sunt substane cristaline alb-glbui. n u.v. emit fluorescen albastr sau verzuie; toate
prezint absorbie la 363 nm. Sunt substane insolubile n ap i solveni nepolari.
Aflatoxine produc liniile de Aspergillus flavus i unii fungi precum Aspergillus parasiticus, A. niger, A.
ruber, A. weniti, A. spp., Penicilium puberulum, P. frequentas, P. citricum etc., n condiii corespunztoare de
temperatur i umiditate, pe substraturi de arahide i, n general, de plante oleaginoase. S-ar prea c aproape
toate alimentele stocate n condiii specifice de umiditate i temperatur pot fi contaminate cu aflatoxine.

57
O O
O
O
O
OCH
3
Aflatoxina B
1
O O
O
O
O
OCH
3
Aflatoxina B
2
O O
O
O
O
OCH
3
Aflatoxina G
1
O
O O
O
O
O
Aflatoxina G
2
O
O O
O
O
OH
OCH
3
Aflatoxina R
o
O O
O
O
O
OCH
3
Aflatoxina M
1
OH
O O
O
O
O
OCH
3
Aflatoxina G
2a
O
HO
O O
O
O
OCH
3
Parazitol
(Aflatoxina B
3
)
CH
2
-CH
2
-OH
O O
O
O
OH
OCH
3
Aflatoxina B
2a
HO


Toxicitatea aflatoxinelor. Sunt substane toxice acute la cele mai multe specii, dar ele au o
susceptibilitate variat, n funcie de specie, sex, vrst.
Aflatoxinele B
1
i G
1
n doze unice sunt letale i au o aciune relativ similar: la rute de 50 g, DL
50

este de 18,2 mg B
1
i 39,2 mg G
1
. Similar la obolanii masculi DL
50
este de 7,2 mg B
1
/kg i.p. i 14 mg G
1
/kg i.p.
Aflatoxinele B
2
i G
2
au o aciune mai slab la rute (DL
50
= 1,76 mg B
2
/kg i, respectiv, 2,83 mg G
2
/kg) i
sunt netoxice la obolani la doze de 200 mg/kg.
Toxicitatea aflatoxinelor descrete n ordinea: B
1
>G
1
>B
2
>G
2
.
Carcinogenitatea aflatoxinelor. Lancaster, n 1961, prezint aciunea cancerigen a finei de arahide
asupra obolanilor. S-a observat o relaie linear doz-rspuns n inducerea. Astfel, incidena carcinoamelor
hepatice induse de fina de arahide coninnd 0,5 ppm (mg/kg fin) aflatoxin este de 100% i pentru 0,1 ppm
de 50% la obolanii masculi, iar la femele pentru 0,5 ppm se observ o inciden de 80%, iar pentru 0,1 ppm o
inciden de aproximativ 17%.
Aflatoxina B
1
pur determin, la concentraii de 0,015 ppm n diet, tumori n proporie de 100% att
pentru obolanii masculi, ct i pentru femele.
Aflatoxina are o aciune cancerigen transplacentar; puii de obolan fac hepatoame, dac mamele sunt
hrnite cu mncare coninnd aflatoxin, n perioada de gestaie. Aflatoxina B
1
este cel mai puternic
hepatocancerigen cunoscut. Dei sensibilitatea n cadrul speciilor variaz, toate speciile animale tratate cu
aflatoxin B
1
fac tumori la ficat.







58
Cursul nr. 11

Metabolismul. Metabolizarea aflatoxinelor se realizeaz n microzomii hepatici. oarecele metabolizeaz
integral aflatoxina B
1
la produi netoxici i aflatoxin M
1
, n timp ce obolanul poate metaboliza aflatoxina B
1

doar la aflatoxin M
1
care este un cancerigen ultim pentru aceast specie.
























Patulina (C
7
H
6
O
4
). Substana pur se prezint sub form de prisme sau plci incolore, este solubil n
ap i solveni organici uzuali, cu excepia eterului de petrol. Este produsul de metabolism al unor specii de
ciuperci i anume: Penicillium claviforme, P. patulum, P. expansum, Aspergillus clavatus, A. giganteus etc.
O
CH
3
O
O

DL
50
la oareci a fost de 15 mg/kilocorp prin injecii subcutanate, 25 mg/kilocorp prin injecii
intravenoase, 5 mg/kilocorp prin injecii intraperitoneale i aproximativ 35 mg/kilocorp prin administrare
peroral. Prin administrarea patulinei s-au obinut sarcoame la obolani, la locul injeciei subcutanate dup 69
sptmni.
Medicamente: Clorambucilul este un medicament antineoplazic aplicat n tratamentul unor leucemii i
limfoame. Administrarea sa intraperitoneal induce limfoame la obolani i limfosarcoame i tumori ovariene i
pulmonare la oarece. Au fost relatate cazuri de leucemie i cancer renal la bolnavii tratai cu clorambucil.
N(CH
2
CH
2
Cl)
2

C
CH
2
CH
2
CH
2
HOOC-

Ciclofosfamida (Endoxan, Clafen) este mult utilizat n tratamentul cancerului i ca agent
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina B
1
O
O O OCH
3
O
OH
Aflatoxicol
O
O O OCH
3
O
OH
Aflatoxicol M
1
O
O O OCH
3
O
OH
Aflatoxicol H
1
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina Q
1
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina M
1
O
O O OH
O
O
Aflatoxina P
1
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina B
1
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina B
2a
OH
O
2,3 - epoxid
H
HO
OH
OH
H
H
OH
H
PROTEINE
BAZE SCHIFF
ADN, ARN
ACIZI NUCLEICI
Metabolizarea aflatoxinei B
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina B
1
O
O O OCH
3
O
OH
Aflatoxicol
O
O O OCH
3
O
OH
Aflatoxicol M
1
O
O O OCH
3
O
OH
Aflatoxicol H
1
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina Q
1
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina M
1
O
O O OH
O
O
Aflatoxina P
1
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina B
1
O
O O OCH
3
O
O
Aflatoxina B
2a
OH
O
2,3 - epoxid
H
HO
OH
OH
H
H
OH
H
PROTEINE
BAZE SCHIFF
ADN, ARN
ACIZI NUCLEICI
Metabolizarea aflatoxinei B

59
imunosupresor (artrit reumatoid, lupus eritematos, pneumonie interstiial cronic). Administrat n doze
similare cu cele folosite n clinica uman, ciclofosfamida induce la oareci i obolani tumori pulmonare,
limforeticuloame, tumori hepatice, ale organelor de reproducere, sarcoame i carcinoame, tumori ale vezicii
urinare.
O
P
NH
N(CH
2
CH
2
Cl)
2
.H
2
O

Clornafazina (N,N-bis (2-cloretil)-2-naftil-amina) remediu antineoplazic. La animale, induce tumori
pulmonare dup administrare intraperitoneal (oarece) i sarcoame locale (obolan) dup injectare subcutanat.
N(CClH
2
CH
2 2
Cl)

La om crete incidena cancerului de vezic urinar la bolnavii cu policitemia vera tratai cu
clornafazin.
Melfalanul (Sarcolizina) este utilizat n clinica uman ca agent
antineoplazic n tratamentul mielomului multiplu, melanomului malign,
adenocarcinomului de ovar. La oareci a provocat cancer pulmonar i
sarcoame, iar la obolani fibrosar-
coame mamare. La om au fost semnalate cazuri de cancere secundare, n special leucemii acute, la bolnavii
tratai cu melfalan pentru o alt tumoare primar (Einhorn, 1978).

Substane chimice, probabil cancerigene la om
Cadmiul i compuii si (oxid, clorur, sulfit sau sulfur de cadmiu) determin apariia de sarcoame locale la
obolani. Expunerile profesionale la cadmiu (mai ales oxidul de cadmiu) cresc riscul apariiei cancerului de
prostat la om.
Nichelul i compuii si (oxid, carbonat) induc sarcoame la oarece, obolan i hamster.
Tetraclorura de carbon (CCl
4
) este cancerigen, inducnd tumori hepatice asociate cu ciroz.
Dimetilsulfatul [(CH
3
)
2
SO
4
], utilizat n industria farmaceutic, este cancerogen dup inhalare.
Amitrolul, un erbicid, administrat peroral sau n injecii subcutanate induce tumori tiroidiene i hepatice la
oarece i obolan. La om crete riscul, diferenele fiind statistic semnificative.
Derivai policlorurai ai difenilului sunt cancerigeni la oarece i obolan dup administrare pe cale
oral, inducnd tumori hepatice. La om crete incidena melanomului malign la cei expui.
Beriliul i compuii acestuia sub form de pulbere de sulfat de beriliu, minereu de beriliu i bertrandit
au indus tumori pulmonare la obolani n urma inhalrii acestora. Prin administrare intravenoas de silicat de
beriliu i zinc, fosfat de beriliu i beriliu metalic s-au obinut tumori osoase la iepuri.
Alte substane probabil cancerigene: dicarbazina; procarbazina; bis-clormetilnitrozourea; 1-(2-cloretil)-
3-ciclohexil-1-nitrozourea etc.
Epiclorhidrina este un solvent pentru rinile naturale i sintetice. Injectat subcutanat la oarece,
induce sarcoame locale. La om s-a constatat o cretere a mortalitii prin cancer al cilor respiratorii i leucemii
la muncitorii expui prin profesie la aceast substan, dar creterea este nesemnificativ statistic.
CH
2
CH CH
2
Cl
O

Tricloretilena (Cl
2
C=CHCl), solvent, este cancerigen la oarece; dup administrare peroral induce
carcinom hepato-celular i tumori pulmonare.
Stirenul induce tumori pulmonare la oarece dup administrare peroral. La oamenii expui profesional
N(CH
2
CH
2
Cl)
2
COOH
CH-CH
2
NH
2

60
la stiren, benzen i butadien au fost semnalate cazuri de leucemie i limfom.
Plumbul i srurile de plumb conduc la tumori renale benigne i maligne la obolani.
Medicamente: Tio-TEPA (Trietilen-tiofosfamida) este un antineoplazic folosit n tratamentul
adenocarcinomului mamar i ovarian, limfoamelor maligne, carcinomului bronic, etc. Este cancerigen la
oareci i obolani. La om au fost raportate unele cazuri de leucemie n urma tratamentului cu Tio-TEPA.
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
S
P
CH
2
CH
2
N
N
N

Fier-dextranul, medicament utilizat n tratamentul anemiei feriprive, induce tumori locale dup
injectare subcutanat i intramuscular.
Oximetolona, medicament anabolizant, provoac tumori hepatice la bolnavii tratai cu aceast substan,
singur sau asociat cu alte medicamente androgene. Exist riscul unei terapii ndelungate cu acest medicament
n clinic.
HO-CH
OH
CH
3
CH
3
CH
3
H
O

Fenacetina, medicament antipiretic i analgezic, dezvolt tumori ale cilor urinare i nazale la obolan.
N-hidroxi-fenacetina, un m etabolit al acesteia, induce carcinoame hepatice dup administrare peroral la
obolani.
NH-C-CH
3
O
O-CH
2
-CH
3

La om fenacetina induce necroz papilar a rinichiului, care ar putea degenera n cancer.
Fenitoina, utilizat n tratamentul epilepsiei i al tulburrilor psihomotorii, s-a dovedit a fi cancerigen
la oarece dup administrare intraperitoneal sau peroral, inducnd limfoame i leucemii.
La om s-a constatat o relaie ntre apariia limfoamelor i chimioterapia anticonvulsivant pe termen
lung cu fenitoin. Fenobarbitalul este cancerigen la oareci i obolani.
Izoniazida este utilizat n clinica uman ca agent tuberculostatic. Induce cancer la oarece, dup
administrare peroral, subcutanat sau intraperitoneal.
Triazichinona este un medicament antineoplazic. Induce o varietate de tumori maligne dup
administrare intravenoas i intraperitoneal la obolani.
N -C-N-NH
2
O H
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
N
N
N
O
O


Inducerea tumorii
Oncogeneza este de regul un proces multistadial, determinat de agenii cancerigeni i influenat de promotori

61
tumorali. administrarea unei doze unice, sub pragul cancerigen, dintr-o substan sigur cancerigen, pe pielea
animalelor de experien induce modificri n cteva celule, care nu sunt perceptibile dac tratamentul cu
agentul cancerigen nu se continu, neconducnd la dezvoltarea tumorii. Aceast prim etap a cancerogenezei
chimice a fost denumit iniiere i poate fi efectuat numai de ctre o substan chimic sigur cancerigen.
Etapa a doua a cancerogenezei chimice promovarea favorizeaz exprimarea modificrilor care
rezult n decursul procesului de iniiere. Promovarea are loc dup o perioad de sptmni sau luni de la
aciunea de iniiere a agentului cancerigen; ea nu este ireversibil, ci mai degrab poate fi reversat n anumite
mprejurri. Cancerigenii complei induc ambele etape ale cancerogenezei, iniierea i promovarea.
Administrarea unic a 7,12-dimetilbenzantracenului (DMBA), cancerigen complet, urmat de aplicarea
repetat a unui promotor conduce la dezvoltarea unui numr tot att de mare de tumori i necesit o cantitate de
20 de ori mai mic de DMBA dect dac s-ar administra singur.
Se admite c tumorile nu sunt exclusiv consecina inevitabil a unei leziuni genetice i, n consecin,
prevenirea cancerului trebuie s fie ndreptat att n direcia ndeprtrii substanelor cancerigene (iniiatori)
sau mpiedicrii metabolizrii lor n organism la produi mai activi (electrofili), ct i a evitrii expunerii
repetate la substane cu rol promotor.

Activarea metabolic a substanelor chimice
Observaii mai vechi au sugerat c metabolizarea substanelor chimice cancerigene in vivo ar constitui factorul
cheie n explicarea aciunii lor cancerigene.
S-a demonstrat legarea covalent a unui metabolit al dimetil-azobenzenului (DAB) la proteinele
hepatice solubile la obolanii hrnii cu acest colorant. Se formeaz compleci ntre derivaii unor amine
aromatice (2-acetilaminofluoren AAF), precum i a altor clase de substane chimice cancerigene (hidrocarburi
aromatice policiclice) i proteinele esuturilor int (ficat, piele).
S-au mai identificat aduci ai derivailor cancerigenilor chimici cu DNA, ARN i proteine n esuturile
int. Majoritatea cancerigenilor chimici sunt activi numai dup activarea metabolic n organism la
cancerigeni ultimi. Excepie fac substanele chimice alchilante i acilante, care sunt electrofile n forma lor
natural, putnd s efectueze legturi chimice cu macromoleculele celulare.

Ageni alchilani
R-N
CH
2
-CH
2
Cl
CH
2
-CH
2
Cl
+

+
CH
2
CH
C=O O
+
_
CH
3
CH
3
N
C
+
Cl
O
_
Gaz mustar
-propiolactona
Clorura de
dimetilcarbamoil

Datele experimentale susin c formele ultime ale cancerigenilor chimici sunt reactani electrofili
puternici. n felul acesta, substane chimice cu structuri diferite ajung prin activare metabolic n organism la
metabolii activi, care au ca trstur comun electrofilia. Cancerigenii ultimi conin n molecula lor atomi
deficitari n electroni, care pot s reacioneze cu centrii nucleofili, adic cu atomi care posed o pereche de
electroni capabili s formeze o legtur chimic. Astfel de centri nucleofili ntlnim n macromoleculele
celulare, cum ar fi acizii nucleici (atomi de azot, carbon i oxigen) i proteine (atomi de azot, sulf i oxigen).
Activitatea biochimic a cancerigenilor chimici n organism este iniiat de sistemele enzimatice i
anume de oxidaze cu funcie mixt, dependente sau nu de citocromul P
450
, existente n microzomi.




Sistemele enzimatice care metabolizeaz medicamentele i ajut la detoxicarea
organismului de substane nocive, sunt identice cu cele care activeaz
substanele chimice cancerigene la forme mai cancerigene i mutagene !

62


Cancerigenii ultimi odat formai, reacioneaz, de obicei neenzimatic, cu centrii nucleofili din
macromoleculele celulare in vivo. Interesul deosebit pentru aceti derivai l constituie interaciunile covalente
ale acestor reactani electrofili cu macromoleculele informaionale DNA, ARN i proteine. Deoarece cei mai
muli dintre cancerigenii chimici sunt metabolizai n organism la mai mult dect un tip de cancerigen ultim i
pentru c sunt mai muli centri nucleofili n fiecare macromolecul, exist posibilitatea formrii mai multor
compleci cu DNA, ARN i proteine pentru fiecare cancerigen ultim n parte. De aceea, nu se poate ti care din
aceti compleci sunt mai importani pentru cancerogenez.

Activarea metabolic a aminelor i amidelor aromatice
Cancerogenitatea aminelor i amidelor aromatice depinde de transformarea lor n organism n derivai N-
hidroxilai i convertirea mai departe a acestora la metabolii mai reactivi, care se leag covalent la centrii
nucleofili din macromoleculele celulare.

2-Acetil-aminofluorenul (AAF)
obolanii hrnii cu AAF excret prin urin un metabolit al acestuia, N-hidroxi-2-acetilamino-fluorenul, a crui
concentraie crete proporional cu cantitatea de AAF administrat. Metabolitul este un cancerigen mai puternic
dect compusul de origine.
Studiile efectuate in vivo cu izotopi marcai au artat c administrarea ambilor produi (AAF i N-
hidroxi-AAF) la obolani conduce la formarea de aduci cu acizii nucleici i proteinele hepatice, care au fost
evideniai i separai prin tehnici cromatografice din ficatul acestor animale. In vitro, aceeai compui nu
formeaz aduci cu acizii nucleici i proteinele. S-a ajuns astfel la ipoteza conform creia N-hidroxi-AAF ar
suferi o nou activare n organism, etapa secundar de activare metabolic ce duce la derivai electrofili mai
puternici, ce reacioneaz cu centrii nucleofili din macromoleculele celulare.
S-a demonstrat (King i Olive, 1975) c activitatea N-hidroxi-AAF n ficat are loc sub aciunea unei
enzime localizat n citosolul acestei celule cu formarea esterului sulfuric al N-hidroxi-AAF, considerat
cancerigenul ultim major al N-hidroxi-AAF n ficatul de obolan. S-a ajuns la concluzia c ar exista o corelaie
ntre activitatea sulfotransferazei hepatice i susceptibilitatea animalelor hrnite cu AAF de a dezvolta tumori
hepatice.
Cu toate acestea, s-a mai gsit c exist i ali derivai ai N-hidroxi-AAF care i ei sunt foarte activi att
din punct de vedere cancerigen, ct i mutagen. N-hidroxi-2-acetil-aminofluorenul sufer o oxidare catalizat de
o peroxidaz cu formarea unui radical nitroxid liber. Doi asemenea radicali pot, prin dismutare, s formeze N-
acetoxi-2-aminofluorenul, un reactant electrofil puternic i 2-nitrozofluorenul, inactiv.

Alte amine aromatice
Activarea aminelor i amidelor aromatice depinde de convertirea lor la compui N-hidroxilai. Metaboliii ultimi
cancerigeni nu au putut fi identificai n toate cazurile i de asemenea reaciile intermediare care conduc la aceti
metabolii ultimi difer n funcie de substituenii aril, de esut sau de specie.
Metabolismul coloranilor aminoazoici. Metabolizarea N-metil-4-aminoazobenzenului (MAB) are loc
la derivai N-hidroxilai urmat de convertirea acestora la esteri ai acidului sulfuric. Oxidarea coloranilor
aminoazoici n organism este catalizat de o oxidaz microzomial flavo-proteic, independent de citocromul
P
450
, deosebindu-se astfel de cea care hidroxileaz AAF.
Activarea n continuare a coloranilor aminoazoici se face sub aciunea sulfotransferazei, care are
specificitate de substrat, deosebindu-se astfel de cea care activeaz 2-acetilaminofluorenul. Esterii sulfurici
formai sunt reactani electrofili puternici i formeaz aduci cu AAND substituia fcndu-se ca i n cazul AAF
la C
8
al guaninei (aductul principal) i N
2
al acesteia.

63
Metabolismul 2-naftilaminei i 4-aminodifenilului. Prin instilri repetate cu N-hidroxi-2-naftilamin n vezica
urinar la cine, apar tumori n acest organ. S-a constatat de asemenea o strns corelaie ntre gradul de
cancerogenitate al 1-naftilaminei (necancerigen ca atare), 2-naftilaminei i 4-aminodifenilului, cu producerea
methemoglobinei (care msoar N-hidroxilarea acestora n snge) i concentraia produilor N-hidroxilai n
urin. S-ar prea c N-hidroxilarea acestor arilamine ar fi factorul molecular cheie n producerea cancerului de
vezic urinar.
CH
3
H
MAB
N=N N
CH
3
OH
N-HIDROXI-MAB
N=N N
CH
3
O-SO
3
-
N-SULFAT-MAB
ADUCTI CU ADN
N=N N
CH
3
N
N
N
N
O
N
dR
H
H
2
OXIGENAZA
MICROZOMIALA
FLAVOPROTEICA
SULFOTRANSFERAZA
+ PAPS
+ ADN
HIDROLIZA
ENZIMATICA
N=N N
N=N NH
CH
3
N
N
N
N
O
N
dR
H
H
+
Fig. 17. Metabolizarea N-metil-4-amino-azobenzenului (Miller I.A. si E.C., 1980)


Mecanismul probabil al producerii cancerului de ctre 2-naftilamin i 4-aminodifenil ar fi urmtorul:
aceti compui sunt N-hidroxilai n ficat sub aciunea oxigenazelor mixte dependente de citocromul P
450
i
conjugai apoi tot n ficat cu acid glucuronic. Din ficat, sunt transportai la vezica urinar sub form inactiv i
solubil prin snge. Aici, glucuronoconjugaii hidrolizeaz n mediul slab acid al urinei sau sub aciunea -
glucuronidazei urinare, punnd n libertate compusul activ N-hidroxilat. n mediul urinar acid compuii
hidroxilai conduc la ioni de arilnitreniu, care sunt probabil cancerigenii ultimi responsabili de inducerea
cancerului de vezic.
Exist o corelaie cantitativ ntre cancerogenitatea 1-naftilaminei, 2-naftilaminei i 4-aminodifenilului
pentru vezica urinar la cine cu nivelul excreiei N-hidroxilaminelor corespunztoare. Argumente n plus n
acest sens sunt aduse de experiene care au indus carcinoame ale vezicii urinare prin instilaii cu N-hidroxi-2-
naftilamin, dar nu i cu 2-naftilamin. Rolul metaboliilor urinari ai 2-naftilaminei n inducerea cancerului
vezicii urinare la cine a fost bine ilustrat. Astfel, protejnd epiteliul vezicii urinare de contactul cu urina nu apar
tumori, n timp ce epiteliul vezicii expus la urin se transform neoplazic

(Kadlubar i colab., 1977). Formarea
in vitro a N-glucuronidelor stabile din N-hidroxi-arilamine permite izolarea acestor compleci n cantiti
suficient de mari.

64
Amidele i aminele aromatice iniiaz formarea tumorii prin modificarea macromoleculelor esutului
int. ntr-o prim etap, acestea sunt N-hidroxilate, pentru ca ulterior s formeze derivai electrofili puternici,
capabili s reacioneze cu macromoleculele celulare, acizii nucleici i proteinele. Aceti derivai electrofili fiind
reactivi sunt i foarte instabili, fapt ce limiteaz distana la care pot s-i exercite proprietile cancerigene.
Ar-NH
2
+ NADPH
+ O
2
reticul
endoplasmatic
Ar-N
OH
H
FICAT
reticul endoplasmatic
+ AUDPG
COOH
O
H
N
OH
Ar
H
OH
OH
H
HO
H
H
O
H
N
OH
Ar
H
OH
OH
H
HO
H
H
COOH
Transport
Ar-N
OH
H
pH< 7
Ar-N
OH
2
H
+
Ar-N
H
+
- H
2
O
+ H
2
O
URINA
pH<7
pH>7
ion de arilnitreniu
Ar-N
OH
H
Ar-N
H
+ + H
+
- H
2
O
EPITELIUL
VEZICII
URINARE
activare
metabolica
ELECTROFILI
REACTIVI
SE LEAGACOVALENT
LALOCURILE NUCLEOFILE
DINMACROMOLECULELE
CRITICE
FORMAREA
TUMORII
Ar - substituent aril; AUDPG- acid uridin-difosfoglucuronic; - transport sau reactie
Fig. 18. Formarea si transportul metabolitilor cancerigeni proximali (N-hidroxi) si ultimi (ioni
de aril-nitreniu) ai arilaminelor pentru inducerea cancerului vezicii urinare


n cazul 2-acetil-aminofluorenului, cancerizarea presupune substituirea ADN cu fragmente de 2-AAF la
C
8
al guaninei. Exist opinia c la formarea aductului, guanina sufer o rotaie n afara dublului helix,
fragmentul de fluoren nserndu-se astfel n interiorul helixului. Acest model este n acord cu substituia
perechilor de baze i deleia mutanilor. Aceste substituii conduc n final la modificri n transcripia informaiei
genetice.

Donorii de grupe alchil
Dialchil-nitrozaminele, dialchil-hidrazinele, aril-dialchil-triazenele, alchil-nitrozamidele, alchil-nitrozimidele,
etc. sunt donori de grupe CH
3
i C
2
H
5
.
Dialchil-nitrozaminele sunt activate prin oxidarea unei grupe alchil de ctre sisteme monooxigenazice
dependente de citocromul P
450
din reticulul endoplasmatic al celulelor corespunztoare (Michejda i
colab.,1980). Derivaii monoalchil formai se descompun spontan la ionii monoalchil-diazoniu, foarte reactivi.
N-nitrozamidele i N-nitrozimidele pot fi activate neenzimatic prin reacia lor cu H
2
O sau alte grupri
nucleofile (SH, NH
2
), conducnd la formarea acelorai intermediari monoalchil-diazoniu. Se obin numeroi
compleci metilai ai acizilor nucleici i proteinelor n esuturile int. Metilarea poate avea loc n diferite poziii
nucleofile: O
6
la guanin, N
7
la guanin, N
3
la adenin etc.; N
1
i N
2
la histidin, S
1
la cistein etc.

65
Asemntor cu dialchil-nitrozaminele, 1,2-dialchil-hidrazinele i aril-dialchil-triazenele sunt convertite
n reticulul endoplasmatic de monooxigenaze mixte dependente de citocromul P
450
tot la ageni alchilani
puternici.


Activarea metabolic a aflatoxinelor
Exist o legtur ntre toxicitatea, mutagenitatea i cancerogenitatea aflatoxinei B
1
i dubla legtur din inelul
furanic terminal. Astfel, aflatoxina B
2
, creia i lipsete aceast dubl legtur, este mult mai puin activ dect
aflatoxina B
1
n experienele pe animale. n plus, toxicitatea i mutagenitatea aflatoxinei B
1
pentru Salmonella
typhymurium este dependent de adugarea preparatelor care conin un sistem enzimatic monooxigenazic
dependent de citocromul P
450
. De aici rezult c epoxidul aflatoxinei B
1
poate fi metabolitul ultim activ din
punct de vedere biologic. S-a izolat 2,3-dihidro-2,3-dihidroxi-aflatoxina B
1
(dihidro-diol) dintr-un hidrolizat acid
al aductului rARN-aflatoxin B
1
, format prin oxidarea microzomial a aflatoxinei B
1
n prezena rARN. De
asemenea, s-a evideniat un derivat similar n ficatul obolanilor hrnii cu aflatoxin B
1
tritiat. Aceste dou
cercetri sugereaz epoxidarea aflatoxinei B
1
in vivo, cu formarea 2,3-epoxidului aflatoxinei B
1
, cancerigen
ultim foarte activ.
O
O O
O O
OCH
3
Aflatoxina B
1
O
O O
O O
OCH
3
Aflatoxina B
1
O
- 2,3 - oxid
Fig. 19. Activarea
aflatoxinei B
1
de catre mono-
oxigenazele
hepatice
O
O O
O O
OCH
3
OH
(ADN, ARN) PROT
Hidroliza acida
O
O O
O O OCH
3
HO
HO


Aflatoxina B
2
confer numai 1% din cantitatea de aduci cu rARN i AND obinui n cazul
administrrii aflatoxinei B
1
. Pentru ca aflatoxina B
2
s devin activ, trebuie s se transforme enzimatic n
aflatoxin B
1
, care la rndul ei urmeaz calea de activare metabolic la 2,3-epoxid. Pe de alt parte, nu s-a
reuit sinteza 2,3-oxidului aflatoxinei B
1
, probabil din cauza marii reactiviti i instabilitii acestuia. S-a artat
ns c 2,3-diclorura aflatoxinei B
1
sintetizat ca un model pentru 2,3-oxidul aflatoxinei B
1
manifest o mare
putere cancerigen i mutagen ca atare, fr s necesite o activare metabolic.




66
Cursul nr. 12

Activarea metabolic a hidrocarburilor aromatice policiclice
Se considera c o hidrocarbur este cancerigen dac posed o regiune K cu o densitate mare de electroni.n
aceast regiune din hidrocarbur are loc adiia electrofil cu formare de compui fenolici.
Conform teoriei soilor Pullmann, numai hidrocarburile aromatice policiclice care au n regiunea K o
densitate de electroni mai mare de 1,283 au efecte cancerigene.
Majoritatea substanelor chimice i manifest aciunea cancerigen dup metabolizare n organism sub
aciunea unor sisteme enzimatice de oxigenaze mixte la metabolii mai reactivi. Acetia reacioneaz cu centrii
nucleofili din macromoleculele celulare, AND, ARN i proteine. Deoarece hidrocarburile aromatice policiclice
sunt o clas de substane relativ inerte, s-a presupus c un grup de metabolii mai reactivi ai acestora sunt
responsabili de activitatea lor cancerigen. Plecnd de la existena unei regiuni foarte reactive (regiunea K) n
hidrocarburile aromatice policiclice cancerigene, a fost firesc ca primii epoxizi testai pentru aciunea lor
cancerigen i mutagen s fie epoxizii formai n regiunea K. Slaba cancerogenitate a multor epoxizi ai regiunii
K n benzantracen sau n hidrocarburi nrudite cu acesta n-au confirmat aceast ipotez. Totui, aceti epoxizi s-
au dovedit a fi cancerigeni mai puternici dect hidrocarburile corespunztoare n culturi de celule.
1
2
3
4
5 6 7
8
9
10
11
12
Benzpiren
1
2
3
4
5 6
9
10
11
12
7,8-oxidul benzpirenului
O
cit - P
450
monooxigenaza
+ NADPH + O
2
1
2
3
4
5 6
11
12
7, 8 dihidroxi-9+ 10-
epoxi-7,8,9,10-tetrahidrobenzpiren
HO
OH
Dihidrodiolul benzpirenului
cit - P
450
monooxigenaza
O
HO
HO
1
2
3
4
5 6
11
12
7, 8 dihidroxi-9+ 10-
epoxi-7,8,9,10-tetrahidrobenzpiren
O
HO
HO
Fig. 20. Activarea metabolic a benzpirenului.

Cancerigenul ultim al benzpirenului este 7-beta-8-alfa-dihidroxi-9-alfa-10-alfa-epoxi-7,8,9,10-tetrahidro-
benzpirenul, electrofil, mutagen i cancerigen. Produii majori de reacie ai acestor izomeri cu DNA implic
gruparea 2-amino din guanidin i C
10
a epoxidului.
Epoxizii cancerigeni se formeaz ntr-o regiune a moleculei numit golf (bay region). Se afirm astfel
c aceast regiune s-ar gsi ntre poziiile 4 i 5 n fenantren, 1 i 12 n benzantracen i 10 i 11 n benzpiren.
Fenantren Benzantracen
Benzpiren
5
4
1
12
10
11
Fig. 21. Pozitia "bay region" in fenantren, benzantracen si benzpiren (Jerina D. M., 1978)


67
n consecin, se poate explica de ce dintre urmtorii epoxizi, numai 7,8-diol-9,10-epoxidul
benzpirenului este cancerigen (realizat n regiunea bay):
S-au obinut totui dovezi c se formeaz i ali metabolii cancerigeni n afara regiunii golf.
O
O
O
CH
3
HO
OH
HO
HO
OH
OH
7,8 - diol - 9,10 - epoxidul
benzpirenului
8,9 - diol - 10,11 - epoxidul
benzantracenului
8,9 - diol - 10,11 - epoxidul
7 - metl - benzantracenului


Schema general a mecanismului cancerogenezei chimice
Mutaia n DNA constituie etapa primar n iniierea cancerogenezei de ctre substanele chimice cancerigene.
Nu poate fi exclus posibilitatea ca, n unele cazuri, modificri negenetice s constituie evenimente primare n
cancerogenez. Nu s-a demonstrat pn acum rolul virusurilor oncogene n iniierea cancerogenezei prin
substane chimice. Este, de asemenea, probabil ca o parte din reactanii electrofili s joace rol i n promovare;
numrul mare de aduci formai pentru acelai cancerigen att cu DNA, ct i cu ARN i proteine sunt necesari
unii pentru iniierea fenomenului de cancerogenez i alii n etapa de promovare a procesului de cancerizare.
Benzpirenul i alte hidrocarburi aromatice policiclice cancerigene pot aciona ca un cancerigen complet,
adic iniiaz, dar i promoveaz cancerogeneza chimic, atunci cnd se aplic repetat pe pielea animalelor de
experien; este posibil ca aceti cancerigeni s poat induce anumite efecte asupra membranelor celulare, care
sunt similare cu cele induse de forbolesteri, promotori tumorali. S-a confirmat c aceti compui au efecte
similare cu cele produse de 12-o-tetradecanoilforbol-13-acetat (TPA), inclusiv creterea turnoverului
fosfolipidelor membranei.
S-a demonstrat c TPA intensific transformarea celulelor induse de virusul polioma, Epstein-Barr,
accelereaz replicarea i efectul citopat al unor virusuri oncogene: adenovirusuri, E-B, virusul tumorii mamare
de oarece . a. Totodat, benzpirenul i metabolitul su mai reactiv, benzpiren-dihidrodiol-9,10-epoxidul, au
efecte similare de inducere a replicrii virusului polioma, chiar dac au fost administrai o singur dat i n
ciuda faptului c aceti compui sunt degradai rapid. Aceasta sugereaz c aceti cancerigeni chimici complei
pot induce unul sau mai muli factori celulari care stimuleaz replicarea unor virusuri oncogene integrate n
genomul celulei gazd.

Intoxicaiile cu medicamente

Supradozarea medicamentelor produce intoxicaii acute sau cronice. Toxicitatea se evalueaz
experimental i se cuantific prin stabilirea dozei care intoxic sau ucide 50% din animalele testate, definind
astfel DT
50
, respectiv DL
50
.
Intoxicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia uman. Printre medicamentele
incriminate curent n asemenea intoxicaii sunt benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele, neurolepticele
i ndeosebi, diverse asociaii medicamentoase, incluznd deprimante ale sistemului nervos central.
Tratamentul intoxicaiilor acute const n msuri nespecifice, care urmresc, pe de o parte micorarea
cantitii toxice din organism, pe de alta tratamentul simptomatic i susinerea funciilor vitale. Pentru
ndeprtarea toxicului, dup caz, se fac splturi, se provoac vom, se administreaz purgative i /sau
diuretice, la nevoie se dace dializa. Tratamentul simptomatic se adreseaz unor manifestri suprtoare sau
duntoare - stare de excitaie, convulsii, sedare excesiv mergnd pn la com, vom, colici, diaree.
Susinerea funciilor vitale, mai ales respiraia i circulaia presupune, de regul, ngrijirea intensiv ntr-un

68
serviciu de reanimare. n unele cazuri este posibil i necesar tratamentul specific antidotic. Antidoturile sunt
substane capabile s combat n mod electiv fenomenele toxice produse de anumite medicamente. Ele
acioneaz fie prin mecanism farmacologic - aciuni contrarii la nivelul unor sisteme fiziologice sau
antagonism competitiv la nivelul unor receptori specifici, fie prin mecanisme chimice, de exemplu inactivarea
unor metale toxice prin chelare. Dintre antidoturile mai cunoscute sunt: nalorfina n intoxicaia cu morfina i
alte opioide, atropina i obidoxima n intoxicaia cu anticolinesterazice, fitomenadiona n intoxicaia cu
anticoagulante cumarinice.
Intoxicaiile cronice apar n condiiile administrrii repetate de doze mari i se datoresc acumulrii de
cantiti toxice de medicament.

Analgezice-antipiretice, antiinflamatoare nesteroidiene
Derivaii acidului salicilic
Structura chimic
n terapeutic se utilizeaz: salicilatul de sodiu, salicilatul de metil (Saliform), acidul acetilsalicilic
(Aspirina), salicilamida (Salizol).
COONa
OH
salicilat de sodiu
OH
COOCH
3
salicilat de metil
COOH
OCOCH
3
acid acetilsalicilic
CONH
2
OH
salicilamida


Proprieti fizico-chimice
Salicilatul de sodiu, salicilamida i acidul acetilsalicilic sunt pulberi albe cristaline, cu gust uor acid.
Salicilatul de sodiu este uor solubil n ap, acidul acetilsalicilic este greu solubil n ap (1%), dar solubil n
solveni organici. Salicilamida este solubil n ap la fierbere i n solveni organici. Salicilatul de metil
este un lichid uleios, incolor, cu miros aromatic, insolubil n ap, solubil n alcool.

Etiologia intoxicaiilor
Intoxicaiile acute au loc cel mai frecvent cu aspirin. ntrebuinarea ndelungat i abuziv a
derivailor salicilici poate genera fenomene de intoxicaie cronic.
Intoxicaiile voluntare (sinucideri) se produc cu aspirin, cu mare frecven, n Europa i America i
cu salicilat de metil n unele regiuni din Africa i Asia.
Intoxicaiile accidentale propriu-zise, survin la copii, reprezentnd pn la 15% din intoxicaiile
medicamenoase n unele ri i se produc mai ales cu aspirin efervescent.
Intoxicaiile terapeutice, au loc prin hipersensibilitate sau prin supradozare. n ultimul caz, accidentul
poate fi determinat de: doza masiv, funcia renal afectat (acumulare toxic), predispoziie local sau
general (ulcer, ciroz hepatic) sau ingerare concomitent a mai multor preparate cu derivai salicilici. La
copil, accidentele terapeutice sunt mai frecvente i mai grave i se explic prin particularitile morfo-
funcionale ale rinichiului la copil, care determin o eliminare mai lent i mai labil. Totodat, chiar doze
normale de aspirin pot provoca salicilemii crescute la febrili i deshidratai, din cauza scderii fluxului
sanguin i a pH-ului urinar, cu ncetinirea eliminrii renale.

Ptrundere, distribuie, metabolizare, depozitare, eliminare
Derivaii salicilici sunt absorbii pe toate cile. Pe cale digestiv, absorbia are loc n stomac i n primul
segment din intestinul subire, cnd salicilaii se gsesc sub form neionizat, liposolubil, putnd strbate
membranele celulare. n intestin, salicilaii sunt ionizai la pH alcalin, iar reabsorbia este mpiedicat. n acest
mod se explic frecvena redus a eroziunilor mucoasei intestinale, precum i mai buna tolerare a aspirinei

69
tamponate.
n snge, ionul salicilat circul sub form liber i sub form legat de proteinele plasmatice, ambele forme
fiind n echilibru dinamic.
Dup absorbie, ionul salicilat este distribuit rapid n toate esuturile i lichidele organismului, traversnd i
bariera placentar. Hidroliza derivailor salicilici, cu excepia salicilamidei care nu sufer hidroliz, are loc n
plasm i ficat. Ionul salicilic este responsabil de majoritatea aciunilor farmacologice, totui unele efecte ale
aspirinei se datoresc capacitii sale de a acetila proteinele.
Acidul salicilic se metabolizeaz prin: conjugare la COOH cu acidul glucuronic i cu glicocolul i la OH cu
acidul glucuronic i ntr-o mai mic msur, oxidare la nucleu cu formare de acid gentizic.
COOH
OH
acid salicilic
CONHCH
2
COOH
OH
acid saliciluric
(acid 2-hidroxihipu


acid gentizuric


Salicilamida este conjugat cu acidul glucuronic i n mici cantiti oxidat la nucleu, similar acidului
salicilic.
Eliminarea renal este relativ lent i are loc prin filtrare glomerular i reabsorbie tubular a ionului
salicilat i prin secreie tubular a derivailor conjugai. Eliminarea este favorizat de alcalinizarea urinei
datorit reducerii reabsorbiei tubulare; alcalinizarea, are i avantajul creterii eliminrii fraciunii libere,
difuzibile a salicilailor.

Mecanismul de aciune
Aciunea antipiretic-analgezic, antiinflamatoare-antireumatic a derivailor salicilici i recomand n
algii de diferite origini, stri febrile, reumatism articular (acut i cronic), stri inflamatorii diverse.
Aciunea analgezic a medicamentelor de tip aspirin se explic prin deprimarea SNC, cu ridicarea
pragului de percepere a durerii, fr a afecta cortexul i a modifica psihismul, ca analgezicele de tip morfin.
Aciunea antipiretic se realizeaz prin influenarea centrului termoregulator, rezultnd o pierdere crescut
a temperaturii corporale prin vasodilataie cutanat i stabilindu-se un echilibru ntre producerea i pierderea
cldurii echilibru dereglat n strile febrile.
Aciunea antiinflamatoare, se realizeaz n mare msur prin inhibarea prostaglandinelor i congenerilor
acestora; acelai mecanism st la baza capacitii de antiagregant plachetar al aspirinei datorit creia este
utilizat n tratamentul i prevenirea bolilor tromboembolice.

70
a) Prostaglandine, prostacicline, tromboxani



Prostaglandinele (PG) sunt compui biologici activi, care conin un ciclopentan i provin din acizii
polinesaturai cu 3, 4, 5 duble legturi i 20 de atomi de carbon, ca acidul arahidonic.




Dup natura acidului gras polinesaturat, PG se divid n seriile 1, 2, 3, seria 2 provenind de la acidul
arahidonic, precursorul PG cel mai abundent la om. Dup structura ciclului pentanic, PG se divid n seriile A, B,
C, D, E, F numite i prostaglandine primare.
Acizii grai polinesaturai rezult prin scindarea fosfolipidelor din membranele celulare sub aciunea
fosfolipazei A
2
activat de hormoni vasoactivi ca kinina. Prostaglandinele s formeaz prin conversia acestor
acizi grai polinesaturai, cu apariia intermediar a endoperoxizilor ciclici (-OOH n C
15
) sub aciunea
ciclooxigenazei (prostaglandin sintetazei).
Capacitatea esuturilor de a converti acizii grai nesaturai n PG variaz ntre 1% i 75%, dar
ciclooxigenaza (PG sintetaza) este prezent n toate esuturile.
Prostaglandinele nu sunt depozitate n esuturi, ci sunt eliberate imediat dup sintetizare, ca rspuns la
diferii stimuli.
Degradarea enzimatic a PG se realizeaz rapid prin patru modaliti, cea mai important fiind oxidarea la
ceton n C
15
sub aciunea prostaglandin-15 hidroxi-dehidrogenazei (PGDH), cu formare de compui cu slab
activitate biologic.
Proprieti toxicologice
Doza toxic de derivai salicilici prezint mari variaii individuale. Doze de 3 g/zi pot determina fenomene
toxice, n timp ce doze de 10 g/zi pot fi bine suportate. Doza toxic este considerat 15 20 g aspirin la adult i
0,15 g/kg la copil. Doza letal de aspirin este apreciat la 20 30 g, dar se citeaz cazuri care au supravieuit
dup ingerarea a 60 g i chiar 130 g aspirin. Salicilatul de metil este cel mai toxic dintre derivaii salicilici: 4 ml
(4,7 g) pot determina moartea unui copil.
Printre reaciile adverse se nscriu manifestrile:
- digestive: greuri, vrsturi, anorexie, iritaia mucoasei gastrointestinale cu producerea hemoragiilor
digestive prin mecanisme diferite;
- neuropsihice i neurosenzoriale: euforie, bun dispoziie, agitaie psihomotorie, cefalee, tremurturi,
datorate excitrii cortexului i a centrilor subcorticali, prin efect direct determinat de concentrarea salicilatului n
celula nervoas i prin efect indirect, urmare a epuizrii rezervelor de glucoz din esutul cerebral: hipoacuzie,
zgomote n urechi, datorate congestiei i hemoragiei la nivelul aparatului cochlear i a timpanului; reducerea
cmpului vizual, viziune colorat, consecinele vasoconstriciei vaselor retiniene;
Acid arahidonic
PGE
2

71
- alergice: erupii cutanate, edeme, febr, n general benigne. La un numr restrns de persoane, pot
aprea, la cteva minute dup ingerarea unei singure pastile de aspirin, fenomene de intoleran
(hipersensibilitate) ca rinit cu secreie apoas abundent, edem angioneurotic, urticarie, hipotensiune, colaps
vasomotor.
Alte reacii adverse constau n perturbare de:
- Metabolisme: interferarea n metabolismul energetic cu decuplarea fosforilrii oxidative i scderea
sintezei compuilor macroergici (ATP) cu multiple consecine, ca: alterarea permeabilitii membranare
dependent de cantitatea de energie; scderea sintezei glutaminei, glicogenului care necesit ATP; creterea
compensatorie a glicolizei aerobe, a crei energie oxidativ, transformat n energie caloric, se pierde prin
tegumente. Derivaii salicilici perturb i metabolismul glucidic, prin scderea cantitii de glicogen hepatic i
muscular; inhibarea neoglucogenezei hepatice i creterea folosirii glucozei n esuturile periferice, determin
hipoglicemie.
- Coagulare: scderea hemostazei plachetare, prin inhibarea PG sintetazei, determin interzicerea
aspirinei i medicamentelor similare la pacienii cu afeciuni hepatice grave, hipoprotrombinemie, deficien n
vitamina K, hmofilie, deoarece pot rezulta hemoragii. Din acelai motiv, tratamentul cu aspirin trebuie oprit cu
o sptmn naintea unei intervenii chirurgicale. De asemenea, trebuie inut seama de faptul c utilizarea
aspirinei n timpul tratamentelor de lung durat cu anticoagulani orali poate declana sngerri ale mucoasei
gastrointestinale.

Simptomatologie
Intoxicaia acut cu aspirin i salicilat de sodiu se manifest prin:
- Tulburri digestive: vrsturi, arsuri epigastrice, diaree, melen;
- Modificarea echilibrului acido bazic: n faza iniial a intoxicaiei, salicilatul stimuleaz centrii
respiratori bulbari, determinnd hiperventilaie i polipnee cu alcaloz respiratorie prin eliminare crescut de
CO
2
, la care se adaug alcaloz metabolic provocat de vrsturi. Pentru compensarea alcalozei, rinichiul
elimin mari cantiti de bicarbonai de sodiu i potasiu. n intoxicaia grav, salicilatul deprim centrii
respiratori bulbari, provocnd hiperventilaie cu acidoz respiratorie prin retenie de CO
2
, la care se adaug
acidoz metabolic determinat de acumularea de acizi organici (datorit inhibrii dehidrogenazelor din ciclul
Krebs) i de acizi fosforici i sulfuric (datorit insuficienei renale). Ionul solicitat nu contribuie prin el nsui la
acidoz, deoarece concentraia sa ionic este slab chiar la doze toxice. n cazul salicilatului de metil, metanolul
eliberat prin hidroliz nu contribuie la agravarea acidozei, deoarece este n cantitate mic. n schimb, prin
blocarea oxidrilor celulare de ctre metanol, aprarea organismului mpotriva acidozei din intoxicaia salicilic
este sczut.
- Tulburri hidroelectrolitice (evideniate prin ionogram) : deshidratare extracelular (pierdere de ap
prin hiperventilaie, hipersudoraie, eliminare renal crescut) ; hipernatriemie; hipopotasemie ( prin eliminarea
K
+
n urin sub form de bicarbonai i prin scderea reabsorbiei sale, datorit alterrii renale).
- Tulburri vegetative: vasodilataie cutanat cu transpiraii i hipertermie;
- Tulburri neurosenzitive: cefalee, ameeli, surditate trectoare, scderea acuitii vizuale, fotofobie,
agitaie, delir, uneori halucinaii vizuale i auditive, com cu midriaz sau mioz.
Pot aprea complicaii: insuficien renal acut, edem pulmonar acut, hemoragii digestive. Moartea poate
surveni prin colaps cardiovascular.
Intoxicaia cu salicilat de metil, survenit n special la copii, nu difer mult de intoxicaia cu aspirin.
Caracteristice sunt tulburrile nervoase, hiperpneea, hiperpirexia.
n intoxicaia cu acid salicilic, predomin manifestrile digestive, datorate aciunii iritante locale a acidului
salicilic.

Tratament

72
- spltur gastric cu suspensie de crbune sau, dup unii autori, cu soluie de bicarbonat, urmate de
purgativ salin;
- diurez osmotic alcalinizant (cu bicarbonat de sodiu), aplicat precoce sub controlul pH-ului sanguin
i cu corectarea hipopotasemiei i hipocalcemiei;
- corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic;
- combaterea hipertermiei i a convulsiilor;
- tratament cu vitamina K
1
.









































73

Cursul nr. 13

Derivai de anilin
Substanele care conin un nucleu benzenic au, n principiu, activitate antipiretic. Deosebit de activ este
anilina ns toxicitatea sa, conferit de grupa NH
2
, o exclude din terapeutic. Acetanilida (antifebrina), C
6
H
5
-
NHCOCH
3
, cel mai vechi analgezic-antipiretic (1886) a fost de asemenea abandonat din cauza toxicitii.
Structura chimic
Derivaii de anilin analgezici-antipiretici sunt fenacetina (acetofenetidina) i paracetamolul (acetaminofenul).

NHCOCH
3
OC
2
H
5
f enacetina
NHCOCH
3
OH
paracetamol

Proprieti fizico-chimice
Fenacetina i paracetamolul sunt pulberi albe, cristaline, inodore, insipide sau cu gust uor amar
(paracetamolul). Sunt puin solubile n ap, solubile n alcool i cloroform.
Etiologia intoxicaiilor
Intoxicaia acut se datoreaz absorbiei masive n scop de sinucidere sau prin confuzie. Intoxicaia cronic este
urmarea absorbiei zilnice i ndelungate a produsului sau a formelor sale medicamentoase.

Ptrundere, distribuie, metabolizare, depozitare i eliminare

Derivaii de anilin sunt absorbii rapid i complet din tractul gastrointestinal, apoi distribuii uniform n toate
esuturile.
Fenacetina este metabolizat prin dezetilare la paracetamol i mai puin, prin dezacetilare, urmat de 2-
hidroxilare la p-fenetidin, respectiv 2-hidroxifenetidin i de asemenea, prin hidroxilare la nucleu, cu formare
de hidroxifenacetin. Toi metaboliii sunt conjugai cu acid glucuronic sau sulfuric.


74
NH
2
OC
2
H
5
OH
2-hidroxi-f enetidina
NH
2
OC
2
H
5
p-f enitidina
NHCOCH
3
OC
2
H
5
f enacetina
NHCOCH
3
OH
OC
2
H
5
OH
NHCOCH
3
paracetamol
2 sau N-hidroxi-
f enacetina
conjugare
cu acid glucuronic (60%),
acid sulf uric (20-30%),
cisteina si glutation (5%)

Conjugarea paracetamolului cu glutationul este cantitativ nensemnat, ns asigur inactivarea
intermediarului reactiv, toxic, de tip chinonimin, produs prin N-hidroxilare. n doze excesive de paracetamol,
are loc depleia rezervelor de glutation, astfel nct intermediarul toxic nu mai este inactivat prin conjugare, ci
formeaz legturi covalente cu constituienii hepatocitului, rezultnd alterarea acestuia.

NHCOCH
3
OH
paracetamol
N
OH
COCH
3
HO
paracetamol
N-hidroxilat
oxidaze cu f unctii
mixte microzomiale
N
O
COCH
3
conjugare cu
glutationul
cu formare de
acid
mercapturic
legaturi
covalente cu
constituientii
celularu
N-acetil-p-benzo-
chinonimina


Inductorii enzimatici de tip fenobarbital intensific activitatea oxidazelor cu funcii mixte microzomiale,
crescnd procentul de metabolit toxic i mrind hepatotoxicitatea paracetamolului.

Proprieti toxicologice. Mecanism de aciune

Fenacetina este analgezic, antipiretic i sedativ, iar paracetamolul are aciune antipiretic superioar fenacetinei.
Paracetamolul este antiinflamator, dar numai n doze superioare celor necesare pentru analgezice. Aciunea
antiinflamatorie redus, lipsa de iritare gastric i neinfluenarea timpului de sngerare corespund cu slaba
capacitate de a inhiba prostaglandinele.
Reaciile adverse mai frecvente sunt urmtoarele:
-Alergice: erupii cutanate, hipertermie, n general benigne i trectoare, cu excepia dermatitei
exfoliative; subiecii hipersensibili la salicilai manifest alergie i la derivaii de anilin;

75
-Neuropsihice: euforie, impresie de ameliorare a oboselii i a cefaleei, fapt pentru care reparatele cu
fenacetin sunt adesea ingerate fr o indicaie terapeutic expres i care constituie un pericol prin mascarea
surmenajului renal;
-Renale: tratamentul ndelungat (reumatism) poate determina nefropatia prin abuz de analgezice.
Leziunea primar este o necroz papilar urmat de nefrit cronic interstiial;
-Methemoglobinizante i hemolitice: fenacetina determin apariia methemoglobinei (MetHb),
sulfhemoglobinei, cianozei, anemiei hemolitice numai la doze mari. n administrare cronic, nu apar astfel de
manifestri deoarece MetHb nu se cumuleaz, ci trece n hemoglobin prin mecanismele normale ale
organismului. ntruct o doz unic de 2 g fenacetin la adult transform numai 1-3% din Hb total n MetHb,
methemoglobinemie determinat de doze terapeutice de fenacetin sau paracetamol nu se exprim clinic. n
intoxicaia acut sau n abuzul cronic, methemoglobinemia poate contribui la toxicitatea general.
-Hepatice: dup o doz unic de 10-15 g de paracetamol (25 g este doza letal), apare necroz
centrolobular urmat de fibroz, dar fr ciroz; cauza este metabolitul reactiv care, n cazul depirii
capacitii de conjugare cu grupri SH formeaz legturi covalente cu constituenii hepatocitului. Fenacetina
nu este hepatotoxic, dei principalul su metabolit este paracetamolul, deoarece cantitatea acestuia nu
depete capacitatea de inactivare a sistemelor de conjugare. Acest mecanism de producere a hepatotoxicitii a
determinat cercetri pentru gsirea unui antidot n intoxicaia cu paracetamol i s-a ajuns la concluzia c:
-cisteamina (-mercaptoetilamina) previne instalarea leziunilor hepatocelulare dac este aplicat n
doze adecvate i destul de curnd dup intoxicaie (10 ore). Cisteamina ar aciona prin inhibarea oxidrii
microzomiale - deci oprirea formrii metabolitului toxic -,prin detoxicarea metabolitului nociv datorit
gruprilor sale SH libere sau ca precursor al glutationului. Cisteamina nu este ns lipsit de oarecare
toxicitate;
-N- acetilcisteina este mai eficace i mai puin toxic dect cisteamina. Aciunea sa se bazeaz pe
hidroliza rapid la cistein. Trebuie ns ca administrarea s fie precoce (n primele 16 ore de la intoxicaie), iar
n cursul tratamentului s nu se administreze adsorbani (crbune activ) i purgativ, deoarece acetia inactiveaz
antidotul.

Simptomatologie. Dei paracetamolul este principalul metabolit al fenacetinei, manifestrile din intoxocaiile cu
cele dou medicamente sunt diferite.
Intoxicaia acut cu fenacetin se caracterizeaz prin tulburri:
-nervoase: ameeli, vjituri n urechi, hipotermie, somnolen, com profund;
-circulatorii: hipotensiune, puls mic, tahicardie;
-methemoglobinizante i hemolitice: cianoz, modificri sanguine.
Nefropatia fenacetinic apare numai n intoxicaia cronic, dup tratament ndelungat cu o cantitate total de
peste 5-6 kg fenacetin.
Intoxicaia acut cu paracetamol se desfoar n trei etape:
-n prima etap apar greuri, vrsturi, transpiraii, stare de ru general, somnolen;
-n etapa a doua (24-36 ore de la ingerare), fenomenele din prima etap dispar;
-n etapa a treia (36-48 ore), se instaleaz hepatita toxic (hepatomegalie, dureri, icter), urmate de forme grave
de com hepatic i moarte; n cazuri rare apare insuficiena renal i insuficien miocardic.

Tratament
n intoxicaia acut cu fenacetin, se realizeaz:
-spltur gastric cu suspensie de crbune activat, urmat de purgativ; diurez osmotic forat;
-tratarea methemoglobinemiei, hipotermiei, hipoxiei, ocului.
n intoxicaia cu paracetamol, se recurge la:
-spltur gastric (ct mai precoce) cu suspensie de crbune activat sau colestiramin; eventual, unul dintre

76
antidoturile recent experimentate (N-acetilcistein, cisteamin);
-tratament simptomatic.

Cursul nr. 14

Toxicologia analitic
Izolare
Derivaii de acid salicilic se izoleaz din medii acide cu solveni organici. Salicilatul de metil poate fi
antrenat cu vapori de ap.
Identificare
Reacia de culoare cu clorura feric
a.) Urin: se adaug la 1 ml urin (eventual diluat 1/5) 5 ml reactiv Trinder, cnd apare, n cteva
secunde, o coloraie violet. Reacia este foarte sensibil. n condiiile metodei, numai cantiti mari de
fenotiazine interfer prin apariia unor coloraii slabe. Reacia se poate executa i prin spotare pe o hrtie de
filtru umectat cu reactiv Trinder.
Reactivul Trinder: se adaug 20 g clorur mercuric ntr-un pahar cu 425 ml ap i se nclzete pn la
solvire. Dup rcire se adaug 20 g nitrat feric Fe(NO
3
)
3
9H
2
O i 60 ml HCl N. Clorura mercuric are rolul de a
precipita proteinele, care se separ prin centrifugare i filtrare, nct reactivul poate fi folosit i pentru snge.
b.) Snge, lichid cefalorahidian: se iau ntr-un tub de centrifug 1 ml ser (plasm, snge total, lichid
cefalorahidian) i 5 ml reactiv Trinder; se agit un minut i se centrifugheaz, cnd n stratul supernatant apare o
coloraie violet.
c.) Lichid gastric: n acest caz este necesar, pentru acidul acetilsalicilic, s se hidrolizeze lichidul n mediu
alcalin la cald, deoarece altfel reacia este negativ sau numai slab pozitiv. Se iau ntr-un pahar conic 10 ml
lichid gastric, 10 ml ap i un ml NaOH 40%, se adaug o bil de sticl i se fierbe pe sit, timp de trei minute.
Se rcete i se ia 1 ml hidrolizat, se adaug 4 ml ap i se ajusteaz la pH 5 cu HCl 10%. La 1 ml lichid ajustat
la pH 5 se adaug 5 ml reactiv Trinder: o coloraie violet indic prezena acidului acetilsalicilic, atunci cnd
reacia efectuat pe lichid gastric nehidrolizat a fost negativ sau slab pozitiv.
Dozare
Metoda colorimetric cu clorur feric
a.) Principiu: ionul salicilic d cu ionul feric un complex de culoare violet, fotometrabil la =535 nm;
OH
COOH
+
Fe
3+
+
OH
COO
-
3
Fe

Reactivi: 1) Reactiv Trinder;
2) Soluie etalon stoc: se cntaresc 0,2320 g salicilat de sodiu i se aduc la 100 ml cu ap distilat (1 ml=2
mg acid salicilic);
3) Soluie etalon diluat: n momentul ntrebuinrii se dilueaz soluia etalon stoc 1/5 (1 ml=400 g acid
salicilic).
Modul de lucru: se ia 1 ml urin (eventual diluat) sau 1 ml ser (plasm, lichid cefalorahidian), se adaug 5 ml
reactiv Trinder i se agit puternic. Se centrifugheaz i se extrage cu grij supernatantul. Se citete imediat
extincia n cuv de 1 cm la =535 fa de o prob oarb. n condiii identice se execut o scar etalon cu
cantiti ntre 100 i 400 g prob (0,25-1 ml soluie etalon diluat completat la 1 ml cu ap distilat). Se face
corecia pentru diluia efectuat, eventual la urin (se dilueaz astfel nct concentraia final s se nscrie ntre

77
100 i 400 mg/litru).
Interpretarea rezultatelor:
1) Dozarea salicilemiei este esenial pentru stabilirea diagnosticului i evaluarea, n oarecare msur, a
gravitii intoxicaiei. Dimpotriv, saliciluria are valoare limitat, deoarece chiar ingerarea a 1-2 comprimate de
aspirin determin o reacie pozitiv cu FeCl
2
; n schimb, dup stabilirea diagnosticului dozrile n dinamic n
urin permit urmrirea eliminrii toxicului.

Tabelul 1
Corelaia ntre salicilemie i gravitatea intoxicaiei
(dup Meunier, 1972)

Salicilemie
(mg/100 ml plasm)

Manifestare clinic
< 50
50-80
80-100
100-150
>150
Lipsa, n general, a manifestrilor clinice
Intoxicaie uoar sau medie
Intoxicaie grav, cu apariia tulburrilor neurologice
Intoxicaie foarte grav
Intoxicaie, de obicei, fatal

2) Ingerarea a 3-5 g acid acetilsalicilic determin, n general, la adult, salicilemii de 25 mg/100 ml plasm
dup 4 ore, de 15 mg/100 ml dup 12 ore i de 5 mg/100 ml dup 24 ore. Ingerarea a 20 g acid acetilsalicilic
determin o salicilemie de 100 mg/100 ml. Saliciluria variaz n raport cu diureza i tratamentul, dar se nscrie
de obicei, n intoxicaiile acute, ntre 1000 i 4000 mg/litru urin. Se poate stabili, dup unii autori, o corelaie
ntre salicilemie i gravitatea intoxicaiei. (tabelul 1)

Toxicologia analitic a medicamentelor derivate de la anilin
Izolare
Fenacetina se izoleaz din mediu uor acid sau alcalin iar paracetamolul din mediu acid, cu solveni organici.
Izolare din urin, snge:
-se aciduleaz la pH 5-6 cu acid acetic 5%, 20 ml urin (2 ml ser) i se extrag de dou ori cu cte 50 ml eter
(cloroform). Extractele organice reunite sunt repartizate n trei capsule i evaporate la sec pe B.M. Reziduul
dintr-o capsul este tratat cu 2 ml HCl 20% i hidrolizat pe B.M. la fierbere, apoi se adaug 10 ml ap i se
filtreaz.
Identificare
Reacii de culoare:
a) Reacia cu H
2
SO
4
i acetaldehid: reziduul din capsul este tratat cu 1 ml H
2
SO
4
i 4-5 picturi
acetaldehid, cnd apare o culoare roie.
b) Reacia indofenolului: la 2 ml filtrat, se adaug o pictur de fenol 1% i 2-3 picturi soluie de
hipobromit, cnd apare o culoare roie-nchis, care n mediul alcalin trece n albastru.
c) Reacia de diazotare i cuplare: la 2 ml filtrat se adaug 0,5 ml HCl 10%, 0,1 ml NaNO
2
1%, se agit, se
las n repaus 10 minute, se adaug 2 ml uree 10%, se agit i dup 10 minute, se adaug 0,2 ml NED 0,1%,
cnd apare o culoare violet.
d) Reacia cu FeCl
3
: 10 ml urin se trateaz cu 1 ml FeCl
3
1% (proaspt preparat), cnd se obine o
culoare roie virnd n brun.
Dozare

78
Metoda colorimetric (reacia indofenolului):
Principiu: dup hidroliz acid, din fenacetin i metabolitul su urinar N-acetilparaaminofenol, rezult
paraaminofenol, care n prezena fenolului i a hipobromitului formeaz indofenol:

Reactivi:
1) HCl 4 N;
2) NaOH 0,2 N;
3) Fenol soluie apoas 1% proaspt preparat;
4) Soluie apoas de hipobromit de sodiu: se amestec 3 ml ap de brom saturat cu 20 ml soluie Na
2
CO
3
;
5) Soluie etalon: se cntresc 0,1 g fenacetin i se aduc cu ap la 200 ml (1 ml=0,5 mg).
Modul de lucru: ntr-o eprubet gradat se iau 1 ml urin, 1 ml ap distilat i 4 ml HCl 4 N. Se fierbe pe B.M.
la 100
0
C timp de 45 minute. Se rcete i se aduce la 10 ml cu ap distilat. Din aceast soluie-hidrolizat de
urin- se ia 1 ml, se adaug 8 ml NaOH 0,2 N, 1 ml fenol 1% i 1 ml soluie hipobromit. Se las la ntuneric 30
minute, apoi se citete extincia n cuv de 1 cm la =630 nm fa de o prob oarb. n condiii identice se
execut o scar etalon cu concentraii cuprinse ntre 100-500 g/prob (0,2-1 ml soluie etalon completat la 1 ml
cu ap distilat).

Studii clinice i toxicologice
Epidemiologie
Incidena intoxicaiilor n populaia general este dificil de estimat datorit urmtoarelor cauze: majoritatea
intoxicaiilor se produc la domiciliu, gravitatea lor nu impune ntotdeauna prezentarea i internarea ntr-o secie
specializat, manifestrile clinice sunt atribuite altor boli sau sunt dificil de difereniat de alte afeciuni prezente
la acelai pacient. Intoxicaiile reprezint 5-10 % din cauzele internrilor n seciile de terapie intensiv.
Cile de ptrundere a toxicelor n organism sunt: ingestie (75-80%), percutan, ocular, inhalator (fiecare cu
aproximativ 5%), parenteral (sub 1%). Cazurile acute reprezint 90% din totalul intoxicaiilor, cele accidentale
fiind prezente n aceeai proporie.
Medicamentele sunt implicate n aproximativ 55% din intoxicaiile acute severe la adult i n 50% din cele
pediatrice grave. Intoxicaiile accidentale medicamentoase sunt rezultatul autoadministrrii i autodozrii
neinformate a medicamentelor, erorilor n prescrierea acestora de ctre medic, n dozarea lor de ctre asistente,
prini, vrstnici, n prepararea i eliberarea medicamentelor de ctre farmaciti. Cele mai frecvente cauze de
intoxicaii intenionate sunt consumul abuziv de alcool sau droguri i tentativele de suicid. La adult, cel mai
frecvent sunt incriminate (n ordine descresctoare a frecvenei) n cazurile acute grave asocierile
polimedicamentoase, etanolul, drogurile de abuz, anxioliticele, monoxidul de carbon, asocierea alcool-
medicamente, barbituricele, compuii organofosforici, benzodiazepinele, ciupercile necomestibile i
antidepresivele, iar la copil substanele caustice, benzodiazepinele, distonocalmul, etanolul, antidepresivele
triciclice, barbituricele, derivaii de petrol, ciupercile necomestibile, drogurile de abuz, paracetamolul.
Intoxicaiile copilului difer de cele ale adolescentului i adultului prin: caracterul mai frecvent accidental,
depistarea mai precoce, toxicitatea mai mare la copil a aceleiai substane, cantitile ingerate de obicei mai
mici, lipsa frecvent a condiiilor patologice supraadugate, rspuns favorabil la tratament i capacitate de
recuperare mai mare. Mortalitatea este semnificativ mai mic la copii (0,5-2 %) fa de aduli (aproximativ 5%).
Medicamentele care determin cel mai frecvent mortalitate n intoxicaiile acute sunt: analgezicele,
antidepresivele, agenii cardiovasculari, sedative/hipnotice/antipsihotice, anticonvulsivantele, antiastmaticele,
antihistaminicele, medicamentele coninnd fier (mai ales la copii).

Studii toxicologice
Intoxicaiile acute reprezint la ora actual o veritabil problem de sntate datorit indicilor de
morbiditate i mortalitate n continu cretere peste tot n lume. n SUA, n 2004, intoxicaia medicamentoas a

79
reprezentat a doua cauz dup accidentele de trafic. n Frana, dup autori diferii, s-a constatat c mortalitatea
imputabil unui accident terapeutic poate varia de la 1% la 14%, punndu-se problema caracterului evitabil al
evenimentului. Evaluarea real este extrem de dificil datorit metodologiilor specifice a sistemelor de
nregistrare a maladiilor care difer n funcie de zona geografic.
Includerea medicamentului ntre cauzele etiologice devine tot mai pregnant deoarece exist dou
traiectorii distincte de abordare: 1) efectele imputabile direct agentului farmacoterapic; 2) elementele secundare
modului de utilizare a substanei medicamentoase.
n faa unei intoxicaii asistarea victimei presupune urmtorii pai:
a) stabilirea diagnosticului; b) evaluarea gravitii; c) instituirea terapiei complexe simptomatice, evacuatorii /
decontaminante, antidotice; d) determinarea necesitii msurilor preventive.
Pentru a putea afirma diagnosticul de intoxicaie sunt necesare datele anamnestice coroborate cu tabloul
clinic, investigaiile de laborator, inclusiv analiza toxicologic, iar n unele cazuri diverse teste diagnostice i
terapeutice. Ideal ar fi ca toate aceste elemente s fie n concordan cu toxicul / medicamentul i cu doza
ingerat.
O etap esenial o constituie anamneza cu interogatoriul minuios al anturajului sau pacientului, care trebuie s
raspund urmtoarelor ntrebri:
1) Ce? (care substan, una sau mai multe au fost utilizate);
2) Ct? (n ce cantitate o fost luat);
3) Cum? (calea de administrare);
4) Cnd? (momentul prizei, eventual durata);
5) De ce? (motivul sau raiunea intoxicaiei);
6) Ce alte maladii exist? (pentru evaluarea riscului co-morbiditilor).
Interogatoriu poate fi orientat n funcie de tipul de intoxicaie estimat:
-tentativele suicidare: reprezint 90% din intoxicaiile adultului, mai frecvent la femei 60%, iar medicamentele
pot fi cauza n 85% din cazuri. Clasele cele mai incriminate de ageni farmacoterapici sunt: benzodiazepinele,
neurolepticele, barbituricele, analgezicele, antipireticele, antiinflamatoarele, antiaritmicele de multe ori n
combinaii diverse i mpreun cu alcoolul etilic;
-intoxicaiile accidentale domestice: reprezint 95% din evenimentele toxice ale copilului
-toxicomaniile: prezena contextului, antecedentelor i stigmatelor specifice
-erorile terapeutice i supradozrile medicamentoase: frecvent la extremele de vrst n prezena unor factori de
risc subevaluai i cu posibilitatea de a rmne nediagnosticate sau ignorate;
-intoxicaiile din tentativele criminale: apanajul organismelor specializate de anchet n care unitatea medical
este o verig foarte important.
Simptomatologia este, n general, extrem de variat depinznd direct de natura toxicului / medicamentului
i poate afecta toate aparatele i sistemele organismului uman. Investigaiile biologice, prin anomaliile decelate,
pot avea o real importan diagnostic permind suspicionarea unei anumite clase de substane, fiind o
reflectare direct a efectelor toxice, uneori foarte utile att n plan evaluativ ct i terapeutic.
Analiza toxicologic are cert un mare impact diagnostic, prognostic, terapeutic i medico-legal. Ea trebuie
focalizat de clinician pe baza datelor tabloului clinic. n urgen, analiza toxicologic cantitativ este
indispensabil atunci cnd condiioneaz strategia terapeutic: administrarea antidotului, a chelatorului, a
dozelor repetitive de crbune activat, instituirea epurrii extrarenale (de exemplu: intoxicaia cu paracetamol,
salicilai, digitalice, fenobarbital, litiu, fier, metanol, etilenglicol, metale). n practic exist 4 situaii:
a) Intoxicaie cert cu substan cunoscut i simptomatologie concordant cu toxicul i doza;
b) Intoxicaie cert cu substan cunoscut dar cu tablou clinic neconcordant cu toxicul i doza;
c) Intoxicaie sigur dup context dar cu toxic necunoscut;
d) Simptomatologie evocatoare pentru o posibil etiologie toxic n absena contextului i a altor date.
Evaluarea gravitii este o etap fundamental pentru c ea determin strategia terapeutic i de

80
supraveghere. Sunt implicai numeroi factori: toxicul i mecanismul su de aciune, criteriile clinice i
paraclinice, tipul de intoxicaie, elemente de vulnerabilitate individual, asocierea diverselor substane (de
exemplu, medicamente psihotrope cu etanol) i prezena co-morbiditilor.
Din punct de vedere terapeutic, n mod clasic, exist 4 piloni: tratamentul simptomatic, evacuator, epurator i
antidotic. Preluarea unui caz de intoxicaie acut comport cu prioritate aplicarea terapiei simptomatice pentru
c se realizeaz monitorizarea parametrilor vitali, precum i a bilanului clinico-biologic iniial cu aplicarea n
cazul etiologiilor incerte a testelor diagnostico-terapeutice (de exemplu, glucoz, Flumazenil, Naloxon).
Intoxicaiile medicamentoase reprezint o problematic extrem de complex, avnd implicaii multiple de ordin
medical, socio-economic i etico-moral, care datorit extinderii alarmate a cazurilor, necesit o atenie
amplificat din partea tuturor celor angajai n actul terapeutic.

Bibliografie

Haley, T. J. Berndt, W. O. Handbook of toxicology, Harpen and Row, Cambridge, New York, Philadelphia,
1987.
Kimmel, C. A. Buelke-Sam, J. Developmental toxicology, Raven Press, 1981.
Cotru, M. Implicaii ale consumului de etanol n industria chimic. M.I.Ch., Iai, 1983.
Cotru , M. Toxicologia substanelor organice. Edit. M.I.Ch., Iai, 1985.
Cotru , M. T oxicologie, Edit. did i ped., Bucureti, 1993.
G. Drochioiu, I. Dru, Toxicologie, Edit. Tao, Suceava, 1999.
G. Drochioiu, I. Mangalagiu, I. Dru, Elemente de teorie i practic toxicologic. Edit. Demiurg, Iai, 2001.
G. Drochioiu, I. Mangalagiu, I. Dru, Elemente de teorie i practic toxicologic. Edit. Demiurg, Iai, 2001.
M. Proca, E. Butnaru, L. Agoroaei Lucrri practice de toxicologie. Universitatea de medicin i farmacie Gr.
T. Popa Iai, Centrul de multiplicare UMF, Iai, 1996.
Gofi, E., Ionic, F. Toxicologia medicamentului, Craiova, Ed. Medical Universitar, 2007.
Ionescu, D., Drgan, S., Dehelean, C. Elemente de toxicologie a medicamentului, Timioara, Ed.
Mirton, 2007.
Stroescu, V. Farmacologie, Bucureti, Ed. Big All, 1999.
Voicu, V. Toxicologie clinic, Bucureti, Ed. Albatros, 1997.