Validacin en la Industria Validacin en la Industria
Farmacutica Farmacutica Farmacutica Farmacutica
Prof. Pablo Prof. Pablo Gonzlez Gonzlez C. C. Ph.D. Ph.D. Departamento de Farmacia Departamento de Farmacia Facultad de Qumica Facultad de Qumica Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Validacin Validacin DEFINICIN DEFINICIN Establecimiento Establecimiento de de pruebas pruebas documentales documentales que que aportan aportan un un alto alto grado grado de de seguridad seguridad de de que que un un proceso proceso planificado planificado se se efectuar efectuar uniformemente uniformemente en en conformidad conformidad con con los los resultados resultados previstos previstos especificados especificados Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Los Los estudios estudios de de validacin validacin aplican aplican aa: : Pruebas Pruebas analticas analticas Equipos Equipos ( (calificaci calificacin n) ) Sistemas Sistemas Servicios Servicios (aire, (aire, agua) agua) Procesos Procesos 1. 1. Por Por normas normas legales legales: : Documentos Documentos OMS, OMS, ISP ISP Validacin Validacin es es parte parte fundamental fundamental de de las las GMP GMP Efectuarse Efectuarse conforme conforme aa protocolos protocolos definidos definidos de de antemano antemano Preparar Preparar yy archivar archivar un un informe informe escrito escrito que que resuma resuma los los resultados resultados yy las las conclusiones conclusiones registradas registradas POR QU VALIDAR? POR QU VALIDAR? conclusiones conclusiones registradas registradas Establecer Establecer procedimientos procedimientos y y procesos procesos sobre sobre la la base base de de un un estudio estudio de de validacin validacin Prestar Prestar especial especial atencin atencin aa la la validacin validacin de de manufactura, manufactura, anal analtica tica yy limpieza limpieza Revalidaciones Revalidaciones peridicas peridicas Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile 22. . Para Para asegurar asegurar la la calidad calidad Las Las GMP GMP yy la la validacin validacin de de procesos procesos son son dos dos conceptos conceptos inseparables inseparables yy son son indispensables indispensables para para obtener obtener una una garanta garanta de de calidad calidad Sin Sin procesos procesos validados validados yy controlados controlados es es imposible imposible obtener obtener productos productos de de calidad calidad 33. . Para Para optimizar optimizar procesos procesos POR QU VALIDAR? POR QU VALIDAR? 33. . Para Para optimizar optimizar procesos procesos Optimizacin Optimizacin del del tamao tamao del del lote lote Disminucin Disminucin de de los los tiempos tiempos muertos muertos de de equipos equipos Rapidez Rapidez yy seguridad seguridad de de las las pruebas pruebas analticas analticas Desarrollo Desarrollo de de especificaciones especificaciones para para el el proceso proceso Facilita Facilita la la transicin transicin desde desde I&D I&D aa produccin produccin Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile 44. . Para Para reducir reducir los los costos costos Costos Costos de de Prevencin Prevencin Costos Costos de de Evaluacin Evaluacin Costos Costos Produccin Produccin indirectos indirectos Costos Costos por por faltas faltas internas internas: : Reprocesos Reprocesos, , Remuestreo Remuestreo POR QU VALIDAR? POR QU VALIDAR? Costos Costos por por faltas faltas internas internas: : Reprocesos Reprocesos, , Remuestreo Remuestreo Costos Costos por por faltas faltas externas externas: : Quejas Quejas Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Personal Personal Capacitacin Capacitacin insuficiente insuficiente Motivacin Motivacin insuficiente insuficiente Instalaciones Instalaciones yy equipos equipos LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS DE LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS DE VALIDACIN VALIDACIN Instalaciones Instalaciones yy equipos equipos Plantas Plantas adaptadas adaptadas Equipos Equipos adaptados adaptados Tecnologa Tecnologa adecuada adecuada Capacidad Capacidad de de Inversin? Inversin? Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile DEFINICIN DEFINICIN documento documento que que atae atae al al establecimiento establecimiento en en su su totalidad totalidad yy en en el el que que se se describe describe qu qu equipos, equipos, sistemas, sistemas, mtodos mtodos y y procedimientos procedimientos harn harn de de validarse validarse (calificarse) (calificarse) yy cuando cuando lo lo sern sern El El plan plan maestro maestro indicar indicar tambin tambin porqu porqu yy cuando cuando se se llevarn llevarn aa cabo cabo las las Plan Maestro de Validacin Plan Maestro de Validacin El El plan plan maestro maestro indicar indicar tambin tambin porqu porqu yy cuando cuando se se llevarn llevarn aa cabo cabo las las revalidaciones revalidaciones Por Por modificaciones modificaciones oo cambios cambios en en la la ubicacin ubicacin de de equipos equipos oo sistemas sistemas Por Por c cambios ambios de de los los procesos procesos oo equipos equipos usados usados en en la la fabricacin fabricacin Por Por c cambios ambios en en los los mtodos mtodos de de valoracin valoracin oo equipos equipos utilizados utilizados en en las las pruebas pruebas analticas analticas CADA VALIDACIN CADA VALIDACIN DEBE EFECTUARDE DE ACUERDO A UN DEBE EFECTUARDE DE ACUERDO A UN PROTOCOLO DE VALIDACIN CERTIFICADO PROTOCOLO DE VALIDACIN CERTIFICADO Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile DEFINICIN DEFINICIN Un Un protocolo protocolo es es un un conjunto conjunto de de instrucciones instrucciones por por escrito escrito cuyo cuyo alcance alcance es es mayor mayor que que un un POE POE ( ( ) ) Un Un protocolo protocolo describe describe los los detalles detalles de de un un estudio estudio integral integral planificado planificado para para investigar investigar el el funcionamiento funcionamiento uniforme uniforme de de un un sistema sistema oo equipo, equipo, procedimiento procedimiento oo la la aceptabilidad aceptabilidad de de un un nuevo nuevo proceso proceso antes antes de de ejecutarlo ejecutarlo Protocolo Protocolo antes antes de de ejecutarlo ejecutarlo Un Un protocolo protocolo debe debe incluir incluir Fundamento Fundamento lgico lgico yy objetivo objetivo del del estudio estudio Descripcin Descripcin completa completa de de los los procedimientos procedimientos que que se se aplicar aplicarn n Definicin Definicin de de los los parmetros parmetros que que se se medirn medirn Descripcin Descripcin de de la la manera manera en en que que se se analizarn analizarn los los resultados resultados Los Los criterios criterios de de aceptacin aceptacin previamente previamente determinados determinados. . Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile DEFINICIN DEFINICIN El El control control de de cambios cambios debe debe ser ser un un proceso proceso formal formal que que se se cia cia aa un un procedimiento procedimiento determinado determinado con con anterioridad anterioridad en en un un documento documento de de garanta garanta de de calidad calidad como como un un POE POE Todo Todo cambio cambio posterior posterior aa la la validacin validacin debe debe ser ser controlado controlado Control de Cambios Control de Cambios Todo Todo cambio cambio posterior posterior aa la la validacin validacin debe debe ser ser controlado controlado Equipos Equipos Sistemas Sistemas Procesos Procesos Procedimientos Procedimientos Dependiendo Dependiendo de de la la naturaleza naturaleza del del cambio cambio puede puede ser ser necesaria necesaria la la revalidacin revalidacin del del sistema/proceso sistema/proceso y/o y/o de de otros otros sistemas sistemas. . Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Plan Maestro de validacin Calificacin de Instalacin Calificacin Operacional Revalidacin Control de Cambios Proceso de validacin Proceso de validacin Calificacin de Desempeo Validacin de Proceso Validacin Aprobada Validacin de Metodologa Analtica Validacin de Sistemas Validacin de Limpieza Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Plan Maestro de Validacin Plan Maestro de Validacin Introduccin Introduccin Definir Definir objetivos objetivos estableciendo estableciendo plazos plazos Cmo Cmo la la empresa empresa desarrollar desarrollar su su plan plan Alcance Alcance: : Considerar Considerar todas todas las las variables variables Personal Personal Equipos Equipos Sistemas Sistemas de de apoyo apoyo crtico crtico Proveedores Proveedores POEs POEs Tcnicas Tcnicas analticas analticas Limpieza Limpieza yy sanitizacin sanitizacin Materiales Materiales Sistemas Sistemas computacionales computacionales Instalaciones Instalaciones Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Organizacin Organizacin yy responsabilidades responsabilidades Conformar Conformar un un comit comit de de validacin validacin Definir Definir aa los los responsables responsables de de cada cada etapa etapa Plan Maestro de Validacin Plan Maestro de Validacin Definicin Definicin de de los los Procesos Procesos Realizar Realizar diagramas diagramas de de flujo flujo de de los los procesos procesos. . Definir Definir los los puntos puntos crticos crticos Establecer Establecer las las prioridades prioridades Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Necesidades Necesidades de de Validacin Validacin yy Descripcin Descripcin de de Actividades Actividades Lista Lista detallada detallada de de la la planta, planta, equipos, equipos, servicios servicios yy procesos procesos que que necesitan necesitan ser ser validados validados Definir Definir diagrama diagrama de de flujo flujo del del plan plan yy de de cada cada proceso proceso Hacer Hacer referencia referencia oo establecer establecer los los POEs POEs que que describen describen las las etapas etapas individuales individuales del del ciclo ciclo de de vida vida de de una una validacin validacin Redactar Redactar protocolos protocolos para para cada cada tem tem Plan Maestro de Validacin Plan Maestro de Validacin Redactar Redactar protocolos protocolos para para cada cada tem tem Criterios Criterios yy Lmites Lmites de de Aceptacin Aceptacin Establecer Establecer estndares estndares para para las las diferentes diferentes partes partes del del plan plan Definir Definir criterios criterios unificados unificados Tomar Tomar en en cuenta cuenta los los requerimientos requerimientos regulatorios regulatorios para para cada cada tipo tipo de de validacin validacin Usar Usar las las especificaciones especificaciones de de los los productos productos como como estndares estndares para para la la aprobacin aprobacin de de la la validacin validacin. . Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Definicin Definicin de de Metodologas Metodologas de de Ensayos Ensayos Generales Generales Aprobacin Aprobacin de de materiales materiales Certificacin Certificacin de de proveedores proveedores Validaciones Validaciones de de limpieza limpieza Validaciones Validaciones de de sistemas sistemas de de apoyo apoyo crtico crtico Plan Maestro de Validacin Plan Maestro de Validacin Especficas Especficas Desarrollo Desarrollo de de un un sistema sistema de de validacin validacin de de tcnicas tcnicas analticas analticas en en paralelo paralelo al al plan plan maestro maestro de de validacin validacin Desarrollar Desarrollar este este programa programa de de acuerdo acuerdo aa los los procedimientos procedimientos propuestos propuestos por por la la USP USP Definir Definir las las tcnicas tcnicas aa realizar realizar Priorizar Priorizar de de acuerdo acuerdo al al plan plan maestro maestro Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Tipos Tipos de de Validaciones Validaciones aa Realizar Realizar Prospectiva Prospectiva Concurrente Concurrente Retrospectiva Retrospectiva Revalidacin Revalidacin Plan Maestro de Validacin Plan Maestro de Validacin Programas Programas que que Involucra Involucra el el PMV PMV Calificacin Calificacin Calibracin Calibracin Mantenimiento Mantenimiento Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Documentacin Documentacin Especificaciones Especificaciones de de compra compra Planos Planos de de planta planta yy equipos equipos Manuales Manuales de de equipos equipos Registros Registros de de fabricacin fabricacin Plan Maestro de Validacin Plan Maestro de Validacin POEs POEs Especificaciones Especificaciones de de todas todas las las pruebas pruebas Controles Controles de de cambios cambios Registros Registros m mantenimiento antenimiento preventivo preventivo Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Evaluacin Evaluacin del del Programa Programa Aumento Aumento de de productividad productividad Disminucin Disminucin de de rechazos rechazos yy reprocesos reprocesos Disminucin Disminucin de de costos costos de de operacin operacin Disminucin Disminucin de de inventario inventario Plan Maestro de Validacin Plan Maestro de Validacin Capacidad Capacidad de de los los procesos procesos Disminucin Disminucin de de quejas quejas yy fallas fallas en en los los procesos procesos Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Por qu un PMV? Por qu un PMV? Proporciona Proporciona la la base base para para el el programa programa de de validacin validacin Permite Permite aa los los involucrados involucrados familiarizarse familiarizarse con con el el proyecto proyecto Permite Permite un un seguimiento seguimiento del del progreso progreso del del proyecto proyecto por por parte parte de de la la gerencia gerencia Brinda Brinda un un panorama panorama de de la la situacin/intenciones situacin/intenciones de de la la empresa empresa Brinda Brinda un un panorama panorama de de la la situacin/intenciones situacin/intenciones de de la la empresa empresa respecto respecto de de la la validacin validacin Sirve Sirve de de base base para para definir definir los los procedimientos procedimientos bsicos bsicos de de la la validacin validacin Brinda Brinda un un esquema esquema de de los los protocolos protocolos aa emplear emplear Permite Permite planificar planificar los los recursos recursos necesarios necesarios Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Controles en Proceso Controles en Proceso DEFINICIN DEFINICIN Aquellos Aquellos controles controles usados usados durante durante la la produccin produccin para para monitorear monitorear yy de de ser ser necesario necesario ajustar ajustar el el proceso proceso y/o y/o asegurar asegurar un un producto producto intermedio intermedio oo terminado terminado que que cumplir cumplir con con una una especificacin especificacin establecida establecida Incluyen Incluyen Incluyen Incluyen Parmetros Parmetros de de operacin operacin: : pH pH, , rpm, rpm, T, T, tiempo tiempo Parmetros Parmetros ambientales ambientales: : T, T, % %HR, HR, clasificacin clasificacin del del aire aire Ensayos Ensayos de de proceso proceso: : Uniformidad Uniformidad de de mezcla, mezcla, dureza, dureza, etc etc. . Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Tipos de Validaciones Tipos de Validaciones 1. 1. VALIDACIN VALIDACIN PROSPECTIVA PROSPECTIVA Se Se basa basa en en la la informacin informacin obtenida obtenida antes antes de de su su implementacin implementacin Se Se realiza realiza antes antes que que el el producto producto est est en en el el mercado mercado Se Se realiza realiza en en conjunto conjunto con con el el desarrollo desarrollo de de nuevos nuevos productos, productos, por por lo lo menos menos en en tres tres lotes lotes consecutivos consecutivos menos menos en en tres tres lotes lotes consecutivos consecutivos OBJETIVO OBJETIVO Demostrar Demostrar que que el el proceso proceso de de produccin produccin del del producto producto que que se se est est desarrollando desarrollando cumplir cumplir en en el el futuro futuro con con el el propsito propsito para para el el que que fue fue creado creado Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile PUNTOS PUNTOS AA INCLUIR INCLUIR EN EN UNA UNA VALIDACIN VALIDACIN PROSPECTIVA PROSPECTIVA Definir Definir los los parmetros parmetros del del producto producto Identificar Identificar puntos puntos crticos crticos del del (los) (los) proceso(s) proceso(s) Definir Definir los los lmites lmites operacionales operacionales yy disear disear las las especificaciones especificaciones del del producto producto en en proceso proceso Tipos de Validaciones Tipos de Validaciones producto producto en en proceso proceso Diseo Diseo yy ejecucin ejecucin de de experimentos experimentos que que controlen controlen el el oo los los pasos pasos crticos crticos Redactar Redactar procedimientos procedimientos de de fabricacin fabricacin tentativos tentativos Proceder Proceder aa la la elaboracin elaboracin de de tres tres lotes lotes pilotos pilotos estrictamente estrictamente controlados controlados yy supervisados supervisados NO CONFUNDIR VALIDACIN CON NO CONFUNDIR VALIDACIN CON OPTIMIZACIN! OPTIMIZACIN! Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile 22. . VALIDACIN VALIDACIN CONCURRENTE CONCURRENTE Se Se basa basa en en la la informacin informacin obtenida obtenida durante durante su su implementacin implementacin Se Se realiza realiza durante durante el el proceso proceso rutinario rutinario de de produccin produccin Adecuado Adecuado para para fabricantes fabricantes que que llevan llevan mucho mucho tiempo tiempo establecidos establecidos yy que que tienen tienen un un proceso proceso bien bien controlado controlado Tanto Tanto la la validacin validacin prospectiva prospectiva como como la la concurrente concurrente Tipos de Validaciones Tipos de Validaciones Tanto Tanto la la validacin validacin prospectiva prospectiva como como la la concurrente concurrente pueden pueden incluir incluir: : Estudios Estudios exhaustivos exhaustivos del del producto producto. . Muestreo Muestreo intensivo intensivo con con la la estimacin estimacin de de IC IC Simulacin Simulacin de de procesos procesos Desafos Desafos en en el el peor peor de de los los casos casos (Robustez) (Robustez) Estricto Estricto control control de de los los parmetros parmetros monitorizados monitorizados rutinariamente rutinariamente durante durante el el proceso proceso para para establecer establecer la la confiabilidad confiabilidad del del proceso proceso. . Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile 33. . VALIDACIN VALIDACIN RETROSPECTIVA RETROSPECTIVA Se Se basa basa en en la la revisin revisin yy anlisis anlisis de de la la informacin informacin histrica histrica del del producto producto Debe Debe cubrir cubrir un un nmero nmero razonable razonable de de lotes lotes de de al al menos menos 22 aos aos dependiendo dependiendo de de la la complejidad complejidad del del proceso proceso yy de de la la frecuencia frecuencia de de produccin produccin Se Se recomiendan recomiendan 20 20 lotes lotes Tipos de Validaciones Tipos de Validaciones Se Se recomiendan recomiendan 20 20 lotes lotes Descartar Descartar lotes lotes rechazados, rechazados, reprocesados reprocesados yy aquellos aquellos que que hayan hayan sufrido sufrido cambios cambios crticos crticos como como cambio cambio en en la la frmula, frmula, uso uso de de equipos equipos no no equivalentes, equivalentes, cambio cambio en en el el mtodo mtodo de de anlisis, anlisis, cambio cambio en en el el mtodo mtodo de de manufactura manufactura yy lotes lotes que que no no cumplen cumplen con con las las normas normas GMP GMP. . Realizar Realizar un un anlisis anlisis estadstico estadstico de de los los datos datos obtenidos obtenidos para para las las variables variables crticas crticas del del proceso proceso OBJETIVO OBJETIVO Demostrar Demostrar que que el el proceso proceso ha ha estado estado haciendo haciendo lo lo que que se se espera espera que que haga haga Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile EXIGENCIAS EXIGENCIAS DE DE LA LA FDA FDA PARA PARA ACEPTAR ACEPTAR UNA UNA VALIDACIN VALIDACIN RETROSPECTIVA RETROSPECTIVA Que Que las las variables variables del del proceso proceso estn estn bajo bajo control control en en los los lotes lotes analizados analizados Que Que se se disponga disponga de de mtodos mtodos analticos analticos slidos slidos yy confiables confiables Tipos de Validaciones Tipos de Validaciones Que Que se se disponga disponga de de mtodos mtodos analticos analticos slidos slidos yy confiables confiables Existencia Existencia de de una una completa completa documentacin documentacin en en relacin relacin aa las las variables variables del del proceso proceso Incluir Incluir diagramas diagramas de de flujo flujo de de los los procesos procesos Estudios Estudios de de quejas quejas de de los los productos productos. . No No se se acepta acepta como como validacin validacin de de manufactura manufactura de de esteriles esteriles Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile DEBE DEBE INCLUIR INCLUIR Copia Copia del del protocolo protocolo de de validacin validacin aprobado aprobado Copias Copias de de los los documentos documentos de de manufactura manufactura de de los los lotes lotes Una Una descripcin descripcin de de los los ensayos ensayos realizados realizados con con sus sus respectivos respectivos resultados resultados Resumen Resumen de de todos todos los los resultados resultados obtenidos obtenidos Reporte de validacin Reporte de validacin Resumen Resumen de de todos todos los los resultados resultados obtenidos obtenidos Resumen Resumen de de algn algn trabajo trabajo hecho hecho adicionalmente adicionalmente yy fuera fuera del del protocolo protocolo oo alguna alguna desviacin desviacin del del mtodo, mtodo, la la que que deber deber ser ser explicada explicada con con todos todos los los detalles detalles posibles posibles para para ser ser entendida entendida e e incorporada incorporada aa la la validacin validacin Aceptacin Aceptacin oo rechazo rechazo formal formal del del trabajo trabajo por por parte parte del del equipo equipo designado designado para para este este fin fin. . Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Revalidacin Revalidacin DEFINICIN DEFINICIN Es Es la la repeticin repeticin de de un un proceso proceso de de validacin validacin oo de de parte parte de de l l, , para para asegurar asegurar que que los los cambios cambios realizados realizados en en el el proceso proceso no no afectan afectan la la calidad calidad del del producto producto Cundo Cundo Revalidar? Revalidar? CCambios ambios en en los los componentes componentes de de la la formulacin formulacin Cambio Cambio en en algn algn sistema sistema oo pieza pieza crtica crtica de de un un equipo equipo Cambio Cambio en en algn algn sistema sistema oo pieza pieza crtica crtica de de un un equipo equipo Modificaciones Modificaciones aa las las instalaciones instalaciones Escalaje Escalaje Unidades Unidades fuera fuera de de especificaciones especificaciones en en lotes lotes consecutivos consecutivos Cambios Cambios en en las las condiciones condiciones del del proceso proceso yy en en el el mtodo mtodo de de produccin produccin Cambios Cambios en en la la metodologa metodologa analtica analtica yy especificaciones especificaciones Cambia Cambia aa los los proveedores proveedores de de materias materias primas primas Modificaciones Modificaciones en en los los sistemas sistemas de de apoyo apoyo crtico crtico Frente Frente aa cambios cambios de de software/hardware software/hardware Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Anlisis de operaciones unitarias Anlisis de operaciones unitarias Proceso Factor Crtico Caractersticas de Calidad Parmetro a Medir Proceso Producto Mezclado Tiempo Velocidad Amperaje Uniformidad de Mezcla Tiempo rpm Amperaje Potencia para determinar uniformidad Tamizado Tamao de Tamao de grnulo Tamao de Granulometra Tamizado Tamao de malla Carga de la tolva Tamao de grnulo Tamao de malla Carga de la tolva Granulometra Molienda en Molino Coloidal Tiempo Distancias entre el rotor y estator Distribucin Granulomtrica Caracterizacin de las partculas Tiempo Velocidad Tamao de partcula Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Calificacin de Equipos Calificacin de Equipos DEFINICIN DEFINICIN Acto Acto de de demostrar demostrar yy documentar documentar que que un un determinado determinado equipo equipo est est correctamente correctamente instalado instalado y/o y/o que que funciona funciona correctamente correctamente yy llevar llevar aa los los resultados resultados esperados esperados. . La La calificacin calificacin de de parte parte de de la la validacin, validacin, pero pero las las calificaciones calificaciones individuales individuales no no constituyen constituyen validacin validacin de de procesos procesos Calificacin Calificacin de de Diseo Diseo (DQ) (DQ) Calificacin Calificacin de de Instalacin Instalacin (IQ) (IQ) Calificacin Calificacin Operativa Operativa (OQ) (OQ) Calificacin Calificacin de de Desempeo Desempeo (Funcional) (Funcional) (PQ) (PQ) Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Calificacin de Instalacin (IQ) Calificacin de Instalacin (IQ) DEFINICIN DEFINICIN Estudio Estudio que que pretende pretende entregar entregar evidencia evidencia documentada documentada de de que que un un equipo equipo se se ha ha instalado instalado de de manera manera correcta correcta yy segura segura. . Se Se debe debe verificar verificar Que Que el el equipo equipo se se ha ha instalado instalado segn segn las las especificaciones especificaciones del del fabricante fabricante (descripcin (descripcin del del equipo) equipo) Que Que los los sistemas sistemas de de apoyo apoyo crtico crtico que que se se necesitan necesitan para para su su funcionamiento funcionamiento cumplen cumplen con con los los diseos diseos requeridos requeridos Que Que se se cumple cumple con con las las normas normas de de seguridad seguridad (sistemas (sistemas de de alarmas, alarmas, control control de de ruido, ruido, etc etc) ) Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Calificacin Operativa (OQ) Calificacin Operativa (OQ) DEFINICIN DEFINICIN Estudio Estudio que que pretende pretende establecer establecer evidencia evidencia documentada documentada de de que que el el equipo equipo puede puede operar operar dentro dentro de de los los lmites lmites de de tolerancia tolerancia establecidos establecidos por por el el fabricante fabricante. . Es Es necesario necesario recopilar recopilar 44 niveles niveles de de informacin informacin Es Es necesario necesario recopilar recopilar 44 niveles niveles de de informacin informacin Requerimientos Requerimientos de de calibracin calibracin: : Qu Qu parmetros, parmetros, cmo cmo realizar realizar las las mediciones, mediciones, rangos rangos de de aceptacin, aceptacin, etc etc. . Actividades Actividades pre pre- -operacionales operacionales: : Limpieza Limpieza yy sanitizacin sanitizacin, , uso uso del del software software si si corresponde, corresponde, mantenimiento mantenimiento. . Criterios Criterios de de operacin operacin: : Cmo Cmo operar operar correctamente correctamente el el equipo equipo (se (se utilizarn utilizarn patrones patrones de de referencia referencia calibrados calibrados al al menos menos en en triplicado) triplicado) Criterios Criterios de de aceptacin aceptacin: : Cules Cules son son los los resultados resultados aceptados aceptados. . Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Calificacin de Desempeo (PQ) Calificacin de Desempeo (PQ) DEFINICIN DEFINICIN Estudio Estudio que que se se realiza realiza con con el el objeto objeto de de demostrar demostrar que que se se es es capaz capaz de de realizar realizar la la operacin operacin y y entregar entregar resultados resultados confiables confiables yy reproducibles reproducibles an an en en condiciones condiciones extremas extremas La La PQ PQ debe debe contener contener la la siguiente siguiente informacin informacin Operaciones Operaciones preliminares preliminares Procedimiento Procedimiento de de PQ PQ Criterio Criterio de de aceptacin aceptacin. . Implica Implica haber haber determinado determinado previamente previamente Puntos Puntos crticos crticos Criterios Criterios de de aceptacin aceptacin para para la la validacin validacin. . Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Buenas Prcticas de Manufactura en la Industria Farmacutica Equi po Tipo de documento Ori gen Desti no Operating Instructions Durietta, single-stage Fabricante Manual de operacin Interno Procedimiento de limpieza, EQU0054 Interno Ficha de Inspeccin Interno Instrucciones Tcnicas de seguridad para el uso de las bombas Hilge Fabricante Manual de operacin Interno Instrucciones de seguridad Interno Ficha de Inspeccin Interno CI-002/2002 Bomba Hilge Resumen de la Resumen de la Ficha de Inspeccin Interno Folleto con especificaciones tcnicas Fabricante Gua para solicitar piezas de repuesto Fabricante Procedimiento de limpieza* Interno Aseguramiento de Calidad Procedimiento de limpieza, EQU0052 Interno Manual de operacin Interno Ficha de inspeccin Interno Procedimiento de limpieza* Interno Aseguramiento de Calidad Ficha de inspeccin Interno CI-005/2002 Bomba de Tornillo Flux CI-007/2002 Estanque de preparacin de 1000 litros CI-003/2002 Estanque de preparacin de 3000 litros Resumen de la Resumen de la Informacin obtenida Informacin obtenida durante la IQ durante la IQ Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Buenas Prcticas de Manufactura en la Industria Farmacutica Resultados obtenidos Resultados obtenidos Equipo Desviaciones Encontradas Estado de Calificacin Bomba Hilge No se encontraron Aprobado Bomba de Tornillo Flux No se encontraron Aprobado Estanque de preparacin de 1000 litros Presenta manchas en su superficie interna Rechazado Carece de aislamiento trmico o protecciones Diseo dificulta limpieza Resultados obtenidos Resultados obtenidos durante la OQ durante la OQ Estanque de preparacin de 3000 litros Diseo dificulta limpieza y evacuacin del producto Rechazado Estanque tipo submarino No se encontraron Aprobado Filtro prensa Seitz No se encontraron Aprobado Dosificadora de lquidos Tover No se encontraron Aprobado Agitador tipo turbina Imposible determinar velocidad de trabajo Rechazado Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Buenas Prcticas de Manufactura en la Industria Farmacutica Resumen de Resumen de Parmetros a evaluar y Parmetros a evaluar y Equipo Parmetro a Evaluar Criterio de Aceptacin Filtro prensa Seitz Diferencial de Presin (Para determinar saturacin de las placas filtrantes) Entre 2,2 y 2,4 bar Rendimiento por hora 80 litros/hora (por cada placa) Comprobacin de Controles, instrumentacin, indicadores y protecciones Cumplimiento con sus especificaciones Parmetros a evaluar y Parmetros a evaluar y criterios de aceptacin criterios de aceptacin usados para la OQ usados para la OQ protecciones Dosificadora de lquidos Tover Regulacin de la dosis Ningn envase debe estar fuera de los limites establecidos en POS CCP0006 Rendimiento 1000 env./hora 5 % por cada bomba dosificadora Comprobacin de Controles, instrumentacin, indicadores y protecciones Cumplimiento con sus especificaciones Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Buenas Prcticas de Manufactura en la Industria Farmacutica Equipo/Prueba Condiciones de prueba Resultados Estado de calificacin Bomba Hilge Caudal de descarga Se utilizaron 500 litros de agua
El caudal promedio obtenido fue de 10190,7 litros/hora Aprobado (Se considera que el caudal es adecuado al proceso) Bomba de tornillo Flux Caudal de descarga Se utilizaron 250 litros de agua
El caudal promedio obtenido fue de 1966,5 litros/hora Aprobado Estanque tipo submarino Hermeticidad del equipo Desde 100 a 1000 litros de agua A medida que la cantidad de agua aumenta, se percibe leve goteo a travs de conexin de salida Aprobado (Se considera que las perdidas son mnimas) Resultados de la OQ Resultados de la OQ Filtro prensa Seitz Diferencial de presin Se utilizaron 1000 litros de agua
En las tres oportunidades el diferencial de presin obtenido fue de 0,2 bar Aprobado Filtro prensa Seitz Rendimiento por hora Se utilizaron 1000 litros de agua
El rendimiento promedio fue de 6057,9 litros/hora Aprobado Dosificadora de lquidos Tover Regulacin de la dosis Se dosificaron lotes de 30, 60 y 100 ml
Todos los envases dentro de los rangos establecidos Aprobado Dosificadora de lquidos Tover Rendimiento Se dosificaron lotes de 30, 60 y 100 ml
Rendimiento Promedio de 3990 envases/hora Aprobado
Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Buenas Prcticas de Manufactura en la Industria Farmacutica Equipos sometidos a Equipos sometidos a Equipo Parmetro a Evaluar Criterio de Aceptacin Bomba Hilge Caudal de descarga El caudal de descarga debe ser el adecuado para cumplir satisfactoriamente el proceso de fabricacin Bomba de tornillo Flux Caudal de descarga El caudal de descarga debe concordar con los datos entregados por el fabricante Estanque tipo submarino Hermeticidad del equipo Luego de almacenado el producto, no debe haber fugas o prdidas a travs del equipo o sus conexiones Equipos sometidos a Equipos sometidos a Calificacin de Calificacin de Desempeo PQ Desempeo PQ travs del equipo o sus conexiones Filtro prensa Seitz Comprobacin de Eficiencia Debe haber ausencia de partculas contaminantes en el producto, mientras se mantienen inalteradas las restantes caractersticas organolpticas y el equipo trabaja dentro de los rangos de caudales y diferenciales de presin establecidos Dosificadora de lquidos Tover Comprobacin del sistema de dosificacin Ningn envase debe estar fuera de los lmites establecidos segn el procedimiento de control de llenado CCP006 Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Resultados Resultados obtenidos obtenidos Equipo/Prueba Condiciones de prueba Resultados Estado de calificacin Bomba Hilge Caudal de descarga 3 lotes consecutivos de 3000 litros de Ambroxol Jarabe Adulto El caudal de descarga promedio fue de 4428,4 litros/hora Aprobado Bomba de tornillo Flux Caudal de descarga 3 lotes consecutivos de 3000 litros de Lactulosa solucin oral 65% El caudal de descarga promedio fue de 1350,9 litros/hora Aprobado Estanque tipo submarino Hermeticidad del equipo 3 lotes consecutivos de 2000 litros de Ambroxol Jarabe Adulto Se observ leve perdida de producto a travs de la conexin de salida Aprobado Filtro prensa Seitz Diferencial de presin 3000 litros de Ambroxol jbe. Inf. 0,3 bar 4651,2 litros/hora Aprobado obtenidos obtenidos durante la durante la PQ PQ Diferencial de presin Rendimiento por hora Eficiencia Ambroxol jbe. Inf. 4651,2 litros/hora Cumple las especificaciones para el producto 3000 litros de Fluibron jbe. Ad. 0,8 bar 2194,6 litros/hora Cumple las especificaciones 500 litros de Gamalate B 6 jbe. 0,5 bar 2873,6 litros/hora Cumple las especificaciones Dosificadora de lquidos Tover Regulacin de la dosis Rendimiento Bromhexina jbe. Inf. 100 ml Vol. Promedio 101 ml 3360 env./hora Rechazado** Fluibron jbe. Ad. 100 ml Vol. Promedio 101 ml 3120 env./hora Fluibron jbe. Ad. 40 ml Vol. Promedio 42 ml 3960 env./hora Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Validacin de la Metodologas Analticas Validacin de la Metodologas Analticas DEFINICIN DEFINICIN Un Un proceso proceso por por el el cual cual se se establece, establece, mediante mediante estudios estudios de de laboratorio, laboratorio, que que las las caractersticas caractersticas de de desempeo desempeo del del mtodo mtodo analtico analtico cumplen cumplen los los requerimientos requerimientos para para la la aplicacin aplicacin analtica analtica propuesta propuesta 11. . Fiabilidad Fiabilidad Linealidad Linealidad Precisin Precisin: : Repetibilidad Repetibilidad yy Reproducibilidad Reproducibilidad Exactitud Exactitud Sensibilidad Sensibilidad: : Lmite Lmite de de deteccin deteccin yy Lmite Lmite de de cuantificacin cuantificacin Selectividad Selectividad oo Especificidad Especificidad Robustez Robustez 22. . Practicabilidad Practicabilidad 33. . Idoneidad Idoneidad Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Validacin de la Metodologas Analticas Validacin de la Metodologas Analticas Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile 1. Establezca claramente el problema ( Efecto ) que va a ser analizado. 2. Haga una lluvia de ideas Brainstorming para identificar el mayor nmero posible de causas que puedan estar contribuyendo para generar el problema, preguntando Por qu est sucediendo? 3. Agrupe las causas en categoras. Una forma muy utilizada de agrupamiento es la conocida como 6M: Maquinaria, Mano de Obra, Construyendo un diagrama de espina de pescado (CAUSA-EFECTO) agrupamiento es la conocida como 6M: Maquinaria, Mano de Obra, Mtodo, Materiales, Mediciones y Medio ambiente. 4. Para comprender mejor el problema, busque las subcausas o haga otros diagramas de Causa Efecto para cada una de las causas encontradas. Para esto, tome de 2-3 Causas Raz Potencial del Diagrama. 5. Para estas causas pregunte Porqu 5 veces (o al menos 2 veces o hasta que ya no tenga ms respuestas al Porqu). 6. Se pueden aadir las causas y subcausas de cada categora a lo largo de su lnea inclinada, si es necesario. Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile Diagrama espina de pescado Diagrama espina de pescado Uniformidad de Contenido Tabletas Uniformidad de Contenido Tabletas Pablo Gonzlez Cisterna Pablo Gonzlez Cisterna Ph.D. Ph.D. Pontificia Universidad Catlica de Chile Pontificia Universidad Catlica de Chile