Essais cliniques

I. Dveloppement du mdicament

Dveloppement prclinique chez l'animal
Essais cliniques chez l'homme

Chez l'homme :
une fois les tudes chez l'animal termines
en l'absence d'une toxicit grave et frquente chez l'animal
3 phases plus ou moins intriques ncessaires pour pouvoir dposer un dossier en vue de
l'obtention de l'AMM
phase post-AMM (phase IV)

Phases de dveloppement clinique d'une molcule

phase 1 : pharmacologie humaine
phase 2 : exploration thrapeutique
phase 3 : confirmation thrapeutique
phase 4 : utilisation thrapeutique

Phase 1

1ere administration l'homme
Le plus souvent volontaires sains except pour les produits dangereux (cytotoxiques)
Recherche de la dose minimale toxique
Recherche de la dose l'origine des effets pharmacodynamiques souhaits ainsi qu'une gamme de
posologies efficaces
Dfinition des caractristiques PK du produit chez l'homme
o Biodisponibilit
o Mtabolisme et nature des mtabolites
o Demi-vie d'limination en administration unique et en doses itratives

Surveillance des principaux paramtres biologiques afin de dpister d'ventuels effets secondaires

Phase 2

Petite population de malades prsentant la pathologie concernant le mdicament
Recherche de l'intrt thrapeutique par des tudes de relation dose/effet
Affiner les donnes pharmacocintiques
Au terme de cette priode, il doit tre possible de prciser les 1eres grandes rgles de prescription du
produit

Phase 3

Objectif gnral : confirmer les proprits thrapeutiques d'un nouveau mdicament ou les nouvelles
indications d'un mdicament existant en situation relle

Par rapport la phase 2 :
essais quasiment toujours comparatifs
dure d'exposition au mdicament plus prolonge
chantillons de patients plus importants
essais multicentriques

Au terme de cette phase : valuation pour AMM

Faire la preuve de l'efficacit thrapeutique d'un mdicament dans les conditions relles d'utilisation
Dmontrer que le mdicament est aussi sinon plus efficace que les mdicaments ou traitements
existants
Evaluer le rapport bnfice/risque du produit
Etablir des recommandations sur l'utilisation du mdicament dans des populations risque

ESSAIS D'EFFICACITE ET DE SUPERIORITE

reprsente la majorit des essais
dmontrer la supriorit du nouveau traitement par rapport un traitement de rfrence ou un
placebo

ESSAIS D'EQUIVALENCE

montrer l'quivalence de 2 mdicaments
2 formes galniques diffrentes
gnriques
molcules appartenant la mme classe thrapeutique

ESSAIS DE NON INFERIORITE

situation frquente
pas de supriorit thrapeutique attendue
mais
o bnfice individuel
o collectif

Phase 4

Mdicament AMM-RCP

Permet de dfinir :
nouvelles proprits
prciser certaines indications
utilisation sur terrain risque comme IH/IR

Correspond l'utilisation du mdicament dans des groupes non slectionns, dans les conditions relles de
l'emploi avec leurs bnfices attendus ou inattendus mais galement leurs incertitudes

surveillance de la tolrance
surveillance de la survenue de nouveaux effets indsirables jusqu'alors inconnus PV
mise en place de certaines tudes en vue
o dune extension d'indication
o de prciser le mcanisme d'action
o de prciser un nouvel effet favorable d'un mdicament



II. Rglementation

Loi de Sant Publique du 9/08/04 relative la politique de sant concernant la recherche biomdicale
Dcret n 2006-477 du 26/04/06
modifie par la loi 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine
(attente des dcrets dapplication)
Projet de loi europenne en consultation publique
Loi de Biothique 6 aot 2004 rvise 2010
Dcrets Aout 2007
Dcisions du directeur de lANSM
o Bonnes Pratiques de Fabrication (26/05/06)
o Bonnes Pratiques Cliniques (24/11/06)

III. Dfinitions

Diffrents types de recherche clinique

Dfinition : la recherche clinique est l'activit mdicale effectue chez l'tre humain en vue du
dveloppement des connaissances biologiques ou mdicales afin damliorer la sant dans le respect
fondamental de la personnalit et de lintgrit de chaque individu.

Il existe 2 types de recherche clinique :
Recherche non interventionnelle
Recherche interventionnelle

Principes thiques des recherches CSP

Aucune recherche ne peut tre effectue sur l'tre humain :
si elle ne se fonde pas sur le dernier tat des connaissances scientifiques et sur une exprimentation
pr clinique suffisante
si le risque prvisible encouru par les personnes qui se prtent la recherche est hors de proportion
avec le bnfice escompt pour ces personnes ou lintrt de la recherche
si elle ne vise pas tendre la connaissance scientifique de ltre humain et les moyens susceptibles
damliorer sa condition
Si la recherche na pas t conue de telle faon que soient rduits au minimum la douleur, les
dsagrments, la peur et tout autre inconvnient prvisible li la maladie ou la recherche

Lintrt des personnes qui se prtent une recherche prime toujours les seuls intrts de la science et de
la socit.

Article L 5121-1 CSP
On entend par mdicament exprimental tout PA sous une forme pharmaceutique ou placebo expriment
ou utilis comme rfrence dans une recherche biomdicale, y compris les mdicaments bnficiant dj
d'une AMM, mais utiliss ou prsents ou conditionns diffremment de la spcialit autorise, ou utiliss
pour une indication non autorise ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme de la
spcialit autorise.

Promoteur : personne physique ou morale qui prend l'initiative d'une recherche biomdicale sur l'tre
humain, qui en assure la gestion et qui vrifie que son financement est prvu

Investigateur : personne physique qui dirige et surveille la ralisation de la recherche sur un lieu
Si plusieurs investigateurs, alors le promoteur dsigne un coordonnateur.

IV. Mthodologie d'un essai clinique

Essai non comparatif

Evaluation des paramtres des malades traits par le mdicament tudi non compare celle d'un
groupe tmoin recevant un placebo ou un mdicament de rfrence.

Comparaison de lvolution des paramtres aprs administration dun mdicament leur volution
connue ou suppose en son absence.

Essai comparatif

Evaluation des paramtres d'un groupe trait compare celle d'un groupe placebo ou celle d'un groupe
trait par un mdicament de rfrence, selon diffrentes modalits :

Contre placebo : forme mdicamenteuse sans produit actif mais identique par son aspect celui du
mdicament actif. Etude contre placebo acceptable si maladie bnigne dont on veut rduire la dure
ou les symptmes ou si maladie grave contre laquelle aucun traitement efficace n'est encore connu

Contre mdicament de rfrence : Effets d'un nouveau mdicament compars ceux d'un
mdicament de rfrence

Essai randomis
Rpartition des sujets dans les groupes tmoins et traits par tirage au sort
Assure la comparabilit des groupes

Essai "ouvert"
Mdicament, tudi ou de rfrence, pris par le malade ou le sujet sain, est connu d'eux et du mdecin

Essai en "aveugle"

Simple aveugle : seul le malade trait ignore quel type de traitement il reoit. Le mdicament, tudi ou de
rfrence, pris par le malade ou le sujet sain, est connu du mdecin.

Double aveugle : malade et mdecin ignorent tous deux les traitements administrs

Justification des essais en aveugle :
viter les biais lis la connaissance du traitement
o par le patient (simple aveugle)
o par le patient et le soignant (double aveugle)
pas toujours possible et justifis
o traitements chirurgicaux
o traitements avec des effets secondaires caractristiques

Essai en parallle
Parallle : 2 groupes diffrents de malades participent simultanment l'essai
Squentiel : le mme groupe de malades reoit d'abord un traitement A et ensuite un traitement B.

Essai monocentrique ou multicentrique
Monocentrique : un seul centre effectue l'essai
Multicentrique : souvent un seul centre n'est pas en mesure de trouver un nombre suffisant de malades
plusieurs centres adoptent alors le mme protocole
essai peut tre rgional, national ou international
V. Protocole d'essai clinique

1. Pr-requis
Pourquoi cet essai ?
Que sait-on dj sur le sujet ? Que veut-on dmontrer de plus par rapport ce qui est dj connu sur le
sujet ?

2. But de l'essai
3. Les sujets

Critres d'inclusion : quels sont les sujets que l'on souhaite inclure : homognit du groupe : ge, sexe,
ethnie, anciennet de la maladie Obligation de consentement crit

Critres de non inclusion : du fait de la maladie, des traitements associs, des maladies associes, du
psychisme du patient (risque de perdus de vue), permettant d'viter les inclusions tort

4. Les traitements
modalits de tirage au sort (randomisation, dtention de l'anonymat
traitement tudi : modalits de prises
les traitements comparateurs : modalits de prises
les traitements associs : autoriss, interdits

5. Critres d'valuation de l'effet thrapeutique
critre principal : frquence des mesures, modalits de recueil des donnes
critres accessoires : frquence des mesures, questionnaires, modalits de recueil des donnes

6. Plan exprimental de l'essai
Adapt la phase de l'essai et l'objectif thrapeutique, groupes parallles, etc

7. Expression des rsultats et calculs statistiques prvus
Calcul du nombre de sujets ncessaires en fonction de lobjectif prvu

8. Pharmacovigilance
Recueil des donnes cliniques et biologiques
Conduite tenir en cas d'effets secondaires graves pendant le droulement de l'essai dans les cas
graves : modalits de leve de l'anonymat

9. Suivi de l'essai
Calendrier
Collaboration avec les attachs de recherche clinique
Explication et remplissage du cahier d'observation
Problme des donnes manquantes

10. Problmes survenant en cours d'essai
Perdus de vue
Arrt prmatur de traitement
Observance
Effets indsirables graves

11. Soumission au CPP
Formulaire de consentement clair sign par le patient
Fiche informative remise au patient pour lui expliquer en quoi consiste lessai en cours
VI. Autorisation d'essais cliniques

Soumission au CPP : rend un avis
Soumission l'ANSM : autorise l'essai clinique

Au cours de l'tude : envoi au CPP et/ou l'autorit comptente des modifications substantielles de l'essai
clinique, EI graves, des nouveaux faits, du rapport annuel suspension, interdiction

VII. Chronologie de l'essai clinique

Faisabilit
Attente de mise en place
Visite de mise en place - ouverture rglementaire
Dbut des inclusions
Fin des inclusions
Fermeture de centre
Clture
Archivage

VIII. Constitution dossier pharmaceutique

Ouverture rglementaire

Courrier dinformation du promoteur au pharmacien grant de PUI
Convention entre tablissement et le promoteur (surcouts pharmaceutiques)
Protocole version originale + rsum en franais (si protocole version trangre)
o Avis du CPP
o Assurance
Dclaration dintention faite auprs de lANSM (N EudraCT) + autorisation ANSM
Brochure investigateur

Tout au long de lessai clinique

Documents relatifs aux produits ltude : bon de livraison, certificat danalyse, accus de rception,
certificat de destruction, r tiquetage, conditions stockage (relevs TC)
Courriers (promoteur / pharmacien)
Amendement
Ordonnances /fiche de fabrication si prparation magistrale
Fiches de gestion des units thrapeutiques par patient
Fiches de gestion des units thrapeutiques par produit
Mode opratoire de dispensation spcifique chaque tude

IX. Gestion des produits ltude

Responsable : Investigateur dlgation au pharmacien

De quoi est-il responsable ? Du respect des dispositions du CSP et du protocole de lessai (rglementaire et
pratique)
traabilit de toutes les tapes
systme assurance qualit

Il est en charge de :
l'approvisionnement (rceptions, commandes),
la dtention (stockage),
la prparation,
la dispensation,
la gestion (comptabilit, destructions, retour) des mdicaments et produits exprimentaux.
la mesure de lobservance et le conseil au patient
Les internes, externes et les prparateurs participent aux diffrentes oprations.

Rception / Prparation

Rception
o Vrifier conformit units thrapeutiques reues avec le bon de livraison
o Accus rception des produits (fax, IVRS, courrier, Internet)
o Information de linvestigateur quand les UT sont arrives
Prparation
o Ralisation de prparations rendues ncessaires par lessai (cytostatiques, prparation en double
aveugle,..)
o PUI : activit optionnelle donc demande autorisation de raliser des prparations pour essais
cliniques
o Respect des BPC et des BPP

Stockage
Sparation physique des autres produits
Conditions conformes au protocole
+ 4C , 20C enregistreur de TC + alarme, abri lumire, )
Lieu daccs sr, accs restreint, armoire ou local ferm cl

Dispensation
Modalits de dispensation variables selon
Le protocole
Les contraintes locales de lhpital
o Dispensation nominative par la pharmacie
o Dotation globale dans le service investigateur (urgence,)
o Dotation partielle avec renouvellement sur ordonnance nominative
Laccord pass avec linvestigateur et le promoteur
Support de la dispensation nominative : ordonnance
o Spcifique chaque essai (fournie ou non par le promoteur)
o Ordonnance essai clinique identique pour chaque protocole

Dispensation en pratique
Identifier lessai
Valider lordonnance (investigateur et co-investigateurs)
Effectuer la dlivrance des UT selon procdure mise en place
Informer sur
Mode dadministration
Mode de conservation
Retour des produits (UT utilises ou non - Ne rien jeter)
ventuels EI et PE (si possible)
Effectuer le suivi de la dispensation
Sur lordonnance et ordonnancier
Sur la fiche de gestion individuelle patient et / ou globale essai

Comptabilit - Inventaire des produits
Reus : dater, signer, renvoyer et archiver les AR
Dispenss / retourns par le patient
Dfectueux / perdus
Retourns au promoteur
Dtruits sur place
Contrle de lobservance
o Liste tenue jour des produits dispenss et retourns par les patients
date, quantit dlivre, quantit retourne
o Les botes, flacons, blisters, ampoules, mmes vides doivent tre rapports par le patient

Destruction des produits ltude
Sur site
o Autorisation du promoteur (protocole + courrier)
o Certificat de destruction dans le classeur investigateur + copie au promoteur
o Responsabilit du pharmacien hospitalier
Retour chez le promoteur pour destruction

Traabilit
Mise en place dun systme de documentation pour assurer la traabilit de tous les produits ltude
Comptabilit globale par site
Comptabilit particulire par patient

Visite de clture
Comptabilit des mdicaments non utiliss et des retours patients
possibilit de faire des retours squentiels en cours dtude
Contrle des fiches de stock
Destruction sur site ou prparation des retours
Vrification du dossier pharmaceutique
Calcul des surcots pharmaceutiques

Archivage du dossier
Aprs rception courrier clture envoy par le promoteur
Dure lgale : 15 ans (sauf MDS et pdiatrie: 40 ans)
Local et mode darchivage adapts (audit possible)

Audit
Comparaison des donnes brutes et des relevs correspondants avec le rapport intermdiaire ou final
afin de
Contrler que les donnes brutes ont t correctement rapportes
Contrler que lessai sest bien droul selon le protocole et les procdures opratoires standards
Obtenir des informations supplmentaires napparaissant pas dans le rapport final
Rechercher si certains moyens utiliss pour lobtention des donnes ne sont pas de nature
mettre en cause la validit de celles-ci
Men soit
Par le promoteur mais par une quipe indpendante des services responsables de la recherche
clinique
Par un prestataire de service
Par les autorits comptentes