Cáncer y Embarazo Nodrm

Cncer y embarazo
Serie: Salud
Cncer y embarazo
GUILLERMO LPEZ
(Editor)
EDICIONES UNIVERSIDAD DE NAVARRA, S.A.
PAMPLONA
Primera edicin: Marzo 2007
2007. Guillermo Lpez (Ed.)
Ediciones Universidad de Navarra, S.A. (EUNSA)
Plaza de los Sauces, 1 y 2. 31010 Barain (Navarra) - Espaa
Telfono: +34 948 25 68 50 - Fax: +34 948 25 68 54
e-mail: info@eunsa.es
ISBN: 978-84-313-2449-0
Depsito legal: NA 800-2007
Diseo cubierta:
Tratamiento:
Pretexto. Pamplona
Imprime:
Grficas Alzate, S.L. Pol. Comarca 2. Galar (Navarra)
Printed in Spain - Impreso en Espaa
Queda prohibida, salvo excepcin prevista en la ley, cualquier forma de reproduccin, distribucin, comunicacin pblica y transfor-
macin, total o parcial, de esta obra sin contar con autorizacin escrita de los titulares del Copyright. La infraccin de los derechos men-
cionados puede ser constitutiva de delito contra la propiedad intelectual (Artculos 270 y ss. del Cdigo Penal).
RELACIN DE AUTORES
Abad de Velasco, Lorenzo
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Murcia
Abad Martnez, Lorenzo
Murcia
Alcalde Navarrete, Juan Manuel
Departamento de Otorrinolaringologa
Clnica Universitaria de Navarra
Facultad de Medicina - Universidad de Navarra
Alczar Zambrano, Juan Luis
Departamento de Obstetricia y Ginecologa
Alzina de Aguilar, Valentn
Departamento de Pediatra
Arias Baltar, Efigenia
Hospital Clnico Universitario. Santiago de
Compostela
Azcona, Juan Diego
Departamento de Oncologa. Servicio de Radioterapia
Balaguer Llad, Lorenzo
Servicio de Ginecologa
Hospital de Bellvitge
Barcelona
Callejo, Justo
Servicio de Obstetricia y Ginecologa
Clnica San Juan de Dios
Barcelona
Centeno Corts, Carlos
Medicina Paliativa y Control de Sntomas
Chiva de Agustn, Luis
Servicio de Ginecologa Oncolgica
Md Anderson Internacional Espaa
Comino Delgado, Rafael
Facultad de Medicina - Universidad de Cdiz
8 Cncer y embarazo
De la Fuente Sacristn, Rosa
Compostela
Donnez, Jacques
Departamento de Ginecologa
Universidad Catlica de Lovaina
Clnicas Universitarias Saint-Luc
Bruselas (Blgica)
Fernndez Montol, M. Eulalia
Hospital de Bellvitge
Barcelona
Fernndez Snchez, Elena
Compostela
Galofr Ferrater, Juan Carlos
Departamento de Endocrinologa y Nutricin
Garca Manero, Manuel
Gimnez Amaya, Jos Manuel
Catedrtico de Anatoma y Embriologa
Departamento de Anatoma, Histologa y
Neurociencia
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid
Honorato Prez, Jess
Servicio de Farmacologa Clnica
Jimnez Fonseca, Paula
Servicio de Oncologa Mdica
Hospital Central de Asturias
Oviedo
Jimnez Lacave, ngel
Oviedo
Jurado Chacn, Matas
Jurado Chacn, Manuel
Servicio de Hematologa
Hospital Universitario Virgen de las Nieves
Granada
Len Sanz, Pilar
Departamento de Humanidades Biomdicas
Lizarraga Bonelli, Santiago
Hospital Universitario Gregorio Maran
Madrid
Lpez Garca, Guillermo
Luque Cabal, Mara
Oviedo
Machado Linde, Francisco
Murcia
Martn-Algarra, Salvado
Departamento de Oncologa
Martnez Madrid, Beln
Departamento de Ginecologa
Universidad Catlica de Lovaina
Clnicas Universitarias Saint-Luc
Bruselas (Blgica)
Martnez Monge, Rafael
Departamento de Oncologa. Servicio de Radioterapia
Morrow, M.D., Paul
Professor of Gynecology
USC School of Medicine
Los ngeles, California
Novo Domnguez, Alejandro
Compostela
Parrilla Paricio, Juan Jos
Murcia
Patio Garca, Ana
Laboratorio de Pediatra
Departamento Pediatra
Pina Insausti, Luis
Departamento de Radiologa
Ramn y Cajal, Jos Manuel
Servicio de Obstetricia y Ginecologa
Hospital San Jorge
Huesca
Robles Garca, Jos Enrique
Departamento de Urologa
San Julin Aranguren, Mikel
Departamento de Ciruga Ortopdica
Universidad de Navarra
Snchez del Ro, ngel
Servicio de Ginecologa
Hospital lvarez Buylla
Mieres
Sierrasesmaga, Luis
Departamento de Pediatra
Universidad de Navarra
Vidart, Jos Antonio
Hospital Clnico San Carlos
Universidad Complutense
Madrid
Relacin de autores 9
Prlogo .................................................................................................................................... 13
1. Desarrollo embrionario y teratognesis ............................................................................. 15
Dr. Jos Manuel Gimnez Amaya
2. Frmacos y embarazo: ensayos clnicos .............................................................................. 19
Dr. Jess Honorato Prez
3. Diagnstico por la imagen durante el embarazo ................................................................ 31
Dr. Luis Pina Insausti
4. Cncer y embarazo: estudios de extensin ......................................................................... 39
Dr. Matas Jurado Chacn
5. Radioterapia y teratognesis ............................................................................................. 43
Drs. Juan Diego Azcona y Rafael Martnez Monge
6. Conducta en la enfermedad trofoblstica ........................................................................... 51
Drs. Alejandro Novo Domnguez, Egenia Arias Baltar,
Elena Fernndez Snchez y Rosa de la Fuente Sacristn
7. Embarazo, lactancia y cncer de mama .............................................................................. 63
Dr. Santiago Lizarraga Bonelli, Manuel Garca Manero y Guillermo Lpez Garca
8. Cncer de ovario y embarazo ............................................................................................. 77
Drs. Lorenzo Abad Martnez, Francisco Machado Linde,
Lorenzo Abad de Velasco y Juan Jos Parrilla Paricio
9. Tratamiento conservador del carcinoma de endometrio ..................................................... 87
Dr. Luis Chiva de Agustn
10. Neoplasia cervical intraepitelial y gestacin ...................................................................... 99
Drs. Jos Antonio Vidart y Jos Manuel Ramn y Cajal
11. Cncer de crvix uterino en el embarazo ........................................................................... 107
Dr. Paul Morrow
12. Cncer extragenital y embarazo: linfomas y leucemias ...................................................... 113
Dr. Manuel Jurado Chacn
13. Cncer de tiroides y embarazo ........................................................................................... 123
Dr. Juan Carlos Galofr
NDICE
12 Cncer y embarazo
14. Sarcomas musculoesquelticos y embarazo ........................................................................ 131
Drs. Mikel San Julin Aranguren, Luis Sierrasesmaga y Salvador Martn-Algarra
15. Cncer de cabeza y cuello y embarazo ............................................................................... 139
Dr. Juan Manuel Alcalde Navarrete
16. Embarazo tras cncer de mama ......................................................................................... 143
Drs. ngel Jimnez Lacave, Paula Jimnez Fonseca, Mara Luque Cabal y ngel Snchez del Ro
17. Inestabilidad gentica inducida por tratamientos oncolgicos durante el embarazo.
Tcnicas de anlisis ........................................................................................................... 149
Dra. Ana Patio Garca
18. Riesgo de fallo ovrico precoz tras tratamientos oncolgicos ............................................. 157
Drs. M. Eulalia Fernndez Motol y Lorenzo Balaguer Llad
19. Preservacin de la fertilidad en tratamientos oncolgicos ginecolgicos: tcnicas quirrgi-
cas .................................................................................................................................... 169
Drs. Lorenzo Balaguer Llad y M. Eulalia Fernndez Motol
20. Fertilidad en el varn despus de tratamientos oncolgicos ............................................... 185
Dr. Jos Enrique Robles Garca
21. Trasplante ortotpico de tejido ovrico criopreservado en mujeres con cncer ................... 193
Drs. Beln Martnez Madrid y Jacques Donnez
22. Cuidados paliativos en mujeres embarazadas ..................................................................... 201
Dr. Carlos Centeno Corts
23. Cncer y embarazo. Dilemas ticos ................................................................................... 207
Dra. Pilar Len Sanz
Captulos que se aaden en el CD
Tratamientos oncolgicos y embarazo: morbimortalidad perinatal
Dr. Valentn Alzina
Fertilidad en la mujer despus de tratamientos oncolgicos
Dr. Justo Callejo
Tratamientos hormonales relacionados con la fertilidad y cncer
Dr. Rafael Comino Delgado
Cncer de mama y embarazo
Dr. Guillermo Lpez
Hace un tiempo que hablbamos, el profesor Guillermo Lpez y yo, sobre la pro-
blemtica del Cncer durante el embarazo, cada vez ms frecuente, ya que muchos
cnceres tienden a presentarse en edades muy jvenes, y como en la Clnica Universitaria
de Navarra, y en particular en su Departamento, tienen amplia experiencia en el tema,
tal vez ms que en cualquier otro hospital espaol, ya que reciben pacientes de otros
centros, le suger que organizara, dentro del Programa de Formacin Continuada de la
Sociedad Espaola de Ginecologa y Obstetricia (SEGO), un Symposium sobre Cncer
y Embarazo.
La idea le pareci buena, si bien se tom unos das para meditar sobre ello y, muy
pronto, contest armativamente, ponindose manos a la obra. Los das 23 y 24 de marzo
de 2006, se celebr el Symposium, con la presencia y colaboracin de mltiples profeso-
res y doctores, todos ellos de reconocidsimo prestigio y, algunos, verdaderas autoridades
mundiales, de tal forma que el Sistema espaol de Acreditacin de Formacin Mdica
Continuada (SEAFORMEC) lo evalu en 2,9 crditos.
Como era de esperar, y suele ocurrir con todas las actividades que organiza el pro-
fesor Guillermo Lpez, la asistencia fue masiva y el xito total. En las Mesas Redondas
se plantearon mltiples cuestiones que fueron ampliamente debatidas, llegndose a una
conclusin, entre otras, fundamental: el diagnstico de un cncer durante la gestacin no sig-
nica que necesariamente deba interrumpirse el embarazo inmediatamente para poder tratar el
cncer, ya que es posible hacerlo mientras se logra un grado de madurez fetal suciente
para garantizar su supervivencia extratero, sin prcticamente efectos negativos para el
recin nacido.
Dado el gran xito del mencionado evento cientfico y de la importancia clnico-
prctica del tema, en el da a da de nuestro quehacer mdico, el profesor Guillermo
Lpez ha decidido publicar las conferencias en forma de libro, lo cual considero es un
gran acierto, y estoy seguro de que ser de gran utilidad a todos los que hacemos Clnica
habitualmente. El tema es bastante desconocido, y cuando se presenta algn caso, hemos
PRLOGO
14 Cncer y embarazo
podido comprobar que, en general, se tiende a opinar (gineclogos y otros especialistas)
que lo primero debe ser interrumpir el embarazo para poder tratar el cncer, lo cual,
como se pone de manifiesto en el libro que prologamos, suele ser errneo.
El libro consta de 23 captulos, correspondientes a otras tantas conferencias, ini-
cindose con el Desarrollo embrionario y Teratognesis para terminar con el plantea-
miento de los Problemas ticos que surgen ante la situacin de cncer durante el emba-
razo. Entre ambos captulos hay otros dedicados a la influencia que pueden tener, sobre
el embarazo, las distintas tcnicas diagnsticas y teraputicas que hayan de emplearse.
Tambin se estudian temas como fertilidad tras tratamientos oncolgicos, trasplante or-
totpico de tejido ovrico criopreservado, cuidados paliativos en embarazadas con cncer
y tratamientos de la fertilidad y cncer. Naturalmente se dedican captulos especficos
a la enfermedad trofoblstica, cncer de mama, de ovario, endometrio, crvix uterino,
linfomas y leucemias, tiroides, etc.
Al llegar el momento de la publicacin de este libro, yo debo, como Presidente del
Comit de Formacin Continuada de la SEGO y como gineclogo, agradecer, a todos
los que de alguna forma han contribuido a su elaboracin y publicacin, el trabajo y
esfuerzo que han realizado y, naturalmente, agradecerle al profesor Guillermo Lpez, la
organizacin del Symposium y la edicin de esta obra que, sin duda alguna, todos vamos
a manejar con frecuencia y la tendremos como referente. As mismo le expreso mi ms
sincera felicitacin por ello.
Cdiz, marzo de 2007
RAFAEL COMINO DELGADO
Presidente del Comit
de Formacin Mdica
Continuada de la SEGO
1. DESARROLLO EMBRIONARIO
Y TERATOGNESIS
Jos Manuel Gimnez Amaya
1. Introduccin
La ciencia embriolgica es uno de los
campos ms fascinantes de las especialidades
biomdicas. Considero que tiene una gran
relevancia por tres motivos fundamentales.
En primer lugar, porque los avances en ella
proporcionan datos esenciales sobre los fun-
damentos de la biologa celular y molecular.
Segundo, porque estas investigaciones apor-
tan respuestas cada vez ms claras sobre la
constitucin del hombre y de su enfermar. Fi-
nalmente, porque su estudio tiene unas reper-
cusiones ticas de gran dimensin en la vida
humana y en las relaciones con los dems.
Hace relativamente poco tiempo presenta-
ba la nueva edicin en castellano del conocido
libro de embriologa humana y biologa del
desarrollo del profesor Bruce M. Carlsson, y
all deca que la enseanza de la Embriolo-
ga es esencial para un adecuado conocimiento
de la Anatoma macroscpica y microscpica,
as como de la Fisiologa y de los principios
generales de la Fisiopatologa. Y uno de los
grandes retos que plantea la Embriologa, es-
pecialmente en los primeros momentos del
desarrollo embrionario, es la unin entre mor-
fologa y desarrollo gentico y molecular que
recuerda de forma muy clara la gran discusin
biolgica entre forma y funcin. Se trata de
aspectos no completamente resueltos y que re-
sultan trascendentales para un estudio preciso
del comienzo y desarrollo de la vida humana.
Desde los aos noventa, la aplicacin de las
modernas tcnicas de biologa molecular ha
revolucionado la comprensin de los mecanis-
mos que regulan el proceso embrionario. Se
ha convertido en axioma casi incuestionable la
armacin de que la forma del nuevo ser su
morfologa se construye de acuerdo con un
patrn esculpido por la informacin gentica.
Sin embargo, son todava mal conocidos mu-
chos aspectos sobre la interrelacin morfologa
y expresin gnica forma y funcin, quiz
porque, a nivel molecular, forma y funcin se
confunden. En resumen, entender la armonio-
sa sucesin de los procesos embriolgicos es
clave para acercarse sabiamente a la compren-
sin funcional de la morfologa del adulto.
Todas estas ideas son especialmente im-
portantes para ilustrar el inicio de estas lneas
sobre las alteraciones del desarrollo en el con-
texto de este simposio sobre cncer y embarazo
que organizan los Departamentos de Obstetri-
cia y Ginecologa y Oncologa de la Clnica
Universitaria de la Universidad de Navarra.
16 Jos Manuel Gimnez Amaya
Los trastornos del desarrollo se conocen
desde hace mucho tiempo. En el siglo XIX,
tienne Geoffroy de St. Hilaire introdujo el
trmino teratologa, que signica literalmen-
te el estudio de los monstruos (del griego
teras y logos). La vieja idea de que en el tero
el embrin y el feto se encuentran a salvo de
agentes externos que puedan ocasionarles da-
os cambi sustancialmente al producirse el
desastre de la talidomida, sustancia emplea-
da como sedante en el tratamiento de ciertos
trastornos en el adulto, y que administrada
en mujeres embarazadas produca malforma-
ciones congnitas muy graves en el desarrollo
de las extremidades. La ciencia teratolgica
se encuentra todava en sus comienzos y est
profundamente ligada al estudio de la Em-
briologa y de la Biologa del desarrollo. En
la actualidad se est moviendo muy rpida-
mente hacia los estudios moleculares, para
intentar desenmascarar los mecanismos ms
bsicos por los que se producen estas altera-
ciones en el desarrollo y para buscar pautas de
tratamiento que sean ecaces.
En los apartados siguientes expondremos
brevemente algunas ideas sobre los principios
generales relacionados con los trastornos del
desarrollo y una enumeracin, no exhaustiva,
de sus causas.
2. Trastornos del desarrollo:
principios generales
Es conocido que alrededor de un 2 o 3%
de todos los nacimientos presentan una po-
sible malformacin congnita (1). Dada la
disminucin de la mortalidad infantil, en este
momento la causada por estas enfermedades
ocupa un lugar muy importante. Entre los
factores que se asocian con las malformacio-
nes congnitas cabe destacar los siguientes:
edad de los padres, estacin del ao, pas de
residencia, raza y tendencias familiares. Ejem-
plos tpicos de estos factores son el sndrome
de Down en los hijos de mujeres mayores de
35 aos, la correlacin de la edad paterna con
la acondroplasia o el sndrome de Apert y la
incidencia de los defectos del tubo neural en
Irlanda con respecto a otros pases.
Es importante tener en cuenta que existen
unos perodos de susceptibilidad en las alte-
raciones del desarrollo (1). Antes del perodo
crtico, la exposicin a un teratgeno conoci-
do inuye relativamente poco en el desarrollo
del mismo. Durante los primeros das del pe-
rodo crtico, la susceptibilidad que se puede
medir en incidencia o en el grado de gravedad
de la malformacin, sufre un incremento muy
rpido, disminuyendo posteriormente de una
manera prolongada.
Desde esta perspectiva de sensibilidad lo-
calizada temporalmente en el desarrollo em-
brionario podemos decir que el perodo de
mayor sensibilidad para las malformaciones
estructurales graves es el embrionario desde
la segunda a la octava semana (3, 1). En algu-
nos casos, este intervalo de mayor sensibilidad
se introduce en el perodo fetal. Por ejemplo,
el caso del desarrollo ocular, de los pabello-
nes auriculares, del paladar o de los genitales
externos. En ningn caso se extiende ms del
cuarto mes de desarrollo en el perodo fetal.
Al analizar las fases del desarrollo en que
los diversos teratgenos humanos inducen
sus efectos deletreos, podemos decir que una
buena proporcin son fatalmente activos en
los primeros 100 das del desarrollo, como es
el caso del virus de la rubola (0-60 das para
las cataratas o cardiopatas congnitas), la ta-
lidomida (21-41 das), los esteroides androg-
nicos (antes de los 90 das para la hipertroa
del cltoris y fusin de los labios vulvares), los
anticoagulantes del grupo de la dicumarina
(antes de los 100 das para la hipoplasia nasal)
o el tratamiento con yodo radiactivo (despus
de los 65-70 das para la deciencia tiroidea
fetal. Otros son especialmente activos despus
de los 100 das del desarrollo, por ejemplo, el
conocido caso de la tetraciclina, que despus
Desarrollo embrionario y teratognesis 17
de los 125 das produce coloracin del esmal-
te dentario en dientes primarios y despus de
los 250 das produce coloracin de las coronas
de los dientes permanentes (4, 5, 1).
3. Trastornos del desarrollo:
causas de malformaciones
En el conocido tratado de Teratologa pu-
blicado en 1985 por Persaud y colaboradores
se detalla que las principales causas de malfor-
maciones congnitas son las siguientes: 50%
desconocidas, 25% multifactoriales, 10% cro-
mosmicas, 8% monognicas y 7% factores
ambientales principales (5, 1).
Llama la atencin que a pesar de las inves-
tigaciones realizadas en los ltimos aos, un
elevado nmero de malformaciones siguen
si tener una causa conocida en su patogenia.
Cerca de un 18% de las malformaciones tie-
nen una causa gentica como es el caso de
los defectos cromosmicos o de mutaciones
fundamentadas en la gentica mendeliana.
Los teratgenos fsicos o qumicos producen
defectos del desarrollo en una proporcin re-
lativamente baja (algo ms del 5%), y es in-
teresante comentar que un cuarto de todas las
malformaciones congnitas tienen un origen
multifactorial, en las que, por ejemplo, las
mutaciones causadas por un agente exter-
no estn actuando sobre una susceptibilidad
gentica que prepara el camino de la accin
deletrea (1).
Las malformaciones genticas producidas
por factores genticos pueden ser de variado
tipo, por ejemplo: las alteraciones en el n-
mero de cromosomas (monosoma, trisoma,
poliploida), alteraciones de la estructura de
los cromosomas (traslocaciones recprocas,
formaciones de isocromosomas, deleciones
y duplicaciones) o mutaciones genticas (1).
Entre las mutaciones genticas que causan al-
teraciones del desarrollo estn las autosmicas
dominantes (acondroplasia, aniridia, sndro-
me de Crouzon, neurobromatosis o enfer-
medad renal poliqustica del adulto tipo III),
autosmicas recesivas (albinismo, enfermedad
renal poliqustica perinatal tipo I o sndrome
de focomelia congnita) o recesivas ligadas al
cromosoma X (hemolia, hidrocefalia, ictiosis
o sndrome de feminizacin testicular).
Entre las producidas por factores ambien-
tales, las hay de muy variado tipo (1). Estn
las causadas por infecciones maternas, terat-
genos qumicos y factores fsicos o mecnicos.
Entre las primeras conviene destacar el virus
de la rubola, que puede producir cataratas,
sordera, cardiopata y retraso del crecimiento
fetal; o los citomegalovirus, que pueden pro-
ducir microcefalia, microftalmia, calcicacio-
nes cerebrales o retraso del crecimiento fetal.
Los principales teratgenos qumicos son los
antagonistas del cido flico (aminopterina),
hormonas andrognicas, antiepilpticos (di-
fenilhidantona, trimetadiona), sedantes y
tranquilizantes (talidomida, carbonato de li-
tio), agentes antineoplsicos (aminopterina,
metrotrexato, combinacin de bisulfano y
6-mercaptopurina), alcohol, cido retinoico
(vitamina A) y otros frmacos (por ejemplo, el
anticoagulante warfarina).
Otras sustancias como el agente naranja y
varias drogas (LSD o marihuana) se las con-
sidera causantes de malformaciones congni-
tas, aunque las pruebas que se tienen no son
absolutamente certeras y convincentes (1). El
uso de cocana merece una atencin especial.
Esta droga tiene la peculiaridad de que pasa la
barrera placentaria con gran facilidad y se ha
observado que puede inducir malformaciones
estructurales en el cerebro. Tambin puede
inducir retraso del crecimiento intrauteri-
no, produciendo partos prematuros, abortos
espontneos o la aparicin posterior al naci-
miento de dcit de atencin (1).
Los factores maternos pueden inuir tam-
bin en estos procesos. ste es el caso de la dia-
betes materna, que puede producir un elevado
peso al nacer y muerte intrauterina. Se ha visto
18 Jos Manuel Gimnez Amaya
caciones, interacciones titulares inductivas,
ausencia de muerte celular normal, alteracin
en la formacin de estructuras tubulares, alte-
raciones de la reabsocin tisular, alteraciones
de la migracin, detencin del desarrollo, des-
truccin de estructuras formadas, falta de fu-
sin o de unin, hipoplasia o hiperplasia, de-
fectos del receptor, anomalas en los campos
de desarrollo o los defectos en las capas de c-
lulas germinales (2, 1).
Bibliografa
1. Carlson BM. Embriologa Humana y Biologa del
Desarrollo. 3 Ed. Madrid: Elsevier; 2005.
2. Cooper MK, Porter JA, Young KE, Beachy PA.
Teratogen-mediated inhibition of target tissue res-
ponse to Shh signaling. Science 1998; 280: 1603-
1607.
3. Moore KL, Persaud TVN. The developing Hu-
man. 5
th
Ed. Philadelphia: WB Saunders; 1993.
4. Nishimura H, Okamoto N. Sequential Atlas of
Human Congenital Malformations. Baltimore:
University Park Press; 1976.
5. Persaud TVN, Chudley AE, Skalko RG. Basic
Concepts in Teratology. New York: Liss; 1985.
que las malformaciones estructurales son ms
frecuentes en hijos de madres diabticas que
en los de la poblacin general. No se ha po-
dido identicar todava la causa especca de
la interferencia de esta enfermedad metabli-
ca en el embarazo. Por otra parte, la nutricin
materna no parece desempear un papel muy
fundamental en la patogenia del desarrollo de
malformaciones congnitas, con la excepcin
ya sealada de los antagonistas del cido flico
(la aminopterina, por ejemplo, produce malfor-
maciones mltiples muy graves, como anence-
falia y otras como retraso en el crecimiento,
labio leporino y sura palatina, hidrocefalia,
hipoplasia mandibular e implantacin baja de
los pabellones auriculares) y la deciencia en
yodo, que produce cretinismos en el recin na-
cido (retraso del crecimiento, retraso mental,
manos cortas anchas, dedos cortos, piel seca y
dicultades respiratorias) (1).
Por ltimo, hay que sealar que en la apa-
ricin de una malformacin congnita pue-
den implicarse varios mecanismos patogni-
cos que alteran el desarrollo tisular y orgnico
del embrin o del feto. Entre ellas cabe citar
como ms importantes las siguientes: dupli-
2. FRMACOS Y EMBARAZO:
ENSAYOS CLNICOS
Jess Honorato Prez
1. Introduccin
La utilizacin de frmacos durante el em-
barazo representa una situacin especial con
diferentes facetas que conviene ponderar de-
talladamente.
Siempre que se administra un frmaco es
necesario tener en cuenta el balance benecio/
riesgo que su utilizacin comporta para el pa-
ciente. En el caso de la mujer embarazada hay
que incluir al feto y valorar hasta qu punto
el tratamiento puede suponer un riesgo para
l y si ese riesgo es asumible. Entra en juego,
por lo tanto, la posible toxicidad del frma-
co sobre el feto. Los antineoplsicos son, en
principio, frmacos con unas caractersticas
de toxicidad bastante relevantes y, por consi-
guiente, la ponderacin de sus indicaciones en
la mujer embarazada tiene unas connotacio-
nes muy especcas.
En la mujer embarazada se producen cam-
bios farmacocinticos que pueden inuir de
manera relevante sobre la ecacia y la toxi-
cidad de los frmacos, as pues, tambin hay
que conocerlos para conseguir un mayor ren-
dimiento teraputico.
Por otro lado, la fuente ms especca de
conocimiento sobre la utilizacin de los fr-
macos son los ensayos clnicos, pero stos re-
sultan especialmente difciles de llevar a cabo
en pacientes embarazadas, por lo que dispo-
nemos, por lo general, de pocos ensayos y,
en consecuencia, de escasos conocimientos a
este respecto (1). Sin embargo, en la literatura
cientca pueden encontrarse numerosas co-
municaciones que hacen referencia al empleo
de frmacos antineoplsicos en pacientes em-
barazadas y que, en general, concluyen sobre
su escasa peligrosidad cuando han sido utili-
zados convenientemente.
Todos estos aspectos conguran una situa-
cin muy peculiar a la que el mdico tiene
que enfrentarse mediante el manejo de fr-
macos en principio peligrosos, pero sobre los
que, por una parte, no dispone de ensayos
clnicos concluyentes y, por otra, conoce nu-
merosos casos en los que se demuestra que no
conllevan excesiva peligrosidad.
2. Toxicidad fetal de los
frmacos antineoplsicos
La toxicidad, para el feto, de un frmaco
antineoplsico depende fundamentalmente de
20 Jess Honorato Prez
tres factores: el frmaco, la duracin de la ex-
posicin y la edad gestacional.
2.1. El frmaco
No todos los frmacos antineoplsicos tie-
nen la misma capacidad teratognica ni atra-
viesan de igual manera la barrera placentaria.
Es verdad que muchas veces no se dispone de
mucha informacin en este sentido y menos
de ensayos clnicos con poblaciones sucien-
temente numerosas como para conocer con
detalle estas propiedades, pero con los datos
de la literatura, de series generalmente cortas
de mujeres tratadas y de las experiencias per-
sonales y prximas se va creando poco a poco
un cuerpo de doctrina que permite, hasta cier-
to punto, discriminar qu frmacos son ms
difciles de manejar (2).
2.2. La duracin
La duracin de la exposicin es un factor
importante, el problema es que con los frma-
cos antineoplsicos generalmente la duracin
del tratamiento suele ser relativamente pro-
longada si realmente se quiere ser ecaz.
En trminos generales debe admitirse que
cuanto ms prolongada es la exposicin al fr-
maco mayores son las posibilidades de induc-
cin de toxicidad fetal (2).
2.3. Edad gestacional
Sin duda, uno de los elementos ms im-
portantes que permite valorar la posible tera-
togenia de un frmaco es la edad gestacional.
Conocemos cules son las alteraciones ms
frecuentes que se producen segn el mo-
Figura 1
Efecto teratognico segn el momento del embarazo
1.
er
trimestre de la gestacin
Abortos espontneos
maiormaciones congnitas sicas
Disrupciones
2.
Retraso dei crecimiento
microceaiia
Retraso mentai
Oiigo/poiihidramnios
Deormaciones
Disrupciones
muerte intrauterina
Sndrome de abstinencia en ei eto
3.
er
Retraso dei crecimiento
Cierre dei ductus arterioso
Retraso mentai
Oiigo/poiihidramnios
Deormaciones
Disrupciones
muerte intrauterina
Sndrome de abstinencia en ei eto o neonato
Otros eectos adversos
Frmacos y embarazo: ensayos clnicos 21
mento del embarazo en el que se utilice un
frmaco teratognico como puede verse en la
Figura 1 (2).
2.4. Imputabilidad
Una de las dicultades que en el embarazo
tiene la valoracin de la toxicidad de los fr-
macos antineoplsicos es el momento en que
se presentan los efectos adversos.
Hay efectos adversos de presentacin in-
mediata, como pueden ser: abortos, reduccin
del peso en el neonato o partos prematuros.
En estos casos no es muy difcil establecer una
relacin cronolgica con el tratamiento e im-
putar la reaccin adversa al medicamento que
ha recibido la madre (3).
Hay efectos adversos a largo plazo, tales
como: retraso en el crecimiento del recin na-
cido, defectos en el desarrollo intelectual, pre-
sentacin de cncer secundario, etc. En estos
casos resulta muy difcil establecer criterios de
imputabilidad que relacionen el efecto adver-
so con la medicacin que se ha administrado a
la madre. Incluso en muchas situaciones pue-
de que ni siquiera se llegue a pensar en una
posible relacin. Por ello la valoracin de la
toxicidad puede resultar extraordinariamente
difcil (4).
Debido a estas circunstancias es necesario
manejar criterios de imputabilidad estrictos
que permitan correlacionar el efecto adverso
con el frmaco administrado (5).
Existen dos tipos de imputabilidad: la in-
trnseca y la extrnseca.
2.4.1. Imputabilidad intrnseca
La imputabilidad intrnseca se reere a las
caractersticas propias de la reaccin adversa
que se trata de diagnosticar.
Son criterios de imputabilidad intrnseca:
la cronologa o establecimiento de una relacin
temporal entre la aparicin del efecto adverso
y la toma del medicamento. Por ejemplo, pa-
rece claro que no se puede achacar una reac-
cin adversa a un medicamento si aparece an-
tes de que se haya administrado y que resulta
difcil de establecer si aparece mucho tiempo
despus de haber suspendido el tratamiento.
Otro criterio de imputabilidad intrnseca
es si la reaccin adversa desaparece con la sus-
pensin del tratamiento; cosa que no siempre
puede realizarse, pero que es perfectamente
factible si la reaccin adversa es de carcter
grave. La imputabilidad puede ser absoluta-
mente directa si al suspender el tratamiento
desaparece la reaccin adversa y si se reanuda
el tratamiento vuelve a aparecer. Es obvio que
la readministracin no siempre es ticamente
factible y que, por lo tanto, este criterio de
imputabilidad no suele manejarse con fre-
cuencia.
Es evidente que otro criterio de imputa-
bilidad intrnseca de mucho valor es la sin-
tomatologa que presente la reaccin adver-
sa. Disponemos de mucha informacin sobre
numerosos medicamentos y los sntomas que
pueden denir una reaccin adversa causada
por ellos. Desgraciadamente, aunque se cono-
ce sucientemente el espectro de reacciones
adversas que produce la mayor parte de los
frmacos antineoplsicos, desconocemos en
muchas ocasiones la sintomatologa que pue-
de presentar una reaccin adversa de este tipo
de medicamentos sobre el feto.
2.4.2. Imputabilidad extrnseca
La imputabilidad extrnseca se reere al
aprovechamiento de la experiencia obteni-
da de otras reacciones adversas y que pueda
aplicarse al diagnstico de un efecto adverso
concreto.
Los criterios de imputabilidad extrnseca
pueden obtenerse de diversas fuentes de la li-
teratura. Suelen ser muy aprovechables las des-
cripciones de casos aislados y que se han publi-
cado por su rareza o gravedad. Sin embargo,
conviene tener en cuenta que las publicaciones
de casos suelen presentar una gran variabilidad
en el tiempo y en el espacio. Es frecuente en-
contrarse en un determinado lapso de tiempo
varias publicaciones sobre una misma reaccin
adversa que no vuelve a aparecer durante aos
en la literatura cientca. Ello puede ser de-
bido a la alarma que produce una determina-
da reaccin adversa, lo que facilita mucho su
diagnstico frecuente durante el tiempo que
dura la alarma, pero que luego comienza a ol-
vidarse o se da por tan conocida que no merece
la pena hacer una publicacin sobre ella.
Tambin hay que considerar la calidad de
las publicaciones ya que en algunos casos la
descripcin de la reaccin adversa o los crite-
rios de imputabilidad que se han manejado
para diagnosticarla pueden dejar mucho que
desear en cuanto a su verdadero rigor y apli-
cabilidad.
No obstante, la descripcin de efectos ad-
versos de un frmaco o, en el caso que nos
ocupa, el conocimiento de los efectos terato-
gnicos en modelos experimentales de un an-
tineoplsico, no contraindican de una forma
determinante su utilizacin en mujeres emba-
razadas. Hay numerosos ejemplos en la prc-
tica clnica de frmacos, en principio terato-
gnicos, pero que su utilizacin durante la
gestacin puede estar justicada y que bien
manejados pueden presentar escasos proble-
mas (Figura 2).
3. Cambios farmacocinticos
en la mujer embarazada
En el embarazo se producen cambios siol-
gicos paulatinos que se traducen en modica-
ciones farmacocinticas importantes. Uno de
los hechos ms caractersticos es la presencia
de un nuevo espacio, en el que estn incluidos
el feto, la placenta y el lquido amnitico.
3.1. Absorcin
Durante la gestacin y, fundamentalmen-
te, como consecuencia del aumento de pro-
gesterona, se produce un retraso en el vacia-
miento gstrico, una reduccin de la moti-
lidad intestinal y de la secrecin gstrica y
un incremento del ujo sanguneo intestinal.
Estos hechos pueden condicionar un retraso
en la absorcin gastrointestinal de algunos
frmacos y una reduccin de sus concentra-
ciones plasmticas, aunque en general son
modicaciones de escasa relevancia. Tiene
mayor repercusin sobre la absorcin, cuando
el frmaco se administra por va oral, la pre-
sencia de nuseas y vmitos durante el emba-
razo. Durante el parto la absorcin gastroin-
testinal se encuentra reducida porque en esta
circunstancia el retraso en el vaciado gstrico
es ms pronunciado y suele asociarse a la apa-
ricin de vmitos.
Por va intramuscular la absorcin est
aumentada, como consecuencia del incremen-
to en el ujo sanguneo local, tambin sucede
lo mismo cuando se utiliza la va tpica cut-
neo-mucosa, como consecuencia de un mayor
ujo sanguneo y por alteraciones en la pro-
porcin agua/grasa subcutnea (6).
3.2. Distribucin
El volumen de agua corporal total aumenta
en el ltimo trimestre del embarazo, entre 6 y
8 litros, un 60% debido a la placenta, lquido
amnitico y feto, y un 40% distribuido entre
los tejidos maternos. Como consecuencia, el
volumen plasmtico aumenta un 50% al nal
del embarazo y el gasto cardaco un 30%. En
conjunto se produce un importante aumento
del volumen de distribucin de frmacos hi-
drosolubles, que alcanza el mximo entre las
semanas 30 y 34. El incremento se produce
sobre todo en el espacio extracelular.
Durante el embarazo tambin se produce
un aumento de la grasa corporal en un 25%,
sobre todo en el tejido celular subcutneo,
por lo que se acumulan a este nivel los frma-
cos lipoflicos, y ello trae como consecuencia
que sus concentraciones plasmticas dismi-
nuyan (7).
La existencia de menor concentracin de
protenas plasmticas durante el embarazo
da lugar a un aumento de la fraccin libre de
los frmacos, potenciada por su menor ani-
dad debido a la mayor presencia de sustan-
cias endgenas, como cidos grasos libres, que
pueden desplazar a los frmacos de su unin
a estas protenas. La relevancia de las modi-
caciones en el porcentaje de frmaco libre de-
pende del grado de unin a las protenas y de
las alteraciones que tambin se producen en la
eliminacin del frmaco. Estas modicaciones
disminuyen hasta valores normales despus
del parto, entre las 5 y 7 semanas posteriores
se normalizan (8).
La mayora de los frmacos que atraviesan
la placenta lo hacen por difusin pasiva, segn
un gradiente de concentracin (9). Desde el
compartimento fetal son excretados al lquido
amnitico, desde donde son eliminados muy
lentamente por la madre y por el propio feto.
En el feto la concentracin de protenas plas-
mticas aumenta desde valores muy bajos al
principio hasta valores semejantes a los del
adulto al nal del embarazo; en cambio, en
la madre se produce una reduccin progresiva
de la concentracin de protenas plasmticas.
Esto da lugar a que la unin a las protenas
plasmticas sea diferente dependiendo del
tiempo de gestacin. Durante el parto la ex-
posicin fetal a frmacos vara, debido a un
mayor aporte sanguneo y a la acidosis que se
desarrolla, aunque todava queda por estudiar
en qu medida estas circunstancias afectan a
la farmacocintica fetal de frmacos.
3.3. Metabolismo
Se han descrito tanto fenmenos de induc-
cin del metabolismo heptico de los frma-
cos atribuidos a la accin de la progesterona,
como efectos inhibidores del metabolismo se-
Figura 2
Ejemplos de frmacos teratognicos o con efectos adversos, pero que
su uso durante la gestacin podra estar justificado
cido valproico
Aminoglucsidos
Aminopterina, metotrexato
Carbamazepina
Cloranfenicol
Fenobarbital
Fenitona
Inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina ECA (captopril,
enalapril ...)
Litio
Penicilamina
Progestgenos
Quinina y cloroquina (altas dosis)
Tetraciclinas
Warfarina y acenocumarol
cundarios a los estrgenos. Apenas se modi-
ca el ujo heptico, por lo que la velocidad de
metabolizacin de frmacos con alta extrac-
cin heptica no se altera. Con los frmacos
que presentan una extraccin heptica baja,
el incremento de la fraccin libre supone un
incremento en el aclaramiento heptico.
Debido a la colestasis producida por los es-
trgenos podra reducirse la eliminacin bi-
liar de algunos frmacos.
La placenta tiene una capacidad metablica
que no afecta a los frmacos. En cambio, el
feto es capaz de metabolizar frmacos desde
las 7-8 semanas de gestacin. El sistema enzi-
mtico P 450 acaba de completarse entre las
semanas 11 y 18, aunque su capacidad meta-
blica es mucho menor que la del adulto.
3.4. Eliminacin
La funcin renal tambin sufre modica-
ciones durante el embarazo, de forma gra-
dual, de manera que tanto el ujo sanguneo
como la ltracin glomerular llegan a elevarse
un 50% al nal del primer trimestre. Como
consecuencia, se incrementa el aclaramiento
de los frmacos cuya eliminacin se produce
predominantemente por ltracin glomeru-
lar, de forma ms importante en los frmacos
con unin a protenas plasmticas elevada,
que presentan en el embarazo concentraciones
libres ms altas.
Todos estos cambios farmacocinticos pue-
den afectar a los frmacos antineoplsicos y,
por lo tanto, modicar hasta cierto punto su
toxicidad fetal.
4. Ensayos clnicos
4.1. Necesidad
El primer concepto que conviene tener cla-
ro en relacin con la prctica de ensayos clni-
cos de los frmacos antineoplsicos durante el
embarazo es su absoluta necesidad (1).
Es una paradoja tremenda que, mientras
que disponemos de ensayos clnicos para com-
prender el manejo de la mayor parte de los
medicamentos en diversas situaciones, no ten-
gamos ensayos precisamente en una de las si-
tuaciones en la que ms peligrosa puede resul-
tar su utilizacin debido a la probabilidad de
inducir toxicidad fetal.
La necesidad de disponer de ensayos clnicos
sobre la utilizacin de frmacos antineoplsi-
cos durante el embarazo se fundamenta en las
siguientes premisas:
a) Son frmacos dotados de una toxicidad
sucientemente elevada no slo para las
pacientes, sino tambin, al menos teri-
camente, para el feto. Si habitualmente
es oportuno disponer de ensayos clnicos
para manejar cualquier tipo de frma-
cos, en el caso que nos ocupa la nece-
sidad es mucho mayor porque, adems
de tratarse de frmacos con margen te-
raputico estrecho que hay que manejar
siempre bordeando la toxicidad, el em-
barazo es una situacin diferente en la
que est implicado el feto y las posibles
consecuencias que pueda tener sobre l
el manejo inadecuado de los frmacos.
b) El estudio de los frmacos en modelos
experimentales aporta muchos datos
que facilitan su utilizacin en huma-
nos. Sin embargo, no todos los datos
que se obtienen en estos modelos son
extrapolables a la especie humana. Es
ms, prcticamente ningn dato es ex-
trapolable hasta que no se ha demostra-
do su correspondencia en el hombre. En
el caso de los frmacos antineoplsicos
esta premisa es an ms contundente y
si adems hablamos de su utilizacin en
embarazadas, los datos experimentales
son an menos extrapolables a la especie
humana por lo que se acenta la necesi-
dad de disponer de ensayos clnicos.
c) Las modicaciones farmacocinticas que
se producen en la embarazada hacen que
la constelacin de factores que inuye
en el efecto de un frmaco pueda cam-
biar sustancialmente. Es otra razn por
la que, en principio, los datos corres-
pondientes a otras situaciones no son vi-
gentes en las embarazadas y precisemos
tener datos concretos de lo que sucede
en esta situacin. La nica manera de
conseguirlos es realizando ensayos clni-
cos en las embarazadas.
d) Aunque tericamente podemos tener
una idea aproximada sobre si un frma-
co atraviesa o no la barrera placentaria,
en realidad no tenemos datos directos de
cmo se produce esta posible transferen-
cia para muchos frmacos en la especie
humana. Sera necesario no slo demos-
trar que un frmaco atraviesa o no la ba-
rrera, sino tambin saber en que canti-
dades lo hace y de esa forma conocer si
ello puede o no tener repercusiones para
el feto. La nica forma de averiguarlo es
realizando ensayos clnicos bien progra-
mados y ejecutados.
En conjunto, al no disponer de ensayos cl-
nicos que nos aclaren esta serie de incgnitas
lo que sucede es que la mujer embarazada est
desprotegida en relacin con otros pacientes, en
el sentido de que el margen de seguridad con
que se utilizan los frmacos, cuando se conocen
sus caractersticas mediante la experiencia que
se obtiene de los ensayos clnicos, es mucho
menor cuando hay que tratar a una mujer em-
barazada al no disponer de todos estos datos.
4.2. Problemas de realizacin
A pesar de que la carencia de ensayos pueda
perjudicar a las mujeres embarazadas es evi-
dente que la realizacin de estos protocolos
est sujeta a unos condicionantes ticos abso-
lutamente fundamentales.
El principio de no causar posible toxicidad
al feto debe presidir todo proyecto de proto-
colo de cualquier ensayo clnico. El problema
ms importante es que, como ya hemos cita-
do, los datos preclnicos no son extrapolables
al hombre y, por lo tanto, cualquier proyecto
en este sentido se mueve dentro de una in-
certidumbre notable que siempre debe ser re-
suelta a favor de no producir dao al feto.
Por ello, en primer lugar, los investigado-
res encuentran grandes dicultadas al disear
protocolos de investigacin clnica en mujeres
embarazadas y, en segundo lugar, los comits
ticos de investigacin clnica tienen no pocos
problemas a la hora de aprobar un protocolo
de estas caractersticas.
Por ley El Comit tico de Investigacin
Clnica ponderar los aspectos metodolgicos,
ticos y legales del protocolo propuesto, as
como el balance de riesgos y benecios antici-
pados dimanantes del ensayo.
Bajo estos postulados y la informacin que
pueda tener el comit tico del frmaco que
se va a estudiar resulta fcilmente comprensi-
ble la reticencia a aprobar este tipo de ensayos
clnicos.
La mayora de los ensayos excluyen a mu-
jeres embarazadas. No obstante, se pueden
realizar ensayos clnicos en este grupo pobla-
cional requiriendo unos criterios de inclusin
y unas precauciones ticas estrictamente rigu-
rosas.
Los condicionamientos legales limitan tam-
bin este tipo de ensayos. En el decreto ley
que regula la realizacin de ensayos clnicos se
cita textualmente: Los ensayos clnicos de-
bern realizarse en condiciones de respeto a
los derechos fundamentales de las persona y a
los postulados ticos que afectan a la investi-
gacin biomdica en la que resultan afectados
seres humanos, siguindose a estos efectos los
contenidos en la declaracin de Helsinki. No
podr iniciarse ningn ensayo clnico en tanto
no se disponga de sucientes datos cientcos
y en particular, ensayos farmacolgicos y toxi-
colgicos en animales que garanticen que los
riesgos que implica en las personas en que se
realiza, son admisibles.
Como ya se ha citado, resulta difcil valo-
rar hasta qu punto los ensayos realizados en
animales pueden garantizar la seguridad en
humanos.
En conjunto, no existen unas directrices
claras, tanto desde el punto de vista legal
como tico, que faciliten la realizacin de
ensayos clnicos en mujeres embarazadas y
ello trae como consecuencia que no sepamos
demasiadas cosas sobre cmo funcionan los
frmacos en este grupo poblacional ni cmo
pueden afectar al feto y en qu condiciones.
Esta carencia de informacin adquiere con-
notaciones especiales cuando se trata de cono-
cer frmacos potencialmente peligrosos como
son los antineoplsicos.
Tambin conviene considerar que nica-
mente sera posible realizar en mujeres em-
barazadas ensayos paralelos, que, aunque en
principio son interesantes, no es la metodo-
loga que suministra una informacin ms
abundante y precisa.
Por otra parte, los nicos ensayos clnicos
que se pueden realizar en mujeres embaraza-
das seran los de carcter teraputico, por lo
que en principio habra que excluir ensayos
cuyo objetivo fuera nicamente aportar infor-
macin sobre caractersticas farmacocinticas
o de titulacin de dosis que habitualmente se
llevan a cabo en voluntarios sanos.
4.3. Consideraciones especiales
A la hora de disear un protocolo de ensayo
clnico en mujeres embarazadas y de proceder
a la interpretacin de los datos que pueda su-
ministrar habra que tener en cuenta una serie
de consideraciones especiales.
a) La administracin de un frmaco en
cualquier etapa clave del desarrollo in-
trauterino puede provocar riesgo terato-
gnico (talidomida), efectos sobre adap-
tacin del nio a la vida extrauterina
(neurolpticos) o toxicidad a largo plazo
(dietilestilbestrol), pero dado que no
siempre se puede prescindir de la me-
dicacin conviene disponer del mayor
nmero posible de datos.
b) Se debe tener la seguridad de que el
dossier farmacolgico y teratolgico ani-
mal est lo ms completo posible tanto
si se trata de estudiar un nuevo medica-
mento como si el objeto del ensayo es
un frmaco ya conocido. Igualmen-
te se debe disponer de todos los datos
que se hayan obtenido en ensayos clni-
cos precedentes en pacientes no gestan-
tes y que presenten un benecio indivi-
dual directo.
c) El ensayo clnico debe realizarse des-
pus de nalizado el primer trimes-
tre, que es el perodo de mayor riesgo
teratgeno, y debe llevarse a cabo un
seguimiento fetal y neonatal estricto
con vigilancia clnica y biolgica res-
pecto al medicamento usado (signos de
sufrimiento fetal, parmetros de adap-
tacin del recin nacido, deteccin de
malformaciones congnitas, datos de
seguimiento a largo plazo por razones
de toxicidad, etc.).
d) El protocolo debe realizarse de manera
que implique la colaboracin directa
de la paciente, con objeto de obtener
bien los datos lo antes posible duran-
te la ejecucin del estudio, o bien fa-
cilitando la recuperacin de aqullos a
posteriori.
e) Hay que asegurar que los requerimien-
tos de las pacientes sean conmensura-
bles teniendo en cuenta su estado fsico
y psquico.
f) Determinar de manera lo ms aproxima-
da posible la duracin del embarazo en
el momento de la inclusin de la pacien-
te en el ensayo y la fecha del parto.
g) En el protocolo debe estar claramente
expresado si pruebas como la amnio-
centesis, la monitorizacin fetal u otras
sern electivas u obligatorias.
h) Tambin debe estar explcitamente ex-
presado en el protocolo si la paciente
va a tener que estar sometida a restric-
ciones especiales en la dieta o actividad
durante el embarazo o el parto.
i) Durante la ejecucin del estudio convie-
ne involucrar al marido y a otros miem-
bros de la familia para participar en el
ensayo bien observando la aparicin de
cualquier signo o sntoma relevante, o
bien colaborando en que la paciente siga
el esquema de dosicacin de la manera
ms exacta posible.
Aunque existiran otros muchos aspectos a
considerar a la hora de realizar un diseo de
ensayo clnico en gestantes, por lo menos s-
tos que hemos citado parece que son absoluta-
mente bsicos e imprescindibles.
4.4. Factores de error
A la hora de interpretar los resultados ob-
tenidos en un ensayo cnico realizado en mu-
jeres embarazadas conviene tener en cuenta
que hay distintos factores, relacionados con la
gestacin, que pueden inducir a error y, por lo
tanto, hacer que se llegue a conclusiones no
absolutamente fundamentadas.
Los factores de error ms importantes pue-
den ser los siguientes:
a) Trimestre o semana de gestacin o mo-
mento del parto. La inclusin en el en-
sayo de pacientes que se encuentren en
distinta edad gestacional puede inducir
a error a la hora de interpretar la presen-
cia de posible teratogenia.
b) Distribucin del frmaco entre madre
y feto. Sabemos cmo diferentes frma-
cos, al menos en modelos experimenta-
les, atraviesan la barrera placentaria en
proporciones y tiempos diferentes. Si no
se valora esta propiedad se podra llegar
a interpretar una malformacin como
efecto teratognico de un frmaco que
no atraviesa la barrera placentaria.
c) Condiciones fsicas de la madre: tole-
rancia al ejercicio, estado general, ga-
nancia de peso, estado emocional, etc.
Todas estas circunstancias pueden in-
uir sobre el efecto de los frmacos y so-
bre el desarrollo del feto y, por lo tanto,
inducir a error si las condiciones de las
pacientes incluidas en el ensayo dieren
entre s de una manera notable.
d) Nmero de embarazos previos, abortos,
etc. (historia gestacional). Es imprescin-
dible conocer qu tipo de problemas, si
es que los ha habido, ha tenido la mujer
incluida en un ensayo clnico en emba-
razos anteriores. El conocimiento de es-
tas circunstancias puede condicionar, en
algunos casos, la inclusin de la pacien-
te en el estudio y, en otros, hacer que
se interpreten de manera ms adecuada
los problemas que hayan podido surgir
durante la ejecucin del mismo.
e) Gentica familiar. Evidentemente mu-
chas veces no ser posible disponer de
datos muy profundos en este sentido,
pero si se tienen pueden evitar fallos de
interpretacin, por ejemplo, achacar al
frmaco que se est estudiando efectos
que no dependen directamente de l
sino que estn generados por factores
genticos preexistentes que de todas
formas pueden condicionar la utiliza-
cin de un determinado medicamento
en poblaciones muy concretas.
f) Estado de salud de los recin nacidos
previos. Puede ser un factor de error
importante el no disponer de este tipo
de datos, sobre todo cuando la pacien-
te incluida en el estudio tiene antece-
dentes patolgicos en este sentido y a
la hora de valorar el estado del recin
nacido es preciso dilucidar si algn dato
es achacable al frmaco en estudio o ya
existan antecedentes que hacan prever
su aparicin.
g) Edad materna. No son igualmente in-
terpretables situaciones que pueden apa-
recer en una primpara aosa que si esas
mismas situaciones se presentan en mul-
tparas jvenes.
h) Soporte tanto fsico como psquico para
la madre y su familia. Distintas situa-
ciones familiares y sociales pueden in-
uir de manera clara sobre la evolucin
del embarazo y dar lugar a signos y sn-
tomas que deben ser interpretados a la
luz de las circunstancias y que pueden
no ser achacables al frmaco que se est
estudiando.
i) Actitud de la madre hacia el futuro re-
cin nacido. Se parece mucho a lo ci-
tado en el punto anterior. No suele ser
lo mismo la evolucin de un embarazo
cuando la madre adopta una postura
positiva que cuando existe un rechazo
hacia el embarazo.
La interpretacin de la clnica que vaya
surgiendo debe hacer valorar cul es la
participacin de la actitud mental de la
madre y hasta qu punto es esta actitud
y no el frmaco en estudio lo que est
inuyendo en la evolucin de la gesta-
cin y las consecuencias que pueda te-
ner para el feto.
Pueden existir otros muchos factores de
error dependiendo de cada caso concreto, es
decir, del tipo de ensayo que se vaya a ejecu-
tar y del tipo de medicamento que se quiera
estudiar, pero en lneas generales conviene
conocer que los factores citados pueden in-
ducir a error y que, como es sabido, errores
acumulados pueden llevar a conclusiones ine-
xactas.
5. Estudios frmaco-epidemiolgicos
Ante las mltiples dicultades que implica
la realizacin de ensayos clnicos en mujeres
embarazadas parece oportuno considerar hasta
qu punto pueden ser tiles algunos tipos de
ensayos frmaco-epidemiolgicos, sobre todo
en orden a detectar la posible teratognesis de
frmacos antineoplsicos.
Los tres tipos de estudios de esta clase que
ms frecuentemente se llevan a cabo son los
estudios caso-control, los estudios de cohorte
y la noticacin voluntaria de reacciones ad-
versas.
5.1. Estudios caso-control
Los estudios caso-control aplicados a la uti-
lizacin de frmacos antineoplsicos en mu-
jeres embarazadas podran servir para valorar
el riesgo de alteraciones de escasa prevalencia,
como puede ser el caso de malformaciones in-
ducidas por frmacos.
Sin embargo, presentan serios inconvenien-
tes. Son estudios retrospectivos, con lo que
todo ello implica en cuanto a la recogida y va-
loracin de las reacciones adversas detectadas.
En el caso que nos ocupa resultara muy
difcil precisar el momento de la exposicin
al frmaco y, por lo tanto, deducir la edad ges-
tacional en la que el feto estuvo en contacto
con ste.
Adems, en este tipo de estudios convergen
muchos factores de error a la hora de recoger
la informacin y resulta muy difcil precisar
todas las circunstancias que acompaaron a la
exposicin al frmaco, tales como estado de
la madre, enfermedades concomitantes, situa-
cin nutricional, frmacos asociados, etc.
Todo ello hace que la abilidad de este tipo
de estudios sea muy discutible a la hora de
valorar posibles efectos de los frmacos anti-
neoplsicos sobre el feto.
5.2. Estudios de cohorte
Son estudios prospectivos y careceran de
los factores de error que acompaan a los estu-
dios caso-control, pero son muy caros, exigen
una planicacin muy cuidadosa, la participa-
cin de numerosos investigadores y una escru-
pulosa recogida de datos. Todo ello hace que
sean estudios muy difciles de realizar y cuyo
rendimiento es muy cuestionable cuando se
trata de valorar efectos secundarios de escasa
frecuencia.
En conjunto, los estudios de cohorte son
poco tiles para obtener informacin sobre
posibles efectos teratognicos de frmacos an-
tineoplsicos.
5.3. Notificacin espontnea
En relacin con los sistemas de noticacin
espontnea de reacciones adversas, la famosa
tarjeta amarilla, no han tenido demasia-
do xito en nuestro pas y solamente se han
mostrado ecaces para la deteccin de riesgos
muy espectaculares, sobre todo de los frma-
cos nuevos que llegan al mercado y que curio-
samente implican a los frmacos ms caros y
que suponen un mayor gasto para el sistema
nacional de salud.
6. Necesidades futuras
A la vista de este panorama puede fcil-
mente deducirse que estamos ante un serio
problema de conocimiento sobre la toxicidad
y ecacia de los frmacos antineoplsicos en
mujeres embarazadas (10).
No disponemos de muchos ensayos clnicos
y la mayor parte de lo que sabemos se debe a
comunicaciones aisladas, la publicacin de se-
ries generalmente cortas de pacientes que han
sido tratadas, la experiencia personal y poco
ms. La impresin general que puede dedu-
cirse de estas fuentes de conocimiento es que
bien manejados la mayor parte de los frma-
cos antineoplsicos muestran un buen balance
benecio/riesgo cuando se utilizan en mujeres
embarazadas.
Sin embargo, sera necesario ir ms all y
tratar de obtener un buen cuerpo de conoci-
mientos basados en ensayos clnicos bien pro-
gramados y ejecutados. Es verdad que los con-
dicionamientos ticos y legales, absolutamen-
te lgicos y necesarios a favor de la proteccin
de la embarazada y el feto, hacen difcil este
empeo, pero no es imposible. La Agencia
Europea del Medicamento ha recomendado la
realizacin de este tipo de estudios y ha creado
un grupo especial de trabajo para trazar las di-
rectrices bajo las que se deben llevar a trmino
los ensayos clnicos en las embarazadas. Es de
desear que las recomendaciones de este grupo
vean pronto la luz para que puedan cristalizar
en mejores estudios clnicos.
El conocimiento cada vez ms profundo de
los sistemas de transporte de la placenta hace
que en un futuro, que no parece demasiado
lejano, sea posible que se puedan disear fr-
macos antineoplsicos que no interaccionen
con las protenas transportadoras transplacen-
tarias y que de esa forma no puedan llegar a
estar en contacto con el feto. Sera la forma
ideal de evitar todos los problemas de toxi-
cidad fetal que pueden generar los frmacos
antineoplsicos.
Por ltimo, sera deseable que en un futuro
prximo se pusieran en marcha sistemas e-
caces de farmacovigilancia que, aunque fuera
de una manera retrospectiva, pudieran aportar
ms conocimiento y, por lo tanto, contribuir
a una mejor utilizacin de los frmacos anti-
neoplsicos en las mujeres embarazadas.
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3. DIAGNSTICO POR LA IMAGEN
DURANTE EL EMBARAZO
Luis Pina Insausti*
1. Introduccin
El diagnstico de un cncer durante el em-
barazo genera una gran angustia a la paciente,
a su entorno familiar e incluso al equipo m-
dico que la atiende. La asociacin de cncer y
embarazo es afortunadamente poco frecuente,
con una incidencia aproximada de uno por cada
1.000 embarazos. Los cnceres ms frecuente-
mente diagnosticados son los de crvix, mama,
melanoma, ovario, linfoma y leucemia (1).
Para el diagnstico y estadiaje de estas neo-
plasias es necesario realizar estudios radiolgi-
cos, algunos de los cuales emplean radiaciones
ionizantes que pueden tener efectos sobre el
embrin o el feto. Esta exposicin a la radia-
cin es causa de preocupacin para la pacien-
te, su familia e incluso para los mdicos que se
ven involucrados. A menudo los propios pro-
fesionales de la medicina se plantean dudas
sobre la seguridad de los estudios radiolgicos
durante el embarazo y su efecto teratognico.
No es inhabitual que se desaconsejen todos
los estudios que empleen rayos X, aun cuando
en ocasiones puedan ser importantes o incluso
imprescindibles para el manejo de una deter-
minada patologa. Sin embargo, el embarazo
no debera ser un impedimento para diag-
nosticar y tratar a la paciente enferma. En no
pocas ocasiones se ha recomendado practicar
abortos tras la realizacin de unas radiografas
de abdomen o estudios de TC, mientras que
hoy en da sabemos que no es una indicacin
aceptada (2).
Las tcnicas de imagen a travs de rayos X
son las ms comnmente empleadas en los
departamentos de Radiologa. Tanto la radio-
grafa simple o la mamografa, ya sea conven-
cional o digital, la tomografa computerizada
o la angiografa digital estn basadas en los
rayos X. Sin embargo, la ecografa se sirve de
ultrasonidos, y la resonancia magntica utili-
za un campo magntico y ondas de radiofre-
cuencia. Adems, es habitual la administra-
cin de medios de contraste yodados para es-
tudios de TC o de radiologa simple, as como
contrastes paramagnticos para los estudios
de resonancia.
* Quiero agradecer expresamente la colaboracin del Dr. Gonzlez del Departamento de Radiologa de la
Clnica Universitaria.
32 Luis Pina Insausti
Con todo este arsenal diagnstico, se hace
necesario conocer las indicaciones de las dife-
rentes tcnicas radiolgicas y la seguridad de
su empleo durante el embarazo.
2. Radiacin y efectos biolgicos
El concepto de radiacin a menudo es em-
pleado errneamente, ya que en s mismo ni-
camente hace referencia a energa que se des-
plaza de un sitio a otro (3). Todas las tcnicas
radiolgicas emplean radiacin. Sin embargo,
debe diferenciarse la radiacin ionizante de la
no ionizante. En la primera, la radiacin em-
pleada tiene capacidad de producir iones posi-
tivos o negativos al interactuar con la materia,
mientras que en la segunda no existe ese efecto
adverso. Ejemplos de radiacin ionizante son
los rayos X o los rayos gamma, mientras que
los ultrasonidos o las ondas de radiofrecuencia
lo son de radiacin no ionizante.
La radiacin ionizante no es patrimonio
exclusivo de los departamentos de Radiologa
o Medicina Nuclear, o de las centrales o ar-
tilugios nucleares. Todos los seres vivos que
poblamos este planeta estamos sometidos a
radiacin ionizante de origen natural, que su-
pone el 82% del total de dosis de radiacin
que sufre una persona a lo largo de su vida en
un pas desarrollado. La radiacin ionizante
de origen mdico es responsable de aproxi-
madamente un 15%. Dentro de las causas de
radiacin natural se encuentra como principal
causante el gas radn (3). Asimismo existe
radiacin de rayos csmicos que la atmsfera
ltra, cosa que ocurre en menor medida en el
caso de los vuelos comerciales a gran altitud.
La radiacin ionizante interacta con el
organismo a tres niveles: molecular, celular y
orgnico (4).
2.1. En el nivel molecular, el dao puede ser
directo o indirecto. El dao directo se produ-
ce cuando la radiacin ionizante interacta
con molculas vitales, tales como el ADN,
el ARN, protenas o enzimas, alterando esas
molculas. Esta alteracin puede consistir
en roturas, cambios en la estructura o en sus
propiedades qumicas, conllevando la prdi-
da o la modicacin de una funcin. El dao
molecular indirecto hace referencia a que la
radiacin ionizante interacta con las molcu-
las de agua presentes en el organismo, creando
un in HOH
+
y un electrn libre. Este par de
partculas con carga son inestables, denomi-
nndose radicales libres, y pueden originar re-
acciones qumicas que alteren la estructura y
la funcin de macromolculas, como el ADN,
ARN o protenas. Este tipo de dao es el ms
habitual con los rayos X.
2.2. El dao celular producido por la ra-
diacin puede consistir en muerte celular ins-
tantnea (con dosis de unos 100.000 rad
*
en
segundos o minutos), incapacidad para la re-
produccin celular (con dosis de 100 a 1.000
rad), apoptosis (muy dependiente de la radio-
sensibilidad de cada clula, siendo muy alta
para los linfocitos y espermatogonias), retraso
o desaparicin de la mitosis, interferencia en
la funcin celular y rotura cromosmica.
2.3. La expresin dao orgnico hace re-
ferencia a las alteraciones que la radiacin
ionizante produce sobre el organismo. Buena
parte de este conocimiento proviene de los
supervivientes de desastres nucleares, como
Hiroshima y Nagashaki, o ms recientemente
Chernobil. Los efectos somticos agudos de
la radiacin consisten en eritema y descama-
cin cutneas (600 rad), disminucin de la
hematopoyesis (100 a 1.000 rad), alteraciones
gastrointestinales (600 rad) y un sndrome
cerebrovascular (5.000 rad). Los efectos som-
* Rad es una unidad de medida de dosis de rayos X, y hace referencia a la energa depositada por kilogramo
de tejido.
Diagnstico por la imagen durante el embarazo 33
ticos tardos son la formacin de cataratas, el
acortamiento de la esperanza de vida, la carci-
nognesis (sobre todo leucemias) y los efectos
embriolgicos.
Los efectos de la radiacin pueden ser de dos
tipos: estocsticos o deterministas. Los prime-
ros se producen sin que sea necesario llegar
a un mnimo de dosis, es decir, se producen
sin un umbral. Los segundos tienen lugar tras
sobrepasar un determinado umbral. Un ejem-
plo de efecto estocstico de la radiacin son las
leucemias, mientras que un ejemplo de efecto
determinista es la induccin de cataratas.
Los efectos sobre el embrin o el feto mere-
cen un comentario aparte. Durante esta poca
del desarrollo las clulas son muy radiosensi-
bles y, por lo tanto, pueden ser daadas por
la radiacin ionizante (4). El primer trimes-
tre es la poca ms crucial, ya que existe un
mayor nmero de clulas stem indiferenciadas.
No obstante, es importante distinguir varias
etapas:
a) Perodo de preimplantacin, compren-
dido entre los das 0 y 9 desde la con-
cepcin. En esta fase, la irradiacin de
ms de 15 rad puede inducir la muerte
del embrin, pero no se producen mal-
formaciones. En otras palabras, se sigue
la ley de todo o nada: o el embrin mue-
re o se desarrolla sin malformaciones.
b) Perodo de organognesis, comprendi-
do entre el da 10 y la semana 6. Las
clulas indiferenciadas pasan a formar
los diferentes rganos. Es la etapa en la
que la radiacin ionizante induce ms
anomalas congnitas. Los efectos de la
radiacin comprenden retraso en el cre-
cimiento, retraso mental, microcefa-
lia, anomalas genitales, alteraciones en
los rganos de los sentidos e incluso la
muerte. Asimismo se puede inducir el
desarrollo de la leucemia.
c) Perodo fetal, desde la sexta semana
hasta el parto. La radiosensibilidad del
feto disminuye a medida que progresa
el embarazo, pero aun as existe el ries-
go de inducir anomalas congnitas o
leucemia.
No existe una anomala caracterstica in-
ducida por la radiacin en el embrin o feto,
sino que aparentemente se trata de las mismas
que ocurren en circunstancias normales, aun-
que con una frecuencia aumentada. Dado que
en condiciones normales se calcula hasta un
15% de abortos espontneos y entre un 4-6%
de malformaciones congnitas, puede ocurrir
que tras la realizacin de algn procedimien-
to radiolgico durante el embarazo se detec-
te alguna anomala congnita al nacimiento
o una leucemia en la infancia. Este tipo de
alteraciones se ha atribuido con demasiada
ligereza al efecto nocivo de la radiacin du-
rante el embarazo, cuando en realidad se trata
habitualmente de casos espontneos, sin rela-
cin con la radiacin. Es importante conocer
estos datos, especialmente por las implicacio-
nes mdico-legales que tienen. No obstante,
deber realizarse siempre un consentimiento
informado y explicar a la paciente y a su fa-
milia los efectos de la radiacin ionizante y la
seguridad de los estudios radiolgicos.
El riesgo de desarrollar leucemia en la in-
fancia es de 3,6 por cada 10.000 casos en la
poblacin normal. Tras una exposicin a una
dosis de radiacin ionizante de 2 rad, la inci-
dencia asciende a 5 por cada 10.000 casos, un
incremento muy pequeo pero que se deber
valorar individualmente.
Es necesario, por tanto, establecer una do-
sis de seguridad que sirva como referencia
para conocer si existe un riesgo aumentado
o no de padecer estas alteraciones que se han
comentado.
El National Council on Radiation Protec-
tion (5) estableci ya en 1977 que el riesgo
fetal es despreciable con dosis de radiacin in-
feriores a 5 rad, y que slo a partir de 15 rad
el riesgo de padecer malformaciones cong-
nitas aumenta signicativamente. El riesgo
de retraso mental afecta al 40% de los fetos
expuestos a 100 rad, subiendo al 60% si se
exponen 150 rad. Se admite un umbral de
unos 20-40 rad por debajo del cual el riesgo
de retraso mental es despreciable (6).
3, Qu tcnicas de imagen se pue-
den emplear en el embarazo?
En la Tabla I se recogen las dosis de las ex-
ploraciones radiolgicas ms habituales (7). Lo
primero que llama la atencin, y es un hecho
refrendado por el Colegio Americano de Ra-
diologa, es que una exploracin radiolgica
nica no es daina para el feto, ya que no llega
al umbral de los 5 rad (8). Por lo tanto, en con-
sonancia con el American College of Obstetri-
cians and Gynecologists, la exposicin durante
el embarazo a una exploracin radiolgica no
es indicacin para realizar un aborto (6, 8). En
segundo lugar, debe comentarse sobre la Tabla
I que existen diferencias muy importantes en-
tre la dosis empleada por las diferentes moda-
lidades radiolgicas. As, la radiografa de t-
rax slo radia 0,00007 rad, con lo que para lle-
gar a la dosis de 5 rad de seguridad se podran
realizar a una embarazada un total de 71.429
radiografas. De hecho, la radiacin debida a
la radiografa de trax es similar a la ambien-
tal que se recibe en un vuelo transatlntico de
7 horas. Otro ejemplo interesante es el de la
mamografa: la dosis de una mamografa es
de 0,02 rad, por lo que se podra llegar a 250
exposiciones durante el embarazo. Sin embar-
go, otras exploraciones como la urografa in-
travenosa emplean 1,4 rad; la TC abdominal,
2,6 rad; y el enema de bario, 3,9 rad. Un dato
interesante es que la radiacin ambiental du-
rante los 9 meses de gestacin es de 0,1 rad
(7), es decir, el equivalente a que la paciente se
haya realizado 1.428 radiografas de trax o 5
mamografas. Por lo tanto, podemos concluir
que las exploraciones radiolgicas son seguras
durante el embarazo, aunque su uso debe ce-
irse a lo estrictamente imprescindible.
En cuanto a los contrastes yodados y de
gadolinio, utilizados en estudios radiolgi-
cos, es poco probable que causen dao al feto.
Sin embargo, su empleo durante el embarazo
debe restringirse a aquellos casos en los que
el benecio potencial justique los posibles
riesgos de su administracin (6, 9).
La resonancia magntica y la ecografa no
emplean radiaciones ionizantes, por lo tanto,
Tabla I
Dosis de radiacin ionizante de diferentes estudios radiolgicos, as como el nmero de
exploraciones necesarias para alcanzar la dosis de lmite seguridad de 5 rad (7)
Exploracin Dosis (rad) n. de estudios
Rx de trax 0,00007 71.429
Dental 0,0001 50.000
Extremidades 0,001 5.000
Mamografa 0,02 250
Abdomen 0,245 20
Urografa 1,398 3
TC abdomen 2,6 1
Enema de bario 3,9 1
no comparten los riesgos de la radiacin. Sin
embargo, pueden producir calor y cavitacin
en estudios experimentales. As como la eco-
grafa puede realizarse sin limitaciones a lo
largo del embarazo, siempre y cuando se em-
pleen potencias inferiores a 94 mW/cm
2
, se
desaconseja el uso de la resonancia magntica
durante el primer trimestre.
4. Un uso racional de las
tcnicas diagnsticas
El embarazo es una situacin siolgica que
no debera cambiar de manera signicativa el
manejo diagnstico de muchas patologas.
Sin embargo, las tcnicas diagnsticas que
emplean radiacin ionizante no son inocuas,
ni siquiera para las pacientes no embarazadas,
y su uso debera restringirse para aquellos ca-
sos en los que la tcnica correspondiente est
indicada.
A pesar de que siempre exista un mnimo
riesgo inherente a la radiacin aplicada en el
embarazo, debe prevalecer el principio bsico
de que hay que proteger la vida de la madre,
ya que de ella depende la vida del feto. Si la
vida de la madre corre riesgo y est indicado
un estudio de imagen que emplea radiacin
ionizante, no se le debe privar a la madre de
esa exploracin (10). De hecho, a la luz de
todos estos datos, el no realizar una prueba
diagnstica con resultado de lesiones graves
para la paciente o el feto, puede tener impli-
caciones legales. No obstante, si el estudio ra-
diolgico puede ser sustituido por otro que no
emplea radiacin ionizante, deber escogerse
siempre el ms inocuo.
Durante el primer trimestre se debe evitar
en lo posible la radiacin ionizante, emplen-
dola slo en casos imprescindibles. Sin embar-
go, tanto la radiografa de trax como la ma-
mografa con proteccin abdominal pueden
ser realizadas, aunque en el caso de sospecha
de cncer de mama se comenzar con una eco-
grafa. En lo posible no se realizarn las radio-
grafas de abdomen, los estudios de TC y de
medicina nuclear. Aunque no se conocen efec-
tos adversos inducidos por la resonancia mag-
ntica, se desaconseja su empleo en el primer
trimestre. Asimismo se desaconseja el empleo
de contrastes iodados o de gadolinio. Sin em-
bargo, la ecografa puede efectuarse sin con-
traindicaciones.
Conforme avanza la gestacin la radiosen-
sibilidad del feto disminuye, tal y como se ha
comentado previamente. Las tcnicas radiol-
gicas empleadas habitualmente no superan el
umbral de los 5 rad, por lo que se consideran
tcnicas seguras. Sin embargo, debe optarse
por tcnicas alternativas que no radien si ofre-
cen informacin similar.
El caso del cncer de mama y embarazo me-
rece un comentario aparte. La utilidad bsica
de la mamografa es la deteccin del cncer
de mama, y no como a menudo se piensa la
de decidir si una lesin palpable es benigna
o maligna. Por otra parte, las mamas de las
mujeres jvenes son habitualmente densas, a
lo que se debe aadir los cambios siolgicos
inducidos por el embarazo. En estas circuns-
tancias, no tiene sentido realizar mamografas
para detectar cnceres mamarios no palpables,
es decir, no se debe emplear la mamografa
como tcnica de screening. Ante una lesin pal-
pable referida por la paciente o por el mdico
que la ha explorado, la ecografa deber ser la
tcnica inicial de estudio (11-13), y podr se-
guirse de tcnicas de puncin para obtener un
diagnstico. La mamografa puede emplearse
con proteccin abdominal si persisten dudas o
tras un diagnstico sospechoso o maligno.
La mayora de los estudios radiolgicos du-
rante el embarazo se emplean en el estadia-
je de los tumores. Lo habitual es estudiar el
trax con radiografas simples y el abdomen
mediante ecografa y resonancia magntica,
quedando la opcin de la TC para casos du-
dosos. En cualquier caso, debe tratarse la si-
tuacin en un comit multidisciplinar para
adecuar la mejor tcnica para cada caso con-
creto. Los equipos de TC permiten modicar
los parmetros de tensin del tubo y de inten-
sidad de corriente, consiguiendo una marcada
reduccin de dosis con una mnima degrada-
cin de la calidad de imagen.
En cuanto a los estudios de medicina nu-
clear, la mayora pueden realizarse. nica-
mente est totalmente contraindicado el uso
de istopos radioactivos de yodo (Tabla II).
5. Conclusiones
Las conclusiones que a continuacin se
detallan estn extradas de la gua del Ame-
rican College of Obstetricians and Gyneco-
logists (6).
1. Un procedimiento radiolgico nico
que emplee rayos X no produce daos
valorables al feto. La exposicin a una
dosis menor de 5 rad no incrementa las
anomalas fetales o el riesgo de aborto.
2. A pesar de que las tcnicas radiolgi-
cas diagnsticas son seguras durante el
embarazo, se debern emplear preferen-
temente aquellas que no utilicen radia-
ciones ionizantes siempre y cuando per-
mitan un correcto diagnstico.
3. Si es necesario y justicado utilizar
tcnicas diagnsticas que empleen ra-
diaciones ionizantes, se puede calcular
la dosis y programar los aparatos para
reducirla.
4. La ecografa puede ser empleada con se-
guridad a lo largo de todo el embarazo.
5. La resonancia magntica es una tcni-
ca segura, pero dado que no se conocen
completamente sus efectos, se desacon-
seja su empleo en el primer trimestre.
6. Los estudios de medicina nuclear con
yodo estn totalmente contraindicados.
7. Es poco probable que los contrastes io-
dados y paramagnticos tengan efectos
adversos sobre el feto. No obstante, slo
se aconseja su empleo si los benecios
obtenidos de su uso supera sus posibles
inconvenientes.
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Tabla II
Dosis de radiacin en diferentes estudios de medicina nuclear
y nmero de estudios necesario para alcanzar la dosis de 5 rad (7)
Exploracin Dosis (rad) n. de estudios
Tc 99 <0,5 >10
Hida 0,150 33
Perfusin tc 0,215 23
Ventilacin xe 0,040 125
Yodo 131 590 0
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4. CNCER Y EMBARAZO:
ESTUDIOS DE EXTENSIN
Matas Jurado Chacn
El procedimiento de estadicacin de una
neoplasia maligna esencialmente no cambia
durante la gestacin. Naturalmente puede
tener algunas limitaciones ya que cualquier
procedimiento debe evitar el dao fetal y, por
otro lado, las modicaciones del organismo
materno, sobre todo de las anatmicas, pue-
den obstaculizar algn tipo de exploracin.
Por razones de la amplitud y la compleji-
dad que supondra el tratar todos los tumores
del cuerpo humano que pudieran asociarse al
embarazo, nos hemos limitado a los de tipo
ginecolgico. Los ms frecuentes son el de
crvix y el de ovario.
Los criterios de clasicacin del estadio de
la enfermedad no cambian y por ello se pue-
den aplicar tanto los de la FIGO como los de
la TNM. En el mbito ginecolgico se em-
plea con ms frecuencia la clasicacin de la
FIGO. Est fuera del propsito de esta ponen-
cia el analizar las ventajas y los inconvenientes
de cada una de estas clasicaciones as como la
explicacin de las mismas.
De manera resumida podemos concretar
que para realizar la estadicacin habitual-
mente vamos a necesitar: la exploracin clni-
ca, algunos procedimientos de tipo quirrgi-
co y las exploraciones complementarias.
En primer lugar, cualquier paciente debe
someterse a una exploracin clnica que, a ex-
cepcin del aparato genital externo, podra
tener las limitaciones propias de la ocupacin
abdominal por la gestacin y por el despla-
zamiento de los rganos intraabdominales.
Tambin la presencia de las partes fetales po-
dra ser un obstculo en la medida en que pro-
gresa la edad gestacional.
Entre los procedimientos quirrgicos tenemos:
las biopsias excisionales, la conizacin, estudio
de adenopatas, laparoscopia y laparotoma.
Habitualmente no hay ningn problema con
las biopsias excisionales de la vulva, vagina o
crvix. En relacin con la conizacin cervical
se pueden consultar las recomendaciones que
sern ampliamente explicadas en la ponencia
de cncer de crvix uterino.
En el cncer de vulva, la enfermedad puede
acompaarse de metstasis inguinales hasta
en un 15-20% de los estadios precoces, por lo
que la linfadenectoma inguinal forma parte
habitual de la estrategia quirrgica de esta-
dicacin y tratamiento de esta enfermedad.
Una de las consecuencias bien conocidas de
dicho procedimiento quirrgico es su morbi-
lidad, relacionada con la alteracin de la cir-
culacin linftica.
40 Matas Jurado Chacn
Con objeto de evitar este tipo de compli-
caciones se ha desarrollado la tcnica para el
estudio del ganglio centinela, ya empleada en
otro tipo de tumores como el melanoma de la
piel o el cncer de mama. Aunque esta tcnica
todava no est estandarizada en el cncer de
vulva, sin embargo, los resultados prelimina-
res de la literatura son muy alentadores ya que
alcanza un VPN de hasta el 100% segn la
mayora de las series publicadas, especialmen-
te si se asocia un colorante vital y un radiotra-
zador (Tc99). Desde un punto de vista terico
se nos podra plantear si para evitar la irra-
diacin fetal podramos emplear solamente el
colorante vital. La dosis total habitualmente
empleada en cncer de vulva, utilizando el
Tc99, es de unos 60 mBq, que muy probable-
mente suponga una dosis fetal muy por deba-
jo de los niveles de riesgo.
En el cncer de mama asociado a embarazo
se ha estudiado la seguridad de dicho procedi-
miento durante la gestacin y de acuerdo con
la tcnica empleada por lo autores del estudio,
tanto la linfoescintigrafa como la biopsia del
ganglio centinela pueden realizarse con segu-
ridad.
Figura 1
La laparotoma exploradora es otro procedi-
miento exploratorio y/o teraputico necesario
en algunos tipos de neoplasia, esencialmen-
te en el cncer de ovario. Puede realizarse te-
niendo en cuenta una serie de medidas como
las siguientes: diferirla si es posible hasta el
segundo trimestre, tener en cuenta los riesgos
embriotxicos de algunos anestsicos, realizar
una manipulacin delicada o mnima del te-
ro gestante, practicar una hemostasia cuida-
dosa para evitar la anemia, optimizar la oxige-
nacin materna y evitar la hipotensin.
Hoy da, la laparoscopia ha permitido obte-
ner una informacin similar a la laparotoma
con sus ventajas aadidas, ya bien conocidas
en la prctica mdica, y que en trminos ge-
nerales se podran resumir en una menor agre-
sividad quirrgica que permite una recupera-
cin postoperatoria ms pronta. En el caso de
ser necesaria otra modalidad teraputica como
podra ocurrir con la quimioterapia o la radio-
terapia, se puede iniciar en un perodo breve
de tiempo.
El riesgo de lesin uterina clsicamente
descrito como consecuencia de la introduc-
cin de la aguja de Vrres, se ha visto muy
disminuido con el empleo de la tcnica de
laparoscopia abierta, actualmente muy difun-
dido. Para evitar otros riesgos derivados del
neumoperitoneo y relacionados con la presin
intraabdominal o el CO
2
que puede producir
acidosis fetal, se ha recomendado utilizar pre-
siones no superiores a 8-12 mm de Hg, as
como monitorizar el CO
2
materno al nal de
la expiracin y/o los gases arteriales.
Los procedimientos de tipo endoscpico como
la sigmoidoscopia, colonoscopia, gastroscopia
o cistoscopia no tienen contraindicacin du-
rante la gestacin. Naturalmente pueden verse
dicultadas por el desplazamiento de los rga-
nos intraabdominales como consecuencia del
tero gestante y en relacin con la edad ges-
tacional. Con frecuencia, dichas exploraciones,
se realizan bajo sedacin y, por lo tanto, han de
tenerse en cuenta tambin los mismos criterios
que para la ciruga general relativos a la segu-
ridad fetal segn el tipo de frmacos.
La ecoendoscopia, basada en los ultrasonidos,
es una exploracin de una gran versatilidad
Cncer y embarazo: estudios de extensin 41
que permite valorar la relacin de la neoplasia
con las estructuras digestivas as como la rea-
lizacin de punciones o biopsias ecoguiadas.
Hasta ahora no parece haber experiencia pu-
blicada durante la gestacin pero la comunica-
cin personal de las personas que la realizan es
favorable en cuanto a su seguridad.
Las pruebas de imagen: resonancia magnti-
ca (RM), TAC, medicina nuclear, ya han sido
discutidas en otras ponencias. Sin embargo, el
conocimiento de sus ventajas e inconvenien-
tes durante la gestacin es de extrema impor-
tancia ya que estas pruebas suponen la base
exploratoria ms empleada fuera y durante el
embarazo. Entre ellas, existe una nueva mo-
dalidad: el PET y el PET-CT. En la literatura
revisada no hay an experiencia en su uso du-
rante la gestacin asociada a cncer ginecol-
gico, salvo para el estudio de la enfermedad
trofoblstica metastsica.
De acuerdo con estudios de radiofsica, la do-
sis fetal estimada tras la realizacin de un PET
con F-18 FDG es de 7,8 mGy. Para el PET-CT,
en el que al radiofrmaco se asocia la irradiacin
procedente del TAC, la dosis fetal sera de 18,5
mGy. En ambas circunstancias dichas dosis es-
tn lejos del lmite establecido de 50 mGy. No
obstante esta informacin tan alentadora, toda-
va no existen sucientes datos para su recomen-
dacin de rutina, pero son esperanzadores para
su posible aplicacin en un futuro prximo.
Figura 2
Aunque los marcadores tumorales no forman
parte de los procedimientos de estadicacin,
sin embargo se utilizan en el estudio rutinario
de las pacientes con cncer, por lo que mere-
cen algn comentario. Los ms empleados en
cncer ginecolgico son el CA 19,9, CEA, CA
12,5, CA 15,3, SCC, AFP y la -hCG. Son
muy pocos los estudios que han analizado en
profundidad cmo es la evolucin de algunos
de estos marcadores a medida que la gestacin
avanza y qu niveles podran discriminar con
exactitud entre un proceso probablemente
maligno o benigno.
Algunos autores, a la vista de la uctuacin
tan amplia que presentan algunos de ellos
(CA 12,5, CA 19,9 y CA 15,3) durante el
embarazo, proponen la necesidad de estable-
cer puntos de corte diferentes de los indicados
para fuera de la gestacin. La alfafetoprotena
(AFP) se incrementa a lo largo de la gestacin
y muestra niveles mayores en presencia de de-
fectos del tubo neural. En resumen podramos
decir que la ayuda esperable de los marcadores
tumorales es por ahora muy limitada.
Figura 3
42 Matas Jurado Chacn
Bibliografa
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5. RADIOTERAPIA Y TERATOGNESIS
Juan Diego Azcona y Rafael Martnez Monge
1. Radiaciones ionizantes
y su empleo en medicina
Las radiaciones ionizantes fueron descu-
biertas en 1895 por Wilhelm Roentgen, al
comprobar el efecto que produjo un tubo de
rayos catdicos (paso de una corriente elctri-
ca a travs de un gas a baja presin) envuelto
en materiales gruesos y opacos en una panta-
lla situada a distancia que se volvi uores-
cente. Posteriormente gener una imagen de
esta forma de la mano de su esposa y de la de
un amigo. Roentgen denomin rayos X a los
causantes de la imagen debido a que su natu-
raleza era entonces desconocida. Muy pronto
comenzaron a usarse las radiaciones en el tra-
tamiento del cncer.
Hoy conocemos perfectamente que las ra-
diaciones son partculas subatmicas (electro-
nes, protones, neutrones, partculas , etc.) y
fotones. Estos ltimos eran los rayos X que
Roentgen observ por primera vez en su labo-
ratorio. Las partculas, en virtud de su veloci-
dad, y los fotones, en funcin de su frecuencia,
poseen mayor o menor energa. Partculas y
fotones, al interaccionar con los electrones y
ncleos atmicos en un medio material, ceden
esa energa al mismo, resultando en un traba-
jo que, como veremos, se traduce en un dao
biolgico cuando el medio absorbente de las
radiaciones es un ser vivo.
Las fuentes radiactivas encontradas en la
naturaleza se clasican segn sea su emisin
en tres tipos: alfa, cuando la partcula emitida
es un in de helio con dos cargas positivas,
beta (positiva o negativa, segn se emita un
positrn o un electrn) y gamma, si lo que se
emite es un fotn. La tcnica de braquiterapia
consiste en situar fuentes radiactivas junto al
tumor. Debido a la relativamente baja energa
de las partculas emitidas por las fuentes ra-
diactivas naturales, es posible irradiar adecua-
damente el tumor al tiempo que se limita el
dao en las zonas circundantes.
Tambin se han empleado fuentes gamma
de cobalto 60 para irradiar tumores situando
la fuente radiactiva fuera del paciente (telete-
rapia o radioterapia externa). La forma geom-
trica de la irradiacin (el campo de radiacin)
se delimita mediante elementos colimadores
situados en el cabezal que encierra a la propia
fuente.
Tambin se pueden generar radiaciones de
manera articial, en los denominados acelera-
dores. En un acelerador se pueden conseguir
energas mucho mayores para las partculas
44 Juan Diego Azcona / Rafael Martnez Monge
emitidas que las de las fuentes radiactivas
naturales. Esta caracterstica permite el trata-
miento de tumores profundos. Los acelerado-
res estn sustituyendo completamente el uso
de fuentes de cobalto 60.
A nivel mundial, ms del 90% de la ra-
dioterapia se lleva a cabo con fotones y elec-
trones. Las ventajas de las distribuciones de
dosis debidas a fotones, que permiten irradiar
en profundidad limitando el nivel de dosis en
los tejidos perifricos, hacen que sea el tipo
de radiacin ms empleado. Los electrones
permiten irradiar en supercie con una cada
en la dosis por encima de una profundidad
determinada, que depende de la energa del
haz. Con un acelerador lineal se puede tratar
cualquier tumor que tenga indicacin de tra-
tamiento con radioterapia. De todas las indi-
caciones clnicas de radioterapia que se tratan
en unidades con aceleradores de electrones,
aproximadamente el 90% lo hacen con foto-
nes y el resto con electrones. Por tanto, los
fotones son, con gran diferencia, el tipo de ra-
diacin ms utilizado.
2. Efectos biolgicos de las radiaciones
Para que se genere dao en las clulas es
preciso que la accin de la radiacin se produz-
ca en el ADN de las clulas. Aqu tiene lugar
el efecto ms signicativo de la radiacin en
las clulas, que puede signicar la muerte de
las mismas y dar origen a mutaciones.
Podemos estudiar el efecto de las radiacio-
nes en un medio a tres niveles: fsico, qumico
y biolgico. Informacin adicional sobre los
efectos biolgicos de las radiaciones se puede
encontrar en las referencias (1, 2).
2.1. Nivel fsico
El efecto de las radiaciones incidentes en
un medio consiste fundamentalmente en la
generacin de ionizaciones y excitaciones de
los electrones ligados a los tomos. Los elec-
trones ionizados pueden a su vez ionizar y ex-
citar a otros electrones.
2.2. Nivel qumico
La materia viva est compuesta en gran
proporcin por agua. Los electrones ionizados
pueden combinarse con molculas de agua
para formar la conguracin electrn hidra-
tado, que tiene una vida media muy corta en
condiciones siolgicas. La molcula de agua
que ha captado el electrn se disocia forman-
do radicales H

e iones OH
-
. La molcula de
agua que pierde el electrn, H
2
O
+
, se rompe
rpidamente, dando lugar a la formacin de
radicales libres OH
. stos contienen un elec-

trn desapareado en la rbita externa y son al-
tamente reactivos, debido a la fuerte tenden-
cia del electrn a estar en un orbital completo
(Figura 1).
Figura 1
Radiolisis de la molcula de agua
Los radicales generados reaccionan qumi-
camente con las molculas disueltas en agua,
produciendo otros radicales activos qumica-
mente, tales como el perxido de hidrgeno.
Al mismo tiempo, estos mecanismos produ-
cen cierto grado de lesin biolgica, siendo la
ms importante la derivada de la interaccin
con el ADN.
Radioterapia y teratognesis 45
Hemos de hacer notar que tambin las io-
nizaciones, cuando se producen en los tomos
que componen el ADN, pueden producir efec-
tos biolgicos. Es la llamada accin directa de
la radiacin. Los efectos en el ADN a travs
de los radicales generados en agua representan
la accin indirecta. Debido a que el cuerpo
humano est constituido fundamentalmente
por agua, la mayor parte de los efectos de la
radiacin se deben a la accin indirecta.
2.3. Nivel biolgico
La etapa biolgica corresponde al conjunto
de reacciones enzimticas que la clula pone
en marcha para intentar reparar el dao pro-
ducido. Algunas lesiones podrn ser reparadas
y otras no. Cuando la rotura en una cadena de
ADN es doble (o mltiple, lo cual es ms im-
probable) es mucho ms difcil su reparacin
que cuando la rotura es simple. La falta de re-
paracin puede conducir a la muerte celular,
que a veces tiene lugar despus de varias di-
visiones celulares posteriores a la irradiacin.
Las consecuencias biolgicas de la irradiacin
se maniestan mucho tiempo despus, como
es el caso, por ejemplo, de la carcinognesis.
2.4. Radiosensibilidad
Hay otras circunstancias que hacen que
vare el efecto biolgico de la radiacin. En
primer lugar, la fase del ciclo celular en que
se encuentre la clula en cuestin. Se ha com-
probado experimentalmente que cuando la
clula est en fase de mitosis es especialmente
sensible. Por tanto, un embrin ser particu-
larmente sensible a la radiacin.
Tambin inuye notablemente la oxige-
nacin. Para clulas en un entorno con una
concentracin importante de oxgeno, se pro-
ducirn radicales libres tipo O
2
y perxido de
hidrgeno, con gran actividad reactiva. Los
efectos de la radiacin sern, por tanto, ms
acusados.
2.5. Efectos estocsticos y no estocsticos
Los efectos de la radiacin se suelen clasi-
car en dos tipos: estocsticos o probabils-
ticos y no estocsticos o deterministas. Los
primeros pueden producirse sea cual sea el
nivel de dosis, siendo mayor la probabilidad
cuanto mayor sea la dosis. La relacin de la
probabilidad frente a la dosis sigue una curva
sigmoide. Estn relacionados con mutaciones
cromosmicas sobre clulas germinales (al-
teraciones hereditarias) o somticas (carcino-
gnesis). Su aparicin suele ser tarda y son
siempre graves.
Los efectos no estocsticos son los que no
aparecen por debajo de un determinado nivel
de dosis, llamado dosis umbral. Por encima
de este nivel, su aparicin es segura. Ejemplos
de efectos no estocsticos son la aparicin de
eritemas en la piel, esterilidad, cataratas y ca-
da de cabello.
3. Desarrollo embrionario y radiacin
En el presente apartado vamos a particu-
larizar ms y hablaremos de niveles de dosis
en el embrin, que es el objetivo principal de
esta ponencia. En funcin de la etapa de de-
sarrollo embrionario, el dao producido por
las radiaciones ser de un tipo u otro. Antes
diremos que la dosis umbral para la aparicin
de malformaciones es de 100 mGy. Este l-
mite es conservador, no es del todo claro y se
ha extrapolado de las irradiaciones masivas de
Hiroshima y Nagasaki y de estudios con ani-
males. El ser humano en estado embrionario
es menos radiosensible que los embriones de
otras especies animales, probablemente por el
ms lento desarrollo de sus rganos. Algunos
investigadores (3) sitan en 200 mGy la dosis
umbral para la aparicin de malformaciones.
Durante la etapa de preimplantacin (hasta
el octavo da despus de la concepcin), se
cumple la llamada ley del todo o nada. El em-
brin irradiado o bien muere o bien no sufre
alteracin alguna. En la etapa de organognesis
(hasta el sexagsimo da), adems de poderse
producir la muerte (que puede sobrevenir tras
el parto), pueden tener lugar malformaciones
congnitas. En la etapa de madurez fetal, don-
de predomina el crecimiento de los rganos ya
formados (entre el segundo y el noveno mes),
se pueden producir lesiones radioinducidas:
malformaciones, sndrome del sistema nervio-
so central, dcit en el crecimiento, disminu-
cin de la capacidad intelectual, morbilidad y
cncer infantil (aparicin a edades inferiores
a los quince aos). A medida que el feto va
madurando los riesgos decrecen.
En la Figura 2 se presenta una tabla de ac-
tuacin de agentes teratognicos en general
sobre el feto, en funcin del momento en el
embarazo.
Los datos expuestos en las secciones 3 y 4 se
han tomado de (4).
4. Teratognesis de las
radiaciones ionizantes
4.1. Mortalidad
Los datos son imprecisos. Al parecer una
dosis en torno a 3,5-4 Gy es capaz de causar la
muerte del embrin. Tengamos en cuenta que
una irradiacin de cuerpo entero y en una sola
sesin de 4-5 Gy a un adulto puede causarle
Tomado de MOORE, P. (ed.), The developing human, 6th ed., reproducido en (5).
Figura 2
Efecto de los agentes teratognicos sobre el feto en funcin del momento en el embarazo
la muerte. En la fase de organognesis, parece
que una dosis de 1 Gy es capaz de producir
muerte postnatal.
4.2. Malformaciones y defectos en el desarrollo
4.2.1. Cerebro
Las consecuencias ms importantes de la
irradiacin del cerebro son la microcefalia y
el retraso mental. Se deben al mal desarrollo
de determinadas estructuras debido al defec-
to o a la muerte celular en el momento cr-
tico de su crecimiento. En el ser humano, el
perodo comprendido entre las semanas 8 y
16 corresponde a la proliferacin de neuro-
blastos, muy radiosensibles y con potencial
de proliferacin limitado.
Segn se desprende del conjunto de datos
disponibles, no hay ningn retraso mental en
dosis por debajo de 0,5 Gy. Para estas dosis, la
probabilidad de sufrirlo es del 5%.
4.2.2. Ojo
Hay estudios nicamente en animales. Para
rata y ratn, las malformaciones han sido ob-
servadas a partir de 0,25 Gy. Para dosis de 0,5
Gy, la probabilidad es del 7% en el momento
ms crtico.
4.2.3. Esqueleto
En experimentacin con embriones ani-
males, la frecuencia de malformaciones se
incrementa a partir de 0,2 Gy (200 mGy) y
aumenta con la dosis. La probabilidad se in-
crementa entre un 0,5 y un 2% por cGy, se-
gn diversos estudios.
4.2.4. Retraso del crecimiento
En animales, se ha descrito para dosis en
torno a 100 mGy.
4.2.5. Radiocarcinognesis
En los registros conocidos, el nmero de
leucemias y cnceres no supera el 0,05% para
dosis de 20 mGy. Trabajos experimentales
con perros irradiados a dosis entre 200 y 800
mGy muestran un aumento de cncer. Segn
el registro de Hiroshima y Nagasaki, se de-
mostr un aumento de la frecuencia de cncer
para dosis de 300 mGy e incluso inferiores.
La principal conclusin es que existe un poder
carcinogentico de las radiaciones ionizantes,
aunque el riesgo es muy bajo para dosis me-
nores de 300 mGy. Se considera que el riesgo
durante todo el embarazo de contraer un cn-
cer inducido por la radiacin es entre 2 y 3
veces el de la poblacin en general.
5. Cncer y embarazo
El cncer en el embarazo es un fenmeno
infrecuente. No obstante, su aparicin duran-
te este perodo genera, sobre todo, un proble-
ma tico acerca de la mejor opcin a seguir,
teniendo en cuenta el benecio tanto de la
madre como del hijo. En primer lugar, se ha
de atender al compromiso de todo mdico de
no daar. Nunca es tico, por tanto, elimi-
nar la vida de una de la partes para salvar a la
otra (sera el caso del aborto teraputico).
Hoy en da es posible buscar la ecacia en el
tratamiento de la enfermedad de la madre al
tiempo que se limitan de manera importante
los posibles efectos nocivos de los agentes te-
raputicos en el hijo. En la presente ponencia
trataremos de transmitir nuestra experiencia
en este punto, al tiempo que daremos datos
reales, procurando erradicar algunos mitos
que pueden existir en este tema.
La mayor parte de los tumores asociados
al embarazo son los de mama, crvix, linfo-
ma, leucemia y melanoma. Entre todos ellos
suponen el 85% de los tumores asociados a
embarazo. Cada uno de ellos tiene dedicada
una sesin, por lo que no nos extenderemos
en este punto.
En nuestra prctica, intentamos evitar la
irradiacin externa en las pacientes embara-
zadas, utilizando agentes quimioterpicos
no teratognicos hasta que el feto sea viable
fuera de la madre, en torno al sptimo mes
de embarazo. En ese momento se induce el
parto.
Otra prctica puede ser el tratamiento de
pacientes embarazadas con radiaciones. A con-
tinuacin, trataremos de contestar a las si-
guientes preguntas: se puede irradiar a una
paciente embarazada?, en qu condiciones es
posible hacerlo?
6. La radioterapia durante el embarazo
Con radioterapia es posible tratar tumores
que estn lejos del tero, para no daar as al
feto. En cualquier caso, es necesario hacer una
estimacin de la dosis que recibira el em-
brin, para cerciorarse de que est por debajo
del lmite de 0,1 Gy (algunos autores llegan
a suponer que este valor es conservador). Se
pueden emplear protecciones para evitar que
la radiacin dispersada llegue al embrin. Es
preciso que la planicacin de la radioterapia
se realice con sumo cuidado.
En la Figura 3 se presentan datos de tumo-
res alejados del tero y tratados con radiacin.
Tomado de KAL, H.B. y STRUIKMANS, H., Radiotherapy during pregnancy: facts and ction, Lancet Oncol., 2005 (3).
Figura 3
Resumen de algunos datos sobre dosis al feto en el tratamiento de
diversos tumores con radioterapia y nacimientos
La dosis se situ por debajo del lmite y conse-
cuentemente los nacimientos fueron de bebs
sanos. En la referencia indicada se presentan
casos de tumores de mama, enfermedad de
Hodgkin y tumores de cabeza y cuello y ce-
rebro en los cuales se trat adecuadamente la
enfermedad al tiempo que los bebs nacieron
sanos.
En los casos en que se tratan tumores con
radiacin, lo ms conveniente es administrar
sta lo ms tarde posible, en etapas en las que
el feto es ms resistente. Evidentemente hay
que buscar un compromiso para lograr el
mximo benecio tanto para la madre como
para el hijo.
Los tumores de crvix asociados a embarazo
no se pueden tratar con radioterapia. Se pue-
den tratar con quimioterapia hasta que el feto
sea viable fuera del tero y entonces se induce
el parto.
7. Conclusin
En el tratamiento de tumores con radiote-
rapia, es necesario que el nivel de dosis al feto
sea inferior a 0,1 Gy, de modo que el riesgo
de complicaciones para su desarrollo sea muy
bajo. Este objetivo es posible conseguirlo, al
tiempo que se trata adecuadamente la enfer-
medad, en tumores que estn lejos del te-
ro, como son los de mama, linfomas, cabeza y
cuello y cerebro.
Sin embargo, nuestra experiencia en la Cl-
nica Universitaria de Navarra nos ha llevado,
en todos los tipos de cncer, a emplear qui-
mioterapia y tratar de inducir el parto en el
tercer trimestre de embarazo, cuando el feto
es viable fuera del tero, para evitar as el uso
de radiaciones.
Es posible tratar adecuadamente cualquier
tumor a la vez que se limita de manera im-
portante el dao en el feto, atendiendo as al
compromiso moral y tico de no daar. En
la presente ponencia hemos aportado tanto
nuestra experiencia como datos clnicos. Al
mismo tiempo hemos tratado de erradicar al-
gunos mitos que pueden existir en esta ma-
teria, como el del aborto teraputico. Las
referencias (3) y (7) incluyen informacin en
esta lnea. Tenemos el convencimiento de que
una solucin inmoral no puede ser una buena
solucin, tampoco tcnica.
Agradecimientos
A los doctores Josep Mart y scar Fernn-
dez Hidalgo, por proveerme de material, y a
los doctores Carlos Centeno y Javier Aristu,
por sus tiles comentarios.
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6. CONDUCTA EN LA ENFERMEDAD
TROFOBLSTICA
Alejandro Novo Domnguez, Efigenia Arias Baltar,
Elena Fernndez Snchez y Rosa de la Fuente Sacristn
Fue Hertig quien acu la expresin en-
fermedad trofoblstica gestacional para re-
unir en la misma a un conjunto de entidades,
intermedias entre procesos abortivos y tumo-
rales, que tienen en comn una excesiva proli-
feracin del trofoblasto. En l se incluyen hoy:
la mola parcial (MP),
la mola completa (MC),
la mola invasiva (MI),
el coriocarcinoma (CC),
y el tumor trofoblstico del sitio pla-
centario (TTSP).
La mola hidatdica, en sus dos formas di-
ferentes, la MP y la MC, es un proceso ms
parecido a un aborto que a un tumor y de
comportamiento generalmente benigno. Uti-
lizamos los trminos neoplasia trofoblstica
gestacional (NTG) o tumor trofoblstico ges-
tacional (TTG) para designar a los casos de
enfermedad trofoblstica de comportamiento
ms propio de un tumor como son la persis-
tencia o recidiva del tejido trofoblstico, la
invasin local del miometrio o la produccin
de metstasis, independientemente de que
su histologa sea de mola, CC o TTSP. En la
mayora de los casos la NTG aparece despus
de una mola, pero en ocasiones puede suce-
der tras un aborto, un embarazo ectpico o un
parto normal.
El presente artculo tratar de la conducta
clnica en los casos de enfermedad trofoblsti-
ca, y est basado en nuestra experiencia acerca
de esta enfermedad.
Para ello hemos realizado un estudio re-
trospectivo que incluye 99 casos de enferme-
dad trofoblstica habidos en nuestro Departa-
mento entre 1972 y 2005. De ellos, 98 casos
fueron diagnosticados de mola, y uno de CC.
En esta serie hubo 18 casos de NTG, 17 se-
cundarias a molas y el CC antes citado.
1. Mola hidatdica
En la mola hidatdica se distinguen hoy dos
entidades muy diferentes: a) la MC, en la que
todo el tejido trofoblstico tiene histologa de
mola, generalmente con mayor grado de pro-
liferacin, con ausencia de embrin/feto, con
dotacin gentica diploide pero con todos los
cromosomas de origen paterno (46 XX en el
90% de los casos y 46 XY en el 10% restante
con peor pronstico), y con mayor tendencia
a desarrollar NTG postmolar que la MP; y
b) la MP, en la que coexisten reas de tejido
52 Alejandro Novo Domnguez / Efigenia Arias Baltar / Elena Fernndez Snchez / Rosa de la Fuente Sacristn
molar, con proliferacin trofoblstica de me-
nor grado y generalmente focal, con reas de
trofoblasto de aspecto normal, que en el 90%
de los casos es genticamente triploide (69
XXX, 69 XXY 69 XYY) con la dotacin
cromosmica haploide extra tambin de ori-
gen andrognico, y en la que muchas veces
est presente un embrin o feto que puede
mostrar malformaciones congnitas asociadas
a la cromosomopata, y que habitualmente
est muerto en el momento del diagnstico o
no sobrevive.
Las 98 molas hidatdicas de este trabajo
corresponden a dos revisiones en perodos de
tiempo distintos. En los 56 casos revisados en
un estudio previo publicado en 1989 (1), no
se contabilizaron por separado las MC de las
MP, y la mayora correspondan a MC pues
entonces el criterio diagnstico anatomopato-
lgico de MP era ms restrictivo. En las 42
molas posteriores a 1990 tuvimos 16 MC y
26 MP (13 de ellas con embrin o feto). Esta
elevada proporcin de MP en el ltimo pero-
do nos hace pensar que algunas de ellas fuesen
ms abortos con degeneracin hidrpica de
las vellosidades que autnticas MP. El diag-
nstico diferencial anatomopatolgico entre
aborto hidrpico y MP puede ser difcil pues
depende del criterio muy subjetivo del grado
de proliferacin trofoblstica. Por ello para el
diagnstico nal se deben de tener en cuen-
ta tambin criterios clnicos, como es la con-
centracin plasmtica de hormona hCG. No
obstante, en nuestra revisin hemos aceptado
como MP los casos que as fueron diagnosti-
cados por el Servicio de Anatoma Patolgica
de nuestro hospital.
1.1. Frecuencia
La frecuencia de la mola hidatdica en nues-
tro centro fue de un caso por cada 919 partos,
pero si nos limitamos a las MC la frecuencia
disminuye a uno por cada 2.314 partos.
1.2. Presentacin clnica y diagnstico
La edad media de los casos de mola fue de
30,2 aos con un rango de 15 a 53 aos. En
la distribucin por edades de las molas se ob-
servaron dos picos de incidencia. Uno entre
los 20-30 aos y otro segundo, algo menor, en
mujeres mayores de 40 aos.
El 33,7% de los casos no haban tenido
gestaciones previas. Entre las restantes, el
56,6% haban tenido al menos un hijo vivo;
el 28,9%, uno o ms abortos, y el 2,4%, una
mola anterior.
La edad gestacional media al diagnstico
fue de 13,2 semanas con un rango de 5 a 25
semanas. El 72% de los casos estaban entre 8
y 15 semanas.
El 16,8% de las molas eran asintomticas en
el momento del diagnstico. En las restantes
los sntomas ms corrientes fueron la metrorra-
gia en grado diverso (78,3%) y el dolor abdo-
minal o plvico (32,5%). La hiperemesis grav-
dica y la preeclampsia se diagnosticaron en el
2,4%. No observamos ningn caso de franco
hipertiroidismo clnico, pero en el 12,0% se
detectaron alteraciones de las hormonas tiroi-
deas de hipertiroidismo subclnico.
En la exploracin clnica el tero era signi-
cativamente mayor que el que le correspon-
dera por la edad gestacional en el 39,7% de
los casos, y en el 23,8% era mayor que el co-
rrespondiente a una gestacin de 16 semanas.
El diagnstico de sospecha de mola se hizo
por la imagen ecogrca en el 54,2% de los
casos. El diagnstico ecogrco fue mas alto
en las MC (77,8%) que en las MP (48,1%).
En el 45,8% de la molas no sospechadas eco-
grcamente (muchas de ellas MP, o MC con
edad gestacional baja) el diagnstico se obtuvo
por la observacin de vesculas en el material
expulsado espontneamente o en el extrado
en un legrado, o por el estudio microscpico
de esos productos.
En el estudio ecogrco se observaron quis-
tes ovricos tecalutenicos mayores de 6 cm
Conducta en la enfermedad trofoblstica 53
en el 8,5% de las molas, que regresaron tras
la evacuacin.
El diagnstico inicial al ingreso fue de mola
en el 60% de los casos, aborto en el 35,5%
y mioma uterino en el 4,4%. El diagnstico
inicial de mola fue mas alto en los casos de
MC (77,8%) que en los de MP (48,1%). Por
el contrario, el diagnstico inicial de aborto
fue mayor en las MP (48,1%) que en las MC
(16,7%).
El protocolo de estudio sistemtico de los
casos de sospecha de mola de nuestro centro
incluye:
Historia clnica y exploracin fsica
completa.
Grupo sanguneo, hemograma, bioqu-
mica rutinaria con anlisis de funcin
renal y heptica y pruebas de coagula-
cin.
Determinacin de beta hCG plasm-
tica.
Hormonas tiroideas.
Ecografa plvica y abdominal.
Radiografas de trax (en ausencia de
embrin o feto vivo).
La concentracin plasmtica media de hCG
previa a la evacuacin de nuestros casos de
mola fue 259.377 mUI/ml con un rango en-
tre 30.000 y 1.086.000.
La distribucin por grupos sanguneos y
Rh result similar a la de nuestra poblacin
general.
En un caso (1,2%) haba alteraciones de la
coagulacin sugestivas de inicio de coagula-
cin intravascular diseminada.
En esta serie no se detectaron inicialmente
casos con metstasis al tiempo del diagnstico
de mola.
1.3. Riesgo de NTG postmolar
El riesgo de desarrollar una NTG posterior
a una mola depende sobre todo del grado de
proliferacin trofoblstica, y es por ello ma-
yor en las MC que en las MP, aunque stas
no estn exentas de tal riesgo. Ya Hertig ela-
bor una de las primeras clasicaciones his-
tolgicas de grado de mola con signicacin
pronstica. Sin embargo, el problema de tales
clasicaciones es que no siempre tienen bue-
na correlacin con la evolucin posterior de
la mola debido a la subjetividad del patlogo
observador.
Afortunadamente hay muchos datos clni-
cos y analticos relacionados con el grado de
proliferacin del trofoblasto, que permiten
evaluar el riesgo de NTG postmola sin ne-
cesidad de atender al estudio histolgico. En
nuestro centro, y siguiendo los criterios clsi-
cos del New England Trophoblastic Disease
Center (NETDC) (2), consideramos molas de
alto riesgo de transformacin en NTG a las
que presentan alguno de los siguientes crite-
rios, independientemente de que sean MC o
MP:
Edad > 40 aos.
hCG previa a la evacuacin (o en el
primer da siguiente) > 100.000 mUI/
ml.
tero de tamao mayor que el de la
amenorrea o mayor de 16 semanas.
Quistes ovricos > 6 cm.
Cuadros clnicos y/o analticos de:
preeciampsia,
hipertiroidismo,
hiperemesis gravdica,
coaguiacin intravascuiar disemina-
da,
aiteraciones respiratorias sugestivas
de embolizacin trofoblstica o dis-
tress respiratorio.
Segn estos criterios, 56 de nuestras molas
eran de alto riesgo al diagnstico (57,1%). La
calicacin de alto riesgo fue mayor en las MC
(68,8%) que en las MP (38,5%), pero llama la
atencin que algo ms de la tercera parte de
las MP tenan criterios de alto riesgo.
Como veremos ms adelante, en 17 casos
de mola se present una NTG postmolar. La
incidencia de NTG postmolar se correlacio-
na con el tipo de mola (MC o MP) y con la
clasicacin de alto o bajo riesgo antes citada
(Tabla I).
La diferencia entre la frecuencia de NTG
postmolar de las molas de alto y bajo riesgo
result estadsticamente signicativa (Chi
2
=
6,23, p < 0,025). La diferencia entre las MC
y las MP, aunque llamativa, no fue signica-
tiva probablemente debido al nmero de ca-
sos. Es de resear que un 10% de molas de
bajo riesgo y un 7,7% de MP presentan NTG
postmolar cuando no se trataron con quimio-
terapia prolctica.
En la Tabla II se indica la frecuencia de
NTG segn la presencia o ausencia de los fac-
tores de riesgo de la mola considerados indi-
vidualmente. Se incluye entre los factores de
riesgo el grado histolgico de proliferacin del
trofoblasto, que se considera presente cuando
el patlogo lo ha catalogado como intenso o
mediano.
Como puede observarse en esta tabla, la
presencia de cualquiera de los factores de ries-
go signic una mayor probabilidad de NTG
postmolar, aunque las diferencias slo fueron
estadsticamente signicativas para el tero
mayor que la amenorrea, la concentracin de
hCG y el grado de proliferacin del trofoblas-
to. La ausencia de signicacin en los otros
factores puede estar inuida por el nmero de
casos y porque en esta tabla se han incluido
Tabla I
Frecuencia de NTG postmolar en los casos de molas no tratadas
con quimioterapia profilctica, segn el tipo de mola
Tipo de mola n. de casos % de NTG
Molas de alto riesgo 12/36 33,3
Molas de bajo riesgo 4/40 10,0
Molas completas 4/14 28,5
Molas parciales 2/26 7,7
Todas las molas 16/76 21,0
Tabla II
Frecuencia de NTG postmolar, expresada en %, segn estn presentes o ausentes los diferentes
factores de riesgo; p = nivel de significacin segn el test de Chi
2
; NS = no significativo
Factor de riesgo presente ausente Chi
2
p
Edad => 40 aos 28,5 16,1 0,49 NS
tero > amenorrea 30,3 10,0 5,54 < 0.025
tero > 16 semanas 30,0 12,5 0,66 NS
Quistes ovricos > 6 cm 28,6 17,3 0,05 NS
hCG > 100.000 mUI/ml 33,3 10,6 5,78 < 0,025
Hipertiroidismo 33,3 12,8 0,47 NS
Trofoblasto proliferado 34,6 8,1 6,57 < 0,025
las molas independientemente de si recibie-
ron o no quimioterapia prolctica, la cual
disminuye la incidencia de NTG incluso en
presencia de factores de riesgo como veremos
ms adelante.
1.4. Modo de evacuacin
En el 91,5% de las molas la evacuacin se
realiz mediante legrado. En los casos diag-
nosticados previamente de mola, especial-
mente en MC y con teros signicativamente
grandes, el legrado se realiz inicialmente por
aspiracin con cnulas gruesas, completndo-
lo si era necesario con legrado con cucharas
grandes y romas una vez que el tamao del
tero se redujo para evitar el riesgo de perfo-
racin uterina. Simultneamente a la aspira-
cin se administr una infusin endovenosa
de oxitocina, y en muchos casos se aplic ma-
saje del fondo uterino, controlando la altura
del fondo con una mano al tiempo de hacer el
legrado con la otra mano. El legrado es parti-
cularmente peligroso por el riesgo de perfora-
cin en los casos de molas invasivas, algunas
de las cuales se pueden diagnosticar por una
ecografa transvaginal.
En muchos de los casos diagnosticados ini-
cialmente como abortos, y con teros no muy
grandes, se realiz el legrado sin aspiracin y
sin infusin oxitcica.
Tras la evacuacin se realiz comprobacin
ecogrca de la cavidad uterina, y en el 4,8%
de los casos se tuvo que realizar un segundo
legrado en otro tiempo por haber sido el pri-
mero incompleto.
Se ha discutido si la administracin de ute-
rotnicos previa a la evacuacin puede aumen-
tar el riesgo de NTG postmolar, pero los da-
tos disponibles no parecen conrmarlo. No
cabe duda que en muchos casos la dilatacin
cervical es difcil, sobre todo como para intro-
ducir cnulas de aspiracin o legras grandes
de menor riesgo de perforacin. En el 44,7%
de nuestros casos se aplicaron previamente a
la intervencin tallos de laminaria o en los l-
timos aos prostaglandinas o misoprostol in-
travaginales. No hemos utilizado prostaglan-
dinas por va parenteral o intrauterinas.
En 7 casos (8,4%) se realiz histerectoma.
En 2 casos se hizo previamente un legrado y
tras comprobar el diagnstico las pacientes
optaron por la histerectoma. En otro caso de
mola parcial con feto vivo de 24 semanas y
hemorragia grave por placenta previa se reali-
z cesrea con histerectoma en el mismo acto
quirrgico. Las 4 histerectomas restantes fue-
ron electivas. No hubo que realizar ninguna
histerectoma en las pacientes que desearon
conservar la fertilidad.
1.5. Quimioterapia profilctica
Diversos autores, especialmente norteame-
ricanos, han recomendado siguiendo el proto-
colo de Goldstein del NETDC la administra-
cin de un ciclo de quimioterapia prolctica,
con Metotrexato a dosis bajas y con rescate de
cido folnico o con actinomicina-D, al tiem-
po de la evacuacin de la mola, a n de redu-
cir el riesgo de NTG postmolar (3). Goldstein
seal que con ese tratamiento la NTG post-
molar disminua del 20 al 8% de los casos,
y desaparecan en su experiencia los casos de
enfermedad metastsica posterior (4). Incial-
mente recomendaba la quimioterapia pro-
lctica en las molas completas de alto riesgo
segn los criterios expuestos. La ecacia del
tratamiento era tal que en una segunda clsi-
cacin de las molas consider como molas de
alto riesgo a aquellas que no haban recibido
quimioterapia prolctica.
Las dosis empleadas de metotrexato son
1 mg/kg de peso intramuscular los das 1,
3, 5 y 7 del ciclo y cido folnico 24 horas
despus de cada inyeccin de metotrexato a
dosis de 0,1 mg/kg de peso intramuscular los
das 2, 4, 6 y 8 del ciclo. En caso de utilizar
actinomicina-D la dosis es de 12 microg/kg
de peso/da intravenosa x 5 das consecutivos.
Se recomienda proceder a la evacuacin de la
mola a partir del tercer da del ciclo.
Segn Goldstein, los efectos adversos de la
quimioterapia son aceptables y no inuyen
en las posibilidades de fertilidad posterior. El
tratamiento es particularmente recomendable
en los casos en los que se prevee que no va
a haber un buen seguimiento de la paciente
despus de la evacuacin de la mola.
En cambio, otros muchos autores, especial-
mente europeos, son contrarios a la quimiote-
rapia prolctica argumentando que de esta
manera reciben tratamiento, con sus posibles
efectos adversos, muchas pacientes que des-
pus no haran NTG. Y por ello optan por el
control meticuloso de la hCG postevacuacin
de la mola, reservando la quimioterapia como
tratamiento de los casos que presentan secue-
las proliferativas postmolares. Esta tendencia
es la que se ha impuesto hoy preferentemente
en los centros hospitalarios de nuestro pas,
pero en nuestra opinin se debera conside-
rar individualmente cada caso porque van en
aumento las gestantes con perl socioecon-
mico que algunas veces hace dudar que va-
yan a cumplir bien con el seguimiento. En
Estados Unidos, Schlaerth y cols. (5) y Kim
y cols. (6) comunicaron que perdan durante
el seguimiento al 19 y 27% de sus casos res-
pectivamente. Y Massad y cols. (7) con una
poblacin de alta tasa de indigencia perdieron
el 53% de sus pacientes y el 13% antes de
haberse negativizado la hCG.
En nuestro hospital empezamos a utilizar
quimioterapia prolctica con actinomicina-
D a partir de 1981 preferentemente en mo-
las de alto riesgo. En aquella poca no dispo-
namos de buenas facilidades de laboratorio
para obtener en el da resultados de la deter-
minacin de hCG y la dispersin geogrca
de nuestra poblacin, que poda dicultar el
cumplimiento del seguimiento, nos lo acon-
sejaba. Con posterioridad a 1990 esta prcti-
ca decay en nuestro centro y desde esa fecha
slo aplicamos la quimioterapia prolctica
en dos casos de MC de alto riesgo.
En total hemos tratado prolcticamente a
22 de las 98 molas de esta revisin (22,4%),
de las que 20 eran molas de alto riesgo.
Como se puede ver en la Tabla III, la NTG
postmolar en casos de mola de alto riesgo dis-
minuy signicativamente del 33,3% en los
no tratados al 5% en los que recibieron qui-
mioterapia. Las diferencias para las molas de
bajo riesgo (10% de NTG en las no tratadas
frente al 0% en las tratadas) no fue signica-
tiva como era de esperar ya que slo 2 casos
de bajo riesgo recibieron el tratamiento. Para
el conjunto de todas las molas las diferencias
(21,0% frente a 4,5%) no resultaron signi-
cativas por el impacto estadstico del gran
nmero de molas de bajo riesgo en las que
Tabla III
Impacto de la quimioterapia profilctica en la incidencia de NTG postmolar segn
el riesgo de la mola; AR = alto riesgo; BR = bajo riesgo; Qx = quimioterapia
profilctica con actinomicina-D; p = nivel de significacin segn el test de Chi
2
Tipo de mola n. NTG sin Qx (%) NTG con Qx (%) Chi
2
p
Molas de AR 56 12/36 (33,3%) 1/20 (5%) 4,33 < 0,05
Molas de BR 42 4/40 (10%) 0/2 (0%) 0,52 NS
Todas las molas 98 16/76 (21,0%) 1/22 (4,5%) 1,14 NS
la probabilidad de NTG ya es baja sin trata-
miento prolctico.
El nico caso de fallo de la prolaxis fue
una MC de alto riesgo que desarroll una
NTG estadio I de FIGO, que se resolvi con
un ciclo de metotrexato ms un nuevo legrado
seguido de otro ciclo de actinomicina-D. No
consideramos fallo de prolaxis a una paciente
con una mola invasiva, en la que se intent
quimioterapia prolctica al 50% de dosis
por sus condiciones clnicas y analticas y que
hubo que cancelar el ciclo al tercer da, y que
desarroll una NTG estadio II de FIGO (con
metstasis vaginales) y que se cur con tres
ciclos de metotrexato.
De las 22 mujeres tratadas con quimiote-
rapia prolctica con actinomicina-D, 10 no
tuvieron ningn efecto adverso. Las otras 12
presentaron efectos adversos, pero ninguno
grave (5 nuseas y vmitos, 4 mielodepresin
leve, 2 estomatitis y un caso de cada uno de
los siguientes: rush cutneo, alopecia leve, epis-
taxis, anorexia, esofagitis, elevacin de transa-
minasas).
De las mujeres que recibieron quimio-
terapia prolctica o teraputica por NTG,
4 tuvieron un total de 6 embarazos con un
aborto, una mola repetida y 4 nacidos vivos
y sanos.
Para concluir este apartado creemos que
hoy en da est justicada la quimioterapia
prolctica de la mola completa de alto riesgo
cuando no se puede asegurar un control rigu-
roso postevacuacin, y que en caso de aplicarse
es ecaz, el riesgo de efectos adversos es bajo,
y no altera la fertilidad posterior.
1.6. Seguimiento tras la evacuacin de la mola
Nuestro protocolo, similar al del NETDC
(3), indica un control de beta-hCG plasmtica
semanal hasta que 3 determinaciones semana-
les consecutivas sean negativas y despus un
control mensual hasta cumplir un mnimo de
6 meses negativo, durante los cuales aconse-
jamos contracepcin, preferiblemente con an-
ticonceptivos orales. En los casos de MP que
se negativizan antes de 7 semanas se puede
reducir el seguimiento a 3 meses con hCG
mensual negativa. Los protocolos de la SEGO
del ao 2005 (8) consideran 3-6 meses para
las MP y 12 meses para las MC.
El tiempo medio de negativizacin de la
hCG de nuestros casos de mola fue de 61,2
das con un rango de 14-198 das. En los casos
que hicieron NTG postmolar el tiempo me-
dio de negativizacin fue ms largo, de 116
das, con un rango de 56-198 das
1.7. Embarazos despus de una mola
En nuestra serie 27 mujeres tuvieron un
total de 32 embarazos con posterioridad a la
mola. De ellos uno fue otra mola (3,1%), 6
abortos (18,7%) y 25 terminaron con un re-
cin nacido vivo y sano (78,1%).
1.8. Molas parciales
De los 26 casos diagnosticados por nues-
tros patlogos como MP, en 13 se observ por
ecografa la presencia de un embrin o feto.
De ellos en 11 el embrin o feto estaba muer-
to en el momento del diagnstico (9 eran de
edad gestacional inferior a 14 semanas).
Uno de los dos casos de MP con feto vivo
corresponda a una primigesta de 25 aos con
19 semanas de amenorrea y con un feto vivo
con triploida (69XXX), crecimiento intrau-
terino retardado (desarrollo como 14 semanas)
y malformaciones (espina bda con mieloce-
le lumbosacro). El feto falleci in tero a las
24 horas de realizada una amniocentesis para
cariotipo. Aunque era una MP con criterios
de alto riesgo de NTG, precisamente por ser
MP no recibi quimioterapia prolctica. La
evolucin fue satisfactoria. La hCG se nega-
tiviz en 60 das. No nos constan embarazos
posteriores de esta paciente.
El otro caso corresponda a una gestante
de 41 aos, con dos embarazos normales y un
aborto previos, con 24 semanas de amenorrea,
que ingres por urgencia con una metrorra-
gia grave, preeclampsia leve, hipertiroidis-
mo analtico y hCG de 486.360 mUI/ml. Se
diagnostic ya por ecografa al ingreso de MP
con feto vivo y placenta previa. Por el san-
grado y la edad se realiz una cesrea seguida
de histerectoma subtotal. El feto hembra de
740 g no tena malformaciones aparentes pero
falleci al tercer da tras desarrollar distress res-
piratorio, hemorragia intraventricular y fallo
multiorgnico. No se le realiz cariotipo. La
paciente tampoco recibi quimioterapia pro-
lctica y evolucion favorablemente negati-
vizndose la hCG en 67 das.
Se ha discutido la existencia de MP diploi-
des en las que el feto, por tanto, podra tener
un cariotipo normal y sobrevivir sin malfor-
maciones. En opinin de algunos autores no
existen tales casos, y segn ellos se tratara
de embarazos gemelares, con uno normal y el
otro una mola completa con las dos placen-
tas unidas.
Como ya sealamos, las MP tienen menor
riesgo de NTG postmolar que las MC, a pesar
de que en nuestra serie 10 de 26 MP (38,5%)
tenan criterios de alto riesgo. No obstante la
vigilancia es imprescindible ya que 2 de esas
MP de alto riesgo desarrollaron NTG post-
molar. La incidencia de NTG postmolar en
nuestros casos de MP (7,7%) no nos parece
que justique su tratamiento con quimiotera-
pia prolctica.
2. Neoplasia trofoblstica gestacional
La NTG incluye a la enfermedad trofobls-
tica persistente despus de la evacuacin de la
mola y a los llamados tumores trofoblsticos
gestacionales (TTG). Entre estos estn los se-
cundarios a una mola (que histolgicamente
pueden ser mola o coriocarcinoma), los secun-
darios a un embarazo no molar (que siempre
son coriocarcinomas), y el tumor troblstico
del sitio placentario, distinto al CC y que se
debe considerar aparte.
2.1. Diagnstico
En nuestro hospital y siguiendo criterios
similares a los del NETDC (9) consideramos
que existe NTG postmolar cuando los ttulos
de hCG se estabilizan en meseta durante
al menos 3 semanas consecutivas o se elevan
signicativamente 2 o ms semanas seguidas.
Igualmente consideramos NTG a los casos
con evidencia de invasin uterina, metstasis
o histologa de CC.
Con estos criterios diagnosticamos 17 casos
de NTG postmolar. A ellos hay que aadir
un caso de NTG no secundaria a mola, que
fue un CC diagnosticado histolgicamente
en el producto de un legrado realizado con el
diagnstico clnico de aborto. Las principales
caractersticas de estos casos se sealan an la
Tabla IV.
Estos criterios diagnsticos son menos es-
trictos que los empleados por otros autores y
hacen que se diagnostiquen como NTG post-
molares, y se traten con quimioterapia, a al-
gunas pacientes que acabaran negativizando
su hCG sin tratamiento con una espera ms
larga. Los argumentos a favor de nuestra con-
ducta son: evitar prdidas en el seguimiento y
no dar la oportunidad a que la NTG progrese
a una forma ms extensa.
La diferencia de criterios provoca que la
frecuencia de NTG postmolar sea algo dife-
rente segn el que se aplique. Por eso la FIGO
(10) ha recomendado unicarlos y considerar
como NTG postmolar a los casos con:
estabilizacin en meseta de la hCG du-
rante 4 determinaciones en 3 o ms se-
manas, esto es, los das 1, 7, 14 y 21,
incremento de la hCG durante 3 de-
terminaciones semanales consecutivas
durante 2 o ms semanas, esto es, los
das 1, 7 y 14,
persistencia de hCG elevada despus de
6 o ms meses,
si hay diagnstico histolgico de corio-
carcinoma.
Un hecho a tener en cuenta es la posibili-
dad de un falso positivo de la hCG plasmtica
por reaccin cruzada del test de laboratorio
con anticuerpos heteroflicos. Se puede sos-
pechar cuando hay estabilizacin de la hCG
plasmtica en niveles bajos y que no responde
al tratamiento quimioterpico. Se distingue
por la titulacin urinaria de la hCG, que en
el caso de los anticuerpos es negativa por ser
stos demasiado grandes para ltrarse por el
rin.
Para el diagnstico de NTG postmolar no
es necesaria la demostracin histolgica de la
lesin, pues el simple hecho de estar persisten-
temente elevada la hCG indica que hay tejido
trofoblstico activo en alguna parte del orga-
nismo. De hecho, la biopsia de una metstasis
puede provocar una grave hemorragia.
En mujeres en edad reproductiva y sin an-
tecedente de mola, el hallazgo de una hCG
Tabla IV
Resumen de los casos de NTG. MC = mola completa; MP = mola parcial; AR = mola
de alto riesgo; BR = mola de bajo riesgo; Qx = quimioterapia profilctica con ACTD;
* = recibi dosis muy incompleta de quimioterpia profilctica; dp = das postevacuacin
de la mola; estadio = segn FIGO 2000; MTX = metotrexato; c = nmero de ciclos;
Leg = legrado; HA = histerectoma abdominal; ACTD = actinomicina-D
n. Edad Tipo mola Qx hCG criterio diagnstico Estadio Tratamiento
1 28 MC AR No* aumento 20 dp, metstasis vaginal II MTX x 3 c
2 34 MC BR No meseta 60 dp, metrorragias I MI Leg-MTX-HA
3 29 MC No meseta 40 dp, metrorragias I Leg-MTX
4 45 MC No
aumento 22 dp, metrorragias,
metstasis pulmonares
III MI Leg-MTX-HA
5 29 MC BR No meseta 28 dp I Leg-ACTD
6 23 MC BR No aumento 19 dp I ACTD-Leg
7 27 MC BR No aumento 19 dp I ACTD-Leg
8 46 MC No aumento 120 dp, metrorragias I Leg-ACTD
9 21 MC No aumento 22 dp, metrorragias I Leg-ACTD x 2c-MTX
10 23 MC No aumento 19 dp, metrorragias I MI Leg x 2-ACTD x 2 c-MTX
11 39 MC No meseta 18 dp I ACTD
12 45 MP No meseta 29 dp I Leg
13 17 MC S aumento 43 dp I MTX-Leg-ACTD
14 32 MC No aumento 133 dp I ACTD
15 53 MC No meseta 53 dp I MI HA-ACTD
16 33 MC No aumento 21 dp I Leg-ACTD
17 36 MP No meseta 30 dp I ACTD
18 37 no mola - CC en legrado por aborto I Leg-ACTD
elevada en ausencia de embarazo intrauterino
o ectpico es sugestiva de NTG, si bien tam-
bin hay que descartar los tumores germinales
de ovario o extraginecolgicos productores de
hCG. En nuestro centro una paciente con el
diagnstico de metstasis pulmonares de tu-
mor primario de origen desconocido termin
diagnosticndose de NTG no secundaria a
mola.
2.2. Estadiaje
El protocolo de estudio de la NTG para su
estadiaje incluye:
historia clnica y exploracin fsica,
determinacin de hCG plasmtica se-
manal,
anlisis sistemticos de sangre y orina
que incluyan funcin heptica, renal y
tiroidea,
radiografas de trax (el TAC puede
descubrir micrometstasis no visibles
en radiografas simples, aunque pro-
bablemente no modique la conducta
teraputica. Para el score de riesgo que
ms adelante comentaremos slo se tie-
ne en cuenta el nmero de metstasis
visibles radiogrcamente),
ecografa o TAC abdominoplvico,
TAC o RNM craneal (la presencia de
hCG elevada en lquido cefalorraqu-
deo puede sugerir metstasis cerebral),
en caso de metrorragia puede ser con-
veniente el estudio de la cavidad uteri-
na con legrado o biopsia. La ecografa
transvaginal o la RNM ayudan a valo-
rar el tamao de la lesin intrauterina
y la posibilidad de invasin miome-
trial (con riesgo de perforacin en un
legrado),
en casos con sospecha de metstasis no
detectadas el PET puede ayudar a lo-
calizarlas.
Existen numerosas clasicaciones de esta-
diaje de la NTG, pero a n de unicar crite-
rios hoy se ha impuesto la clasicacin de la
FIGO del ao 2000 (10) en cuatro estadios:
I. Enfermedad limitada al tero.
II. La NTG se extiende fuera del tero,
pero se limita a estructuras genitales
(anejos, vagina, ligamento ancho).
III. Metstasis pulmonares, con o sin afec-
tacin conocida del tracto genital.
Tabla V
Score de la FIGO para valoracin pronstica de la NTG
Puntuacin 0 1 2 4
Edad < 40 = > 40
Embarazo antecedente mola aborto trmino
Meses de intervalo < 4 4 - < 7 7 - < 13 = > 13
hCG IU/L pretratamiento < 10
3
10
3
- < 10
4
10
4
- < 10
5
= > 10
5
Tamao tumoral mayor cm (incluido tero) < 3 3 - < 5 = > 5
Sitio de metstasis pulmn bazo, rin gastrointestinal hgado, cerebro
Nmero de metstasis - 1 - 4 5 - 8 > 8
Fallo previo de quimioterapia - - monoterapia 2 o + frmacos
IV. Metstasis en cualquier otra localiza-
cin.
La FIGO recomienda adems que en cada
caso al lado del estadio se exprese un nmero
que es el resultado de la suma de puntos de un
score de factores de riesgo (10) (Tabla V). Los
casos con score de 7 o ms puntos se consideran
de alto riesgo para su estadio.
2.3. Tratamiento
No es objetivo de este trabajo el detallar
y discutir los diferentes protocolos existentes
para el manejo de la NTG, as pues, slo co-
mentaremos algunos datos, remitiendo al lec-
tor a varias citas seleccionadas (8, 9).
Est demostrado que el envo de la paciente
a un centro especializado en enfermedad trofo-
blstica, que tenga experiencia de muchos ca-
sos, aumenta las expectativas de supervivencia
y de conservacin de la fertilidad, de ah que en
muchos pases se haya centralizado la atencin
de esta enfermedad. Un ejemplo es el NETDC,
donde consiguen el 100% de remisiones com-
pletas de la NTG en los estadios I y II, el 99%
en el III y cerca del 80% en el IV (9).
En el estadio I se empieza generalmente el
tratamiento con quimioterapia con un solo
agente, bien metotrexato o bien actinomici-
na-D, o lo que puede ser mejor administrando
ambos agentes secuencialmente, alternndo-
los en cada ciclo de tratamiento. Muchos pro-
tocolos repiten los ciclos de quimioterapia a
plazo jo, pero otros como el del NETDC los
repiten en funcin de la respuesta de la hCG
(el ciclo se repite cuando la hCG se estabiliza
en meseta durante 3 semanas, no desciende
ms de una unidad logartmica en 18 das o
vuelve a aumentar). En caso de que se esta-
blezca resistencia a la monoterapia se procede
a terapia combinada con diferentes frmacos,
como por ejemplo: MAC = metotrexato +
actinomicina-D + ciclofosfamida, o EMA =
etopsido + metotrexato + actinomicina-D.
La histerectoma est justicada si no se de-
sea conservar la fertilidad, pero en la mayora
de los casos es innecesaria. En algunos centros
logran evitarla incluso en casos complicados
con lesiones invasivas perforadas o con gran
hemorragia a base de operaciones de reseccin
local de la lesin (localizada por arteriografa
o TAC) o de quimioterapia intraarterial.
En los estadios II y III con score de bajo ries-
go la conducta suele ser inicialmente similar
a la del estadio I. En cambio, en los casos con
score de alto riesgo la quimioterapia inicial
ya suele ser la combinada, y si se producen
resistencias se pasa a segundas lneas de qui-
mioterapia combinada como es EMA-CO =
etopsido + metotrexato + actinomicina-D
alternando con ciclofosfamida + vincristina;
EMA-EP = etopsido + metotrexato + acti-
nomicina-D alternando con etopsido + cis-
platino; y otras combinaciones que aaden a
alguno de los anteriores agentes otros: taxol,
5-uoruracilo, ifosfamida, bleomicina, vim-
blastina, etc.
En el estadio IV, adems de la quimiotera-
pia similar a la antes citada para los casos de
score de alto riesgo, se pueden necesitar trata-
mientos regionales especcos de las localiza-
ciones metastsicas como la radioterapia cra-
neal, la craneotoma para complicaciones de
metstasis cerebrales, la hepatectoma parcial,
esplenectoma, etc.
Tras la remisin de la NTG (hCG negativa
durante 3 semanas consecutivas) es obligado
el seguimiento de la hCG mensual durante
un ao, aadiendo contracepcin ecaz pre-
feriblemente con anticonceptivos orales. En el
estadio IV el seguimiento se debe prolongar
a 2 aos (9).
En la Tabla IV se expone el tratamiento de
los 18 casos de NTG de nuestro estudio, en el
que seguimos los protocolos del NETDC. To-
dos respondieron a la monoquimioterapia con
un nico agente o secuencial (alternando me-
totrexato con actinomicina-D), no precisan-
do ninguno quimioterapia combinada. En 12
casos se hizo legrado uterino antes o despus
de un ciclo de quimioterapia. En 3 casos por
descendencia completada se practic histerec-
toma y en los 3 se descubri invasin miome-
trial del tejido molar. Un cuarto caso de mola
invasiva diagnosticada por ecografa en una
paciente joven no precis histerectoma (caso
n. 10). De los 2 casos con metstasis, el n. 1
con metstasis vaginales respondi con tres
ciclos de metotrexato y el n. 4 con metstasis
pulmonares respondi con un nico ciclo de
este agente. El CC, caso n. 18, se cur con un
solo ciclo de actinomicina-D despus del legra-
do que lo diagnstic. Curiosamente tena una
hCG previa a la quimioterapia de 1.814.196
mUI/ml que se negativiz en 18 das.
El TTSP es una variante rara del CC, com-
puesto casi exclusivamente por trofoblasto
intermedio mononuclear similar al trofoblas-
to que en el embarazo normal invade el mio-
metrio y las arterias espirales. Produce menos
hCG que el CC por lo que en este tumor no
es un marcador tumoral tan ideal. Por inmu-
nohistoquimia se ve que produce alfafetopro-
tena, pero la expresa poco a nivel plasmtico.
Es mucho menos sensible a la quimioterapia
que el CC, y aunque algunos casos se curan
con un legrado, con frecuencia precisa histe-
rectoma para controlarlo. En casos de mets-
tasis obliga a quimioterapias intensivas com-
binadas. En nuestro centro slo tuvimos la ex-
periencia de una consulta de segunda opinin
por un caso que se trat con histerectoma.
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de la International Society for the Study of Tro-
phoblastic Disease (ISSTD) http: //www.isstd.
org/gtd/index.html.
7. EMBARAZO, LACTANCIA
Y CNCER DE MAMA
Santiago Lizarraga Bonelli,
Manuel Garca Manero y Guillermo Lpez Garca
La aparicin de procesos neoplsicos du-
rante la gestacin es una situacin que altera
los cnones clsicos del diagnstico, modica
los procedimientos teraputicos y supone para
la paciente y su entorno tener que adoptar de-
cisiones difciles. Como, adems, se trata de
cuadros cuya frecuencia es muy baja la expe-
riencia del mdico suele ser limitada, lo que
diculta el consejo teraputico. Sin embargo,
es imprescindible el papel de los facultativos
a la hora de dirigir, aconsejar y acompaar a la
mujer gestante afecta de un cuadro neoplsico
teniendo como n y reto el conseguir una e-
caz conducta oncolgica y un buen resultado
perinatal, aunque no siempre sea fcil.
Actualmente parecen superadas aquellas
conductas simplistas que defendan la supre-
sin de la gestacin en todos los supuestos
oncolgicos relacionados con el embarazo. El
avance de las terapias oncolgicas, el conoci-
miento de su inuencia sobre el embrin-feto
y el gran desarrollo de los cuidados neonata-
les, hacen posible que se articulen secuencias
teraputicas que permitan un correcto trata-
miento del tumor maligno as como preservar
la viabilidad gestacional en la mayora de los
casos. Para las situaciones lmite en las que
resulte ms difcil conseguir estos dos nes
se tendrn en cuenta otros aspectos no menos
importantes como son los condicionantes ti-
cos y morales de las conductas que se preten-
dan realizar y por encima de todo la voluntad
de la paciente que en ltimo caso tomar la
decisin tras un asesoramiento mdico basado
en la experiencia propia y de los grupos de
trabajo.
La neoplasia maligna ginecolgica que con
ms frecuencia aparece durante la gestacin
es el cncer de mama. Esta asociacin plan-
tea mltiples interrogantes y para su correcto
tratamiento es necesario conocer una serie de
aspectos generales, as como evaluar la reper-
cusin que tienen los distintos esquemas de
tratamiento oncolgico sobre el embarazo y
as poder ofrecer secuencias teraputicas acep-
tables y ecaces. A continuacin se realiza una
puesta al da de todos estos aspectos.
1. Frecuencia del cncer de
mama y embarazo
Los procesos oncolgicos que con ms fre-
cuencia se asocian a la gestacin son el cncer
de mama y el cncer invasor de cuello uterino,
representando cada uno el 25% del total de
64 Santiago Lizarraga Bonelli / Manuel Garca Manero / Guillermo Lpez Garca
cnceres y embarazo. A distancia y en orden
decreciente de frecuencia aparecen otras neo-
plasias como los melanomas, cncer de ova-
rio, cncer tiroideo, leucemias y linfomas, y
los tumores malignos de origen colorrectal y
seos (1).
La asociacin de cncer de mama y emba-
razo se dene como la aparicin de un tumor
maligno mamario en la gestacin o durante el
primer ao postparto. La frecuencia real del
cncer de mama asociado a la gestacin no es
fcil de determinar ya que el perodo latente
de esta neoplasia hace posible que un nmero
no despreciable de estas pacientes hayan podi-
do estar embarazadas durante la evolucin de
la enfermedad. El cncer de mama se diagnos-
tica, por trmino medio en una de cada 3.000
gestaciones (2).
La frecuencia global oscila entre el 0,2 y el
3,8% del total de los tumores malignos de la
mama (3, 4). Esta frecuencia aumenta si slo
se consideran los cnceres que aparecen en
mujeres en edad frtil o con edades inferiores
a los 30 aos estando entonces en el rango en-
tre el 7 y el 34% segn las series (5). La edad
media de aparicin del cncer de mama en la
mujer embarazada es de 36 aos.
Todos estos datos son aportados por la lite-
ratura internacional; tambin mostramos las
frecuencias obtenidas en una amplia serie de
pacientes con cncer de mama tratadas en el
Servicio de Ginecologa Oncolgica del Hos-
pital Universitario Gregorio Maran de Ma-
drid desde 1993 hasta 2003. Durante este pe-
rodo de tiempo se han diagnosticado un total
de 2.044 casos de cncer de mama, inltrante
o in situ. La asociacin de carcinoma mamario
y gestacin se produjo en 27 pacientes, lo que
supone una tasa de 1,32% del total. La situa-
cin menstrual de la poblacin se muestra en
la Tabla I.
Cuando la frecuencia de aparicin la re-
ferimos a la poblacin frtil, con 45 aos o
menos, la tasa de aparicin en esta serie es del
2,78%.
Tabla I
Ca. mama y gestacin. Frecuencia global
Poblacin global Casos %
Postmenopusica 1.335 65,28
Cclica 682 33,37
Gestante 27 1,32
Total 2.044 100
En esta poblacin de mujeres de Madrid,
la edad media se sita en 38,14 aos, con una
desviacin tpica de 4,10 aos. La pacien-
te ms joven diagnosticada tena 32 aos y la
mayor 44 aos.
El anlisis del momento del embarazo en el
que se diagnostic el cncer de mama arroja los
siguientes resultados. Del total de las pacientes
de la muestra, slo 2 mujeres (un 7,4%), fueron
diagnosticadas durante el primer trimestre del
embarazo, semanas 7 y 10 respectivamente. El
mayor nmero de casos aparecieron durante el
segundo y tercer trimestre, 19 casos (70,3%),
con la siguiente distribucin:
Amenorrea Casos % del total
20 24 sem. 1 3,7
25 30 sem. 4 14,8
+ 30 sem. 14 51,8
El resto, 6 pacientes (22,2%), fueron cnce-
res diagnosticados en el puerperio inmediato,
lactancia (4 casos), o antes del ao del parto (2
casos). Los analizaremos de manera conjunta
ya que no presentan caractersticas diferentes
de los tumores que aparecen antes del parto.
2. Diagnstico del cncer de
mama durante el embarazo
Es especial el cncer de mama durante
la gestacin? La respuesta a esta pregunta
es clara: s. Sin embargo, esta armacin tan
Embarazo, lactancia y cncer de mama 65
categrica no quiere decir que el embarazo
provoque un cambio sustantivo en la evolu-
cin de la enfermedad. Durante tiempo se ha
tenido la sensacin que la asociacin entre la
gestacin y el cncer de mama supona una
evolucin desfavorable de la enfermedad en
todos los casos y produca una disminucin
dramtica de la supervivencia de las pacien-
tes. Es cierto que en la mayora de las series
histricas los estadios de la enfermedad son
ms altos en las mujeres embarazadas que en
las no gestantes y lgicamente esto supone
una evolucin ms desfavorable. Sin embar-
go, al realizar un cuidadoso anlisis se pone
de maniesto que los factores que provocan
esta situacin no estn motivados tanto por
el embarazo sino por otros que estn ligados
a la edad de las pacientes, y al retraso en el
diagnstico al no identicar las formas de
aparicin en la mama gestante.
En trminos generales se puede armar
que la gestacin retrasa signicativamente el
diagnstico del cncer de mama (7). Esto es
as debido a que durante el embarazo se pro-
ducen cambios muy importantes tanto en la
anatoma mamaria, con proliferacin intensa
tbulo-alveolar, aumento dramtico de la vas-
cularizacin de la glndula y cambios en el me-
tabolismo celular que son progresivos hasta el
parto. Todos estos acontecimientos hacen a la
mama grvida mucho ms difcil de explorar,
la exploracin clnica (bimanual) ofrece menos
datos conforme aumenta la edad gestacional y
por ello resulta muy importante una minuciosa
exploracin clnica de la mama en las primeras
semanas de gestacin. Por otro lado, los cam-
bios siolgicos gravdicos limitan la sensibili-
dad de la mamografa y la ecografa (8, 9).
A esta dicultad se asocia con relativa fre-
cuencia la falta de atencin en la aparicin de
sntomas mamarios (aumentos de densidad
glandular, dolor, telorrea) por parte de los obs-
tetras, que los asumen como cambios de la
mama gestante. Probablemente esto explica,
en parte, la creencia de que el embarazo inuye
sobre el cncer de mama hacindolo evolutiva-
mente mucho ms agresivo, siendo el diagns-
tico primario en estadios ms avanzados. Sin
embargo, la forma de aparicin ms comn
del cncer de mama durante el embarazo es el
ndulo palpable (10), siendo la mastitis carci-
nomatosa excepcional, 1-2% de los casos (11).
De las pruebas convencionales para el diag-
nstico por la imagen de la patologa mama-
ria podemos exponer lo siguiente:
2.1. Mamografa bilateral
Es una tcnica radiolgica que no inter-
ere con el desarrollo del feto ni limita la
posibilidad de la futura lactacin. Debido a
los cambios siolgicos gravdicos la tcnica
sufre una disminucin de la sensibilidad y es-
pecicidad, con una tasa de falsos negativos
de hasta un 50% para algunos autores (3). Sin
embargo, Swinford (12), en un estudio en el
que comparaba las imgenes mamogrcas de
pacientes antes y durante la gestacin no en-
contr diferencias signicativas en cuanto a la
densidad mamaria. Liberman y colaboradores
(17), en una serie publicada en el ao 1994,
dan una sensibilidad a la prueba de slo el
78% y Ahn (18), en otra serie retrospectiva,
aporta una sensibilidad del 86,8%.
Es pronto para poder establecer el bene-
cio que la mamografa digital puede ofrecer al
diagnstico de la neoplasia mamaria durante
la gestacin.
2.2. Ecografa mamaria
El empleo de ultrasonidos con equipos
de alta denicin y sondas de alta frecuencia
permite la discriminacin entre las lesiones
qusticas y slidas y es muy til para la con-
rmacin de la puncin bipsica de las lesio-
nes mamarias (14). Esta tcnica no discrimina
entre lesiones benignas y malignas de manera
completamente concluyente.
2.3. Puncin biopsia
Las indicaciones para la obtencin de ma-
terial histolgico procedente del tejido ma-
mario sospechoso por la clnica y/o por pro-
cedimientos de imagen son idnticas a las de
la mujer no embarazada y de tal manera no
hay justicacin alguna para omitir el estudio
anatomopatolgico ante la sospecha de pato-
loga tumoral en la mama gestante (15).
2.4. Resonancia nuclear magntica de la mama
Al ser una tcnica que no emplea radiacio-
nes ionizantes, es segura para el feto y puede
ser utilizada durante la lactacin; las series son
limitadas, pero, en relacin con los resultados
en pacientes no embarazadas, la ecacia para
un diagnstico able es alta (16, 18).
Por tanto, los medios convencionales para
el diagnstico de los tumores mamarios pre-
sentan las mismas indicaciones para la mujer
gestante que para la no gestante con algunas
modicaciones en cuanto a la sensibilidad
de las mismas, que dependen de los cambios
anatmicos de la glndula mamaria durante
el embarazo. Es fundamental en la embara-
zada la exhaustiva exploracin clnica duran-
te las primeras semanas de su gestacin y se
considera mala praxis no emplear todas las
tcnicas de diagnstico, incluidas las puncio-
nes para la obtencin de material histolgico;
la frecuencia de aparicin de fstula lctea es
despreciable.
La pregunta que nos podemos hacer es si
la manera de debutar la neoplasia maligna
mamaria durante el embarazo es distinta a la
de la mujer no gestante. En muchas series se
observa cmo no existen grandes diferencias.
Si bien es cierto que la clnica ms comn es
la presencia de un ndulo palpable en algn
momento del embarazo (20), excepcional-
mente podemos observar otro tipo de sinto-
matologa como telorrea y telorragia. Como ya
se ha mencionado, el carcinoma inamatorio,
comnmente asociado a la gestacin, no es
una circunstancia frecuente. En la poblacin
que estamos analizando la distribucin del
sntoma primario encontrado lo describimos
en la Tabla II, en la que el tumor palpable,
generalmente grande, es el sntoma predomi-
nante, independientemente del momento del
embarazo. Slo hay dos casos que debutaron
uno con una telorrea sanguinolenta y el otro
con telorragia, que adems se asociaba al tu-
mor palpable.
Tabla II
Sntoma primario y tamao tumoral (T)
Tumor 25 casos 95,2%
Telorragia 2 casos 4,8%
Tenemos informacin sobre el tamao de
la tumoracin mamaria inicial y este criterio
s es diferencial ya que se trata de neoplasias
ms grandes que las que se diagnostican fuera
del embarazo. Utilizando la clasicacin tra-
dicional de la UICC, los 27 cnceres de mama
diagnosticados durante el embarazo se distri-
buyen de la siguiente forma.
T1 < 2 cm 2 casos 7,04%
T2 >2 < 5 cm 12 casos 44,4%
T3 > 5 cm 10 casos 37,1%
T4 Piel / msculo 3 casos 11,1%
Ms del 80% de los tumores pueden ser
considerados localmente avanzados tenien-
do en cuenta su tamao inicial.
De los mtodos diagnsticos comnmente
empleados hemos observado cmo la mamo-
grafa bilateral presenta unos falsos negativos
de 11,6%, fundamentalmente provocados por
la alta densidad de la mama grvida. Sin em-
bargo, la asociacin de la ecografa mamaria
nos ha permitido establecer un diagnstico
de alta sospecha en la mayora de los casos y
adems la tcnica sonogrca facilita la loca-
lizacin del rea a puncionar. En el 78,5% de
los casos la ecografa mamaria identica el
tumor y permite su correcta localizacin para
ser biopsiado en nuestra serie y es una tcnica
de fcil realizacin, inocua para el desarrollo
de la gestacin y que adems complementa a
la mamografa.
Hemos empleado con mucha frecuencia
la obtencin de muestras histolgicas me-
diante la biopsia con aguja gruesa (BAG).
Tenemos mucha seguridad en la tcnica y no
hemos encontrado grandes problemas en la
realizacin, siendo la aceptacin de las pa-
cientes muy buena. La BAG se ha realizado
en un total de 23 pacientes (85,7%). En las
4 restantes se efectu de entrada una biopsia
quirrgica a cielo abierto inmediatamente
antes del tratamiento primario. El diagns-
tico de sospecha se conrm en el 86,3% de
los casos. El grado de diferenciacin tumoral
y el perl inmunohistoqumico se obtienen
con la misma seguridad. Por todo ello con-
sideramos a esta tcnica de eleccin para el
diagnstico de certeza histolgico puesto que
da una informacin esencial para el correcto
conocimiento del tumor.
La extirpe celular de los tumores mama-
rios malignos que se diagnostican durante la
gestacin es similar a la encontrada fuera del
embarazo (25). La variedad histolgica ms
frecuentemente hallada es ductal inltrante
seguida por el carcinoma lobulillar inltrante
a mucha distancia. En nuestra poblacin se ha
encontrado la misma proporcin (Tabla III).
Tabla III
Variedad histolgica
Histologa Casos %
Ductal infiltrante 25 85,71
Lobulillar infiltrante 2 14,29
Resulta llamativo observar, tanto en las se-
ries histricas como en nuestra poblacin, la
inexistencia del carcinoma in situ de mama en
las mujeres gestantes.
La afectacin metastsica de los ganglios
axilares suele ir asociada al tamao del tumor
mamario, como factor fundamental, aunque
no probablemente nico. En las series revi-
sadas de la literatura y en la nuestra propia
la afectacin axilar es ms elevada que la ob-
servada en las pacientes fuera del embarazo.
Middleton (26), ofrece unas tasas del 54%
de afectacin axilar y en nuestra serie es del
51%. Hemos advertido invasin extranodal
sobre todo en las axilas con ms de 4 ganglios
metastatizados por el tumor.
Es preciso mencionar que tanto el grado de
diferenciacin tumoral como el perl inmuno-
histoqumico de los cnceres de mama que se
diagnostican durante el embarazo representan
dos aspectos diferenciales de estas neoplasias
cuando se comparan con las neoplasias ma-
marias fuera de la gestacin. Es conocido que
los cnceres mamarios que aparecen durante
la gestacin son ms indiferenciados (21). De
manera grca lo podemos ver en la distribu-
cin de los distintos grados de diferenciacin
de los tumores malignos de nuestra poblacin
(Tabla IV).
Tabla IV
Grado de diferenciacin tumoral
Diferenciacin Casos %
G1 0 0,0
G2 11 40,7
G3 16 59,3
En cuanto al perl inmunohistoqumico
de estos tumores podemos decir que no hay
un patrn comn y no es fcil realizar compa-
raciones con la conducta de los cnceres que
se diagnostican fuera del embarazo, ya que se
imbrican factores que no estn relacionados
nicamente con la gestacin, tales como la
edad de las pacientes entre otros (22). Con es-
tas reservas, mostramos los factores inmuno-
histoqumicos de los tumores diagnosticados
en nuestro medio (Tabla V).
Tabla V
Perfil inmunohistoqumico
Patrn IHQ Casos %
RE+ / RP+ 2 7,4
RE- / RP+ 4 14,8
RE- / RP- 16 59,2
Desconocido 5 18,5
Fcilmente puede observarse que la fre-
cuencia de tumores no hormonodependientes
es de aproximadamente el 60%, mientras que
un 7,4% presentan receptores frente a estr-
genos y progesterona.
Otros determinantes inmunohistoqumi-
cos presentan, adems, una dinmica especial
tanto en el curso de la gestacin como en la
lactancia. La presencia del Ki-67 > 20% sue-
le ser alta (22), en nuestra serie aparece en el
70% de los tumores sin diferencias entre el
embarazo y la lactancia. La sobreexpresin de
HER-2/neu en nuestra poblacin aparece en
el 16,5% de los tumores; tampoco hay dife-
rencias signicativas entre los casos que se
diagnostican durante el embarazo de aquellos
que se diagnostican en la lactancia.
La inuencia que puede tener el embarazo
en determinar este tipo de comportamiento
biolgico de los cnceres en este grupo pecu-
liar de la poblacin es, como ya se ha dicho,
difcil de determinar.
3. Tratamiento del cncer de
mama durante el embarazo
El embarazo modica tanto el tratamiento
primario como la secuencia de los tratamien-
tos complementarios del cncer de mama?
Probablemente tengamos que responder que
s, aunque nos enfrentamos a diversos escena-
rios, cada uno con sus propias peculiaridades.
Es fundamental considerar el momento de
la gestacin en el que se realiza el diagnstico
ya que las controversias ms importantes se
establecen en los casos en los que el cncer de
mama aparece durante las primeras semanas
de gestacin. Globalmente considerado, el
primer trimestre del embarazo supone una
gran dicultad a la hora del diseo teraputi-
co; la viabilidad del producto de la gestacin
est muy alejada y la interaccin de los tra-
tamientos complementarios, quimioterapia
y/o radioterapia, sobre el desarrollo normal
del embrin provoca no pocos interrogantes
entre los autores (23). La conductas se sim-
plican cuando la edad gestacional permite
conseguir en un plazo de tiempo breve, 7-10
semanas, una viabilidad fetal suciente como
para interrumpir la gestacin. Los avances de
la Neonatologa hacen posible un pronstico
favorable de recin nacidos por encima de las
30 semanas de gestacin.
Durante las dcadas de los cincuenta y se-
senta del siglo pasado se recomend el aborto
en las gestantes con cncer de mama. Actual-
mente se sabe que esta prctica no ha supuesto
una mejora de la supervivencia de estas pa-
cientes ni tena inuencia en el curso de la
enfermedad (24, 25). Las embarazadas en el
primer trimestre que requieran tratamientos
sistmicos o aquellas con tumores disemina-
dos debern ser muy bien informadas para
que puedan tomar una decisin sobre su ges-
tacin. El soporte psicolgico de la gestante y
el entorno familiar y la existencia de un equi-
po multidisciplinar para estos casos es funda-
mental.
Si se tiene en cuenta la edad gestacional, los
protocolos teraputicos del cncer de mama
durante el embarazo son los mismos que para
el de la mujer no gestante y se basan en el
estadio de la enfermedad, situacin local y es-
tudio de extensin, modicando la secuencia
en relacin con su posible interaccin con el
embrin-feto.
3.1. Ciruga
El tratamiento de eleccin para los estadios
iniciales de la enfermedad es el quirrgico. La
mastectoma radical modicada y los proce-
dimientos conservadores se pueden emplear
siempre que estos ltimos puedan comple-
mentarse con radioterapia sobre la mama sin
provocar dao fetal. Gentilini y colaboradores
(22), muestran los procedimientos quirrgi-
cos en pacientes gestantes (21 casos) y lactan-
tes (17 casos); los resumimos en la Tabla VI
que aparece en el artculo de la literatura.
Tabla VI
Tto. quirrgico
Gestantes
(n = 21)
Lactantes
(n = 17)
Cuadrantectoma y
linfadenectoma axilar
9 6
Cuadrantectoma y
ganglio centinela
6 3
Mastectoma radical
modificada
6 8
Tomado de: GENTILINI, M., MASULLO, N. et al., Breast
cancer diagnosed during pregnancy and lactation: bio-
logical features and treatment options, Eur. J. Sur.
Onco., 2005; 31, 232-236.
Los resultados de nuestra serie son algo dis-
tintos ya que hemos empleado con ms fre-
cuencia los procedimientos radicales. La mas-
tectoma radical modicada (tipo Madden)
se ha utilizado en 25 mujeres, 92,5%, y en
slo dos ocasiones hemos realizado un proce-
dimiento conservador, cuadrantectoma y lin-
fadenectoma axilar. En este tipo de pacientes
nunca hemos utilizado la deteccin del gan-
glio centinela.
Existen referencias bibliogrcas en las que
no se encuentran diferencias signicativas en
cuanto a supervivencia para las tcnicas qui-
rrgicas conservadoras de la mama cuando
se utilizan en el segundo y tercer trimestres
de la gestacin posponiendo la radioterapia
complementaria despus del parto (27). El
intervalo mximo de tiempo entre el procedi-
miento conservador y la radioterapia comple-
mentaria no debe superar las 7 semanas.
La conferencia de consenso (28) del ao
2001 sobre las indicaciones del ganglio cen-
tinela en el cncer de mama estableci que la
posibilidad de su empleo en mujeres embara-
zadas no est an totalmente asentada debido
a la falta de informacin sobre los posibles
efectos de la tcnica sobre el feto y a la falta de
valor predictivo de las series.
3.2. Radioterapia
Los efectos biolgicos de la radioterapia
sobre los tejidos fetales dependen de la edad
gestacional y de la dosis administrada (29). En
trminos generales, el tratamiento con radia-
cin durante la gestacin debe realizarse una
vez que se produzca el parto por cualquier va.
No hay seguridad cuando se utiliza con el feto
intrautero ya que los tejidos fetales son muy
sensibles a los efectos teratgenos de los Rx.
En caso de realizar ciruga conservadora y
posterior radioterapia complementaria es ne-
cesario informar a la paciente de la imposi-
bilidad de lactar. Como ya se ha indicado, el
intervalo de tiempo mximo entre el procedi-
miento quirrgico y la radioterapia no debe
superar las 7 semanas para que no se pierda
ecacia teraputica. Cualquier situacin que
demore este tiempo debe plantear un cambio
de estrategia como sustituir el procedimiento
conservador por la mastectoma.
3.3. Quimioterapia
El empleo de quimioterapia en el trata-
miento del cncer de mama es cada vez ms
frecuente y se usan distintos regmenes de
drogas. La seguridad en el empleo de quimio-
terpicos durante la gestacin no es fcil de
determinar ya que los protocolos se disean
para pacientes no gestantes y, adems, duran-
te el embarazo se producen cambios orgnicos
que condicionan variaciones farmacocinticas
de los agentes que se utilizan en cada caso. Por
otro lado, cada agente puede inuir de distin-
ta forma sobre el desarrollo del embarazo o
puede tener distinta potencia teratognica.
La quimioterapia se emplea como terapia
adyuvante en tumores de cualquier tamao
con afectacin axilar o en tumores de ms de
un centmetro independientes de la afectacin
axilar. En los tumores localmente avanzados e
inamatorios la quimioterapia se utiliza como
tratamiento estndar inicial o neoadyuvante.
La utilizacin de estos frmacos durante el
primer trimestre de la gestacin puede pro-
vocar teratogenia, aborto y efectos yatrgenos
dependiendo del preparado. En el perodo de
organognesis, de la quinta a la dcima sema-
na, predominan los fenmenos de teratogenia,
apareciendo malformaciones que superan 5-6
veces lo esperable (30). En el perodo fetal que
va desde las 11 a las 40 semanas disminuye la
frecuencia de malformaciones excepto las del
SNC y las gonadales; sin embargo, aumentan
las tasas de crecimiento intrauterino retarda-
do asociado al empleo de quimioterapia.
En cuanto a las diferentes drogas sabemos
que 5FU, ciclofosfamida y doxorrubicina son
bastante seguras durante el segundo y tercer
trimestres (31). El metrotexato parece que
tampoco tiene un gran efecto teratgeno cuan-
do se utiliza en estas fechas, pero la mayora
de los onclogos preere evitar su utilizacin
durante el embarazo por la interaccin de su
metabolismo con el tercer espacio que supone
el lquido amnitico. Los taxanos, docetaxel y
placitaxel, administrados durante el segundo
y tercer trimestres han producido recin naci-
dos normales (33).
La administracin de quimioterapia debe
interrumpirse tres semanas antes del parto
para evitar las complicaciones de neutropenia
y trombopenia inducidas por estas drogas tan-
to en la madre como el feto. Adems, por su
excrecin por la leche materna, deber contra-
indicarse la lactancia (32).
3.4. Hormonoterapia
El empleo de antiestrgenos durante la ges-
tacin no est indicado, aunque no hay mucha
informacin al respecto parece restringido al
tumor metastsico (34).
Tampoco disponemos de informacin sobre
la inuencia que los nuevos procedimientos
teraputicos con inhibidores de la enzima aro-
matasa puedan ejercer en mujer embarazada
afecta por un cncer de mama.
4. Resultados. Cncer de
mama y gestacin
Despus de todo lo expuesto no es sencillo
establecer un protocolo nico para el manejo
de estas pacientes ya que las situaciones son
diversas y su abordaje es distinto. Las premi-
sas bsicas ya se mencionaron al principio de
esta exposicin e intentarn conjugar el bi-
nomio formado por dos aspectos: el primero,
ofrecer un tratamiento oncolgico que resulte
ecaz en cada caso y, el segundo, salvaguardar
en la medida de lo posible el desarrollo y la
viabilidad de la gestacin. Como tambin se
ha citado antes, el abordaje multidisciplinar
de estos casos es fundamental para obtener los
mejores resultados posibles. La participacin
informada de la mujer y de su entorno fami-
liar en la toma de decisiones es otro aspecto
esencial as como el soporte psicolgico que
siempre requieren estas situaciones.
Para poder tener una idea de los resultados
teraputicos de esta enfermedad cuando apa-
Tabla VII
Autor n. Estadio CX (%) RT (%) QT (%) EG (%) Parto (%) Malform. (%) Supervivencia (%)
Byrd et al. 24
I-II= 41,5
III-IV= 58,5
83 8 100 38 0 SLE= 70
King et al. 63
I-II= 47
III-IV= 16
95 -- -- --
8 C
92 V
-- SG= 53
Zemlikis et al. 118
I-II= 85,5
III-IV= 14,5
75 62 22 38.3
35 C
65 V
0 SG= 49
Berry et al. 20
I-II= 50
III-IV= 50
55 0 100 34.7
75 C
25 V
0 --
Giacalone et al. 20
I-II= 45
III-IV= 55
55 0 100 34.7
70,6 C
29,4 V
0 --
Tomado de: PAVLIDIS, N. y PENTHEROUDAKIS, G., The pregnant mother with breast cancer: Diagnostic and thera-
peutic management, Cancer Treat. Rev., 2005; 31: 439-447.
CX= Ciruga RT= Radioterapia
QT= Quimioterapia EG= Edad gestacional media del parto
Tabla VIII
Cncer de mama y embarazo. Edad: 34,5 (30-40)
N = 21 N = 21
Tumor 2,4 (0,8-12 cm) 2,9 (1-10 cm)
P N0 11 8
P N (+) 10 13
RE y RP (-) 6 12
RE o RP (+) 7 5
G1 2/15 7/21
G2-3 13/15 11/21
Ki - 67 15/20 14/21
Cerb-2/neu 5 8/21
Invasin V.P. 9 11
I.E.O. (Miln) 2005 CUN 2006
Casustica Clnica Universitaria de Navarra / I.E.O.
Tabla IX
Cncer y embarazo. Casustica CUN
Ca. mama 21
Ca. cuello uterino 5
Ca. ovario 4
Ca. vagina 1
Linfoma 4
Recto 4
Tiroides 4
Melanoma 2
Sarcomas 7
Pulmn 2
Estmago 1
Cavum 1
Lengua 1
TOTAL 57
rece durante la gestacin es obligado acudir
a los datos de las revisiones bibliogrcas ya
que se trata de situaciones de baja frecuencia
de aparicin. Antes de exponer los resultados
obtenidos en nuestra serie, merece la pena
mencionar los datos de una publicacin apa-
recida el ao pasado, ya mencionada en este
trabajo, cuyo primer rmante es Pavlidis (21),
en la que se ofrecen resultados de algunas se-
ries histricas y con un nmero suciente de
casos (Tabla VII).
El anlisis global de los datos expuestos en
la tabla permite armar que las series no son
homogneas ya que las gestantes son diagnos-
ticadas en estadios tumorales diferentes y esto
es esencial a la hora de planicar los procedi-
mientos teraputicos y su secuencia. Cuando
los estadios tumorales son iniciales, I y II, la
ciruga es el tratamiento inicial. Los procedi-
mientos quirrgicos generalmente son radi-
cales, mastectoma modicada, aunque en al-
gunas series se han empleado tcnicas conser-
vadoras, incluso ganglio centinela, cuando se
poda interrumpir el embarazo por estar cerca
del trmino antes de superar el plazo mximo
para utilizar radioterapia complementaria. En
los casos avanzados, III y IV, la quimioterapia
neoadyuvante es la modalidad ms empleada
con regmenes convencionales tipo FAC, que
son los que menos intereren con el desarro-
llo de la gestacin siempre despus del primer
trimestre.
El parto se ha producido cerca del trmino
de la gestacin. Los partos pretrminos pre-
sentan una edad gestacional que en la actuali-
dad no supone grandes dicultades de manejo
para un servicio de neonatologa medio. As
mismo los pesos del recin nacido se encuen-
tran en rangos acordes con su amenorrea en el
momento del parto. La modalidad del parto,
excepto en una serie, es con ms frecuencia la
cesrea. Esta tasa tan elevada de parto abdo-
minal est motivada por la nalizacin de la
gestacin, que debe acomodarse a la secuencia
teraputica oncolgica y a las condiciones cl-
nicas y emocionales de las pacientes a las que
se evita prolongadas inducciones del parto.
Llama la atencin la ausencia de malfor-
maciones en los recin nacidos en las series
analizadas, a pesar del empleo generalizado
de citostticos e incluso de procedimientos
radioterpicos.
Los resultados de supervivencia se aseme-
jan a los de las series de mujeres no gestantes
si los referimos al estadio tumoral. Por tanto,
el cncer de mama asociado a la gestacin no
presenta una evolucin ms desfavorable que
el cncer mamario fuera del embarazo, estadio
por estadio.
Los datos de nuestra poblacin son bastan-
te acordes con los encontrados en las series
publicadas y se resumen a continuacin. La
distribucin de las mujeres diagnosticadas de
cncer de mama durante el embarazo se orde-
na en relacin con el tiempo de gestacin de
la siguiente forma (Tabla X).
Tabla X
Aparicin del cncer de mama en la gestacin
Diagnstico Casos %
<20 sem. 2 7,4
20 24 sem. 1 3,7
25 30 sem. 4 14,8
+ 30 sem. 14 51,8
Lactancia 4 14,8
+ 5 meses postparto 2 7,4
Los dos casos diagnosticados durante el
primer trimestre de la gestacin lo fueron en
las semanas 7 y 10. La gestante de 7 semanas
se trat de una primigesta a la que se realiz
una estimulacin de la ovulacin con gonado-
tropinas, pauta lenta, por un factor femenino
probablemente relacionado con su edad, es la
paciente de ms edad de la serie con 44 aos.
El embarazo se interrumpi espontneamente
y se realiz un legrado evacuador y posterior
planicacin del tratamiento oncolgico de
manera estndar. La gestante de 10 semanas
tampoco present grandes dicultades para el
abordaje oncolgico del cuadro ya que se tra-
taba de una tercigesta con diagnstico de ges-
tacin anembrionada que tambin se evacu
mediante legrado evacuador. El diagnstico
en estos dos casos se realiz por el hallazgo
de una tumoracin palpable en la mama y se
conrm mediante biopsia con aguja gruesa
(BAG). Realizamos una inhibicin de la lac-
tacin, Dostinex, a las dosis convencionales,
y el tratamiento inicial fue el quirrgico me-
diante tcnicas conservadoras en ambos casos
seguidas de RDT y QT complementarias al
ser tumores de ms de un centmetro de di-
metro mximo. La gestante de 7 semanas no
tuvo afectacin axilar (N0) y la de 10 semanas
present metstasis en dos de los doce gan-
glios obtenidos en la linfadenectoma (2/12),
sin invasin estranodal. Se trat de dos esta-
dios iniciales, I y IIA respectivamente.
Hemos tratado un caso diagnosticado en
la vigsimo tercera semana de gestacin que
debuta con un carcinoma localmente avanza-
do de 6 cm en la mama derecha y un bloque
adenomeglico de 4 cm en axila homolateral
y estudio de extensin negativo. Con el con-
sentimiento de la paciente se instaur trata-
miento de QT neoadyuvante con esquema de
FACx3 ciclos con una respuesta clnica parcial
del 60%, posterior mastectoma radical mo-
dicada y linfadenectoma axilar en la semana
27 de gestacin. A continuacin se complet
la QT adyuvante con esquema FACx3. Se rea-
liz cesrea en la semana 33, previa induccin
de la madurez fetal con corticoides y RDT
complementaria en axila dos semanas despus
de la interrupcin de la gestacin.
Los 18 cnceres de mama diagnosticados
por encima de las 25 semanas de gestacin no
nos han supuesto grandes dicultades a la hora
del diseo teraputico, ya que, segn el esta-
dio inicial, se ha optado por la ciruga o la QT
neoadyuvante y se ha tomado como intervalo
de seguridad para la asociacin de tratamien-
tos complementarios las 7 semanas, con ello se
ha podido terminar la gestacin sin una tasa
exagerada de grandes pretrminos.
Al ser el grupo ms numeroso, en nuestro
medio, los resultados globales se resumen en
la Tabla XI, donde mostramos los estadios tu-
morales, las tcnicas quirrgicas empleadas,
las tasas de utilizacin de los tratamientos
complementarios, el momento en el que se
produjo el parto y la frecuencia de malforma-
ciones que pudieran deberse a los tratamien-
tos o a la propia enfermedad.
Los 6 casos diagnosticados durante el puer-
perio, inmediato o mediato, no ofrecen tam-
poco dicultades para el tratamiento onco-
lgico; sin embargo, todos debutaron con
tumores grandes, mayores de 2 cm, o con
afectacin de la piel y requirieron tratamiento
neoadyuvante con QT. No hemos tenido nin-
gn carcinoma inamatorio en la serie.
Tabla XI
Cncer de mama diagnosticado por encima
de la vigsimo quinta semana de gestacin
Estadios I-II 8 44,4%
Estadios III 10 55,6%
C. conservadora 4 22,2%
C. radical 14 77,8%
Axila afecta (N+) 11 61,1%
RDT 4 22,2%
QT 18 100%
Edad gestacional 32,3
Malformaciones 0
El anlisis de la supervivencia de nuestra
serie tiene la limitacin del escaso nmero de
pacientes. No obstante, la tasa de superviven-
cia libre de enfermedad (SLE) es del 74,1%,
cifra que no presenta diferencias estadstica-
mente signicativas con la tasa de SLE de la
poblacin global de mujeres no embarazadas
tratadas en el mismo perodo de tiempo, apli-
cando el test de Log Rank. Si se analiza la SLE
atendiendo a los estadios FIGO, tampoco se
observan diferencias estadsticas con respecto
a los mismos estadios de la poblacin general,
aunque esta armacin debe tomarse con cau-
tela ya que los grupos en la poblacin gestante
son muy reducidos y poco homogneos.
Las recurrencias que han aparecido las va-
mos a analizar a continuacin. Las hemos dis-
tribuido en dos grupos: recurrencias locales y
recurrencias a distancia.
a) Recurrencias locales: de los 4 casos tra-
tados con ciruga conservadora en uno
de ellos aparece una recidiva en las
proximidades de la cicatriz de la seg-
mentectoma que fue rescatada con una
mastectoma y colocacin de prtesis
simultnea. Esta recurrencia local apa-
reci a los 23 meses del seguimiento.
En los casos tratados con mastectoma
radical (14 pacientes) aparece una recu-
rrencia axilar, a los 20 meses del segui-
miento, que se rescata con una exresis
local y radioterapia complementaria.
Todas las pacientes con recurrencia lo-
cal se encuentran libres de enfermedad
a da de hoy.
b) Recurrencia a distancia: se diagnostican
2 pacientes con metstasis a distancia,
sea y heptica, que eran ambas esta-
dios III al diagnstico y que aparecieron
a los 30 meses en hueso y a los 36 meses
en hgado. Esta ltima falleci a los 42
meses del diagnstico.
En un intento de identicar qu facto-
res pueden inuir ms en el pronstico del
cncer de mama en la mujer gestante se ha
realizado un anlisis multivariante, pero nos
encontramos con la limitacin del tamao de
la muestra. Aplicando la regresin de Cox, los
factores que ms inuyen en la evolucin de la
enfermedad son el tamao tumoral, el grado
de diferenciacin y la ausencia de receptores
hormonales del tumor. No son variables inde-
pendientes, pero s determinantes.
5. Conclusiones
1. El cncer de mama es la neoplasia ma-
ligna ms frecuente durante el embara-
zo y la lactancia.
2. Para su diagnstico podemos emplear
las mismas tcnicas que en la mujer no
gestante y con similar ecacia. Sera muy
recomendable un minucioso examen cl-
nico mamario preconcepcional sobre to-
do en mujeres de ms de 35 aos.
3. El diagnstico durante el primer tri-
mestre de la gestacin es el que dicul-
ta ms el diseo oncolgico ya que se
interere con el desarrollo de la gesta-
cin.
4. El cncer de mama durante el embarazo
y lactancia presenta unos perles biol-
gicos ms desfavorables, que se deben,
ms que a la propia gestacin, a factores
de variada naturaleza: edad de la mujer,
retraso en el diagnstico.
5. Los protocolos teraputicos son los mis-
mos que los empleados fuera del em-
barazo, aunque en su desarrollo deber
tenerse en cuenta la viabilidad del em-
barazo para su completa aplicacin.
6. El aborto provocado no es una indica-
cin para el correcto manejo de esta si-
tuacin.
7. Los regmenes de quimioterapia utiliza-
dos ms all del primer trimestre son
bastante seguros para el feto como eca-
ces para el cncer.
8. Las tasas de supervivencia son parecidas
a las de la poblacin general.
9. El manejo requiere un equipo multidis-
ciplinar mdico y un soporte psicolgi-
co para la gestante y su entorno.
Otro aspecto al que cada da se le concede
mayor importancia es la posibilidad de emba-
razo tras el tratamiento del cncer de mama.
El aumento de la frecuencia de aparicin de
la neoplasia mamaria maligna en edades ms
precoces hace cada vez ms factible que se re-
cupere la fertilidad despus de haber nalizado
todo el proceso teraputico y, por tanto, tener
embarazos. Esta situacin es poco frecuente,
pero probablemente ir en aumento, acep-
tando que las tasas de gestacin tras cncer de
mama oscilan entre un 7-10% (6). En nuestro
medio, en la muestra antes descrita, esta situa-
cin aparece con una frecuencia de un 8,2%.
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8. CNCER DE OVARIO Y EMBARAZO
Lorenzo Abad Martnez, Francisco Machado Linde,
Lorenzo Abad de Velasco y Juan Jos Parrilla Paricio
El diagnstico de una masa anexial duran-
te el embarazo es hoy ms frecuente gracias a
los estudios ecogrcos sistemticos durante
la gestacin. La mayora de estas masas son
funcionales y desaparecen, o ms raramente,
neoplsicas benignas. El cncer de ovario es
relativamente raro, como ms adelante vere-
mos, sin embargo, es el segundo cncer genital
diagnosticado en mujeres gestantes. Aunque
en la mayora de los casos se diagnostica en fa-
ses iniciales, se plantean problemas diferentes
a la hora del tratamiento, comparndolo con
las no embarazadas. Por lo general, son asin-
tomticos y se trata de hallazgos ecogrcos.
El embarazo puede alterar la sintomatologa,
la ecografa y los marcadores. El tratamiento,
aunque en principio debe ser el mismo que
fuera del embarazo, est condicionado por las
caractersticas del tumor, la clnica y la edad
de la gestacin. En este ltimo sentido hay
que tener presente los efectos de la ciruga o
la quimioterapia sobre el feto, especialmente
en el primer trimestre.
Con nes didcticos dividiremos esta expo-
sicin en dos partes. En la primera nos ocupa-
remos de las masas anexiales en general y, en
la segunda, de los aspectos especcos de las
tumoraciones malignas.
Aunque existe una amplia literatura, reco-
mendamos las revisiones citadas (1, 3, 5, 11,
18, 29, 33, 35, 37, 40, 44).
1. Masas anexiales en el embarazo
1.1. Su frecuencia vara entre uno por cada
79 y uno por cada 2.300 embarazos (40). Ac-
tualmente se calcula aproximadamente uno
por cada 800 a 1.000 embarazos. El reciente
estudio poblacional de Leiserowitz en Califor-
nia (28) sobre 4.846.505 embarazos, encon-
tr 8.267 quistes, 5.910 neoplasias benignas,
174 carcinomas y 144 tumores border-line. Da
una frecuencia de masas anexiales de una por
cada 522 embarazos. Todos estos datos son
criticables pues dependen del tipo de estudio,
si es poblacional o est limitado a casos del
hospital y, a su vez, del tipo de hospital, de
la prctica de ecografas, del momento de las
mismas, etc.
Como recientemente seala Giutololi (18),
a la quinta semana hay hasta un 8% de ma-
sas, mientras que despus de la vigsima slo
se diagnostican el 0,5%, lo que demuestra que
la mayora desaparecen, pues se trata de quis-
tes funcionales. Bernhard (6) demostr que los
78 Lorenzo Abad Martnez / Francisco Machado Linde / Lorenzo Abad de Velasco / Juan Jos Parrilla Paricio
quistes simples de menos de 5 cm desaparecen
y tambin que a casi el 70% de los complejos o
de mayor tamao les ocurre lo mismo a lo largo
del embarazo. Datos parecidos han encontrado
otros autores que practicaron ecografas siste-
mticas a lo largo de la gestacin Esta evolucin
puede justicar la actitud expectante en la ma-
yora de los casos
1.2. La probabilidad de malignidad en las
masas anexiales diagnosticadas en el emba-
razo tambin es variable segn los estudios
(Tabla I). En general, es del 3-5%. El 13%
de Sherard (42) se debe a que sus casos eran
todos tumores border-line, en cambio, la bajsi-
ma tasa de Leiserowitz (28) (0,9%) se obtuvo
de un estudio poblacional.
Tabla I
Frecuencia de malignidad de las masas ovricas
Antonelli 96 2-5%
Bromley 97 0,97% (7% complejas)
Zanetta 03 3,6%
Sherard 03 13% (BL)
Leiserowitz 05 0,9% (2,1% BL)
Sayar 05 5% (0,8-10%)
1.3. Las formas histolgicas y su frecuencia
vara si el diagnstico es o no histolgico ya
que la mayora son quistes funcionales y des-
aparecen antes de que se practique la ciruga.
En la Tabla II aparecen distintas estadsticas.
En la gran serie de Leiserowitz (28), la fre-
cuencia de ms a menos es: quistes funciona-
les, teratomas benignos (dermoides), cistoade-
nomas y endometriomas, cnceres.
1.4. El diagnstico hoy casi siempre es eco-
grco, en pacientes asintomticas. Antes de
la era ecogrca se haca en casos de clnica
evidente (especialmente abdomen agudo) o
en el curso de una cesrea. Pese a que hoy se
practican ecografas en la mayora de las pa-
cientes, esto no excluye la necesidad imperio-
sa de explorar los ovarios durante una cesrea
pues es posible que o no se hicieran ecografas
o stas fueran incorrectas. Existe una amplia
literatura sobre la ecografa en las masas plvi-
cas durante el embarazo (6, 7, 20, 21, 33, 41,
45, 46, 51). En general, el valor predictivo
negativo para cncer es cercano al 100%, pero
el positivo es bajo, alrededor del 30% (33).
El empleo del doppler tampoco es denitivo
pues durante el embarazo disminuyen las re-
sistencias y aumenta la vascularizacin, de ah
que la tasa de falsos positivos puede llegar al
50% (29). Aproximadamente un 7-10% de
las masas complejas son malignas (7) y el 10-
20% de las persistentes son tumores border-
line (46, 51).
Otros estudios de imagen, como la reso-
nancia magntica, se utilizan poco en el em-
barazo, aunque el valor predictivo positivo
para malignidad es ms alto y as mismo per-
mite diagnosticar con ms exactitud miomas
o plastrones intestinales (18, 29). Los marca-
dores sricos son en general poco tiles para el
diagnstico pues su negatividad no excluye la
malignidad. El CA-125 aumenta en el primer
trimestre y en el parto (25), la alfafetoprotena
se incrementa en las anomalas del tubo neural
y en algunas aneuploidias, sin embargo, cifras
muy altas hacen pensar en un tumor del saco
vitelino (seno endodrmico), especialmente la
fraccin L 2 (2). En los disgerminomas puede
estar aumentada la LDH o su isoenzima 3, en
el embarazo no est aumentada. El CEA no
vara en el embarazo.
1.5. Las complicaciones ms frecuentes son la
torsin, la rotura o la obstruccin del par-
to. En los trabajos antiguos se daba una alta
tasa de complicaciones de hasta el 30% o
ms (8, 19, 20, 22), ello lgicamente era de-
bido a que por la ausencia de exploraciones
ecogrcas pasaban desapercibidas las masas
asintomticas, que son la mayora. Trabajos
algo ms recientes como el de Struyk (45)
comunican un 12% de torsiones, 9% de ro-
turas y 17% de obstruccin de parto. Whi-
Cncer de ovario y embarazo 79
tecar da un 8% de torsiones; sin embargo,
Bromley (7) y Bernhard (6) encuentran un
1% o menos. Estas variaciones dependen
del tipo de estudio. Los tumores malignos
de clulas germinales son muy grandes y se
rompen con ms facilidad. Estas complica-
ciones tienen una inuencia negativa sobre
el feto. Los trabajos antiguos daban tasas de
abortos cercanas al 50% (20, 36, 48) o de
partos pretrmino del 22% (27). Actual-
mente la cifras son menores...
1.6. El tratamiento est condicionado, por
una parte, por el riesgo de complicaciones o
de malignidad, que es bajo si se adopta una
conducta expectante; por otra, por el efecto
del tratamiento quirrgico sobre la gesta-
cin.
En general la decisin quirrgica depende de
la clnica (abdomen agudo), la edad gestacio-
nal, el aspecto ecogrco y los deseos de la pa-
ciente. Estar indicada en tumores de ms de
8 cm, persistentes, de estructura compleja o
en casos de abdomen agudo.
Se sabe desde hace muchos aos que la ova-
riectoma realizada en el primer trimestre pre-
senta mayor riesgo de abortos, por la depriva-
cin de la progesterona del cuerpo lteo; por
lo tanto, se recomienda programar la ciruga
a ser posible entre las semanas 16 y 18. Otros
autores creen que no pasa nada si sta se realiza
en el primer trimestre (47). Con posterioridad
a las 23 semanas puede plantear dicultades
por el aumento de tamao del tero y correr
mayor riesgo de parto pretrmino por la ma-
nipulacin del mismo (47), por lo que a ve-
ces se demora hasta la viabilidad fetal. La tasa
de abortos en casos de ciruga en el segundo
trimestre es de un 4-5% (42). En general, se
suplementa con progesterona si la ciruga se
realiza al principio del embarazo y con tero
inhibidores si se realiza en el tercer trimestre,
aunque el valor real de estos suplementos est
por demostrar (18, 29). Debe realizarse biop-
sia intraoperatoria ante la menor sospecha de
malignidad (ecogrca o macroscpica)
La laparoscopia es cada vez ms practicada
en las tumoraciones ovricas benignas. Exis-
ten algunas publicaciones sobre su prctica
en el embarazo (15, 32, 43, 50) con buenos
resultados y tasa muy baja de complicaciones
(abortos del 3-5%). Se ha hablado de perfora-
ciones uterinas, acidosis fetales por el CO
2
o
alteraciones en la funcin cardiaca por el neu-
moperitoneo; sin embargo, stas son excep-
cionales. No olvidemos que la tcnica lapa-
roscpica no debe practicarse ante la sospecha
de malignidad.
2. Cncer de ovario en el embarazo
2.1. Su frecuencia vara segn las estadsti-
cas (Tabla III) entre uno por cada 5.000 y uno
por cada 50.000 embarazos; en general (40),
se puede calcular en uno por cada 18.000 em-
barazos. Esta variabilidad depende del tipo de
Tabla II
Masas anexiales en embarazo. Histologa
Beischer 71 (%) Sherard 03 (%) Oehler 03 (%) Swensen 05 (%)
Teratoma maduro 27 50 23-47 37
Cistoadenoma 34 20 16-37 24
Funcionales 18 13 7-22 17
Otros -- -- 12-16 14
Malignos 5 13 3-6 6
estudio. Mientras que Sherard (42) solamente
tena tumores border-line, en la enorme serie de
Leiserowitz (28), ya citada, la frecuencia era de
uno por cada 55.000 partos, si se consideraban
solamente los cnceres invasores, o de uno por
cada 23.000, si se incluan tambin los border-
line. Nuestra propia casustica en el Hospital
Universitario Virgen de la Arrixaca de Mur-
cia indica que, desde 1988, se han diagnos-
ticado 15 tumores malignos de ovario entre
131.149 partos, lo cual da una frecuencia de
uno por cada 8.743 partos, algo ms alta que
en la mayora de las estadsticas; sin embargo,
no podemos olvidar que nuestro hospital es un
centro de referencia. Respecto a la proporcin
de cnceres en las masas anexiales, ya hemos
comentado que est en torno al 5%.
Tabla III
Frecuencia de cncer de ovario en el embarazo
Malfetano 90 1/10.000-1/50.000
Antonelli 96 1/12.000-1/25.000
Sherard 03 1/4.741 (BL)
Leiserowitz 05 1/58.000-1/24.000 (BL)
Sayar 05 1/18.000
Zhao 06 1/13.600
Murcia 06 1/8.743 (15/131.149)
2.2. Variedades histolgicas. En la Tabla IV
se describen distintas estadsticas, si se cuen-
tan los tumores border-line los ms frecuentes
son los epiteliales seguidos de los de clulas
germinales. Para Leiserowitz (28) el 56% eran
epiteliales y el 39% germinales. En nuestro
material de Murcia el 66% eran epiteliales,
el 20% germinales y el 13% metaststicos.
Otros autores consideran ms frecuentes los
tumores de clulas germinales (hasta el 40-
45%) (11, 52). Esta mayor frecuencia de tu-
mores epiteliales border-line o de tumores de
clulas germinales es consecuencia de la edad
ms joven de las mujeres gestantes.
2.3. Estadio. Ms de la mitad de los casos
estn en estadio I, por ejemplo: 59% (12);
72-77% (52, 13, 39). En nuestro material,
el 60% estaban localizados en el ovario. Este
dato se relaciona tambin con la edad ms jo-
ven de las mujeres gestantes.
2.4. Sntomas y diagnstico. La mayora de
los cnceres durante el embarazo son asinto-
mticos (entre el 60 y 70%) (12, 23, 45). El
66% de nuestros casos lo eran. Los sntomas
son a veces inespeccos (dolor, dicultad en
la digestin, vmitos, etc.) y se pueden con-
fundir con la clnica del embarazo. Respecto
al valor de la ecografa (Figuras 1, 2), ya fue
Figura 1
Tumor border-line en gestacin inicial
Figura 2
Disgerminoma en gestacin en
la decimocuarta semana
comentado con anterioridad. Las masas peque-
as uniloculares prcticamente siempre son
benignas. Las masas complejas con papilas,
tabiques, reas slidas, bilaterales, con ascitis
o con ndices bajos de pulsatilidad y resisten-
cia en un 30-40% son malignas, pero requie-
ren siempre su extirpacin y el estudio histo-
lgico intraoperatorio.
Respecto al momento del diagnstico, ste vara se-
gn las estadsticas y depende de la utilizacin
sistemtica de los ultrasonidos en el embarazo.
En nuestro material, el 26% se diagnosticaron
en el primer trimestre; el 40%, en el segundo,
y el resto, al nal de la gestacin, generalmente
durante la cesrea. Autores recientes encuen-
tran ms casos al principio del embarazo (13,
28, 52). Volvemos a insistir en la necesidad de
explorar los ovarios en las cesreas.
Tratamiento. En principio el tratamiento es
el mismo que fuera del embarazo; sin embar-
go, hay que individualizar los casos depen-
diendo de la agresividad del tumor, los snto-
mas (abdomen agudo), edad de la gestacin y
deseos de la mujer.
a) Cuando se diagnostican durante el primer
trimestre es preferible demorar el trata-
miento hasta el segundo (14-16 sema-
nas) para disminuir la tasa de abortos
tras la ciruga o el empleo de quimio-
terapia con sus efectos nocivos sobe el
embrin. Se proceder a la ciruga en
casos de abdomen agudo o en tumores
muy agresivos en los que el tratamien-
to haya que iniciarlo inmediatamente.
Esta decisin, aunque muy rara, puede
ser necesaria aun con el riesgo de inte-
rrumpir el embarazo. Afortunadamente
en la mayora de los casos se puede pos-
poner algunas semanas el tratamiento
hasta el inicio del segundo trimestre.
b) Durante el segundo trimestre, el tratamien-
to depende del estadio del tumor y su
variedad histolgica. En estadios aparen-
temente localizados en el ovario, se proce-
de a la anexectoma, estudio intraope-
ratorio y estadicacion (lavados perito-
neales, omentectoma, linfadenectoma
(sampling ganglionar), biopsias mlti-
Tabla IV
Cncer y embarazo. Tipos histolgicos
Epiteliales Inv.
(%)
Border-line
(%)
Germinales
(%)
Cord. Sex.
(%)
Metastsicos
(%)
Creasman 71 53 -- 29 12 --
Dgani 89 30 35 17 13 --
Copeland 96 37 -- 45 10 8
Antonelli 96 33 -- 40 9 --
Oehler 03 28-30 21-35 6-40 9-16 3
Swensen 05 35 -- 33 -- 9
Zhao 06 22 27 40 9 --
Murcia 06 40 (6) 27 (4) 20 (3) -- 13 (2)
ples en cavidad peritoneal y diafragma,
observacin minuciosa de la gnada
contralateral y biopsiarla si es anormal.
A veces una estadicacin perfecta es
difcil de realizar, bien por el aumento
de tamao del tero, bien por inexpe-
riencia del gineclogo. Este puede ob-
viarse en tumores germinales aparente-
mente de estadio I (ms del 85%) que
no sean disgerminomas, en tumores bor-
der-line epiteliales, o quizs en tumores
epiteliales invasores G 1 de variedades
histolgicas menos agresivas. La qui-
mioterapia se indicar en estadios I de
clulas germinales a excepcin del te-
ratoma inmaduro grado I y de los dis-
germinomas I a (correctamente estadi-
cados). En tumores epiteliales invasores
estadio I G1, y en los border-line no es
necesaria la quimioterapia.
En estadios ms avanzados, el tra-
tamiento estndar es la citorreduccin
seguida de quimioterapia. En ocasio-
nes la citorreduccin es imposible o
compromete sensiblemente la gesta-
cin, por ello puede darse quimioterapia
neoadyuvante y proceder a completar la
citorreduccin despus de una cesrea
cuando el feto sea viable, aproximada-
mente a las 32 semanas (madurando
el pulmn fetal con corticoides). La
histerectoma durante el embarazo ge-
neralmente no es necesaria pues el tero
casi nunca est afectado y, como seala
Morrow (35), la histerectoma que no
contribuye a la citorreduccin no con-
tribuye a la curacin.
c) Durante el tercer trimestre, en general, la
ciruga se demora hasta la viabilidad fe-
tal procediendo al tratamiento estndar
en el curso de la cesrea, incluyendo
la histerectoma, doble anexectoma,
omentectoma, linfadenectoma y la
citorreduccin necesaria. En otros ca-
sos ya previamente insucientemente
operados se proceder a completar la
ciruga (citorreduccin o estadicacin
segn los casos).
3. Quimioterapia
En principio se evitar durante el primer
trimestre (9) por el riesgo teratgeno o de
abortos. Ya hemos sealado que en tumores
muy agresivos que no puedan esperar podra
estar indicada en este perodo, con interrup-
cin de la gestacin, pero esta eventualidad
es excepcional teniendo en cuenta que la ma-
yora de estos tumores estn en estadio I y el
tratamiento puede demorarse al segundo tri-
mestre en que se tolera en general bien, con
pocos efectos sobre el feto (9).
Las indicaciones de la quimioterapia son
las mismas que fuera del embarazo. Excep-
ciones a la misma, como ya dijimos, son los
tumores border-line, los teratomas inmaduros
estadio I G1, los disgerminomas I G1 y los
epiteliales invasores de variedades histolgi-
cas menos agresivas estadio I G1 (estadica-
dos correctamente). En el resto de tumores
y estadios, debe aadirse la quimioterapia.
Cuando se diagnostican al nal del embarazo
puede demorarse la quimioterapia despus de
la cesrea. No se debe olvidar que la quimio-
terapia al nal del embarazo puede coincidir
con una neutropenia grave en el parto o la
cesrea, con los correspondientes riesgos de
infeccin.
3.1. Los tumores de clulas germinales son ex-
traordinariamente sensibles a la quimiotera-
pia. De hecho, el pronstico de los mismos ha
variado enormemente desde la introduccin
de la misma. Existen varios estudios, con po-
cos casos, sobre los buenos resultados de las
distintas variedades de tratamientos: VAC
(17, 26, 34), BPV (10, 31), BEP (2, 22, 28,
52), EP (8 y 2 casos nuestros). Los efectos en el
feto son escasos, se ha descrito algn retardo
de crecimiento y una ventriculomegalia.
3.2. Los tumores epiteliales invasores que re-
quieren quimioterapia son raros ya que en
la mayora de los casos se trata de estadios I,
existen 11 publicaciones resumidas en (6, 18 y
52). En general, se han tratado con cisplatino
o carbo platino, los taxanos se han empleado
solamente en cuatro casos y hasta el momento
los resultados son buenos, sin graves repercu-
siones fetales.
3.3. Los tumores del estroma y cordones sexua-
les son rarsimos. Young (49) revis 35 casos
y las pautas teraputicas estn mal denidas.
Algunos casos han sido tratados como los tu-
mores de clulas germinales
4. Pronstico
Es bueno, ya que la mayora son estadios I,
tumores border-line o tumores germinales (sen-
sibles a la quimioterapia). Nuestros 15 casos
sobrevivieron en un 78% (slo fallecieron los 2
tumores metastticos). Estas cifras son semejan-
tes a las de la literatura (13, 29, 36, 52).
Para nalizar queremos insistir en algunos
puntos an en controversia, como el trata-
miento de los cnceres durante el primer tri-
mestre, el papel de la histerectoma, la posibi-
lidad de cirugas incompletas (estadicacin
o citorreduccin) seguidas de quimioterapia,
la demora de la estadicacin en tumores bor-
der-line o epiteliales G1, de variedades menos
agresivas, aparentemente localizados. Trabajos
en los prximos aos aclararan estas dudas.
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9. TRATAMIENTO CONSERVADOR
DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO
Luis Chiva de Agustn
1. Introduccin
El carcinoma de endometrio es una enfer-
medad que afecta fundamentalmente a pa-
cientes postmenopusicas. Sin embargo, un
porcentaje pequeo de pacientes premeno-
pusicas puede desarrollar esta enfermedad.
De todas las mujeres que presentan este tu-
mor, entre un 1,5 y un 14% tienen menos de
45 aos.
El tratamiento clsico del carcinoma endo-
metrial en estadios precoces es la histerecto-
ma total ms salpingo-ooforectoma bilateral
acompaada o no, segn los casos, de la disec-
cin de los ganglios linfticos plvicos y pre
articos. Esta opcin puede ser difcil de acep-
tar en mujeres jvenes que no han completado
su deseo reproductivo. Es ms, con frecuencia
las pacientes jvenes a quienes se diagnostica
un carcinoma de endometrio suelen presentar
una infertilidad de base.
Se plantea, por tanto, si preservar la ferti-
lidad en algunos casos seleccionados de pa-
cientes jvenes con carcinoma de endometrio
inicial puede ser una opcin teraputica lo su-
cientemente segura para no comprometer la
vida de la paciente y al mismo tiempo conse-
guir el deseo tan anhelado en estas mujeres.
2. Epidemiologa
El cncer de endometrio es hoy en da la neo-
plasia ginecolgica ms frecuente en el mundo
occidental. En Estados Unidos se diagnostican
cerca de 43.000 casos cada ao (2003), lo que
representa un nmero similar al que suman
los cnceres de ovario y crvix conjuntamente.
En nuestro pas, aunque carecemos de datos
totales sobre su incidencia, tambin es el tu-
mor ginecolgico maligno ms frecuente.
La Seccin de Ginecologa Oncolgica y
Patologa Mamaria de la S.E.G.O. realiz en
1999 una recogida de los casos de cncer de
endometrio diagnosticados en 1993, es decir,
con un seguimiento de al menos 5 aos, que
fue coordinada por el doctor Ibez (Cruces.
Bilbao). Los resultados epidemiolgicos ms
signicativos sobre 1.054 casos estudiados
fueron los siguientes:
La edad media de las pacientes fue de
64 aos, con un mximo de 93 y un
mnimo de 31 aos.
El 11% eran premenopusicas en el
momento del diagnstico.
Slo 24 pacientes de las 1.054 recogi-
das en la encuesta tenan menos de 45
aos (2,3%).
88 Luis Chiva de Agustn
En Espaa, este tumor presenta un
ndice de supervivencia global a los 5
aos excelente (84,3%).
El estadio FIGO es la variable que de-
termina de forma ms evidente el pro-
nstico de esta neoplasia.
3. Carcinoma de endometrio en
pacientes menores de 45 aos
Tal como se desprendi de la encuesta del
ao 1999, el nmero de mujeres menores de
45 aos afectas de carcinoma de endometrio
supona un 2,4% del total de pacientes. Pa-
rece interesante conocer en primer lugar si las
caractersticas de este tumor en pacientes j-
venes dieren fundamentalmente de las que
se encuentran en pacientes de ms edad.
Hemos comparado dichas caractersticas en
ambos grupos, pacientes y los resultados se re-
ejan en la Tabla I.
Las pacientes con carcinoma de endometrio
con menos de 45 aos presentaban en la en-
cuesta una media de edad de 38 aos. El 61%
de ellas eran nulparas, sin embargo, en el gru-
po de ms de 45 aos el porcentaje de nulipa-
ridad fue del 21%. Este dato es coherente con
los hallazgos de la literatura que demuestran
que un porcentaje importante de pacientes
jvenes con esta patologa presentan tambin
una historia de infertilidad, cuya causa ms
frecuente es la anovulacin crnica.
Otro interesante dato a destacar es el por-
centaje de pacientes diagnosticadas previa-
mente de hiperplasia con atpia. En el grupo
de pacientes jvenes estudiado, la hiperplasia
con atpia es seis veces ms frecuente que en el
grupo de pacientes mayores. Estas diferencias
fueron signicativas.
Por otro lado, el hallazgo de tumores bien
diferenciados tanto en la biopsia como en la
pieza quirrgica fue signicativamente ms
frecuente en el grupo de pacientes de menor
edad.
El porcentaje de tumores diagnosticado
dentro del estadio I de la FIGO, as como en
el estadio I A, fue similar en ambos grupos.
Por el contrario, el porcentaje de tumores
connados en el tero que invadieron ms del
50% del miometrio, fue claramente mayor en
el grupo de pacientes mayores.
Estos datos reejan otra conclusin de los
estudios retrospectivos en estas mujeres. Los
Tabla I
Caractersticas de las pacientes con carcinoma de endometrio mayores y menores de 45 aos
< 45 aos
N=24
> 45 aos
N=1.030
Sig
Edad 38 aos 65 aos
Nuliparidad 61% 21% 0,09
H. hiperplasia con atipia 12,5% 2,4% 0,01
Bien diferenciados. Biopsia 62,5% 43% 0,08
Bien diferenciados. Pieza qx 62% 45% 0,09
Invasin > 50% 8,3% 31,6 0,05
Estadio FIGO I 66% 64% 0,09
Estadio IA 16% 14% Ns
Tratamiento conservador del carcinoma de endometrio 89
carcinomas de endometrio en mujeres jvenes
en general, tienen un mejor pronstico desde
el punto de vista histolgico.
Son muchas las publicaciones que resaltan
el hecho de que las mujeres con carcinoma
de endometrio a una edad temprana tienen
frecuentemente una historia de anovulacin
crnica, reglas irregulares, infertilidad y obe-
sidad. De hecho, muchas de ellas presentan
signos de sndrome de ovario poliqustico.
Con relativa frecuencia estas pacientes son
diagnosticadas de carcinoma de endometrio
durante un estudio de infertilidad. Otras pre-
sentan nicamente un sangrado irregular o
abundante durante la menstruacin. El snto-
ma ms relevante en todos los estudios es el
sangrado anormal.
Otro hallazgo a tener en consideracin en
este grupo de pacientes es la existencia de tu-
mores de ovario sncronos. Existen en la lite-
ratura al menos dos estudios que publican una
incidencia del 19% y del 29% de carcinoma
de ovario concomitante con carcinoma de en-
dometrio en mujeres jvenes. Por tanto, un
procedimiento importante a tener en cuenta
al afrontar el reto de tratar de modo conserva-
dor un carcinoma de endometrio es descartar
la existencia de un carcinoma de ovario conco-
mitante. Entre las pacientes jvenes con car-
cinoma de endometrio debemos tambin des-
cartar el sndrome familiar tipo Lynch II, que
predispone a presentar de modo concomitan-
te carcinoma de ovario y de endometrio. Una
historia familiar sospechosa nos debe orientar
en este sentido.
Al hablar de supervivencia, no tenemos
datos sucientes para conrmar la sospecha
de que las pacientes jvenes tengan una ex-
pectativa mejor que las pacientes mayores.
De hecho, varios trabajos retrospectivos no
han encontrado diferencias signicativas. Los
resultados de la encuesta nacional de 1999
demostraron en nuestro pas que durante los
5 aos posteriores al diagnstico slo una
(4,2%) de las 24 pacientes menores de 45
aos sufri una recada y muri como con-
secuencia de su enfermedad. En el grupo de
mayor edad, el 8,6% de las pacientes presen-
taban enfermedad activa los 5 aos y el 9,7%
haban muerto a los 5 aos a consecuencia de
tumor. Por tanto, en nuestro medio la super-
vivencia es signicativamente mejor entre las
pacientes de menor edad.
4. Problemas diagnsticos
en estas pacientes
Existen varios problemas diagnsticos en-
tre las pacientes que presentan un carcinoma
de endometrio y que desean conservar su fer-
tilidad.
4.1. Mtodo diagnstico
En primer lugar la biopsia o el legrado en
el momento del diagnstico pueden no ser re-
presentativos de todo el endometrio y las reas
de peor grado histolgico se pueden escapar
en la identicacin inicial. En ese sentido el
diagnstico con histeroscopia, a n de realizar
una biopsia selectiva, puede ser de utilidad.
4.2. Valoracin de la invasin miometrial
La invasin miometrial en la prctica es
imposible de determinar mediante la biopsia,
el legrado o la histeroscopia. El mtodo ms
apropiado para valorar de modo no invasivo el
grado de penetracin tumoral en el miometrio
se consigue mediante la resonancia magnti-
ca. Varios autores han demostrado tras revisar
la literatura que la resonancia magntica con
contraste mejora el valor predictivo si se com-
para con la ecografa, la tomografa computa-
rizada y la resonancia magntica sin contraste.
Taibeb y colaboradores pudieron realizar una
correcta estadicacin con resonancia hasta en
un 82% de los casos (Figura 1).
Figura 1
Seccin de un carcinoma de endometrio con
afectacon miometrial estudiado mediante
resonancia magntica con gadolinio.
4.3. Problemas derivados del estudio patolgico
Un problema aadido es la dicultad en
obtener un diagnstico reproducible al dife-
renciar la hiperplasia atpica de endometrio
(Figura 2) del carcinoma propiamente dicho
(Figura 3). Bergerton y colaboradores publi-
caron que existen importantes diferencias in-
ter e intraobservador hasta de un 25%, y en
algunas series puede llegar a diferencias de un
44%.
Solamente los tumores bien diferenciados
son subsidiarios de tratamiento conservador
por contener un mayor nmero de receptores
de progesterona y, por tanto, ser ms sensibles
a tratamiento mdico.
Otra dicultad con la que nos encontramos
es la terica diferencia que podra existir en-
tre el grado valorado por biopsia y el grado
real del tumor. Ramrez y colaboradores han
publicado recientemente que slo existan co-
incidencias en el 58% de los casos cuando se
realiz una biopsia por aspiracin con cnula
Figura 2
Imagen con objetivo de 100x de
hiperplasia atpica de endometrio
Figura 3
Imagen con objetivo de 100x de
adenocarcinoma de endometrio
de Pipelle. Cuando la biopsia se haba obte-
nido por legrado uterino completo se acert
en el diagnstico en un 67% de los casos. Los
datos de nuestra encuesta nacional mostraban
que cuando la biopsia inicial tomada por cual-
quier mtodo indicaba la existencia de un car-
cinoma bien diferenciado el patlogo acertaba
en un 78,8% de los casos al compararlo con
la pieza denitiva. No hubo diferencias sig-
nicativas al comparar los diversos mtodos
diagnsticos; sin embargo, cuando el diagns-
tico primario se realiz por histeroscopia, el
porcentaje de acierto del patlogo fue mayor
que cuando se realiz por legrado, y cuando
se realiz por legrado, mayor que cuando se
realiz mediante biopsia por aspiracin (81,
78 y 76% respectivamente).
En general, podemos armar que el diag-
nstico de un cncer de endometrio en una
paciente premenopusica produce cierta sor-
presa. Si adems la paciente no ha completa-
do sus deseos de gestacin conviene ser espe-
cialmente meticuloso a la hora de enjuiciar
la anatoma patolgica. Es aconsejable que
los cristales sean revisados por un patlogo
experto en tumores ginecolgicos antes de
sugerir cualquier forma de tratamiento. Se
tendr especial cuidado en no confundir una
hiperplasia con un carcinoma o un carcinoma
de cuerpo uterino con un carcinoma de cuello,
que, por otra parte, es mucho ms frecuente
en este grupo de edad. Especial atencin se ha
de prestar a la valoracin del grado del tumor,
as como a la aparicin de reas de tumor que
sean compatibles con las variantes de carcino-
ma ms agresivas, como son el carcinoma pa-
pilar seroso y el carcinoma de clulas claras.
4.4. Tumores concomitantes
Finalmente no hay que olvidar que un por-
centaje signicativo de pacientes con carcino-
ma de endometrio en edades tempranas pre-
senta tumores de ovario sincrnicos. Es, por
tanto, de extrema importancia descartar la
existencia de una neoplasia ovrica asociada.
Al menos debe existir un estudio ecogrco
plvico transvaginal meticuloso.
Algunos autores recomiendan realizar una
laparoscopia para evaluar de modo ms pre-
ciso ambos anejos. Se realizar biopsia ovri-
ca cuando se juzgue oportuno. Las ventajas de
una laparoscopia diagnstica son mltiples: los
ovarios pueden ser estudiados con detenimien-
to y biopsiados si fuera preciso, adems se pue-
de aprovechar el procedimiento para realizar
un lavado peritoneal. Si al mismo tiempo se
realiza una histeroscopia para evaluar la cavi-
dad endometrial, la laparoscopia puede servir
de ayuda al ocluir momentneamente la por-
cin intersticial de ambas trompas durante el
procedimiento de histeroscopia. De ese modo
evitaramos la terica diseminacin de clulas
endometriales que se puede ocasionar con el
ujo del lquido o con el CO
2
. Aunque la his-
teroscopia es el mtodo inequvocamente ms
adecuado para valorar la cavidad endometrial,
se ha puesto en entredicho por su capacidad de
diseminar clulas durante el procedimiento al
empujar a las clulas endometriales al perito-
neo a travs de las trompas. No existe ninguna
duda de que la histeroscopia transporta clulas
endometriales hacia la cavidad peritoneal. Sin
embargo, no se ha respondido a la pregunta
sobre si esas clulas son capaces de implantarse
y, por tanto, de modicar el pronstico de es-
tas pacientes.
5. Seleccin de las pacientes
El tratamiento conservador del carcinoma
de endometrio tiene como nico objeto con-
servar la funcin reproductiva y obtener un
embarazo. Por tanto, la inclusin de la pa-
ciente en un protocolo conservador tiene que
responder a criterios estrictos que incluyan,
por una parte, una probabilidad aceptable de
obtener un embarazo a corto plazo y, por otra,
una seguridad oncolgica proporcionada.
5.1. Criterios reproductivos
a) Manifestacin por parte de la paciente
de intentar conseguir un embarazo en
un plazo corto de tiempo tras conrmar
la respuesta al tratamiento mdico.
b) Valoracin de la fertilidad de la pacien-
te que descarte una causa grave de es-
terilidad especialmente en mujeres que
no deseen entrar en un programa de re-
produccin asistida.
5.2. Criterios oncolgicos
a) Diagnstico de un adenocarcinoma de
endometrio bien diferenciado (G1), en
un estudio anatomopatolgico realiza-
do por un patlogo experto en gineco-
loga oncolgica. Quedan, por tanto,
excluidas las variantes de alto riesgo
as como los tumores peor diferencia-
dos. El mtodo ms adecuado para la
obtencin de la muestra endometrial
es la biopsia bajo visin histeroscpica,
posteriormente se realizar un legrado
completo de la cavidad.
b) Tumor connado al endometrio tras un
estudio realizado mediante resonancia
magntica con contraste. Aun cuando
la capacidad de la resonancia para de-
mostrar invasin miometrial es alta
(88%), la paciente tiene que conocer las
limitaciones de la misma.
c) Ausencia de adenopatas plvicas y/o
prearticas. La tomografa computariza-
da o la resonancia magntica permiten
descartar la presencia de adenopatas de
tamao patolgico. Es conocido que la
afectacin ganglionar es muy baja en
los tumores bien diferenciados.
d) Ausencia de neoplasia ovrica concomi-
tante.
e) Ausencia de contraindicaciones al tra-
tamiento mdico propuesto. El trata-
miento mdico con intencin conserva-
dora del carcinoma de endometrio est
basado en la administracin oral de ges-
tgenos a altas dosis. La existencia de
contraindicaciones severas al tratamien-
to supone un criterio de exclusin.
f) Entendimiento por parte de la paciente
que el tratamiento conservador es una
opcin novedosa que cuenta todava con
una experiencia limitada.
g) Adhesin de la paciente al protocolo de
seguimiento prolongado y sostenido.
6. Tratamiento mdico
La mayora de los autores que han tratado
el carcinoma de endometrio de modo conser-
vador han utilizado tratamientos basados en la
sensibilidad hormonal de estos tumores. Mar-
ginalmente, existen algunos autores que han
propuesto un tratamiento quirrgico local
mediante histeroscopia o legrado repetido.
Un porcentaje considerable de cnceres en-
dometriales primarios expresan receptores de
estrgenos (RE) y receptores de progesterona
(RP). Los tumores metastticos y recurrentes
tambin presentan estos receptores en un por-
centaje mucho menor, y con frecuencia los re-
ceptores no son funcionales desde el punto de
vista teraputico.
Clsicamente, se ha sugerido la existencia
de dos tipos de adenocarcinoma de endome-
trio. Un primer tipo, asociado a hiperplasia
atpica, incluye tumores bien diferenciados,
con frecuencia diagnosticados en estadios pre-
coces y que expresan de un modo muy marca-
do RE y RP. En general, estos tumores suelen
tener un pronstico favorable. Un segundo
tipo crece en el contexto de un endometrio
atrco, tiende a presentarse de modo menos
diferenciado e inltrar ms profundamente el
miometrio. Estos tumores nos suelen expresar
de modo funcional RE y RP.
Durante los ltimos aos se ha demostrado
que el resto (80%) de los cnceres de endo-
metrio tambin expresan receptores para la
hormona GnRH.
En la literatura encontramos una miscel-
nea de tratamientos hormonales que se han
empleado en esta situacin y que incluyen:
gestgenos, antiestrgenos, inhibidores de la
aromatasa y agonistas de la GnRH.
7. Gestgenos
El tratamiento con gestgenos ha sido uti-
lizado durante mucho tiempo con carcter
paliativo en el cncer de endometrio metas-
tsico y recurrente. Las tasas de respuesta se
encuentran entre el 20 y el 40%. La respuesta
limitada en estos casos es consecuencia de la
ausencia de receptores funcionales en estos tu-
mores avanzados.
Las tasas de respuesta en casos de hiperpla-
sia con atpia varan segn las series desde un
83 a un 93%. En el caso del carcinoma endo-
metrial primario los datos que poseemos son
de un limitado nmero de series con resulta-
dos desde un 57 a un 75% de respuesta.
Los gestgenos actan sobre este tumor de
diferentes modos:
Producen una diferenciacin de las c-
lulas endometriales evolucionando ha-
cia un aspecto secretor.
Inhiben la accin de los receptores es-
trognicos.
Inhiben las mitosis de las clulas endo-
metriales.
Favorecen la apoptosis.
Algunos de ellos tienen un efecto an-
tiangiognico.
La revisin ms exhaustiva realizada en la
literatura los ltimos aos ha sido llevada re-
cientemente a cabo por Ramrez y colabora-
dores.
Se revisaron 81 casos de la literatura con
carcinoma de endometrio bien diferenciados
tratados con gestgenos. La edad media de las
pacientes tratadas fue de 30 aos. La medi-
cacin empleada vari de modo signicativo;
sin embargo, la mayora de las pacientes fue
tratada con acetato medroxiprogesterona o
con acetato de megestrol (Tabla II).
El 76% de las pacientes respondi al trata-
miento hormonal. El tiempo medio necesario
para objetivar la respuesta fue de 12 semanas
(4-60 semanas). La duracin media del trata-
miento fue de 24 semanas (4-174 semanas).
Entre las pacientes que respondieron al tra-
tamiento, el 24% (15 pacientes) sufrieron una
recada de la enfermedad. El tiempo medio en
el que ocurri la recurrencia fue de 19 meses
desde el nal del tratamiento (6-44 meses). El
47% (7 pacientes) que recayeron fueron tra-
tadas de nuevo con un derivado de la progeste-
rona. De stas el 72% (5 pacientes) tuvieron
de nuevo una segunda respuesta completa,
mantenindola durante 46 meses por trmino
medio.
Solamente una de las pacientes que fue tra-
tada con un segundo ciclo hormonal volvi a
recaer.
Entre las 15 pacientes que requirieron un
segundo ciclo de tratamiento con progestero-
na por recada y que respondieron, 10 de ellas
fueron sometidas nalmente a una histerecto-
ma aunque no haba signos de enfermedad.
Llama la atencin que en 6 pacientes haba
carcinoma de endometrio residual.
De las 81 pacientes iniciales, el 24% nunca
obtuvo una respuesta despus de completar el
tratamiento. Prcticamente todas fueron so-
metidas a tratamiento denitivo, encontrn-
dose tumor residual en la exploracin quirr-
gica.
Existe informacin de seguimiento en 73
pacientes. El tiempo de vigilancia fue 36 se-
manas. Todas las pacientes salvo una estaban
libres de enfermedad en el momento de la l-
tima revisin. La nica paciente que falleci
fue debido a complicaciones de una ciruga
por insuciencia coronaria.
7.1. Anlogos de la GnRH
En casi todos los trabajos en que se han
empleado agonistas de la GnRH, las pacien-
tes presentaban un carcinoma de endometrio
metastsico o recurrente tras ciruga, radiote-
rapia, o tratamiento con gestgenos. Las tasas
de respuesta parcial se encuentran entre un
8 y un 57%. Sin embargo, entre un 43 y un
68% sufrieron la progresin de la enfermedad
a pesar del tratamiento.
Las publicaciones sobre el uso de anlogos
en las pacientes que nos ocupan son realmente
muy escasas, pero demuestran que pueden ser
una alternativa vlida en algunos casos. Est
por denir el soporte en el tratamiento adyu-
vante asociado a gestgenos o como segunda
lnea ante el fracaso de los mismos.
8. Otros tratamientos mdicos
Est publicada alguna experiencia con el
uso de dispositivos intrauterinos liberadores
de progesterona. Montz, en 2002, dio a cono-
cer sus resultados en mujeres con tumores de
endometrio en estadio I. Hubo una respues-
ta completa en 7 pacientes a los 6 meses del
tratamiento. No obstante, estos estudios son
muy limitados para extraer alguna conclu-
sin.
9. Resultados reproductivos
Hemos recogido de la literatura (1970-
2003) la experiencia de 30 pacientes menores
de 40 aos que han tenido al menos un emba-
razo tras someterse a tratamiento conservador
por cncer de endometrio.
Veinticuatro de estas pacientes eran nul-
paras. En el 96% de los casos se trataba de un
tumor bien diferenciado.
Entre estas 30 pacientes existen un total de
36 embarazos documentados. Al menos 17
embarazos fueron obtenidos tras estimulacin
ovrica o tcnicas de reproduccin asistida.
Un porcentaje importante de pacientes se
someti a histerectoma una vez llevada a tr-
mino su gestacin.
Existen al menos dos casos en la literatura
en los que se ha hallado carcinoma residual en
la pieza quirrgica a los 6 y a los 22 meses,
respectivamente, despus del parto. En otro
caso, 4 meses despus de realizar una cesrea
la paciente fue sometida a tratamiento qui-
rrgico encontrndose un adenocarcinoma de
ovario.
Al valorar los resultados reproductivos en
estas pacientes hay que tener en cuenta el ses-
go que existe en los estudios retrospectivos de
la literatura. El sentido comn reconoce que
habitualmente slo se publican los xitos ob-
tenidos e infrecuentemente los fracasos. De
este modo no conocemos realmente el porcen-
taje de mujeres que sometidas a tratamiento
conservador realmente obtienen su nico pro-
psito: conseguir un embarazo.
Tabla II
Tipos de gestgenos ms frecuentemente usados
Gestgenos N=81 % Dosis
Acetato de medroxiprogesterona 36 44 200-600 mg/da
Acetato de megestrol 28 35 80-160 mg/da
17-Hidroxiprogesterona 5 5 -
Acetato de oxiprogesterona 3 4 -
Acetato de hidroxiprogesterona 3 4 -
Noretisterona 2 3 -
Otros 4 5 -
10. Vigilancia
Las pacientes con carcinoma de endome-
trio manejadas de modo conservador deben
ser vigiladas estrechamente durante el trata-
miento hasta comprobar el xito o el fracaso
del mismo.
Tal como lo demuestra la literatura, el
tiempo medio de respuesta es de 12 semanas,
por tanto, la primera biopsia endometrial se
debe realizar en ese momento. Tanto si la res-
puesta es completa como si existe persistencia
del tumor, el tratamiento lo podemos prolon-
gar 12 semanas ms. Si se mantiene la respues-
ta completa hay que animar a la paciente a
obtener un embarazo cuanto antes. Durante
este perodo la vigilancia debe continuar. En
estas pacientes es ms oportuno aprovechar
el perodo preovulatorio mientras se intenta
un embarazo para realizar una histeroscopia
diagnstica ambulatoria y una eventual biop-
sia sobre una zona sospechosa. Una vez obte-
nido el embarazo y concluido el puerperio, se
debe discutir seriamente la indicacin del tra-
tamiento quirrgico reglado de su carcinoma.
Si la paciente no accediera a este planteamien-
to, la vigilancia debera continuar mediante la
realizacin de biopsias intermitentes durante
los siguientes 5 aos.
Si al terminar los 6 meses de tratamiento
inicial encontrramos persistencia de tumor,
la opcin ms razonable es la ciruga.
Entre las pacientes que responden inicial-
mente algunas podrn recaer antes o despus
de obtener un embarazo. En casos muy selec-
cionados, considerando la respuesta inicial, se
podra plantear un re-tratamiento hormonal.
Sin embargo, la opcin ms juiciosa sera, de
nuevo, el tratamiento quirrgico.
11. Conclusiones
1. El carcinoma de endometrio temprano
en pacientes jvenes con deseo reproduc-
tivo es relativamente infrecuente y supo-
ne en la actualidad un reto teraputico.
2. La seleccin de casos para tratamiento
conservador mediante un estudio pato-
lgico y de imagen exhaustivo es crucial
para asegurar el futuro oncolgico de las
pacientes.
3. A pesar de que la experiencia interna-
cional es limitada, podemos armar que
los tumores bien diferenciados en pa-
cientes en que se ha descartado invasin
miometrial, presentan una tasa de res-
puesta completa al tratamiento hormo-
nal (gestgenos) cercana al 75%.
4. Entre las pacientes que responden, un
25% sufrir una recada.
5. Tanto las pacientes que no responden
inicialmente, como aquellas que recaen
tras obtener una respuesta completa,
pueden ser rescatadas con xito en un
porcentaje de casos muy elevado si la
vigilancia es estrecha.
6. Una vez completado el deseo reproduc-
tivo se debe aconsejar un tratamiento
quirrgico reglado.
7. En cualquier caso, la paciente debe co-
nocer que el tratamiento conservador
del carcinoma de endometrio es una
opcin novedosa y que slo disponemos
de una experiencia limitada. Por tan-
to, a pesar de la seleccin meticulosa y
la vigilancia estrecha la paciente debe
asumir el riesgo de un tratamiento no
convencional.
12. Puntos de controversia
1. La sensibilidad de la resonancia mag-
ntica para demostrar la invasin del
miometrio es alta, pero todava tiene un
porcentaje signicativo de falsos positi-
vos y negativos.
2. No conocemos cul es el tratamiento
mdico ms ecaz en estas pacientes.
3. No disponemos de datos denitivos so-
bre las dosis ms adecuadas ni sobre la
duracin ptima el tratamiento.
4. Desconocemos cul puede ser el efecto
de los cambios hormonales produci-
dos durante embarazo por el estmulo
hormonal ni el de los tratamientos de
esterilidad en pacientes sometidas a tra-
tamiento conservador.
5. Un estudio prospectivo multicntrico
en nuestro pas sera sencillo de realizar
y podra contestar algunas de estas cues-
tiones.
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10. NEOPLASIA CERVICAL
INTRAEPITELIAL Y GESTACIN
Jos Antonio Vidart y Jos Manuel Ramn y Cajal
1. Introduccin
El cncer invasivo de crvix en la gestacin
es una amenaza inmediata para el feto y la
madre, pero es poco habitual y menos toda-
va en poblaciones cribadas. A pesar de ello,
es el cncer ms frecuente en la gestacin. Su
incidencia vara entre 1 a 15 casos por 10.000
embarazos con una media de edad de 34 aos.
Aproximadamente el 1% de las mujeres con
cncer cervical estn embarazadas al tiempo
del diagnstico. El 0,05% de todos los emba-
razos estn asociados con cncer cervical (1).
En el Annual Report de 2001 se estima que el
20,3% de los cnceres invasivos ocurren por
debajo de 40 aos, y el 27,1%, entre los 40-49
aos (2).
El aparente incremento de incidencia del
cncer invasivo en gente joven y el inicio cada
vez ms tardo de la primera gestacin induce
a pensar que ste pueda ser un problema cada
vez ms frecuente y plantea la necesidad de
practicar un cribado citolgico en la primera
visita de cada gestacin, en mujeres que no se
hubieran realizado citologas previas. El em-
barazo es una excelente oportunidad para de-
tectar mujeres con anormalidades citolgicas
que de otra manera se hubiesen ignorado. En
Espaa la citologa en la primera visita de la
gestacin est aceptada como rutina y adopta-
da en los protocolos de la SEGO.
Las anormalidades citolgicas, por otra
parte, son mucho ms comunes y compli-
can el 5% de las gestaciones (3). Las lesiones
intraepiteliales de alto grado tienen un pico
de incidencia en la tercera dcada de la vida,
coincidiendo con una mayor actividad pro-
creadora. Es necesario establecer pautas de
conducta correcta para la evaluacin de una
citologa anormal en el embarazo ya que va
a ser una situacin frecuente, que produce en
la paciente una considerable ansiedad por el
potencial efecto desfavorable sobre s misma y
sobre su hijo (4).
2. Crvix y gestacin
Debido a la gestacin y fundamentalmen-
te por el aumento de nivel de estrgenos y
progesterona circulantes se producen unas al-
teraciones histolgicas y anatmicas que mo-
dican las imgenes colposcpicas. As hay
un incremento del volumen cervical o hi-
pertroa gravdica debido a un aumento de
la vascularizacin, que produce un color azul
100 Jos Antonio Vidart / Jos Manuel Ramn y Cajal
ciantico por la vasodilatacin, estsis, edema
e hipertroa del estroma. Un incremento del
moco y la eversin del epitelio endocervical
son ms marcados en primparas. Comienza en
las primeras semanas del embarazo y es fcil-
mente visible en el segundo trimestre, siendo
menos marcados en subsiguientes embarazos.
Tambin existe una decidualizacin estromal
(modicaciones del estroma cervical simila-
res a las que siolgicamente se producen a
nivel endometrial durante el embarazo), que
va a condicionar una coloracin amarillenta y
cambios topogrcos que pueden confundir-
se con imgenes sospechosas. Los plipos y el
ectropin pueden acompaarse de spooting du-
rante el embarazo. Hay otros fenmenos din-
micos junto al de la eversin, como el gaping,
que es la apertura del OCE sin protrusin de
la mucosa cervical, y el coming back, fenmeno
opuesto al de la eversin.
3. Citologa y gestacin
La citologa es un buen mtodo de cribado
de patologa cervical, pero debido a los cam-
bios del crvix durante la gestacin, puede
tener un error diagnstico alrededor del 20%
segn diversos autores: Baldauf (24), Madej
(8), Nahhas (23), con una sobreestimacin de
un 20,5% y una infraestimacin del 24%. La
menor sensibilidad de la citologa en la gesta-
cin precisara hacer exmenes repetidos para
no perder lesiones si slo conamos en ella.
Hay factores que pueden estar implicados en
este hecho como el agrandamiento del crvix,
la excesiva produccin de moco, la poca reco-
gida de clulas endocervicales y sobre todo la
mala toma citolgica que es la responsable de
al menos el 50% de los falsos negativos.
Hay una serie de cambios en la citologa
cervical asociados con el embarazo; los ha-
bituales son: clulas naviculares o grupos de
clulas intermedias que nunca se hacen ma-
duras, halos perinucleares producidos por el
glucgeno, clulas metaplsicas reactivas e
inmaduras, clulas glandulares endocervicales
hiperplsicas. Menos habituales: decidua en el
6% y trofoblasto en el uno por mil (5).
Estos cambios pueden ocasionar errores
diagnsticos en la citologa. As podemos dar
diagnstico de xodo endometrial o clulas
metaplsicas cuando en realidad se trata de
citotrofoblasto. Se puede confundir un efecto
citoptico viral en un 10-29% ante una reac-
cin de Arias-Stella (9-50%). Confundir una
hiperplasia glandular endocervical con una in-
feccin herptica. Diagnsticos de ASC, LSIL,
HSIL pueden ser confundidos por decidua
degenerada, hiperplasia glandular endocer-
vical o citotrofoblasto. Diagnsticos de AGC
frente a adenocarcinoma, fundamentalmente
de clulas claras, pueden ser confundidos por
hiperplasia glandular endocervical o reaccin
de Arias-Stella (5).
5. Colposcopia y gestacin
La colposcopia en la gestante es difcil y, al
igual que otras pruebas diagnsticas durante
el embarazo, produce ansiedad en la paciente
por las repercusiones que pueda tener en su
gestacin. En cualquier caso se recomienda
que un colposcopista experto sea el encargado
de realizar esta prueba. Al avanzar la gesta-
cin, hay un incremento de la laxitud de las
paredes vaginales que puede dicultar la vi-
sin. Esto se puede remediar con un espculo
grande, espculos con separadores laterales o
incluso colocando el espculo rodeado de un
preservativo. El incremento del moco cervical
puede entorpecer la visin. Se puede reducir
este fenmeno con la aplicacin de cido ac-
tico al 5%, que es un ecaz mucoltico. Fe-
nmenos colposcpicos de enfermedad en la
mujer no gestante se pueden dar como siol-
gicos en la embarazada. As, el incremento de
la vascularizacin exagera la reaccin al cido
actico produciendo una angioarquitectura
Neoplasia cervical intraepitelial y gestacin 101
que puede confundirse con lesiones sospecho-
sas, y se pueden ver imgenes de punteado re-
gular y mosaico dentro de reas acetoblancas
de metaplasia siolgica (1, 6, 7).
A pesar de las dicultades citadas la colpos-
copia estar indicada en pacientes con citolo-
ga anormal; ASC-H, LSIL, HSIL, AGC, AIS
o sospecha de cncer invasivo.
5. Biopsia cervical y gestacin
La biopsia dirigida con colposcopia es un
mtodo seguro, able y sin complicaciones,
siempre que conozcamos las modicaciones -
siolgicas que condiciona la gestacin, ya que
la colposcopia sola conlleva un signicativo
riesgo de infraestimar la lesin y existe poca
concordancia cito-histolgica, 77%, con un
15% de lesin histolgica mayor que la espe-
rada (6). El pequeo sangrado puede ser corre-
gido con presin mantenida, barritas de nitra-
to de plata, solucin Monsel, usar pinzas de
biopsia pequeas (baby Tischler/Townsend) sin
problema alguno, y sin prdidas fetales (8).
En la literatura existen amplias variaciones
en la indicacin de biopsia tras una anormali-
dad citolgica. A nuestro juicio, ante una ci-
tologa anormal, debe hacerse una cuidadosa
conrmacin histopatolgica, para descartar
un cncer invasivo (8).
Si hay sospecha de cncer invasivo, la biopsia
dirigida es mandatoria e indispensable para
conrmarlo y valorar el grado de invasin.
Un autor (Sood) (9) comprob que el parto en
pacientes con cncer cervical era un factor de
pronstico desfavorable de recurrencia y que
el pronstico era todava peor si se diagnosti-
caba en el postparto.
Si hay una citologa de bajo grado, la indica-
cin de biopsia sera excluir lesiones de alto
grado histolgicas que se pueden dar en el
10-30% de los casos y cncer invasivo precoz,
aunque esta situacin se da raramente. Hay
autores que preconizan el seguimiento citol-
gico, pero si vemos en colposcopia un cambio
colposcpico mayor hay que biopsiar (7, 10).
Si hay una citologa de alto grado, la biopsia
debe de hacerse en el rea de mayor signica-
cin colposcpica para conrmar la lesin y
eliminar el riesgo de perder un diagnstico de
cncer invasivo (7).
La biopsia en caso de colposcopia no satisfactoria,
se puede esperar al segundo trimestre, en que
las modicaciones del crvix y sobre todo la
eversin de la unin escamo-columnar es ms
evidente, siendo sta superior en primparas
que en multparas. Hay que intentar que haya
una concordancia citolgica, colposcpica e
histolgica
El legrado endocervical est contraindicado
en la gestacin (EIII). Los riesgos incluyen
daos placentarios, perforacin de las mem-
branas amniticas, sangrado, infeccin y pr-
dida fetal. Dado que el debate es el benecio
de legrado endocervical, los riesgos superan
a los benecios. Su mayor indicacin es la
colposcopia no satisfactoria y como el propio
embarazo la hace satisfactoria en el segundo
trimestre se puede biopsiar a las 6-12 semanas
(BIII) (11).
6. Conizacin y gestacin
La conizacin en la gestacin es muy pro-
blemtica, con unas complicaciones que os-
cilan entre el 20-30%, como hemorragia
inmediata o tarda debido al aumento de la
vascularizacin (5%-15%). Laceraciones cer-
vicales asociadas al parto, aborto (25%), parto
prematuro (30%), amnionitis, incompetencia
cervical, prdida fetal neonatal (2-18%). Ne-
cesidad de transfusin en un 9,4% (3, 8, 12,
13). Desafortunadamente la introduccin del
asa diatrmica no ha mejorado la morbilidad
del mtodo (Palle) (3). Tambin es importante
considerar que la conizacin durante la gesta-
cin raramente es teraputica ya que se obser-
van ms de un 50% de lesiones residuales.
Actualmente, con el uso liberal de la col-
poscopia y biopsia dirigida, las nicas indi-
caciones para conizar seran la sospecha cito-
colpo-histolgica no concluyente de cncer
invasivo y el cncer microinvasivo diagnosti-
cado por pequea biopsia, si bien en este caso
se podra sustituir por una biopsia profunda
en cua (wedge biopsy) guiada por colposcopia,
que tiene menos morbilidad (7).
7. Infeccin por VPH y gestacin
Est demostrado que en mujeres con cito-
loga normal o anormal la presencia del VPH
incrementa el riesgo para lesin de alto grado.
El incremento del CIN en pacientes inmuno
comprometidas indica que la persistencia de
la infeccin por VPH y, por consiguiente, la
carcinognesis mediada por VPH, estn rela-
cionadas con la inmunodepresin. El embara-
zo altera la respuesta inmunitaria y puede es-
timular la replicacin viral por las altas tasas
de estradiol y progesterona (16).
La prevalencia en el embarazo es altamente
discordante debido a la diferencia de tcnicas
usadas para el diagnstico. Revisando la li-
teratura se observa la misma prevalencia de
VPH en embarazadas que en no gestantes y
sin signicacin estadstica en las anormali-
dades citolgicas que derivan de las infeccio-
nes por VPH. Segn un estudio de Nobben-
huis publicado en el British Journal of Cancer
2002 (14), la prevalencia de VPH en la gesta-
cin es ms alta que en el perodo postparto.
As en su estudio la prevalencia fue entre un
45-50% frente al 31% en el puerperio. Estos
hallazgos lo han demostrados otros autores
como Kemp (25), Fife (26), Saito (27), Yost
(15). Algunas razones se pueden postular
para esta aseveracin: las gestantes tienden a
tener menos compaeros sexuales que las no
gestantes a esa misma edad (De Roga) (28) y
entonces se reduce la posibilidad de adqui-
rir nuevas infecciones por VPH. Tambin se
puede explicar por la posible activacin viral
por las hormonas y factores inmunolgicos,
disminucin de la inmunidad medida por
las clulas y una respuesta inmune humoral
menor.
Tambin se ha demostrado que hay poco
aclaramiento viral durante el embarazo, com-
pensado con un mayor aclaramiento en el
postparto, en las embarazadas infectadas por
VPH en relacin con el observado en las no
embarazadas durante el mismo perodo de
tiempo (14). Puede ser explicado por el trau-
matismo del parto con posterior reparacin
tisular Yost (15). Estudios recientes han evi-
denciado que el aclaramiento viral precede en
3 meses a la regresin de lesiones cervicales.
Esto podra explicar una probable regresin
de lesiones postparto. Estos resultados indi-
can que una mujer gestante con VPH no tiene
un mayor riesgo de progresin de lesiones que
la no embarazada (17).
8. Tasas de regresin,
persistencia y progresin
En la literatura se indica que la posibilidad
de progresin de las lesiones cervicales intrae-
piteliales durante el embarazo es mnima y las
tasas de persistencia y regresin varan grande-
mente (7). Esto estara en relacin con las dis-
tintas formas de seguimiento utilizadas: cito-
loga, colposcopia o estudio histolgico. As se
sealan persistencias de 78,4%, Green y Pec-
kham (34); 75%, Palle (3); 73%, Nahhas (23);
53,5%, Murta (30); y regresiones de 53,8%,
Kiguchi (31); 40%, Laurain y Gallup (33);
36%, Yoonessi (32); y 30%, Coppola (29).
9. Conducta ante lesiones intraepiteliales
Si nos basamos en que la mayora de las re-
comendaciones de manejo de anormalidades
citolgicas y CIN durante el embarazo son
opiniones de expertos y experiencia anecd-
tica Nivel III (11), es difcil dar una opinin
que se apoye en la evidencia sobre el manejo
de las mismas, pero se podran apuntar algu-
nas aseveraciones, que posteriormente redun-
darn en posibles guas o recomendaciones
(11):
El porcentaje de progresin a cncer en
la gestacin es bajo especialmente en
lesiones de bajo grado <1% y a lo largo
de los aos. En un artculo publicado
por Nasiell (18) sobre 1.718 anomalas
citolgicas durante la gestacin, de las
cuales 25% eran CIN III, ninguna de
ellas tuvo un cncer invasivo en el se-
guimiento postparto.
No hay estudios comparativos entre
las diversas estrategias para el control
anteparto y postparto y la utilidad y
rendimiento, coste-efectividad, de la
observacin de las lesiones preinvasivas
es desconocido.
Sin embargo, algunas mujeres en las
que no se haya diagnosticado un cncer
invasivo en la primera visita se pueden
captar en siguientes visitas, minimi-
zando los falsos negativos en la valora-
cin de la malignidad.
El cncer de crvix es una contraindi-
cacin para el parto vaginal, por los
posibles sangrados y empeoramiento
del pronstico, por ello es fundamental
diagnosticar el cncer invasivo durante
la gestacin.
A menos que haya un diagnstico de
cncer invasivo el tratamiento es in-
aceptable (EII).
Slo est recomendado un procedi-
miento escisional diagnstico durante
la gestacin si hay una sospecha de in-
vasin (BII).
El seguimiento, ms que el procedi-
miento escisional, es preferido para
mujeres embarazadas con CIN I y col-
poscopia no satisfactoria (CIII).
La valoracin postparto con citologa,
colposcopia y biopsia es recomendada
no ms pronto de 6 semanas postparto
(CIII).
Ante un diagnstico histolgico de
CIN I-II, las posibilidades de maligni-
zacin son mnimas y se puede referir a
estudio postparto en vez de seguimien-
to citocolposcpico anteparto.
10. Manejo en situaciones especiales
AGC: su diagnstico es difcil, con un alto
grado de variaciones nter observador y, como
hemos dicho en el apartado citologa y gesta-
cin, puede confundirse con cambios siol-
gicos en gestacin como hiperplasia endocer-
vical glandular o reaccin de Arias-Stella (5).
Cuando se da AGC, ms del 50% presentan
anomalas histolgicas y el cncer puede es-
tar en el 19,5% de los casos. Se debe realizar
colposcopia, biopsias y citobrush en vez de le-
grado endocervical. Si de estas pruebas deriva
patologa, se deber tratar segn protocolos
anteriormente citados. Si tras las biopsias no
hay patologa, se efectuar un seguimiento
citolgico y colposcpico con biopsia si lo
requiriera, debe de ser hecho cada 4-6 meses
hasta 4 normales y despus anualmente, pero
si en estos seguimientos persiste AGC favor
neoplasia o AIS o una sospecha de microin-
vasivo, una conizacin podra realizarse (19,
20, 22).
AIS: es una enfermedad precursora que
se est diagnosticando con ms frecuencia.
El pico de incidencia ocurre entre los 35-39
aos. Coexiste con el CIN en un 50% de los
casos. Conizacin con bistur fro junto con
legrado endocervical es la estrategia fuera del
embarazo adecuada si queremos respetar la
fertilidad y posterior histerectoma tras com-
pletar el deseo gestacional. El problema del
AIS son las lesiones altas (skip lesions) o en la
profundidad de las glndulas endocervicales.
Afortunadamente la coexistencia con la gesta-
cin es muy baja. En bsqueda en MEDLINE
desde 1996 hasta 2004 slo se encuentran 4
trabajos que reeren los casos de 8 mujeres.
Hay autores como Lacour (21) que preconizan
la conizacin segura a las 16-18 semanas, y
otos, entre los que nos encontramos, que, al
igual que en el CIN, esperaramos a la valora-
cin postparto (1).
11. Conclusiones
1. La incidencia del cncer de cuello en la
gestacin es baja, pero es necesario esta-
blecer una conducta adecuada en el 5%
de anormalidades citolgicas que apare-
cen en la gestacin.
2. Tanto la citologa como la colposcopia y
la biopsia, con sus particularidades, son
tiles durante la gestacin.
3. A nuestro juicio es muy importante
hacer una correcta evaluacin en la pri-
mera visita, con biopsia dirigida si es
preciso. De ella depende la conducta
que se adopte, basada en un diagnstico
seguro de cncer invasivo o de lesiones
de menor grado.
4. Si el diagnstico es de lesin intraepi-
telial, sea de bajo o alto grado, el po-
tencial de progresin es mnimo. No se
debe crear ansiedad a la paciente con
exploraciones repetidas, por las dicul-
tades que entraan. Se ha de realizar
una exploracin a las 6 semanas pos-
tparto y aplicar el tratamiento que sea
necesario.
5. El consejo preconcepcional y programas
de screening no oportunistas en mujeres
de edad reproductiva podran declinar
la incidencia de cncer cervical en gesta-
cin ya que segn diversos autores slo
el 10,5% de las pacientes con cncer de
crvix y embarazo tenan una citologa
el ao anterior.
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11. CNCER DE CRVIX UTERINO
EN EL EMBARAZO
Paul Morrow
1. Introduccin
Se estima que aproximadamente una de
cada 1.000-1.500 mujeres es diagnosticada
de un cncer durante el embarazo. Cualquier
cncer puede ocurrir durante el embarazo,
pero los ms frecuentes son los de crvix uteri-
no, mama y ovario. El melanoma y el linfoma
de Hodking estn tambin entre los ms fre-
cuentemente diagnosticados en el embarazo.
El de crvix uterino es el nico cncer que
se somete regularmente a screening durante la
gestacin y es uno de los ms frecuentemente
encontrados durante la edad reproductiva. Por
esta razn y por la tendencia entre las mujeres
de los pases desarrollados a retrasar su primer
embarazo el cncer de crvix durante la gesta-
cin ha recibido ms atencin entre las muje-
res y entre los mdicos en los ltimos aos.
El gineclogo-onclogo es consultado con
frecuencia durante el proceso de toma de
decisiones, en caso de un cncer asociado al
embarazo, incluso aunque el cncer no tenga
un origen ginecolgico. Debido a sus conoci-
mientos en obstetricia, ciruga, quimioterapia
y radioterapia el gineclogo-onclogo puede
facilitar la comunicacin entre el gineclogo-
obstetra general y otros especialistas que pu-
dieran estar implicados en el manejo de una
paciente con cncer.
Las principales cuestiones a considerar son:
a) El efecto del embarazo, tanto en el cn-
cer como en su tratamiento.
b) El efecto que el cncer y su tratamiento
pudiera tener sobre el embarazo.
El efecto del tratamiento en la fertilidad y
en la funcin ovrica tambin es una cuestin
importante, pero no es exclusiva o peculiar de
la gestacin.
2. Lesiones precancerosas (CIN)
La gestacin supone una excelente oportu-
nidad para realizar screening de lesin cervical
y es una parte importante del cuidado prena-
tal. El CIN ocurre con la misma frecuencia
durante el embarazo que en la mujer no em-
barazada, pero la evaluacin y el manejo son
diferentes. Es deseable evitar incluso la biop-
sia del crvix durante la gestacin. Por ello,
la evaluacin colposcpica tiene un papel an
ms importante en determinar la causa de una
citologa cervicovaginal anormal y en detectar
anormalidades en el crvix uterino. Para mu-
jeres que han tenido 3 4 citologas anuales
108 Paul Morrow
normales antes de la gestacin, la colposco-
pia est indicada solamente ante una citolo-
ga consistente con una lesin de alto grado
(HSIL), ante la presencia de clulas escamosas
atpicas de alto grado, o ante un carcinoma
invasivo franco.
Si la evaluacin colposcpica indica que
solamente existe displasia cervical, la biop-
sia para un diagnstico denitivo puede ser
pospuesta con seguridad hasta 6 semanas des-
pus del parto. As, la nica indicacin para
una biopsia de crvix durante el embarazo
es la sospecha de un carcinoma invasivo por
examen clnico, examen colposcpico y/o la
citologa cervicovaginal. El riesgo de progre-
sin de la displasia cervical hacia un cncer
invasivo durante la gestacin es prcticamen-
te despreciable, aunque en mujeres con un
resultado anormal (ASCUS, ASGUS) o lesin
de bajo grado (LSIL) debera realizarse una
citologa de seguimiento durante la segunda
mitad del embarazo, tambin en aquellas mu-
jeres con citologa compatible con HSIL, sin
evidencia colposcpica de cncer invasivo.
El tratamiento de la displasia no debera
realizarse durante la gestacin, ya que nunca
debera inuir en las decisiones sobre el ma-
nejo del embarazo.
3. Carcinoma invasivo
3.1. Incidencia
Se estima que la tasa de cncer invasivo de
crvix uterino por parto con recin nacido vivo
oscila entre uno por cada 1.500 a uno por cada
8.000 partos. Un estudio reciente de pacientes
de un hospital pblico importante en Estados
Unidos, muestra que solamente hubo 27 casos
de cncer de crvix uterino diagnosticados an-
tes del parto entre 195.168 mujeres gestantes,
es decir, un caso por cada 7.143 partos.
La tasa de gestacin en una poblacin de
pacientes con cncer de crvix uterino de-
pender de la incidencia del cncer de crvix
y de la frecuencia de screening en dicha po-
blacin.
El cncer de crvix, ms que ningn otro de
los tumores ginecolgicos, est estrechamente
relacionado con el estatus socioeconmico. En
algunos pases el cncer de crvix no solamen-
te es la causa de muerte por cncer en la mujer
en edad reproductiva, sino que tambin es la
causa de muerte principal entre todas las cau-
sas de muerte en mujeres frtiles.
El hecho de que el screening del cncer de
crvix uterino sea una parte integral del cui-
dado prenatal, puede contribuir a una apa-
rentemente alta asociacin, tanto de lesiones
preinvasivas como de cnceres invasivos du-
rante la gestacin. El embarazo puede ser el
nico momento en el que una mujer consul-
te con un gineclogo y, por lo tanto, la nica
oportunidad de ofrecerle el screening de cncer
cervical. No es infrecuente que las mujeres no
vuelvan para someterse a un nuevo reconoci-
miento despus de que han cumplido sus de-
seos reproductivos.
3.2. Sntomas
Las dos causas ms importantes de sangra-
do vaginal durante la edad reproductiva son
el embarazo y el cncer. Cuando una mujer
embarazada presenta un sangrado de un cn-
cer ya existente es ms probable que llame la
atencin del especialista. Esto es especialmen-
te cierto en los primeros meses del embarazo,
cuando el examen cervicovaginal se realiza sin
muchas dudas. Sin embargo, un tercio de los
cnceres cervicales durante la gestacin no
presentan sangrado vaginal y su diagnstico
resulta de los hallazgos en el examen fsico o
en la citologa cervicovaginal.
Aunque los sntomas del cncer cervical en
el embarazo no dieren de los de la paciente
no gestante, el diagnstico se puede retrasar
por diversas razones:
Cncer de crvix uterino en el embarazo 109
La edad joven de la paciente puede su-
poner que el mdico baje su nivel de
sospecha.
Que el sangrado vaginal anormal pue-
da ser atribuido a causas relacionadas
con la gestacin, especialmente al nal
de ella.
El crvix uterino gestante, tpicamente
puede presentar una imagen anormal y
a veces incluso similar al propio cncer
de crvix.
La colposcopia en la gestante es con
frecuencia difcil de realizar y de inter-
pretar.
Existe una gran reticencia por una gran
parte de los gineclogos a realizar un
examen vaginal o una biopsia cervical
en la paciente gestante. No obstante, el
85% de los cnceres de crvix uterino
diagnosticados en la gestacin son es-
tadios I.
4. Diagnstico y evaluacin
El diagnstico y la evaluacin de un cn-
cer de crvix en la mujer gestante son ms
complejos que en los casos en que no existe
embarazo, fundamentalmente porque la vida
tanto de la madre como del feto deben tenerse
en consideracin. Adems, el mtodo estndar
del diagnstico para el cncer cervical precoz,
la conizacin, conlleva un riesgo signicativo
de hemorragia y prdida de embarazo. Tam-
bin contribuyen a la complejidad en el diag-
nstico y la evaluacin del cncer de crvix du-
rante la gestacin: a) el hecho de que el legrado
endocervical no pueda realizarse con seguridad
por el riesgo a la rotura de las membranas am-
niticas o el sangrado y b) que los estudios ra-
diolgicos no son seguros para el feto.
As pues, la situacin ideal es poder pospo-
ner la biopsia hasta despus del parto o al me-
nos hasta llegar al trmino o lo ms prximo
al trmino para poder conseguir una mejor
supervivencia del feto en caso de parto.
Como ya se ha comentado, debido a las
dicultades de la colposcopia, por las mo-
dicaciones del crvix durante la gestacin:
incremento en los vasos cervicales, aumento
de las glndulas endocervicales y el propio
edema del crvix, la realizacin de esta prueba
debera estar en manos de un experto colpos-
copista.
La biopsia cervical (no la conizacin) est
indicada en cualquier momento ante aquellas
lesiones altamente sospechosas de cncer in-
vasivo que puedan encontrarse por la visin
directa o en la colposcopia. Esta biopsia puede
considerarse razonablemente segura.
La conizacin debera realizarse siempre
que se sospeche una invasin colposcpica-
mente o en la biopsia o especialmente si en
sta no puede determinarse el grado de in-
vasin. Sin embargo, la necesidad de realizar
una conizacin durante la gestacin es infre-
cuente, siempre que se haya realizado la ex-
ploracin colposcpica por un experto.
El momento idneo de realizar la coniza-
cin durante la gestacin debera ser despus
de las 12 semanas y antes de las 24 semanas.
Cuando la conizacin es necesaria, pero la ges-
tacin es de ms de 24 semanas, debera pos-
ponerse hasta que el feto alcance la suciente
madurez para poder ser extrado en caso de
hemorragia o parto pretrmino.
5. Manejo
5.1. Primera mitad de la gestacin
Cuando se realiza el diagnstico de un cn-
cer francamente invasor en la primera mitad
del embarazo, el manejo debera realizarse la
mayora de los casos con prontitud, sin tener
en cuenta los posibles riesgos para el feto.
Si el cncer diagnosticado mediante coniza-
cin tiene una invasin estromal de < de 5 mm,
no existe invasin del espacio linfovascular y la
lesin ha sido completamente resecada con la
110 Paul Morrow
conizacin, es totalmente seguro para la madre
continuar la gestacin y dar a luz a trmino,
ya que la conizacin es una terapia adecuada
para estas lesiones microinvasivas. Si el cncer
es ms invasivo o existe invasin linftica en-
tonces se considera peligroso posponer el parto.
Ocasionalmente ocurre que en esta circunstan-
cia, la madre preere retrasar el parto hasta la
madurez fetal. Cuando la madre elige retrasar
este tratamiento a pesar del consejo mdico en
contra, se puede redomendar la administracin
de quimioterapia neoadyuvante despus de las
10 semanas hasta la madurez fetal.
5.2. Segunda mitad de embarazo
Cuando el cncer de crvix se diagnosti-
ca al trmino o prximo a l, o en cualquier
caso despus de las 28 semanas, la decisin de
cundo extraer o cundo iniciar la terapia para
el cncer, independientemente de su estadio
es excepcionalmente problemtica. Esto es as
porque el feto puede estar maduro, en 4-8 se-
manas despus del diagnstico dependiendo
de cundo se realice y prcticamente basndo-
se en la informacin disponible no hay riesgo
para la madre de retrasar el tratamiento hasta
conseguir la extraccin fetal.
Cuando el cncer se descubre antes de la se-
mana 28, esperar a la madurez fetal supone un
riesgo real de empeoramiento del pronstico
de la enfermedad para la madre. Aunque es
imposible cuanticar el riesgo, es indudable-
mente cierto que esto est relacionado con el
tamao y la extensin del cncer.
As que cuanto ms precozmente es el esta-
dio en que se diagnostica el cncer, menor es
el riesgo de esperar. Algunos datos reportados
en la literatura pueden ayudar en la toma de
decisiones. Entre 46 mujeres con estadio Ib
hasta 3 cm de tamao que retrasaron el parto
por una media de 16 semanas (rango de 16 a
40) despus del diagnstico, ninguna presen-
t evidencia de progresin del cncer. Todas,
excepto una de estas 46 mujeres estn vivas y
en buen estado, con un seguimiento promedio
de 2 aos despus del tratamiento. De hecho,
la progresin del cncer de crvix durante la
gestacin ha sido raramente reportada.
Por lo tanto, concluimos que un retraso de
12-16 semanas puede ser aceptable en trmi-
nos del riesgo materno y as el tratamiento del
cncer cervical al menos en los estadios Ib 1,
diagnosticados despus de la semana 20 de
gestacin, podra posponerse hasta la madu-
rez fetal. Para ciertos tipos de cncer cervical
que se sabe que son de ms rpido crecimien-
to (por ejemplo los carcinomas de clulas cla-
ras, los carcinomas de clulas pequeas y los
adenoescamosos) el riesgo sera mucho ms
grande y, por lo tanto, el retraso en empezar el
tratamiento no debera recomendarse.
Considerando que algunas unidades neona-
tales reportan casi un 100% de supervivencia,
en los recin nacidos a las 28 semanas de ges-
tacin, con menos de un 10% de morbilidad
a largo plazo, puede cuestionarse si retrasar el
parto hasta la semana 36 es necesario o de-
seable. sta es una cuestin importante que
siempre debe contemplarse.
Hay algunas mujeres que estiman en tan
elevada medida su embarazo, que deciden
aceptar el riesgo de no tratar denitivamen-
te el cncer hasta que el feto es maduro. Esta
es una decisin tremendamente personal, que
requiere el ms comprensivo, pero a la vez
informado consejo por parte del gineclogo-
onclogo y del obstetra ya que va a tener un
retraso sustancial en el inicio del tratamiento
del cncer. Los estudios adicionales, por ejem-
plo, la resonancia magntica, pueden ser ti-
les para evaluar el estado del crecimiento de la
lesin, as como la afectacin linftica a nivel
de la pelvis. Los estudios basados en radiacin
ionizante, incluyendo el PET y la tomogra-
fa axial computerizada estn contraindicados
durante el perodo de organognesis. La expo-
sicin de los testculos u ovarios fetales a la ra-
diacin en cualquier momento del embarazo
Cncer de crvix uterino en el embarazo 111
tambin debe evitarse. En algunas circunstan-
cias la exresis de la lesin cervical mediante
amputacin cervical, traquelectoma radical o
parcial y quimioterapia, puede ser necesaria
para minimizar el riesgo a la madre.
5.3. Parto
A menos que el cncer cervical haya sido
completamente resecado como es el caso de
una lesin microscpica, es decir estadio Ia,
el modo de parto recomendado es la cesrea, a
travs de una incisin uterina clsica. Aunque
hay artculos en la literatura que muestran
que el parto vaginal no afecta el pronstico
del cncer de crvix, no es menos cierto que
dicha informacin es muy escasa como para
ser tenida en cuenta. Adems, no es ilgico
pensar que la compresin, el estiramiento o el
borramiento del crvix durante el trabajo de
parto y expulsivo, no supongan cierto riesgo
de diseminacin del cncer, especialmente si
se considera la inmunosupresin propia de la
gestacin. Si el tumor es grande existe indu-
dablemente riesgo de hemorragia. Adems se
han publicado casos de recidiva del cncer de
crvix en la episiotoma despus de un parto
vaginal.
5.4. Tratamiento quirrgico
Como antes se ha indicado, la paciente con
cncer de crvix debera dar a luz median-
te cesrea clsica. Si el estadio del cncer es
candidato para ser tratado mediante ciruga
(estadio precoz) y el estado de salud de la
paciente es idneo para dicho tratamiento,
puede realizarse una histerectoma radical
con linfadenectoma plvica en el momento
de la cesrea. Cuando la histerectoma radi-
cal se realiza antes de la madurez fetal y, por
lo tanto, el embarazo va a ser sacricado, la
histerectoma debera realizarse con el feto
in situ. El aborto del feto previo a la ciruga
est contraindicado, y extraer el feto median-
te histerotoma en el momento de la ciruga
puede signicar un incremento importante en
la prdida sangunea.
Debido a que la histerectoma radical du-
rante la cesrea se asocia a un incremento
signicativo de riesgo de hemorragia y otras
complicaciones anejas a la ciruga radical en
comparacin con la situacin de una paciente
no gestante, debera considerarse realizar la
ciruga 2 a 6 semanas postparto, particular-
mente cuando las condiciones de la ciruga
no son ptimas. La estadicacin quirrgica
puede realizarse en el momento de la cesrea
en aquellas pacientes que van a ser tratadas
mediante radioterapia y en aquellas otras con
un estadio tumoral ms avanzado.
5.5. Radioterapia
El uso de la radiacin para tratar el cncer
de crvix durante la gestacin se reserva gene-
ralmente para estadios avanzados, es decir, es-
tadio Ib2 en adelante y para aquellas mujeres
con cncer que no tengan un estado de salud
lo sucientemente adecuado para recibir trata-
miento quirrgico. Cuando el tratamiento se
indica antes de la madurez fetal, la radiacin
se administrar con el feto intratero. Provo-
car un aborto est contraindicado porque el
trauma cervical puede diseminar el cncer.
En estos casos la muerte fetal ocurrir tpica-
mente en una o dos semanas y en aproximada-
mente el 70% de los casos el feto se expulsar
de manera espontnea antes de completar la
radioterapia externa. Si la expulsin espont-
nea no ocurre, podra emplearse misoprostol
para conseguir la expulsin del feto muerto y
tambin podra ser extrado mediante histero-
toma en el momento de la primera aplicacin
de la braquiterapia. Nunca se ha recogido en
la literatura, el sndrome del feto muerto rete-
nido en estas circunstancias.
112 Paul Morrow
5.6. Quimioterapia
La quimioterapia neoadyuvante, es decir,
aquella que se administra previa a la ciruga,
se ha empleado con xito en numerosos cen-
tros utilizando muchos agentes y protocolos
distintos. El punto importante es que la qui-
mioterapia constituye una opcin razonable
para minimizar el riesgo de la madre que de-
cide retrasar la terapia del cncer hasta la ma-
durez fetal. Existe una gran cantidad de in-
formacin en la literatura cientca con res-
pecto al efecto de la quimioterapia en el feto;
la mayora procede del tratamiento del lin-
foma, cncer de mama y otros cnceres. No
hay razn para creer que esta informacin no
sea aplicable a la gestante con cncer de cr-
vix. En el primer trimestre hay un riesgo in-
crementado de malformacin fetal o muerte,
especialmente cuando se usa metrotrexato.
Cuando la quimioterapia se administra du-
rante el segundo trimestre, puede haber un
riesgo de retraso del crecimiento, prematu-
ridad y tal vez muerte fetal, pero esto lti-
mo no ha sido bien documentado. El retardo
del crecimiento puede resultar tanto de una
malnutricin materna debida al cncer como
de los efectos adversos de las drogas admi-
nistradas. La quimioterapia debe interrum-
pirse 4 semanas antes del parto para minimi-
zar la posibilidad de una aplasia medular en
el recin nacido. Mientras la paciente recibe
quimioterapia no debe permitirse la lactan-
cia materna.
Respecto a los efectos a largo plazo sobre
el feto, varios estudios han documentado que
no se produce un deterioro en el aprendiza-
je ni existen problemas inmunolgicos o he-
matolgicos. Asimismo no parece afectar la
infertilidad de estos nios en la edad adulta
y no parece incrementarse la incidencia de
una segunda generacin con malformaciones
o cncer.
6. Resultados
La supervivencia global para pacientes con
cncer de crvix, diagnosticados durante la
gestacin, no es diferente de la de aquellas
mujeres diagnosticadas fuera de la gestacin;
sin embargo, cuando el diagnstico se hace
postparto se ha observado que la superviven-
cia disminuye.
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12. CNCER EXTRAGENITAL Y
EMBARAZO: LINFOMAS Y LEUCEMIAS
Manuel Jurado Chacn
1. Introduccin
Las leucemias y linfomas constituyen un
grupo de neoplasias que se caracterizan por
la proliferacin maligna de clulas inmaduras
que proceden de un progenitor hemopoyti-
co de la mdula sea lesionado leucemia o
de una clona linfoide linfoma. Los blastos
leucmicos desplazan a las clulas hemato-
poyticas normales provocando insuciencia
medular, con posibilidad de hemorragias, in-
fecciones y cuadros de anemia; adems estas
clulas malignas inltran diferentes tejidos
extramedulares, lo cual puede favorecer cier-
tas complicaciones. Los linfomas, debido, en
parte, a la proliferacin incontrolada de las c-
lulas linfoides B o T y, en parte, a que el tejido
linfoide est presente no slo en los rganos
hematopoyticos (ganglio linftico, mdula
sea, bazo, hgado), sino tambin en tejidos
extrahematopoyticos (mucosas, piel, tejido
gonadal, SNC, etc.), acaban produciendo in-
ltracin de diferentes rganos con diversas
manifestaciones y problemas clnicos (1).
Como en el resto de las neoplasias humanas,
el reconocimiento de nuevos aspectos morfo-
lgicos, inmunohistoqumicos y genticos ha
dado lugar a diferentes clasicaciones a lo lar-
go del tiempo, siendo la clasicacin OMS la
mas reciente y de mayor consenso (Tabla I).
La incidencia de leucemias y linfomas es
cercana al 10% del conjunto de neoplasias.
Sin embargo, cuando se analiza en qu fran-
ja de la poblacin se presentan las neoplasias
hematolgicas, se observa que en nuestro me-
dio el linfoma y la leucemia ocupan el primer
lugar en mujeres de menos de 35 aos, como
queda reejado en diferentes registros, entre
ellos el del Hospital Universitario Virgen de
las Nieves de Granada (Tabla II). Esto po-
dra explicar en parte por qu las neoplasias
hematolgicas son de las ms prevalentes en
pacientes con cncer y embarazo (2).
El gran avance experimentado en la terapia
de soporte (nuevos agentes antiinfecciosos,
factores estimulantes de granulocitos, soporte
transfusional), mtodos diagnsticos que dis-
criminan grupos pronsticos (biologa mole-
cular, gentica, PET), nuevos y ms eca-
ces citostticos y anticuerpos monoclonales,
as como el trasplante autlogo o alognico de
precursores hematopoyticos, han condicio-
nado que la tasa de curabilidad de estas pato-
logas oncohematolgicas haya aumentado en
los ltimos aos. A pesar de estos progresos,
los tratamientos oncohematolgicos todava
114 Manuel Jurado Chacn
Tabla I
Clasificacin OMS de linfomas y leucemias (I)
Linfomas de clulas B
Iinomas precursores de ciuias B. ieucemia iinobistica precursora aguda de ciuias
B (LLA-B, y linfoma linfoblstico precursor de clulas B).
Iinomas periricos de ciuias B.
Ieucemia iinoctica crnica de ciuias B y iinoma iinoctico pequeno de ciuias B.
Ieucemia proiinoctica de ciuias B.
Iinoma/inmunocitoma iinopiasmactico.
Iinoma de ciuias de manto.
Iinoma oiicuiar.
Iinoma extranodai de zona marginai de ciuias B de tipo mAI1.
Iinoma nodai de zona marginai de ciuias B (de ciuias B 1 monocitoide).
Iinoma espinico de zona marginai (iinocitos 1 veiiosos).
Ieucemia de ciuias piiosas.
Piasmacitoma y mieioma de ciuias piasmticas.
Iinoma de ciuias B grandes diuso.
Iinoma de Burkitt.
Linfomas de clulas T y clulas NK
Iinomas precursores de ciuias 1. ieucemia iinobistica precursora aguda de ciuias
T (LLA-T) y linfoma linfoblstico precursor de clulas T.
Iinomas de ciuias asesinas naturaies (NK) y ciuias 1 periricas.
Ieucemia iinoctica y ieucemia proiinoctica crnicas de ciuias 1.
Ieucemia iinoctica granuiar de ciuias 1.
micosis ungoides y sndrome de Sezary.
Iinoma peririco de ciuia 1, sin aiguna otra caracterizacin.
Iinoma hepatoespinico de ciuias 1 gamma y deita.
Iinoma de apariencia panicuitica subcutneo de ciuias 1.
Iinoma angioinmunobistico de ciuias 1.
Iinoma extranodai de ciuias 1 y de ciuias NK, tipo nasai.
Iinoma intestinai de ciuias 1, de tipo enteroptico.
Iinoma y ieucemia de ciuias 1 en aduitos (H1IV 1+).
Iinoma anapisico de ciuias grandes, tipo sistmico primario.
Iinoma anapisico de ciuias grandes, tipo cutneo primario.
Ieucemia agresiva de ciuias NK.
Linfoma de Hodgkin (enfermedad de Hodgkin)
Iinoma de Hodgkin noduiar abundante en iinocitos.
Iinoma de Hodgkin cisico.
Iinoma de Hodgkin con escierosis noduiar.
Cncer extragenital y embarazo: linfomas y leucemias 115
Iinoma de Hodgkin cisico rico en iinocitos.
Iinoma de Hodgkin de ceiuiaridad mixta.
Iinoma de Hodgkin con depiecin de iinocitos.
Clasicacin de la OMS para las leucemias mieloides agudas
ImA con anomaias genticas recurrentes.
1. LMA con t(8;21)(q22;q22); (LMA1[CBFA]/ETO.
2. LMA con eosinlos de mdulas anormales:
1. inv(16)(p13q22).
2. t(16;16)(p13;q22) (CBFB/MYH11).
3. Leucemia promieloctica aguda (LMA con t[15;17][q22;q12] [PML/RARA] y
variantes [incluido como M3 en la clasicacin FAB]).
4. LMA con anomalas 11q23 (MLL).
ImA con dispiasia muitiiineai. con o sin sndrome mieiodispisico previo.
ImA reiacionada con ia terapia.
5. LMA relacionada con un frmaco alquilante.
6. LMA relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II.
Ieucemia aguda de iinaje ambiguo.
7. Leucemia aguda no diferenciada.
8. Leucemia aguda bilineal.
9. Leucemia aguda bifenotpica.
ImA no categorizado de otra manera.
10. LMA mnimamente diferenciada (FAB M0).
11. LMA sin maduracin (FAB M1).
12. LMA con maduracin (FAB M2).
13. AML (FAB M4).
14. Leucemia monoblstica aguda y monoctica (FAB M5a y M5b respectiva-
mente).
15. Leucemia eritroide aguda (FAB M6):
1. Eritroleucemia (FAB M6a).
2. Leucemia eritroide pura (FAB M6b).
16. Leucemia megacarioblstica aguda (FAB M7).
17. Leucemia basoflica aguda.
18. Panmielosis aguda con mielobrosis.
19. Sarcoma mieloide (granuloctico) sarcoma.
Clasicacin de la OMS para las leucemias linfoides agudas
IAI de precursores B.
IAI de precursores 1.
IAI de Burkitt.
Tabla I (Continuacin)
Clasificacin OMS de linfomas y leucemias (II)
siguen siendo agresivos sobre el organismo
con una morbimortalidad txica asociada.
La coexistencia de una neoplasia hemato-
lgica en el seno del embarazo es afortunada-
mente un hecho infrecuente, y precisamente
por esa escasa casustica hay cierta inconsis-
tencia en la informacin procedente de la li-
teratura cientca, donde abundan los case
reports unas 200 referencias desde 1965,
pero es parca en la revisin de grandes series,
dicultando en cierta medida la obtencin de
unas recomendaciones claras.
Dado que las leucemias y los linfomas son
patologas con unas caractersticas clnico-
biolgicas propias y con un manejo teraputi-
co diferente, se expondrn por separado.
2. Leucemia y embarazo
Uno de cada 75.000 a 100.000 embarazos
en Estados Unidos y Europa se acompaa de
una leucemia (3, 4). La leucemia aguda mie-
loblstica (LAM) es la forma ms frecuente
seguida a distancia de la leucemia aguda lin-
foblstica (LAL), la leucemia mieloide crnica
(LMC) y otros sndromes mieloproliferati-
vos. Cuando el diagnstico de la hemopata
es realizado, las pacientes se encuentran ge-
neralmente entre el segundo y tercer trimes-
tres (2T y 3T) (5), sometindose a exmenes
complementarios (aspirado medular, puncin
lumbar y eventualmente biopsia de mdula
sea) que no intereren con la gestacin.
Tabla II
Incidencia de neoplasias hematolgicas en el conjunto de los cnceres diagnosticados
en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada. 2004
Linfomas
Intervalo de edad Hombres (%) Mujeres (%) TOTAL (%)
20 aos 1 3 1
21-35 1 4 2
36-50 6 9 11
51-65 12 10 16
66-80 14 13 17
81 4 5 12
Leucemias
Intervalo de edad Hombres (%) Mujeres (%) TOTAL (%)
20 aos 3 2 3
21-35 4 5 5
36-50 7 10 10
51-65 7 7 10
66-80 8 6 10
81 6 7 11
2.1. Efecto de la quimioterapia (QT)
sobre el embarazo
Las drogas que utilizamos son los anti-
metabolitos (metotrexato y citarabina), an-
traciclinas (daunoblastina, idarrubicina y mi-
toxantrone), alcaloides de la vinca (vincris-
tina) y agentes alquilantes (ciclofosfamida),
actuando en las clulas en divisin. En el pri-
mer trimestre (1T) del embarazo, mientras la
organognesis est teniendo lugar, la divisin
celular es rpida y la sntesis proteica y nu-
cleica estn incrementadas, siendo estas clu-
las altamente sensibles a los citostticos. Su
administracin en este perodo podra tener
consecuencias graves (6), que se traducen en
abortos espontneos y malformaciones, esti-
mndose su frecuencia en el 17% cuando se
administra un solo citosttico y 23% con QT
combinada (7). Sin embargo, ms all del pri-
mer trimestre, cuando la organognesis se ha
completado, el riesgo de teratognesis prcti-
camente desaparece.
En la Tabla III y, a modo de resumen, se
sintetiza el efecto teratognico ms o menos
pronunciado que tienen las drogas ms utili-
zadas en el tratamiento de las leucemias, reco-
mendndose al lector la lectura de los artcu-
los que recogen esa informacin de una forma
ms detallada.
A modo de ejemplo, expondr brevemente
la informacin procedente de una revisin re-
ciente de pacientes con leucemia aguda diag-
nosticadas en 13 centros franceses en los pasa-
dos 15 aos (8). De 37 mujeres embarazadas
con leucemia aguda, 9 se encontraban en el
1T, 10 en el 2T y 18 en el 3T. En las 9 pacien-
tes que recibieron QT durante el 1T, hubo 8
partos a trmino y un aborto espontneo; de
las 10 pacientes expuestas en el 2T, 6 abortos
(5 teraputicos y 1 espontneo). Y nalmente,
de las 18 pacientes que lo fueron en el 3T, por
cesrea, partos prematuros, o a trmino, no
se encontraron anormalidades en el feto. No
hubo malformaciones congnitas, hecho que
se conrma en una muestra de 58 pacientes
con leucemia aguda y embarazo que proceden
de casos reportados entre 1975 y 1988 (5).
De sumo inters es el empleo de ATRA
(cido transretinoico, derivado de la vitamina
A y potencialmente teratognico), un induc-
tor de la diferenciacin que se emplea como
tratamiento especco en la leucemia aguda
promieloctica. Las pacientes embarazadas que
presentaban esta hemopata y que recibieron
esta medicacin sola o en combinacin con
Tabla III
Efectos txicos de la QT
Primer trimestre Segundo y tercer trimestres
Citostticos Malformaciones
Abortos/muertes
fetales
Normales
Abortos/muertes
fetales
Normales
Mercaptopurina 1+ 2++
Citarabina 1+ 4+ 4+
Antraciclinas Ausencia 4+ 4+
Vincristina 1+ 4+ 4+
Alquilantes 2+
QT combinacin Ausencia 1+ 3+ 1+ 4+
1+ Poco frecuente, 2+ Frecuente, 3+ Moderadamente frecuente, 4+ Muy frecuente
quimioterapia, no desarrollaron malformacio-
nes fetales, lo cual soporta el empleo de esta
medicacin con un margen de seguridad ms
que razonable (9).
2.2. Influencia del embarazo sobre la leucemia
La tasa de remisin completa, superviven-
cia libre de enfermedad y recada no diere de
la de aquellas pacientes no embarazadas con
leucemia aguda (8). Anecdticamente se des-
cribe la remisin espontnea de la leucemia
tras nalizar el embarazo (10), aunque des-
pus recay y nalmente falleci; de la misma
forma se comunica el paso de clulas leucmi-
cas a travs de la placenta y la afectacin del
feto por la hemopata (11, 12).
2.3. Otras formas de leucemia
Hay otras entidades hematolgicas como la
LMC en la que procedimientos como la leuka-
fresis o el uso de medicaciones como el inter-
fern y el STI (inhibidor de la tirosn-kinasa)
no intereren en la gestacin ni se modica la
evolucin de la hemopata (13, 14).
3. Efectos tardos de la terapia
antileucmica en nios que han
sido expuestos en el tero
La hematopoyesis fetal puede verse afectada
de forma reversible en pacientes que han reci-
bido la QT en la fase nal del embarazo (8).
Diversos trabajos indican que el seguimiento
a largo plazo de nios expuestos a QT en el
tero no han presentado anormalidades o neo-
plasias y que con un seguimiento de hasta 17
aos se observa que estn libres de malforma-
ciones y con un desarrollo fsico e intelectual
normal (15,16).
4. Linfoma y embarazo
Los linfomas ms frecuentes son los linfo-
mas no Hodgkin (LNH) tipo B, seguidos de
la enfermedad de Hodgkin (EH) y los LNH
tipo T. No obstante, la enfermedad de Hodg-
kin tiene un pico de presentacin entre los
20 y 30 aos, razn por la que es una de las
formas que vemos con relativa frecuencia en
pacientes embarazadas con linfoma.
4.1. Enfermedad de Hodgkin
La presentacin clnica, el estadiaje y la res-
puesta clnica al tratamiento no varan en re-
lacin con aquellas mujeres con esta neoplasia
linfoide que no estn embarazadas, as como
tampoco parece inuir en el curso del emba-
razo (17, 18).
Una serie que recogi 48 pacientes entre los
aos 1958 a 1984 con EH y embarazo, no en-
contr diferencias signicativas en la respues-
ta teraputica, o en el resultado del embarazo,
cuando se compar con un grupo control (19).
En una muestra de 24 pacientes embarazadas
con EH que fueron sometidas a poliquimio-
terapia (MOOP/ABVD) entre 1983 y 1995
(20), se observaron 4 casos de malformaciones
(3 en el 1T, uno en el 2T) y 15 nios sanos (5
haban recibido la QT en el 1T, 8 en el 2T y
2 en el 3T). La afectacin fetal y placentaria es
excepcional (21).
4.2. Linfomas no Hodgkin
La mayora de ellos se presentan con una
histologa avanzada y un curso agresivo, l-
timo aspecto que podra estar en relacin con
un retraso en el diagnstico. A diferencia de
las mujeres no gestantes, se observa una alta
incidencia de afectacin de la mama, tero y
ovarios por el linfoma, atribuida a la inuen-
cia hormonal o al incremento del ujo de san-
gre hacia estos rganos durante el embarazo.
Se describe de forma ocasional la afectacin
de la placenta, as como la diseminacin del
linfoma al feto por va placentaria (22, 23).
El efecto del LNH sobre el embarazo y vi-
ceversa no est denitivamente claro. Algunos
autores hablan de estabilizacin del linfoma
y rpida progresin tras el parto (24) y otros
evidencian unos ndices de respuesta, supervi-
vencia y recada similares a los de las pacientes
no embarazadas (25).
4.3. Manejo clnico de las pacientes
con linfomas
Todos los exmenes complementarios enca-
minados a la estadicacin del linfoma (ana-
lticas, aspirado/biopsia de mdula, biopsia
ganglionar) pueden realizarse, a excepcin de
consideraciones especiales sobre las pruebas
de imagen que otros autores que participan en
este simposio indicarn. La RNM es segura,
si bien por la posibilidad de radiar el feto se
deben limitar la TAC y las pruebas con galio.
Las recomendaciones teraputicas que se
pueden extraer de la literatura (26) son las si-
guientes:
4.3.1. Inicio del tratamiento en
el Primer Trimestre
a) Linfomas de bajo grado de malignidad:
este tipo de linfomas son susceptibles
de demorar la terapia hasta el segundo
trimestre. Una prctica segura en este
perodo crtico de la gestacin es el uso
de rituximab (anti CD 20), que por s
solo puede controlar ecazmente esta
enfermedad (27). Si el proceso linfoma-
toso se presenta con enfermedad sist-
mica, sntomas B y alta carga tumoral,
no debe retrasarse el inicio del trata-
miento, recomendndose el empleo de
CHOP-rituximab.
b) Linfomas de alto grado de malignidad:
por su agresividad, hay que comenzar el
tratamiento de forma inmediata, siendo
de nuevo el CHOP-rituximab el esque-
ma recomendado. Un caso particular es
el linfoma de Burkitt y el linfoma lin-
foblstico T, que requieren para su ma-
nejo el empleo de metotrexate y agentes
alquilantes, que poseen mayor riesgo
para el desarrollo del feto.
c) En la enfermedad de Hodgkin, siem-
pre que no se presente con sntomas
B y masa voluminosa, podra tambin
demorarse el inicio teraputico hasta
el segundo trimestre, ahora bien, si es
enfermedad supradiafragmtica, la ra-
dioterapia podra ser una opcin, as
como el empleo de la vinblastina. En
los restantes casos el esquema ABVD,
sin dacarbazina, parece una combina-
cin segura.
d) Aborto teraputico. Algunos autores
recomiendan esta prctica, dado que el
ndice de malformaciones congnitas
cuando se emplea QT en el 1T es bajo
pero real. Aspectos tcnicos, ticos, per-
sonales y religiosos que interactan y
afectan al equipo mdico y la paciente,
son los que nalmente conducen a una
decisin de estas caractersticas.
4.3.2. Manejo teraputico en el
segundo y tercer trimestre
En general deben aplicarse los esquemas de
QT empleados para las pacientes no embara-
zadas, y en ningn caso los tratamientos de-
ben retrasarse, pues los ndices de curabilidad
pueden verse comprometidos.
4.3.3. Empleo de la radioterapia en el linfoma
El papel de la radioterapia en mujeres con
esta patologa neoplsica que no estn emba-
razadas queda limitado a: estadios iniciales de
EH como complemento de la QT, un papel
ms discutible para consolidar respuestas cl-
nicas en masas mediastnicas y, por ltimo,
tambin en estadios iniciales de linfomas de
bajo grado. Aunque este tema forma parte del
contenido de otras ponencias, siempre que la
radioterapia sea supradifragmtica, no hay ra-
zn, si se estima necesario, para su empleo.
Los anticuerpos con radionclidos no debie-
ran emplearse.
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13. CNCER DE TIROIDES Y EMBARAZO
Juan Carlos Galofr
1. Resumen
Durante la gestacin se producen cambios
morfolgicos y funcionales en la glndula ti-
roidea. Su manejo requiere especiales conside-
raciones. La presencia de un ndulo tiroideo
obliga a descartar malignidad mediante estu-
dios citolgicos. Para ello se aconseja realizar
puncin y aspiracin con aguja na guiada
por imgenes ecogrcas. Ante la presencia
de clulas malignas o sospechosas en el aspi-
rado se indicar la ciruga. Esta puede llevarse
a cabo en el segundo trimestre de la gestacin
o a trmino del embarazo.
2. El tiroides en el embarazo
Los cambios de la glndula tiroidea du-
rante la gestacin han sido ampliamente es-
tudiados (1). Se ha descrito que en el emba-
razo el tiroides aumenta un 10% su tamao
en las zonas en las que la ingesta de yodo es
normal, mientras que este aumento alcanza
el 30% aproximadamente en aquellas zonas
con deciencia moderada de yodo. Estas va-
riaciones morfolgicas son debidas a diversos
factores que conducen a la adaptacin de la
funcin tiroidea a las necesidades siolgicas
que acontecen en la mujer durante el perio-
do de gestacin. Son varios los factores que
contribuyen a ello. En primer lugar destaca la
actividad TSH-like de hCG. Esto se debe a la
homologa estructural que comparten ambas
hormonas (TSH y hCG) ya que poseen una
cadena alfa idntica, mientras que dieren en
la cadena beta. Por ello hCG tiene capacidad
de unirse y activar el receptor de TSH de la
clula folicular tiroidea y remedar su accin
biolgica. Esta actividad THS-like no slo
condiciona en parte el aumento de tamao de
la glndula tiroides, sino que tambin genera
importantes cambios siolgicos. La eleva-
cin de la concentracin plasmtica de hCG
se produce fundamentalmente durante el pri-
mer trimestre y su principal efecto secundario
en la siologa tiroidea es la inhibicin de la
secrecin hiposaria de TSH (2). Este dato se
debe tener en cuenta al interpretar las deter-
minaciones analticas de la funcin tiroidea
en la mujer gestante. Durante el segundo y
tercer trimestres acontece una nueva modi-
cacin, esta vez relacionada con el metabolis-
mo perifrico de las hormonas tiroideas. En
este perodo aumenta la desyodacin de T4 y
especialmente la degradacin de T3 merced
124 Juan Carlos Galofr
al aumento de actividad de la desyodasa tipo
3 placentaria. Como consecuencia se genera
un estmulo de la glndula tiroidea y un in-
cremento de la secrecin de TSH hiposaria.
Tambin debe tenerse en cuenta que duran-
te la gestacin se produce un incremento de
la concentracin plasmtica de la globulina
transportadora de hormonas tiroideas (TBG).
Ello ocurre especialmente en el primer trimes-
tre y puede constituir una fuente de errores
a la hora de interpretar las determinaciones
analticas de funcin tiroidea (3). Todos estos
cambios conducen a la hiperplasia tiroidea,
el bocio o un aumento de nodularidad de la
glndula.
3. Estudio del tiroides de
una mujer gestante
Durante la gestacin la mujer solicita de
modo habitual la atencin mdica. Por ello el
embarazo es una situacin de privilegio para
el diagnstico de cualquier enfermedad tiroi-
dea. El procedimiento diagnstico es similar
tanto en la mujer embarazada como en la que
no est gestante (4). El estudio cabe enfocarlo
en dos sentidos: el funcional y el morfolgico.
La presencia de una trastorno funcional no su-
pone obligatoriamente un cambio morfolgi-
co y viceversa; es ms, con gran frecuencia no
coinciden ambas alteraciones.
3.1. Estudio funcional
La pregunta previa es obvia: se debe eva-
luar la funcin tiroidea durante el embara-
zo? Hoy en da se carece de consenso sobre
si existe necesidad de realizar un cribaje de
disfuncin tiroidea durante la gestacin, pero
las opiniones ms slidas recomiendan llevar-
lo a cabo (5, 6, 7, 8, 9, 10). En esta situacin
se aconseja conocer cules son los parmetros
de normalidad durante el embarazo y a lo lar-
go del mismo, ya que dieren con respecto
a los de la mujer sana (8). En la interpreta-
cin de los datos bioqumicos determinados
por el laboratorio se deben tener en cuenta
las peculiaridades que acontecen en la gesta-
cin, que han sido resumidas anteriormente.
Es frecuente que aparezca una situacin de
hipertiroidismo subclnico durante el primer
trimestre. Esta situacin es transitoria y no
requiere tratamiento. Tradicionalmente se ha
recomendado evaluar la funcin tiroidea soli-
citando la fraccin libre de las hormonas y de
este modo evitar malinterpretaciones origina-
das por el aumento de la TBG. No obstante,
dadas las dicultades metodolgicas para de-
terminar la fraccin libre en situaciones con
exceso de protenas transportadoras (como
ocurre en el embarazo), las ltimas recomen-
daciones de algunos expertos aconsejan medir
la concentracin plasmtica de T4 total, que
en la gestacin se debe encontrar 1,5 veces por
encima del valor de normalidad (3).
3.2. Estudio morfolgico
No es raro descubrir en el embarazo la pre-
sencia de un ndulo en el tiroides durante la
exploracin fsica rutinaria y este hallazgo
aumenta si la exploracin se realiza mediante
ecografa (11). Dada la inocuidad, bajo coste
y extraordinario rendimiento del estudio eco-
grco, se puede considerar que la ecografa
tiroidea es una exploracin de rutina en toda
mujer embarazada. Una vez detectado el ndu-
lo por cualquier medio, la ecografa se emplea
tambin para caracterizar la lesin, monito-
rizar el crecimiento, identicar otros ndulos
y ver si existen adenopatas. La gammagrafa
est contraindicada durante la gestacin por
el posible efecto teratgeno de la radiacin
beta. No obstante, se han revisado las conse-
cuencias de la administracin de I131 a dosis
de 5-10 mCi en mujeres embarazadas (primer
o segundo trimestre). Los hallazgos muestran
Cncer de tiroides y embarazo 125
que se desarrolla hipotiroidismo slo en el
3% de los fetos (12). En el caso de precisar
renar el diagnstico mediante la realizacin
de una gammagrafa, puede utilizarse despus
del embarazo el istopo I123 ya que no emite
radiacin beta.
4. Embarazo y ndulo tiroideo
La aparicin de un ndulo tiroideo en la
mujer embarazada es relativamente comn
(11). El trabajo ms reciente que analiza la
posible relacin entre el embarazo y la apa-
ricin de ndulos en el tiroides centra su es-
tudio en 221 mujeres (13). El diseo del es-
tudio es prospectivo y los resultados se basan
en el seguimiento mediante ecografas cervi-
cales seriadas durante el embarazo y postpar-
to. Encuentran que la prevalencia de ndulos
tiroideos durante el embarazo es del 10%. El
estudio analiza tanto el nmero y el tamao
de los ndulos preexistentes, como los cam-
bios de nueva aparicin. Los autores pueden
concluir que durante la gestacin existe un
aumento en la prevalencia de nodularidad ti-
roidea. No obstante, la historia natural de los
estos ndulos es variable. En contra de otros
datos ms antiguos (14), estos autores no en-
contraron un aumento de aparicin de enfer-
medad maligna ni de hiperfuncin durante el
embarazo. Tambin observaron que algunos
ndulos disminuyen de tamao despus del
parto.
4.1. Manejo del ndulo tiroideo en
la mujer embarazada
En el caso de hallar un ndulo tiroideo en
una mujer gestante, bien mediante una eco-
grafa de rutina, o bien por la exploracin
fsica, la estrategia de abordaje diagnstico
debe ser igual que en otras circunstancias
(15). El principal objetivo consiste en excluir
malignidad, por ello debe llevarse a cabo un
estudio citolgico en todo ndulo que tenga
ms de un centmetro de dimetro. Adicio-
nalmente se aconseja evaluar la funcin ti-
roidea teniendo en cuenta la semana de ges-
tacin y las dems peculiaridades especcas
del embarazo.
La tcnica diagnstica es similar tanto en la
evaluacin inicial como en el seguimiento de
la paciente. No debe demorarse el estudio ya
que retrasar el diagnstico de una enfermedad
maligna ms de un ao despus del descubri-
miento de un ndulo, puede aumentar el ries-
go de muerte de modo signicativo (16).
4.2. Puncin y aspiracin con aguja fina.
Resultado del estudio citolgico
La puncin y aspiracin con aguja na
(PAAF) debe realizarse de modo rutinario
ante la presencia de cualquier ndulo tiroideo
supracentimtrico, ya que proporciona la in-
formacin precisa para su manejo. Esta prueba
se tolera bien en el embarazo. El rendimiento
diagnstico mejora si se realiza bajo control
ecogrco.
En las mejores series se obtiene entre un
90-95% de material suciente en las muestras
de aspirados. En caso de no obtener material
adecuado, se recomienda repetir el estudio al
cabo de un tiempo, ya que una segunda pun-
cin proporciona el diagnstico en el 50% de
estos casos.
En la interpretacin citolgica debe con-
templarse que existe una hiperplasia siolgi-
ca durante el embarazo (14). Se puede resumir
la catalogacin citolgica de los especmenes
en tres categoras: benignos (80%), malignos
(5%) o sospechosos de malignidad (15%). Los
sospechosos de malignidad suelen etiquetarse
con el diagnstico de proliferacin folicu-
lar. Los ndulos que den origen a punciones
dudosas se volvern a estudiar al trmino de
la gestacin.
4.3. Tratamiento del ndulo tiroideo
El resultado de la citologa marca la ac-
titud teraputica inicial del ndulo tiroideo
(Figura 1). Los ndulos catalogados citolgi-
camente como benignos se deben vigilar ante
un posible crecimiento durante el embarazo y
postparto. En el caso de observar un aumen-
to signicativo de tamao (aparece en el 15%
de los casos), se recomienda repetir el estudio
citolgico. En los casos con citologa inicial
maligna o sospechosa, la decisin teraputica
depende de varios factores como la semana de
gestacin, el aparente estadio tumoral y la in-
clinacin de la paciente. En ningn caso hay
indicacin de terminar la gestacin. La pre-
sencia de cncer de tiroides no debe ser causa
de evitar embarazo y adems no es una razn
para realizar un aborto teraputico (17).
En los casos en los que la citologa ha mos-
trado rasgos caractersticos del carcinoma pa-
pilar es importante considerar varias circuns-
tancias. En primer lugar, el momento en el
que se realiza el diagnstico: un diagnstico
en el primer o segundo trimestre abre la po-
sibilidad de la intervencin quirrgica en el
segundo trimestre; si el diagnstico se realiza
en el tercer trimestre, todos los autores coin-
ciden en recomendar la ciruga tras el parto.
Tambin es importante la extensin de la en-
fermedad, la experiencia del mdico, as como
de la voluntad de la paciente. Se debe tener
en cuenta que en el carcinoma papilar la edad
joven de la paciente se considera un factor de
buen pronstico. Los estudios de Moosa y Ma-
zaferri (11) recomiendan en todos los casos es-
perar al nal del embarazo para llevar a cabo
la intervencin. Sin embargo, no es una opi-
Figura 1
Algoritmo de manejo del ndulo tiroideo en la mujer gestante
PAAF: puncin y aspiracin con aguja fina. Eco: ecografa. Para mayor detalle: ver texto
Ndulo tiroideo en gestante
Ecografa
funcin hormonal
> 1cm < 1cm
Maligna P folicular Benigno M insuficiente
Seguimiento
PAAF
Medular Papilar
Ciruga
semana 22
Eco/ 2 meses
Ciruga a trmino
Confirmacin malignidad
Benignidad
Trat. sustitutivo
hasta fin de gestacin
Tratamiento especfico
nin universalmente compartida (18). La in-
tervencin durante el segundo trimestre (cuan-
do el riesgo de la anestesia es mnimo) puede
ser una opcin para las pacientes que necesi-
ten asegurar el diagnstico, especialmente si
la ecografa ha detectado un crecimiento im-
portante.
Las proliferaciones foliculares (o citologas
sospechosas con rasgos oncocticos) tienen un
riesgo de malignidad del 15-20%, por lo que
con frecuencia se recomienda ciruga despus
del embarazo (4, 11, 17, 19). No obstante,
cuando hay un importante crecimiento antes
de la semana 20 de gestacin o se requiere
conrmacin histolgica por alta sospecha,
debe considerarse, tambin en estos casos, la
opcin quirrgica en el segundo trimestre.
Hay menos informacin, y por tanto escasas
recomendaciones especcas, en los casos de
citologas sospechosas de carcinoma medular
durante la gestacin. En general, se considera
una buena prctica realizar tiroidectoma to-
tal con vaciamiento ganglionar en el segundo
trimestre (19).
4.4. Momento de la tiroidectoma en el embarazo
El riesgo de la tiroidectoma durante el em-
barazo no est bien descrito, si bien se ha pu-
blicado que es seguro (20). Puede asociarse con
un ligero aumento de prdidas fetales en los
casos en que se realice una ciruga ms agre-
siva con diseccin cervical (21). La mayora de
autores que recomiendan el tratamiento qui-
rrgico son partidarios de intervenir alrededor
de la vigsimo segunda semana de gestacin.
Esta recomendacin se ve reforzada cuando el
ndulo mide ms de 1,5 cm de dimetro.
4.5. Manejo no quirrgico de los
ndulos sospechosos
Si se decide posponer la ciruga al trmino
de la gestacin, a pesar de que la citologa haya
aportado datos para el diagnstico de malig-
nidad o de sospecha de malignidad, algunos
autores recomiendan tratamiento con hormo-
na tiroidea durante el resto del embarazo. La
razn para ello es intentar inducir un hiper-
tiroidismo subclnico; de este modo se evita
el estmulo proliferativo de la TSH sobre el
tejido tiroideo. Esta prctica puede tener sus
efectos deletreos sobre la madre y el feto, por
lo que no est universalmente aceptada (22).
Sin embargo, se considera una buena prctica
realizar un seguimiento cuidadoso del ndu-
lo sospechoso que no se interviene, mediante
ecografas seriadas cada dos meses.
5. Embarazo y cncer de tiroides
Uno de cada mil embarazos se complica
con la aparicin de un cncer de tiroides en
la madre (23). El embarazo impone ciertas li-
mitaciones en el manejo de esta enfermedad.
Durante la gestacin no debe emplearse radio-
yodo. Adicionalmente tampoco puede obviar-
se el impacto psicosocial ante el diagnstico
de cncer en una mujer joven gestante.
Algunos trabajos han intentado asociar, sin
xito, el nmero de embarazos con el riesgo
de cncer de tiroides. Tambin se ha estudia-
do la posible relacin entre cncer de tiroi-
des y la edad de la menarquia, la regularidad
menstrual, menopausia precoz e infertilidad,
sin hallar ninguna relacin.
5.1. Tipos de cncer de tiroides
Desde un punto de vista acadmico clsi-
camente se distinguen cuatro tipos de carci-
noma de tiroides: papilar, folicular, anaplsico
y medular. Los tres primeros se originan en
las clulas foliculares, mientras que el ltimo
es de origen parafolicular. De modo habitual,
bajo el nombre de carcinomas diferenciados
se agrupan los subtipos papilar y folicular. El
carcinoma de clulas de Hrthle o con rasgo
oncoctico es una variante del carcinoma fo-
licular.
5.2. Epidemiologa
La incidencia de cncer de tiroides entre los
ndulos detectados durante el embarazo vara
entre las distintas series, pero por trmino me-
dio el hallazgo es similar al que se encuentra
en la poblacin general de igual edad y sexo:
aproximadamente el 5% de todos los ndulos
son malignos (24).
Se ha comentado que de cada mil mujeres
embarazadas, una padece carcinoma diferen-
ciado de tiroides (23). No obstante, otras se-
ries muestran una prevalencia bastante me-
nor: En una serie de California, de cada 1.000
embarazos se diagnstico cncer de tiroides en
0,033 de mujeres antes del parto (prenatal);
0,003 (en el parto) y 0,108 (en el postparto)
(25).
El subtipo papilar es el ms frecuente,
mientras que es rara la aparicin de un car-
cinoma folicular y es excepcional hallar un
carcinoma medular. Afortunadamente la va-
riante anaplsica se da en pacientes a partir de
la sexta dcada y no est descrita su asociacin
con el embarazo.
5.3. Hay algn riesgo adicional en la paciente
embarazada con cncer de tiroides?
Se ha publicado que los carcinomas de ti-
roides crecen ms rpidamente durante el
embarazo (22, 26, 27). Desde el punto de vis-
ta siopatolgico se podra explicar que este
hallazgo obedece a la accin TSH-like de la
hCG. Por este motivo algunos autores inclu-
so llegaron a recomendar evitar el embarazo
en toda mujer con antecedentes de cncer de
tiroides (28). Los datos ms recientes han des-
cartado que exista esta asociacin (11, 29). En
las largas series europeas, no se ha visto que
el embarazo sea una causa de progresin del
cncer de tiroides (24). Por tanto, se puede
concluir que no hay diferencias en la histo-
ria natural del cncer de tiroides que acontece
durante el embarazo y fuera de l (29, 30).
No se ha conrmado que el embarazo tenga
un efecto adverso sobre el cncer de tiroides
(17). No existen diferencias ni en la tasa de
recurrencias, ni en la presencia de metstasis a
distancia, ni en las causas de mortalidad (11).
Tampoco se ha documentado la existencia de
metstasis en el feto.
5.4. Manejo de la embarazada tras la
confirmacin histolgica de cncer de tiroides
Se debe distinguir entre la sospecha diag-
nstica (citolgico) y el diagnstico tras la ci-
ruga. Se entiende que slo se puede llegar a
este diagnstico de certeza tras examinar his-
tolgicamente la pieza quirrgica. Un diag-
nstico citolgico no es denitivo, aunque su
sensibilidad sea muy alta.
Como se ha reseado ms arriba, es con-
trovertido el momento y el modo de tratar el
cncer de tiroides en la mujer embarazada. En
general, se recomienda un tratamiento con-
servador durante el embarazo. La mayora de
las mujeres gestantes con citologa maligna o
sospechosa, se intervienen despus del parto
(77%), o en el segundo trimestre del emba-
razo (20%) (11). No parece que haya razones
concluyentes para intervenir de modo ruti-
nario durante el embarazo, aunque existan
metstasis cervicales. El pronstico del cncer
de tiroides en la mujer embarazada es bueno,
probablemente por la edad joven de las pa-
cientes. No obstante, si se pospone la ciruga
al trmino de la gestacin, sta no debe dila-
tarse ms all de algunos meses, ya que se ha
comprobado que en si se retrasa ms de un
ao aumentan las complicaciones y empeora
el pronstico (31).
5.5. Recomendaciones tras la ciruga
La actuacin postquirrgica es controver-
tida y se debe considerar, por una parte, el
diagnstico histolgico denitivo y, por otra,
el momento de la gestacin en el que se en-
cuentra la paciente.
En el caso de que se haya intervenido du-
rante el embarazo y la histologa conrme el
diagnstico de malignidad, la actitud ms
aceptada consiste en administrar hormona
tiroidea con objeto de suplir las necesidades
siolgicas de la madre y el feto. Esta acti-
tud tambin sera la ms adecuada tras tiroi-
dectomas en las que no se ha hallado tejido
maligno o en los carcinomas medulares. Sin
embargo, como ya se ha comentado, durante
la gestacin existen cambios peridicos en la
funcin tiroidea, lo que complica la reposi-
cin de la hormona. No obstante, en el caso
de carcinomas diferenciados, algunos autores
abogan por aumentar la dosis de hormona ti-
roidea hasta alcanzar la supresin de la secre-
cin de TSH durante el resto del embarazo,
pero, como se ha sealado, lograrlo entraa
ciertas dicultades y acarrea efectos secunda-
rios que pueden ser importantes.
El manejo de las embarazadas que se inter-
vienen al trmino de la gestacin no diere
del tratamiento habitual de otros pacientes
con cncer de tiroides. Hay consenso en admi-
nistrar, en los casos de carcinoma diferencia-
do, el yodo radioactivo tras el parto. Se debe
evitar la lactancia entre 120-130 das despus
de la administracin de 100 mCi de I131, por
lo que habitualmente se pospone la primera
dosis postquirrgica al trmino del perodo
de lactancia.
5.6. Precauciones ante un posible nuevo embarazo
La radioterapia previa por cncer de tiroides
no afecta al curso de un embarazo posterior:
no hay aumento de abortos o malformaciones.
No obstante, se recomienda diferir un nuevo
embarazo hasta un ao despus de la ltima
dosis de I131. Esta medida est encaminada
a asegurar el adecuado aclaramiento de I131
y estabilizar la funcin hormonal (32). Algu-
nos trabajos indican que la radioterapia previa
con dosis ablativa o teraputica de I131 pue-
de afectar las gestaciones posteriores. Los ha-
llazgos sealan que existe un mayor nmero
de partos pretrmino, si bien se reconoce que
estos datos pueden estar en relacin tanto con
la administracin previa de yodo radioactivo
como de la inadecuada suplencia de hormona
tiroidea (32).
Se han publicado estudios en los que por
inadvertencia se administr una dosis de ra-
dioyodo durante la gestacin. En estos casos
en los que se llev en embarazo a trmino no
se encontraron alteraciones en el nio (32).
5.7. Pronstico
El pronstico y la evolucin del cncer de
tiroides es similar en las mujeres embarazadas
y no embarazadas. Y, como se ha sealado, la
evolucin no es distinta si la ciruga se lleva
a cabo durante el embarazo o al nalizar la
gestacin (11).
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14. SARCOMAS MUSCULOESQUELTICOS
Y EMBARAZO
Mikel San Julin, Luis Sierrasesmaga y Salvador Martn-Algarra
1. Incidencia de los sarcomas
Los sarcomas (neoplasias malignas del teji-
do musculoesqueltico) son los ms infrecuen-
tes de todos los cnceres. Representan menos
del 1% de todos los tumores malignos. Bsica-
mente los dividimos en dos tipos: los sarcomas
seos y los sarcomas de partes blandas. Se loca-
lizan con ms frecuencia en las extremidades,
y especialmente en la extremidad inferior, pero
pueden aparecer en cualquier localizacin.
Dentro de los sarcomas seos el ms fre-
cuente es el osteosarcoma, con una inciden-
cia de 1-2 casos por milln de habitantes al
ao (en Espaa se diagnostican, por tanto,
unos 60 nuevos casos cada ao). Los sarcomas
de partes blandas son un poco ms frecuentes,
pero aun as cada mdico de cabecera puede
ver de media un caso cada 24 aos (1). El tra-
tamiento de estos tumores obtiene resultados
superiores cuando lo realizan equipos multi-
disciplinares en centros con experiencia. Por
este motivo, por el bien de los pacientes, de-
ben ser tratados en centros de referencia.
La edad tpica de los sarcomas seos es la
segunda dcada de la vida. Por el contrario, la
edad tpica de los sarcomas de partes blandas
es la sexto o sptima dcada de la vida. Nin-
guno de los ya de por s infrecuentes sarcomas
es propio de la edad frtil de la mujer. Por
lo tanto, lo primero que conviene plantearse
ante el ttulo de este trabajo es que la com-
binacin de embarazo y sarcoma es altamente
improbable..., aunque no imposible.
2. Diagnstico de los sarcomas
durante el embarazo
El diagnstico de una lesin musculoes-
queltica se basa en tres pilares: la clnica,
las imgenes y, en muchos casos, tambin la
biopsia.
Los sntomas ms habituales son el dolor
y la aparicin de una tumoracin (Figura 1).
Al contrario que en otros cnceres, no suele
haber alteracin del estado general, ni ebre,
astenia, prdida de peso, etc. A diferencia de
los dolores mecnicos, el dolor de un tumor
maligno suele ser constante, incluso noctur-
no, que despierta al paciente, y va in crescen-
do. Con frecuencia adems aparece un bulto
que va creciendo en pocas semanas o meses.
Una buena anamnesis puede distinguir en la
mayora de los casos este tipo de sntomas de
otros sntomas osteoarticulares presentes oca-
132 Mikel San Julin / Luis Sierrasesmaga / Salvador Martn-Algarra
sionalmente durante el embarazo (por ejem-
plo la citica del embarazo). Sin embargo,
cuando el sarcoma asienta en lugares como la
pelvis, columna lumbar, etc. puede no ser tan
sencilla la distincin.
En la valoracin de una lesin sea, el m-
todo diagnstico ms especco es la radio-
loga simple. En una paciente embarazada,
normalmente puede realizarse una radiografa
sin que esto suponga un grave peligro para el
no nacido. La resonancia aporta datos sobre la
extensin del sarcoma. Otro estudio de exten-
sin que tampoco supone un peligro especial
para el feto es el PET.
La biopsia debe realizarla el cirujano que
tratar el sarcoma. Tcnicamente es muy sen-
cilla, pero puede tener consecuencias desastro-
sas para el paciente si no la realiza alguien con
experiencia en esta patologa. En una biop-
sia por puncin, las posibilidades de disemi-
nacin tumoral son mucho menores que si se
realiza a cielo abierto. Adems, el trayecto
de la biopsia debe ser resecado en la interven-
cin, y esto es ms sencillo si se ha realizado
una biopsia por puncin. Hoy en da, patlo-
gos expertos son capaces de obtener la mxi-
ma informacin de una muestra muy peque-
a, realizando estudios de morfologa, pro-
Figura 1
Embarazada afecta de sarcoma osteognico en fmur distal izquierdo
Sarcomas musculoesquelticos y embarazo 133
liferacin, inmunohistoqumica, tcnicas de
biologa molecular, etc.
3. Tratamiento de los sarcomas
durante el embarazo
En el tratamiento de los sarcomas muscu-
loesquelticos en general, contamos con tres
armas teraputicas: la ciruga, la quimiotera-
pia y, en ocasiones, tambin la radioterapia.
En el caso concreto de una gestante afecta de
un sarcoma, nos encontramos ante una ni-
ca enfermedad que de algn modo afecta a 2
personas a la vez, y por tanto el enfoque te-
raputico ser distinto que en un caso ms
tpico.
3.1. La ciruga de un sarcoma va encamina-
da a extirpar en bloque TODA la lesin ma-
croscpica, incluido el trayecto de la biopsia
previa. Posteriormente, en la mayora de los
sarcomas seos se requiere algn tipo de re-
construccin del tejido resecado para conser-
var una extremidad funcional. La ciruga hay
que plantearla en el momento adecuado (en
muchas ocasiones despus de un tratamien-
to neoadjuvante). En el caso de una paciente
embarazada, habr que valorar la semana de
gestacin, pero el embarazo en s no supone
un impedimento para la intervencin. El paso
quirrgico no es el mayor quebradero de ca-
beza en el tratamiento de una paciente emba-
razada con un sarcoma.
3.2. La radioterapia se emplea como tra-
tamiento complementario a la ciruga en al-
gunos casos de sarcoma de Ewing o sarcomas
de partes blandas. El objetivo es aumentar las
tasas de control local. Normalmente se ad-
ministra al menos 4-6 semanas despus de la
ciruga para evitar interferencias con la cica-
trizacin y la recuperacin de la intervencin
quirrgica. Los efectos nocivos de la radiote-
rapia sobre el embrin o el feto son bien cono-
cidos. Cuando la lesin asienta en las extremi-
dades de la madre (como ocurre en la mayora
de los sarcomas) tambin puede administrarse
la radioterapia sin que el feto corra grandes
riesgos. Adems, existen tcnicas modernas
de radiacin como la braquiterapia que per-
miten irradiar nicamente alrededor de los
catteres, con una mxima optimizacin de la
radiacin.
En los sarcomas axiales, dependiendo de la
semana de gestacin puede administrarse la
radioterapia una vez que la mujer ha dado a
luz, o puede adelantarse el parto por cesrea,
etc. Esto signica que, aun en los sarcomas de
localizacin axial, cuando la ciruga se plantea
a partir del quinto mes de embarazo la radio-
terapia deja de ser un problema, puesto que
habitualmente se puede realizar una cesrea
el sptimo mes sin especiales riesgos para el
feto.
3.3. La parte ms conictiva del trata-
miento de un sarcoma en una paciente em-
barazada es la quimioterapia. En los sarcomas
seos, al nal de los aos setenta la quimiote-
rapia supuso dar un vuelco a las expectativas
de supervivencia. Cuando no se empleaban los
citostticos, estos pacientes eran amputados y
la tasa de supervivencia era muy baja. Has-
ta tal punto era as, que cuando un paciente
diagnosticado de un sarcoma seo sobreviva,
algunos mdicos pensaban que lo ms proba-
ble era que se tratara de un error diagnstico.
Con el advenimiento de la quimioterapia el
panorama cambi radicalmente. La supervi-
vencia en centros con experiencia se sita en
el 70-80%, con unas tasas de conservacin de
la extremidad superiores al 90%, gracias al
esfuerzo de algunos pioneros en la ciruga de
salvamento como el Prof. Caadell (Univer-
sidad de Navarra), Marcove (Memorial Sloan
Kettering Cancer Centre), Mario Campanac-
ci (Instituto Ortopdico Rizolli), etc. En los
sarcomas de partes blandas, la quimioterapia
tiene una ecacia mucho menor. Se emplea
normalmente en sarcomas profundos de alto
grado de malignidad, con la esperanza de que
aada un pequeo plus a las expectativas de
curacin. Sin embargo, en estos sarcomas que
afectan a las partes blandas, la principal arma
teraputica es la ciruga.
Existe ya una amplia experiencia en el em-
pleo de citostticos en embarazadas. El pri-
mer trimestre del embarazo es la poca en que
su uso se asocia a un mayor riesgo de efectos
secundarios en el feto. Una vez superado este
perodo, prcticamente cualquier droga pue-
de usarse, con las debidas precauciones. La ex-
periencia publicada en el uso de quimiotera-
pia en embarazadas es muy reducida porque,
como ya hemos comentado, la coincidencia de
estos dos fenmenos es algo realmente extra-
ordinario. Existen muy pocas publicaciones
sobre el tratamiento de pacientes embarazadas
con sarcomas (2, 7, 8, 10, 11). Incluso en los
centros con ms experiencia puede suponer un
caso de difcil solucin. En un congreso de la
European Musculoskeletal Oncology Society
en 2001, se present a discusin el caso de
una embarazada con un sarcoma osteognico
en el fmur. La mayora de lo asistentes (los
mayores expertos europeos en sacomas) no te-
nan un criterio claro sobre cul podra ser el
mejor modo de proceder.
Los citostticos ms empleados en el osteo-
sarcoma (el sarcoma seo ms frecuente) son
el cisplatino, la adriamicina y el metotrexato.
En nuestro centro empleamos de modo ha-
bitual el cisplatino neoadjuvante por va in-
traarterial, con el doble objetivo de aumentar
su concentracin en el lecho tumoral y dis-
minuir su toxicidad sistmica (20). Por estos
motivos puede ser un arma ideal en el caso
de una embarazada afecta de un sarcoma. La
administracin de adriamicina durante el se-
gundo y tercer trimestres del embarazo no se
ha asociado a teratognesis (4). No se ha de-
tectado adriamicina ni sus metabolitos en el
Figura 2
Histiocitoma fibroso maligno en el quinto mes de embarazo, que provoca flexo de rodilla y
equino por compresin del citico. El tratamiento incluy ciruga, radioterapia y quimioterapia.
Despus de 6 aos no hay evidencia de enfermedad en la madre ni de dao alguno en el hijo
lquido amnitico en pacientes embarazadas
tratadas con esta droga (25). El frmaco que
ms publicaciones relacionan con dao fetal es
el metotrexato (5), porque se emplea en otras
patologas (reumatismos, etc.) distintas del
cncer. Incluso se ha empleado como abortivo.
Pero tambin existen publicaciones de emba-
razadas tratadas con esta droga sin que tuviera
ninguna repercusin sobre el feto (6).
En cualquier caso, una exhaustiva revisin
de la literatura permite armar que no hay
evidencia de dao fetal por la administracin
de quimioterapia en el segundo y tercer tri-
mestre de embarazadas con sarcomas seos o
de partes blandas (2, 7, 8, 10, 11, 9, 4, 3).
Es ms, los escasos trabajos publicados sobre
el tratamiento de un sarcoma en embaraza-
das ponen de maniesto que la quimioterapia
pudo emplearse sin especiales riesgos, y que
la evolucin es favorable tanto para la madre
como para el hijo (Figura 2). Por lo tanto,
aconsejar el aborto como primer paso del tra-
tamiento para poder emplear la quimiotera-
pia con seguridad y evitar un dao al feto
no puede justicarse con la literatura mdica
actualmente disponible.
4. El embarazo despus de
superar un sarcoma
La mayora de los pacientes afectos de sar-
comas seos son jvenes o incluso nios. Con
la mejora de las expectativas de supervivencia
se plantea adems la calidad de vida despus
de los tratamientos, y las posibilidades en lar-
gos supervivientes de engendrar hijos despus
de superar la enfermedad. De modo especial,
qu efectos tienen la quimioterapia y la ra-
dioterapia que se usan en los sarcomas sobre
la capacidad procreativa de estos pacientes? Es
conocido que durante el tratamiento quimio-
terpico, en aquellos pacientes que han supe-
rado la pubertad, la actividad divisoria celular
est frenada, y por tanto tambin la actividad
gonadal. Pero se recupera esta actividad des-
pus de acabar los tratamientos?
Es bien conocido el efecto nocivo de la ra-
dioterapia sobre los rganos genitales. Los que
tenemos que usar el uoroscopio en quirfano
lo sabemos bien y procuramos protegernos de
la radiacin mediante delantales de plomo.
En el caso de los sarcomas de la pelvis, la ra-
dioterapia sobre los rganos genitales puede
comprometer las posibilidades futuras de pro-
creacin. En los pacientes femeninos, una po-
sibilidad tcnica consiste en la traslacin por
va laparoscpica de al menos uno de los ova-
rios (ooforopexia) para sacarlo del campo de
irradiacin. Una vez nalizada la radioterapia
puede volver a situarse en su lugar natural.
La ciruga de un sarcoma difcilmente ten-
dr algn efecto sobre la funcin reproducto-
ra, salvo en los rarsimos casos de sarcomas del
sacro (menos del 2% de los sarcomas seos).
La lesin del plexo presacro puede producir
eyaculacin retrgrada en el varn. En estos
casos, adems, habra que atribuir al propio
tumor (ms que a la ciruga) la lesin de los
nervios que controlan los mecanismos siol-
gicos de reproduccin.
Los citostticos (especialmente los agentes
alquilantes) pueden producir alteraciones en
la funcin gonadal, manifestada en esterilidad
o en disminucin de la fertilidad. En los va-
rones, la espermatognesis es altamente sen-
sible a agentes como la ciclofosfamida (21),
especialmente en dosis superiores a 9g/m
2
.
Los nios pequeos son ms resistentes a la
toxicidad de las drogas que los prepuberales o
los postpuberales. Y en general los testculos
son ms sensibles a la accin de los quimiote-
rpicos que los ovarios en las nias (22). En
stas, el riesgo de alteraciones en la menstrua-
cin, fallo ovrico o infertilidad se incrementa
con la edad en el momento del tratamiento.
Parece adems que los tratamientos pueden
producir una menopausia precoz (23).
Sin embargo, sabemos por la literatura pu-
blicada y por la experiencia propia, que en la
mayora de los casos la fertilidad se recupera
tras el tratamiento quimioterpico de un sar-
coma (12, 13, 14, 15, 17). En los varones, esta
recuperacin se produce al cabo de un tiempo
(todava no muy bien determinado) de nali-
zar la quimioterapia. La integridad del DNA
en el esperma, as como la capacidad de fecun-
dar de los espermatozoides, es entonces simi-
lar a los controles de la misma edad (24).
En los sarcomas de partes blandas, dif-
cilmente se presentar este problema puesto
que, como hemos comentado, en la mayora
de los casos se trata de pacientes de edad avan-
zada y, adems, la quimioterapia slo se usa
en los de alto grado de malignidad histol-
gica. En lo que se reere al tratamiento del
osteosarcoma (el sarcoma seo ms frecuente),
en nuestra experiencia los agentes que se em-
plean no han tenido como efecto secundario la
esterilidad. Son muchos los pacientes tratados
por osteosarcoma en nuestro centro que des-
pus han tenido hijos. Sin embargo, en el caso
del sarcoma de Ewing, especialmente en pa-
cientes tratados con ciclofosfamida, s hemos
observado este potencial efecto adverso fun-
damentalmente en varones, con una relacin
dosis dependiente. En Espaa, dada la escasa
natalidad, se diagnostican aproximadamente
15-20 casos nuevos de Ewing al ao, de los
cuales la mitad son chicas y, por tanto, no es
un problema comn.
Los progresos en el campo de la endocrino-
loga reproductiva han posibilitado distintas
tcnicas para conservar la fertilidad en pacien-
tes sometidos a tratamientos potencialmente
txicos (16, 18). Adems de ser una minora
los pacientes que puedan requerir hacer uso
de estas tcnicas en el caso de los sarcomas,
tambin debemos tener en cuenta aspectos
bioticos. En otros cnceres ms frecuentes
algunos estudios arman que tan slo un 3%
han hecho uso de estas tcnicas (19). Un 3%
de infertilidad es una tasa mucho menor que
la de la poblacin que no ha recibido nunca
quimioterapia.
La experiencia de nuestro centro es que la
mayora de estas pacientes no han tenido nin-
gn problema para poder engendrar hijos des-
pus del tratamiento de un sarcoma.
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15. CNCER DE CABEZA
Y CUELLO Y EMBARAZO
Juan Manuel Alcalde Navarrete
1. Epidemiologa
Dentro del trmino cncer de cabeza y
cuello consideramos las neoplasias apareci-
das en el tracto aerodigestivo superior, inclui-
das anatmicamente en la cavidad oral, farin-
ge y laringe.
Aproximadamente, el 40% se localizan en
la cavidad oral, un 25% en la laringe y el 15%
en la faringe.
El 90% de estos tumores corresponden a
carcinomas escamosos.
Existe, en general, una mayor incidencia en
los varones en proporcin 4:1 respecto a las
mujeres, con una edad de aparicin predomi-
nante entre la quinta y sptima dcadas de la
vida.
2. Factores etiolgicos
Los principales factores etiolgicos son el
consumo de tabaco y alcohol, considerando
que un 60% de los casos de carcinomas de ca-
vidad oral y ms del 95% de los tumores de la-
ringe se relacionan con el consumo de tabaco.
Otro factor considerado etiolgicamente,
aunque su papel no ha sido bien estableci-
do, es el HPV, principalmente el serotipo 16
(94,7%), observado en el 3,9% de las biopsias
de tumores de la cavidad oral y en el 18,3%
de los tumores de orofaringe.
3. Tratamiento
El tratamiento se basa fundamentalmente
en la ciruga y/o radioterapia, con un papel
menor de la quimioterapia.
4. Cncer de cabeza y cuello
durante el embarazo
La incidencia de estos tumores durante el
embarazo es muy baja, habindose descrito
140 Juan Manuel Alcalde Navarrete
En tumoraciones larngeas ms avanzadas
puede ser necesario realizar una laringuecto-
ma total.
casos aislados en laringe, cavidad oral, orofa-
ringe y nasofaringe.
5. Cuestiones especficas
de estas neoplasias
Por qu aparecen estos tumores en embarazadas
si su incidencia es mayor en varones, en edades su-
periores a la edad media de las embarazadas y sin
relacin con factores hormonales?
Qu modalidad de tratamiento es pre-
ferible? Existe alguna limitacin im-
portante para la ciruga?
Qu implicaciones tiene la realizacin
de una laringuectoma total en una mu-
jer embarazada, respecto al mecanismo
del parto?
Existe posibilidad de metstasis pla-
centarias o transplacentarias y qu tras-
cendencia tienen?
Existe un subgrupo de pacientes con edad
inferior a 40 aos en el que podemos ver es-
tos tumores. En este subgrupo, que representa
entre el 3 y 6% de los tumores de cabeza y
cuello, la relacin etiolgica con el consumo
de tabaco es menor y adems la incidencia de
presentacin en mujeres es mayor, pudiendo
llegar a ser entre el 40-45%.
Distribucin del cncer en mujeres gestantes
Tipo n. de casos %
Mama 298 26
Crvix 294 26
Leucemia 174 15
Linfoma 119 10
Melanoma 93 8
Tiroides 45 5
Varios 111 11
Total 1.134 100
5.1. Laringe
Se han descrito en la literatura 10 casos de
mujeres embarazadas con cncer de laringe.
Tratamiento: ciruga o radioterapia. En
general y sobre todo en lesiones precoces de
cuerda vocal, que son las ms frecuentes, es
preferible la ciruga a pesar de los condicio-
nantes de la mujer embarazada.
Qu modalidad de tratamiento es preferible?
Existe alguna limitacin importante para la ci-
ruga?
Cncer de cabeza y cuello y embarazo 141
La prdida del esfnter larngeo por una
laringuectoma total condiciona el desarrollo
del perodo expulsivo del parto.
5.2. Cavidad oral
a) Tumores precoces
Tratamiento: ciruga locorregional.
b) Tumores avanzados
Tratamiento: ciruga + radioterapia.
5.3. Otras localizaciones
a) Seno maxilar
Carcinoma escamoso.
Adenocarcinoma
b) Orofaringe
Carcinoma adenoide qustico.
Existe posibilidad de metstasis placentarias o
transplacentarias y qu trascendencia tienen?
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Qu implicaciones tiene la realizacin de una
laringuectoma total en una mujer embarazada,
respecto al mecanismo del parto?
16. EMBARAZO TRAS CNCER DE MAMA
ngel Jimnez Lacave, Paula Jimnez Fonseca,
Mara Luque Cabal, ngel Snchez del Ro
Existen mltiples artculos que revisan la
problemtica y el tratamiento del cncer cuan-
do aparece en una mujer embarazada; sin em-
bargo, hay muy pocos dedicados a analizar los
problemas que puede originar la gestacin en
las mujeres que han sido previamente tratadas
de un cncer. En este captulo analizaremos
los interrogantes que plantea el embarazo en
una mujer que previamente ha sido tratada de
un cncer de mama. Su revisin nos aporta-
r criterios para valorar y tratar tambin a las
mujeres que tienen un embarazo despus de
haber sido tratadas de cualquier otra neoplasia
maligna.
Para ser didcticos desarrollaremos este
captulo intentando contestar a las siguientes
preguntas:
1. Aumenta el embarazo el riesgo de re-
currencias en una enferma tratada pre-
viamente de un cncer de mama?
2. Cunto tiempo conviene esperar desde
la nalizacin de un tratamiento onco-
lgico antes de intentar un embarazo?
3. Existe algn marcador que nos indique
si una enferma corre el riesgo a corto
plazo de tener una recurrencia y evitar
as un embarazo por los problemas que
sta origina estando embarazada?
4. Cmo se puede mejorar la fertilidad de
forma prolctica?
5. Qu consecuencias tienen los trata-
mientos oncolgicos en un embarazo
posterior?
6. Qu limitaciones teraputicas existen
en caso de aparecer una recurrencia en
una mujer embarazada?
1. Aumenta el embarazo el riesgo de
recurrencias en una enferma tratada
previamente de un cncer de mama?
Existen publicaciones que indican que el
embarazo no empeora el pronstico de estas
enfermas (1, 2); pero estos estudios se basan
en casusticas limitadas y, en consecuencia, no
aportan datos denitivos. Para poder respon-
der a esta pregunta con un grado de evidencia
emprica ms slido habra que realizar un en-
sayo clnico prospectivo, en este grupo de en-
fermas, comparando la evolucin de mujeres
sin embarazo con respecto a mujeres embara-
zadas. Indudablemente este estudio es irreal,
ya que el deseo de una gestacin es personal
y no siempre ocurre aunque se intente. Ante
la imposibilidad de realizar ensayos clnicos
144 ngel Jimnez lacave / Paula Jimnez Fonseca / Mara Luque Cabal / ngel Snchez del Ro
fase III para contestar a la presunta inicial, los
estudios de mayor consistencia son los que
siguen la metodologa de casos y controles.
En la literatura cientca han sido publicados
cinco trabajos siguiendo este diseo (3, 4, 5,
6, 7). Haremos un breve comentario de cada
uno de ellos.
1.1. El primer trabajo se realiz en Finlan-
dia (pas de gran tradicin en los registros de
cncer con base poblacional). En este estudio
se realiz un seguimiento de 91 enfermas que,
tras ser tratadas de cncer de mama, quedaron
embazadas y el embarazo termin en parto
normal, y se seleccionaron 471 casos como
grupo control que no tuvieron embarazo, pero
cuya edad y estadio tumoral eran similares a
los del grupo de enfermas embarazadas. Las
enfermas del grupo control deban de estar vi-
vas y sin tumor, al menos con el mismo inter-
valo libre de enfermedad que tena el grupo
de embarazadas, desde el tratamiento del cn-
cer de mama previo hasta momento del parto.
El estudio demostr que la supervivencia de
las enfermas que quedaron embarazadas fue
superior a las del grupo control (3).
1.2. El segundo estudio se realiz en Sue-
cia. Se utiliz un registro de cncer en la re-
gin de Estocolmo entre 1971 y 1988 en el
que guraban 2.119 enfermas con cncer de
mama operables. De todas ellas, hubo 50 que
tuvieron un embarazo tras un tratamiento
de cncer de mama en estadio localizado y se
compar con otro grupo control de enfermas
con las mismas caractersticas, pero que no
tuvieron gestacin. El resultado fue que en
las enfermas embarazadas en las que el cncer
era hormonodependiente, evolucionaron me-
jor que el grupo que no tuvieron embarazo.
Analizando la evolucin de ambos grupos, sin
tener en cuenta los receptores, la superviven-
cia fue similar (4).
1.3. El tercer estudio fue realizado en Dina-
marca (Danish Epidemiology Science Centre,
Copenhague). Se consiguieron datos de 5.725
enfermas que haban padecido cncer de mama
antes de cumplir los 45 aos. Los investigado-
res concluyeron que el embarazo despus de
padecer cncer de mama no tena un efecto ne-
gativo en la supervivencia (5). Se observ que
en el subgrupo de enfermas que tuvieron un
parto a trmino la supervivencia fue mejor que
en el grupo de enfermas con una gestacin no
a trmino; aunque esta diferencia no fue esta-
dsticamente signicativa (p=0,08).
1.4. El cuarto estudio fue realizado en Es-
tados Unidos. En este ensayo se compar la
evolucin de 53 enfermas que tuvieron un
embarazo tras padecer cncer de mama, con
un grupo control con las mismas caractersti-
cas, pero que no tuvieron un embarazo. Nue-
vamente los resultados sugirieron que el em-
barazo despus del diagnstico y tratamiento
de un cncer de mama no tena un efecto ad-
verso en la evolucin de las enfermas (6).
1.5. El quinto estudio fue realizado por el
grupo cooperativo Internacional Breast Can-
cer Study Group (IBCSG). Tras analizar la
casustica de las enfermas incluidas en dife-
rentes ensayos clnicos, se detectaron 94 que
tuvieron un embarazo tras ser diagnosticadas
de un cncer de mama (incluyendo 8 con re-
currencia durante la gestacin), y se compar
su evolucin con un grupo control (188 casos)
con las mismas caractersticas que las emba-
razadas (7). La supervivencia a los 10 aos de
las enfermas que quedaron embarazadas fue
del 86% y la de las no embarazadas del 74%;
riesgo relativo = 0,44 (95% intervalo de con-
anza: 0,21-0,96; p=0,04).
Aunque no es posible realizar un metaa-
nlisis con estos cinco estudios, por ser el di-
seo de cada uno de ellos y los criterios de
inclusin diferentes, se observa en todos un
mejor pronstico en las mujeres que tuvie-
ron un embarazo. Los autores piensan que el
embarazo ocurre, posiblemente, en enfermas
que por su mejor pronstico tienen ms faci-
lidad para concebir; a este posible sesgo se le
ha etiquetado con la frase: sesgo de la enfer-
ma con buena salud (healthy patient bias)
Embarazo tras cncer de mama 145
(7). Algunos autores plantean la hiptesis de
que en el embarazo existen antgenos fetales
que comparten antigenicidad con el cncer de
mama pudiendo originar un estmulo espec-
co inmunolgico protector de una recurren-
cia; pero en el momento actual no hay datos
empricos que conrmen esta hiptesis.
Para estudiar el efecto del embarazo en mu-
jeres que han sido tratadas previamente de un
cncer de mama de forma prospectiva, la Ar-
mada Americana, el Hospital MD Anderson,
la Universidad Bowman Gray y el Cncer Me-
morial Sloan-Kettering Centre pusieron en
marcha con fondos pblicos (Grant DAMD
17-.96-1-6292) un estudio prospectivo. El
objetivo a corto plazo es conocer el porcentaje
de casos con menopausia precoz, sus sntomas
y las alteraciones de la sexualidad que origina
el tratamiento oncolgico. El objetivo a largo
plazo es conocer la repercusin del embarazo
en el pronstico de estas enfermas.
2. Cunto tiempo conviene esperar
desde la finalizacin de un
tratamiento oncolgico antes
de intentar un embarazo?
Uno de los factores pronsticos en caso de
recurrencia de un cncer de mama es el inter-
valo libre de enfermedad (tiempo transcurrido
desde el tratamiento del cncer primario hasta
la recurrencia). Cuanto mayor es el intervalo
libre de enfermedad mejor es el pronstico,
ya que el tumor se comporta menos agresiva-
mente y la recurrencia tumoral es ms sensible
al tratamiento endocrino. Cuanto ms tiempo
pasa sin recurrencia ms posibilidades existe
de que no vuelva la enfermedad. Hay casus-
ticas que indican que si el embarazo ocurre
despus de 5 aos de intervalo libre, la super-
vivencia a largo plazo es del 78% (8). Pero
el problema en los tiempos actuales es que la
mujer suele tener el embarazo ms tardamen-
te, y, por otro lado, cada vez es ms frecuente
tener un cncer de mama antes de haber aca-
bado la etapa generativa. En estos casos espe-
rar 5 aos sita a la mujer en una edad poco
propicia para el parto, pero sobre todo porque
aunque se recupere la funcin ovrica la dura-
cin del perodo frtil suele estar acortado por
una menopausia prematura originada por la
quimioterapia.
A la hora de intentar acortar el tiempo de
espera para las mujeres que desean tener un
embarazo hay que tener en cuenta que las
recurrencias, cuando ocurren, suelen desarro-
llarse en su mayora, en los 2 primeros aos.
Por otra parte, en oncologa, se consider cl-
sicamente, que 2 aos de intervalo libre era la
lnea divisoria entre los casos de buen y mal
pronstico. Existen referencias que indican
que si el embarazo ocurre pasados 2 aos de
intervalo libre, la supervivencia a largo plazo
tambin es muy alta (8). Pero incluso 2 aos
puede resultar un perodo largo para determi-
nadas parejas. En consecuencia, se nos plantea
la pregunta de hasta cunto podemos reducir
el perodo de espera para intentar el embarazo
con ciertas garantas de buena supervivencia
a largo plazo. Segn la literatura cientca, el
perodo mnimo de espera que se aconseja es
de 6 meses, ya que las enfermas con una ges-
tacin antes de este perodo tienen una super-
vivencia a los 5 aos de un 54%(8).
Ms recientemente, algunos autores han
sealado que las mujeres tratadas de un cncer
de mama en estadios I o II y que posterior-
mente tienen un embarazo, presentan mejor
pronstico que aquellas que no lo tienen y que
este hecho (el embarazo) es ms importante
como factor pronstico que el intervalo libre
transcurrido entre el tratamiento del cncer
de mama y la fecha de embarazo, siempre que
la gestacin comience despus de 6 meses de
nalizado el tratamiento oncolgico.
Otro factor que inuye a la hora de ser ms
restrictivos en aconsejar el embarazo es el es-
tadio tumoral. Cuando el tumor est en un
estadio muy limitado el pronstico es mucho
mejor. A las enfermas tratadas de un cncer de
mama en estadio IV se les debera desaconse-
jar el intento de gestacin.
En resumen, podramos decir que debe evi-
tarse el embarazo durante los 6 meses prime-
ros tras el tratamiento de un cncer de mama.
Esta recomendacin es unnime en la literatu-
ra cientca (8). Se ha visto que entre 6 meses
y 2 aos de intervalo libre desde el tratamien-
to del cncer y el embarazo no hay muchas
diferencias en el pronstico.
3. Existe algn marcador que nos
indique si una enferma corre
el riesgo a corto plazo de tener
una recurrencia y evitar as un
embarazo por los problemas que
sta origina estando embarazada?
Los marcadores sricos CA 15,3 y CEA se
utilizan para monitorizar la evolucin del cn-
cer de mama metasttico; pero no se aceptan
como marcadores modelo en el seguimiento
de las enfermas en los protocolos o guas de
actuacin clnica, por no haberse comprobado
que su determinacin aumente la superviven-
cia. Sin embargo, la elevacin de estos mar-
cadores adelanta unos 6 meses el diagnstico
de una recurrencia. Es un arma til pero su
negatividad no debe inuirnos en la toma de
decisiones sobre el embarazo (9).
Otra tcnica de inters para poder prede-
cir una recurrencia es la determinacin de la
PCR, que a nivel molecular puede detectar
clulas del cncer de mama en sangre perifri-
ca. Esta tcnica hoy en da es muy experimen-
tal, y no forma parte del procediendo estndar
en ninguna gua de tratamiento y seguimien-
to del cncer de mama, por lo que no resulta
prctico en el momento actual considerarla en
la toma de decisiones para un embarazo tras
haber padecido un cncer de mama.
Un dato que tiene inters para los onclo-
gos es el recordar que la fosfatasa alcalina se
eleva en el embarazo, por lo que la elevacin
de dicha enzima en una mujer premenopusi-
ca que est en seguimiento por haberse trata-
do previamente de un cncer de mama puede
ser por embarazo y no por metstasis hepti-
cas u seas.
En conclusin podramos decir, que hoy en
da no existen marcadores que nos ayuden en la
toma de decisiones sobre la conveniencia de un
embarazo tras un tratamiento oncolgico del
cncer de mama. La positividad del CEA y/o
el CA 15,3 nos obligara a descartar una recu-
rrencia en una mujer con deseos de embarazo y
tambin la elevacin de la fosfatasa alcalina.
4. Cmo se puede mejorar la
fertilidad de forma profilctica?
4.1. Criopreservacin de embriones u ovocitos
Las tcnicas de reproduccin asistida re-
quieren la obtencin de ovocitos de la enferma
antes de recibir un tratamiento. La estimula-
cin hormonal necesaria obliga a un retraso
del tratamiento entre 2 y 6 semanas segn en
el momento del ciclo menstrual en que se en-
cuentre la enferma (10). El panel de expertos
de la gua de la American Society of Clinical
Oncology (ASCO) para la preservacin de la
fertilidad sealan la preocupacin del riesgo
potencial que supone el estmulo hormonal
intenso al que se somete a la enferma antes
del tratamiento, aparte del retraso del inicio
del tratamiento que supone la estimulacin
hormonal. La gua de la ASCO para la pre-
servacin de la fertilidad la considera experi-
mental; es muy cara y poco ecaz (se consigue
concepcin en menos del 2% de los intentos)
(10). Por otra parte, el porcentaje de anomalas
congnitas que ocurren con una forma de fer-
tilizacin in vitro (intracytoplasmatic sperm
injection) duplica, al menos en un estudio,
a las que ocurren en los nios concebidos de
forma natural (11).
Embarazo tras cncer de mama 147
4.2. Criopreservacin de tejido ovrico
Esta tcnica consiste en resecar mediante
una laparoscopia tejido ovrico de la enferma
que se va a someter a un tratamiento antitu-
moral esterilizante. Se mantiene preservado
en fro y puede reimplantarse en el mismo
ovario (trasplante ortotpico) o fuera del ova-
rio incluso de la pelvis (trasplante heterot-
pico), despus de haber nalizado el perodo
de tratamiento. Esta tcnica es experimental
y slo se realiza en centros con protocolos de
investigacin aprobados (10). Para ms deta-
lles, vase el captulo dedicado a esta tcnica
en este mismo libro.
4.3. Supresin ovrica
La utilizacin de agonistas del factor libe-
rador de las gonadotropinas Gn-RH para in-
hibir la funcin ovrica durante el tratamien-
to de quimioterapia se ha propuesto como
una forma de preservar la fertilidad al evitar
la destruccin de los folculos por el efecto ci-
totxico de la quimioterapia (10). Un estudio
fase II publicado recientemente indica que
los anlogos de la LH-RH pueden evitar la
menopausia prematura en la mayora de las
enfermas tratadas con CEF (ciclofosfamida, 4-
epidoxorubinina y uorouracilo) (12). La gua
de la ASCO con respecto a los agonistas de la
LH-RH dice que, aunque se ha venido uti-
lizando este recurso por muchos mdicos, se
desconocen los riesgos y benecios que puede
originar este tratamiento antihormonal y, por
lo tanto, no hay suciente evidencia emprica
para utilizarlo de rutina (10). Dos grupos co-
operativos (el Southwest Oncology Group
y el grupo alemn para el estudio del linfoma
de Hodgkin) estn estudiando de forma pros-
pectiva la ecacia de este mtodo.
5, Qu consecuencias tienen los
tratamientos oncolgicos en
un embarazo posterior?
5.1. Para la madre
Si la enferma ha recibido tratamiento
adyuvante con quimioterapia hay que tener
en cuenta que el frmaco que ms se utiliza
es la doxorrubicina (adriamicina) y aunque la
dosis acumulativa que habitualmente se reci-
be no es alta, en alguna enferma podra ha-
ber originado una disminucin de la funcin
ventricular y presentar durante el embarazo
o el parto signos de fallo cardiaco (13). Si la
enferma recibi quimioterapia por un tumor
en la infancia el riesgo es mucho mayor (10).
Tambin hay que tener presente la radiacin y
los campos de radioterapia en mujeres en las
que el primario estaba en la mama izquierda.
Las secuelas de neumonitis rdica cada
vez son menos frecuentes, pero hay que con-
templarlas a la hora de evaluar a una mujer
embarazada si previamente fue tratada de un
cncer de mama con radioterapia en cadenas
ganglionares.
5.2. Para el hijo
Si una enferma se embaraza despus de ha-
ber recibido un tratamiento de quimioterapia
tiene ms posibilidades de tener un aborto es-
pontneo que una mujer que no haya recibido
quimioterapia por los efectos sobre la funcin
ovrica.
El hecho de haber recibido quimioterapia
previamente no aumenta el riesgo de terato-
gnesis en un embarazo posterior (13).
6. Qu limitaciones teraputicas existen
en caso de aparecer una recurrencia
en una mujer embarazada?
Se sabe que cuando se ha utilizado quimio-
terapia en el primer trimestre del embarazo
las probabilidad de desarrollar anomalas con-
gnitas es del 7,5-17%. Si en la combinacin
de frmacos utilizados se incluye antimeta-
bolitos o agentes alquilantes la probabilidad
de que el recin nacido desarrolle anomalas
congnitas llega a un 25% (14). Pero no se ha
observado un aumento de anomalas congni-
tas cuando la quimioterapia se administra en
el segundo o tercer trimestres, incluso aunque
se hayan utilizado antimetabolitos o agentes
alquilantes (14). Cuando se administra qui-
mioterapia en el segundo o tercer trimestres s
se ha observado un bajo peso en los recin na-
cidos y un aumento de los partos prematuros.
En una serie de enfermas tratadas con
doxorrubicina (adriamicina), en forma de mo-
noquimioterapia, una vez pasadas las 8 sema-
nas de embarazo, slo se observ una anomala
congnita (proporcin similar a las que apare-
cen de forma espontnea) (15).
Existen menos datos sobre los riesgos en la
utilizacin durante el embarazo de frmacos
de reciente aparicin como los taxanos, bifos-
fonatos, eritropoyetina, anticuerpos monoclo-
nales y molculas que actan en dianas mole-
culares (15, 16).
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17. INESTABILIDAD GENTICA
INDUCIDA POR TRATAMIENTOS
ONCOLGICOS DURANTE
EL EMBARAZO. TCNICAS DE ANLISIS
Ana Patio Garca
1. Introduccin y generalidades
Los dos tipos principales de tratamientos
antitumorales, la quimioterapia y radiotera-
pia, producen multitud de efectos adversos
tanto a corto como a largo plazo. Ambos po-
seen efectos mutagnicos y son inductores de
mutaciones puntuales, roturas y aberraciones
cromosmicas tanto numricas como estruc-
turales.
El diagnstico de un tumor se produce en-
tre 2 y 10 de cada 10.000 gestaciones (7). En
el caso de que algn tipo de tratamiento an-
titumoral est indicado durante la gestacin,
los quimioterpicos podran atravesar la pla-
centa y el feto se vera en este caso expuesto a
los mismos. Los potenciales efectos adversos
sobre el feto varan en funcin de la naturale-
za, la dosis y el tipo de administracin de los
frmacos as como de su combinacin.
1.1. Efecto mutagnico de los tratamien-
tos antitumorales con citostticos
Ciertos carcingenos qumicos y muchos
citostticos antitumorales ejercen sus efec-
tos biolgicos induciendo dao en el ADN.
Generalmente, este tipo de drogas acta eli-
minando clulas que se dividen activamente;
dado que las clulas tumorales han perdido
muchas de las funciones reguladoras presen-
tes en las clulas normales, dichas clulas
continan dividindose y esta caracterstica
las hace susceptibles a la accin de muchos
venenos celulares, entre ellos, los citostti-
cos. Las clulas normales son menos sensibles
a su accin porque su tasa de divisin es nor-
malmente menor, sin embargo, no todas ellas
escapan al efecto motivo al cual se debe el
efecto txico y los efectos secundarios de la
quimioterapia.
En general, los efectos de los agentes anti-
tumorales, as como su clasicacin, depen-
den de su mecanismo de accin (8, 1, 10). En
funcin de este criterio, los citostticos pue-
den clasicarse en (Tabla I):
a) Agentes alquilantes: son capaces de expe-
rimentar una reaccin qumica electrof-
lica mediante la formacin de interme-
diarios de in carbonio o complejos de
transicin con molculas efectoras, con
formacin en enlaces covalentes (alqui-
lacin) con varias sustancias nuclelas
biolgicamente activas. Intereren en la
divisin celular del tejido proliferante ya
150 Ana Patio Garca
que la molcula de ADN es su principal
diana. Aunque su accin no es especca
de una determinada fase del ciclo celu-
lar, las consecuencias biolgicas son ms
severas si actan en la fase S o de replica-
cin del ADN (Figura 1).
b) Complejos de platino: son bivalentes y re-
accionan con nuclelos para producir
productos de adicin. El ADN posee
numerosos radicales que pueden unir
metales pesados, tales como los gru-
pos fosfato o los tomos de nitrgeno y
oxgeno de las bases nitrogenadas. Las
investigaciones disponibles en la ac-
tualidad indican que su efecto conduce
mayoritariamente a la detencin del ci-
clo celular en G2 (Figura 1).
c) Derivados vegetales/inhibidores del huso:
son potentes inhibidores de la prolife-
racin celular induciendo bloqueo de la
mitosis (Figura 1) ya que provocan dao
en los microtbulos e incluso son capa-
ces de desecandenar la apoptosis de las
clulas daadas.
d) Antimetabolitos: intereren en la sntesis
de los cidos nucleicos bien mediante la
incorporacin en un compuesto esencial
para la clula (dUTP en lugar de dTTP)
o mediante la inhibicin de enzimas
esenciales (por ejemplo metotrexato in-
hibe la dihidrofolato reductasa). Tam-
poco este tipo de citostticos posee una
fase del ciclo celular especca para ejer-
cer su funcin.
e) Antibiticos antitumorales: su capacidad
antitumoral se debe a la posibilidad de
interferir con diferentes procesos del
metabolismo del ADN: se intercalan en
el ADN y le inducen roturas, inhiben
la sntesis de ADN y ARN e inducen
Tabla I
Tipos de quimioterapia y sus mecanismos de accin
Tipo de agente Ejemplos frecuentes Mecanismo Efectos genticos
Agentes alquilantes Ciclofosfamida, nitrosurea,
clorambucil, busulfn,
melfaln
Intercalan la hebra de
ADN interrumpiendo
sntesis de ARN y
Roturas de la hebra del
ADN
Derivados de platino Cisplatino, carboplatino Interfieren con la sntesis
de ADN sin afectar a ARN
y protenas
Rotura inter/intra hebra
ADN, formacin de
aductos, aneuploida.
Derivados vegetales /
inhibidores del huso
Vincristina, vinblastina,
taxol
Bloquean la tubulina
causando la disociacin de
microtbulos
Aneuploida, muerte por
apoptosis
Antimetabolitos Metotrexato, 5-fluoruracilo,
citarabina, hidroxiurea.
Falsos sustratos de
reacciones imprescindibles
para sntesis de ADN y
Mutaciones letales
dominantes, aberraciones
cromosmicas
Antibiticos Bleomicina, actinomicina,
doxorubicina, daunorubicina
Interaccionan con
complejos ADN-protena
Anomalas cromosmicas,
mutaciones letales
dominantes
Inestabilidad gentica inducida por tratamientos oncolgicos durante el embarazo. Tcnicas de anlisis 151
formacin de radicales libres y altera-
cin de la membrana. Actan preferen-
temente en fase G2 o S del ciclo celular
(Figura 1).
1.2. Teratogenicidad de la quimioterapia
Los potenciales efectos teratognicos de la
quimioterapia sobre el feto dependen del esta-
dio de desarrollo del feto en el momento de la
exposicin, dosis, duracin y frecuencia de la
administracin y tipo de citosttico. Muchas
de las drogas antitumorales alcanzan al feto
en concentraciones signicativas tras la admi-
nistracin materna ya que la placenta no es un
rgano totalmente efectivo. La mayora de las
molculas con un peso <600 Da atraviesan la
barrera, y la mayor parte de los citostticos
poseen unos pesos moleculares entre 250 y
400 Da.
Las revisiones disponibles sobre el efecto
de los tratamientos sobre los fetos en el pri-
mer trimestre de gestacin (5, 3) indican que
aproximadamente el 17% de los fetos mostra-
ban alteraciones tras la exposicin a un nico
frmaco, mientras que esta cifra se incremen-
taba hasta el 25% en tratamientos en que se
combinaban mltiples drogas. En cuanto al
riesgo de anomalas por exposicin en el se-
gundo y tercer trimestres probablemente no
es superior al de la poblacin general, aunque
s existe un riesgo mayor de prematuridad,
retraso del crecimiento, y mielosupresin ma-
terna y fetal (6).
1.3. Efecto mutagnico de la radioterapia
La radiacin ionizante es un teratgeno bien
conocido, as como que existe un efecto umbral
en lo que se reere a la accin de la radiacin
Figura 1
Representacin esquemtica de las fases del ciclo celular en la que se indican
las etapas especficas de actividad de cada tipo de citosttico
G1 G2
M
S
Complejos
de platino
Inhibidores
del huso
Antibiticos
Agentes alquilantes
Antimetabolitos
Agentes alquilantes
Antimetabolitos
Agentes alquilantes
Antimetabolitos
152 Ana Patio Garca
sobre el feto humano de manera que las dosis
inferiores a 0,1-0,2 Gy no parecen incremen-
tar signicativamente la incidencia de malfor-
maciones congnitas. La radiacin es tambin
mutagnica y, dado que puede producir muta-
ciones somticas y aberraciones cromosmicas
numricas y estructurales, su contribucin al
dao fetal depender directamente de la dosis
y momento de exposicin (2, 9).
2. Tcnicas para la medida del
dao gentico inducido por
los agentes genotxicos
2.1. Cariotipo convencional
Este mtodo, muy til para detectar abe-
rraciones numricas y estructurales de los
cromosomas, se basa en el anlisis de metafa-
ses provenientes de cultivos celulares viables
obtenidos a partir de la madre, el feto o el
cordn umbilical. Los cromosomas presentan,
tras la realizacin de diferentes tcnicas espe-
ccas de tincin, un patrn de bandeo que,
junto con el tamao del cromosoma y la po-
sicin del centrmero, permite distinguir los
cromosomas y sus anomalas (Figura 2).
La principal ventaja de la tcnica es que
permite realizar un anlisis general de todo
el complemento cromosmico sin disponer
de informacin previa de las anomalas. Sus
limitaciones ms destacadas son que es nece-
sario establecer cultivos viables, lo que a veces
es difcil si la recogida de la muestra no est
bien coordinada y protocolizada; que el lapso
de tiempo entre la recepcin de la muestra y
la obtencin del resultado es largo y que su
Figura 2
Ejemplo de cariotipo con bandas G en el que son apreciables diferentes anomalas numricas y
estructurales debidas al tratamiento antitumoral [47, XY, del (1) (p 22), t (2; 11) (q 11; p
15), del (6) (q 21), -7, + der (7) t (1; 7) (q 25; p15), + der (7) t (7; 17) (p 15; p 12)]
resolucin es limitada ya que an las tcni-
cas de bandeo ms ptimas y sosticadas no
permiten distinguir cambios sutiles ya que el
tamao de una banda suele cubrir una regin
de ADN equivalente a 20 a 200 genes.
2.2. Test de intercambio de cromtidas herma-
nas (SCE, sister chromatid exchange)
Los intercambios de cromtidas hermanas
(SCE) implican rotura de ambas hebras del
ADN seguida de intercambio de material
durante la fase S del ciclo. La formacin de
SCE se ha correlacionado con la reparacin, y
la induccin de mutaciones puntuales, ampli-
cacin gnica y citotoxicidad.
Este test, normalmente realizado en linfo-
citos de sangre perifrica, se basa en la esti-
mulacin de dichas clulas para que salgan de
la fase G0 y posteriormente se aade un inhi-
bidor del huso que bloquea a las clulas en la
metafase de la segunda mitosis. Es imprescin-
dible la adicin de bromodeoxiuridina (BrdU)
durante dos ciclos celulares completos, ya que
la tincin diferencial con este agente permite
distinguir ambas cromtidas para ver si se han
dado intercambios entre ellas, evidenciados
por un cambio de tincin que origina cromo-
somas denominados arlequn (Figura 3).
2.3. Hibridacin fluorescente in situ (FISH,
Fluorescence in situ hybridization)
La tcnica FISH consiste en la hibridacin
de una sonda de cido nucleico marcado diri-
gida contra una secuencia cromosmica espe-
cca. Posee la ventaja de que, adems de ser
demandante de poca cantidad de muestra, es
posible utilizar muestras procedentes de di-
versos orgenes, ya sean clulas vivas o jadas,
congeladas o incluidas en parana, en inter-
fase o no; lo que permite adems combinar
el anlisis morfolgico con el cromosmico.
Es muy til y sensible en el diagnstico de
aneuploidas (variaciones numricas de cro-
mosomas individuales), si bien es necesario un
Figura 3
Test de intercambio de cromtidas hermanas en el que se pueden observar intercambios y roturas
cromosmicas inducidas por el tratamiento antitumoral (paciente tratado por osteosarcoma)
154 Ana Patio Garca
conocimiento previo de aquello que se desea
identicar, ya que es imprescindible disear
una sonda hbrida para la regin de inters
(Figura 4).
2.4. Ensayo de microncleos (MN,
micronucleus assay)
Durante la divisin celular el material ge-
ntico (ADN) contenido en el ncleo celular
se replica y se divide equitativamente dando
lugar a dos clulas hijas idnticas; este proceso
puede desarrollarse de manera errnea por el
efecto de distintas sustancias genotxicas, pro-
ducindose as roturas cromosmicas y siendo
el reparto del material gentico no equitativo.
Cuando esto ocurre, el material gentico que
se desprende y que, por tanto, no se incorpora
correctamente al ncleo de la clula hija, ori-
gina un nuevo ncleo de menor tamao que
el primario denominado microncleo, visi-
ble fcilmente al microscopio ptico (Figura
5). Por tanto, el nmero de microncleos vi-
sualizados en individuos sometidos al efecto
txico del tratamiento antitumoral podra ser
considerado como un buen indicador del dao
genotxico inducido (11).
2.5. Ensayo del cometa (comet assay)
Tambin conocido como SCGE (single cell
gel electrophoresis), es un mtodo para detectar
dao genotxico en clulas aisladas que po-
seen roturas bicatenarias y est especialmente
indicado para estudios sobre radiacin o agen-
tes radiomimticos.
El ensayo del cometa se basa en que las ro-
turas del ADN originan fragmentos o super-
enrollamientos del ADN que, una vez inclui-
dos en agarosa, migran a un campo elctrico
en funcin de su polaridad (4). En general, se
realiza un tratamiento alcalino que facilita el
Figura 4
Ejemplo ilustrativo de la tcnica FISH aplicada al reconocimiento de aneuploidas (la aplicacin
de la tcnica es independiente del hecho de que la aneuploida sea congnita o inducida por
algn tipo de agente). A) Deteccin de monosoma parcial del brazo corto del cromosoma 5;
B) Deteccin de una trisoma cromosmica completa. Imagen cedida por la Dra. M.D. Odero,
Carcinognesis (1.07), Centro de Investigacin Mdica Aplicada, CIMA, Pamplona
Figura 5
A) Representacin esquemtica del protocolo de microncleos, B) Visin microscpica 10X de una
preparacin de clulas binucleadas, y C) dos ejemplos en que se aprecian clulas con uno y 2 microncleos
respectivamente. Fotos cedidas por la Dra. M. Zalacan, Lab. Pediatra, Universidad de Navarra
Figura 6
A) Esquema de la tcnica del cometa y B) visualizacin de diferentes clulas con
dao en el ADN inducido por tratamiento genotxico. Fotos cedidas por la Dra. A.
Azqueta, Dpto. Toxicologa, CIFA, Univ. Navarra, y Dr. A.R. Collins, Department
of Nutrition, Institute of Basic Medical Sciences, University of Oslo, Noruega
156 Ana Patio Garca
desenrollamiento y desnaturalizacin de las
molculas de ADN que optimiza su migra-
cin. Tras tincin uorescente se puede visua-
lizar una cabeza y una cola que asemejan
a las de un cometa; siendo la cola tanto ms
extensa cuanto ms dao existe en el ADN
(Figura 6).
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18. RIESGO DE FALLO OVRICO PRECOZ
TRAS TRATAMIENTOS ONCOLGICOS
M. Eulalia Fernndez Montol y Lorenzo Balaguer Llad
Con relativa frecuencia aparecen en los me-
dios de comunicacin noticias relacionadas
con el aumento de supervivencia de los pa-
cientes oncolgicos y con los avances en los
tratamientos de fertilidad de estos enfermos.
Este hecho es solamente un reejo del inters
que suscitan estos temas en la sociedad, y no
solamente en los profesionales de la reproduc-
cin humana o de la oncologa.
El nmero de enfermos jvenes que preci-
san tratamientos oncolgicos es considerable.
Se estima que el 5% de los cnceres se pre-
sentan en personas menores de 35 aos. En
Estados Unidos hay 50.000 casos nuevos/ao
en personas en edad reproductiva.
En las ltimas dcadas, el continuo perfec-
cionamiento de la quimioterapia y radiotera-
pia ha mejorado espectacularmente las tasas
de curacin de algunas patologas hemato-
lgicas, como la enfermedad de Hodgkin, y
de ciertos tumores slidos (8), tanto en nios
como en adultos (49). As, hoy en da se con-
sidera que el 70% de los nios afectos de cn-
cer sobrevivirn a ste (82).
A medida que ms pacientes oncolgicos
jvenes se curan, las consecuencias del trata-
miento pasan a tener un valor ms relevante.
La quimioterapia y la radioterapia, muy eca-
ces, se asocian a una morbilidad considerable
con efectos a largo plazo, como la toxicidad
ovrica. Puesto que muchas de las pacientes
son jvenes, con expectativas de una vida re-
productiva normal, la menopausia prematura
y la esterilidad pueden impactar de una forma
dramtica en la calidad de vida y la autoes-
tima. Para las pacientes que han logrado so-
brevivir a su enfermedad cobran importancia
aspectos nuevos al margen de la simple super-
vivencia. La calidad de vida ocupa un lugar
destacado y, dentro de la calidad de vida de
estas pacientes, el mantenimiento de la fer-
tilidad y de la funcin ovrica es uno de los
factores ms signicativos.
El objetivo de este trabajo es profundizar en
el conocimiento de los efectos del tratamiento
del cncer sobre la funcin reproductiva, tan-
to de la radioterapia como la quimioterapia o
la ciruga, y valorar cada una de las variables
que interviene en el riesgo de fallo ovrico de
estas pacientes, como pueden ser la edad o la
dosis que reciben.
En las pacientes oncolgicas, la fertilidad
puede afectarse bien por la enfermedad que
padecen, bien por los tratamientos aplicados.
La misma enfermedad neoplsica puede inl-
trar y destruir los tejidos nobles de cualquiera
158 M. Eulalia Fernndez Montol / Lorenzo Balaguer Llad
de los rganos implicados en la reproduccin,
como tero, ovario, crvix, vagina o trompas
de Falopio. De igual forma, los tratamientos
oncolgicos empleados pueden tener un im-
pacto en la fertilidad futura de una paciente
joven. Ciruga, radioterapia y quimioterapia
pueden causar un efecto negativo en las po-
sibilidades reproductivas de estas pacientes.
Adems, la fertilidad puede afectarse no slo
de una forma directa con la depleccin del
nmero de folculos, sino tambin por otros
mecanismos. stos pueden actuar de forma
indirecta, aunque igualmente negativa para
la fertilidad. As, las alteraciones trcas, las
alteraciones de la vascularizacin, las adheren-
cias, la brosis y las alteraciones hormonales
forman un grupo de lesiones que, junto con la
afectacin del parnquima ovrico, conducen
a la esterilidad en este grupo de pacientes.
Antes de iniciar la valoracin detallada de
las diferentes causas de fallo ovrico produci-
das por los tratamientos oncolgicos, es inte-
resante recordar la denicin de fallo ovrico
prematuro y realizar una descripcin siol-
gica del desarrollo del ovario con objeto de
comprender mejor la respuesta de este rgano
a la quimio-radioterapia.
El fallo ovrico prematuro se dene como
el cese de la funcin ovrica despus de la
pubertad. En general, la mayora de autores
considera que la edad lmite son los cuarenta
aos. Existen diferentes causas de fallo ovri-
co: gentica, infecciosa, autoinmune, idiopti-
ca, por dcit enzimtico o iatrgena. Dentro
de este ltimo subgrupo se incluyen las causas
de las que tratamos: radioterapia, quimiotera-
pia y ciruga. Segn Conway, la quimiotera-
pia es causa del 6% de todos los casos de fallo
ovrico, mientras que la radioterapia produce
un 2% del total (18).
El desarrollo de la gnada embrionaria se
produce muy precozmente. A partir de las
semanas 6 a 7 de gestacin se inicia la dife-
renciacin ovrica y la multiplicacin de c-
lulas germinales, que alcanza los 6 a 7 mi-
llones de oogonias entre las semanas 16 y
20 de gestacin. Es el momento en que los
ovarios presentan el mximo de oogonias. A
partir de este momento, el nmero de clulas
germinales disminuye de forma progresiva e
irreversible hasta que se agota la reserva de
ovocitos, alrededor de los 50 aos. En el mo-
mento del nacimiento, el contenido total de
clulas germinales en la cortical ovrica es de
uno a 2 millones de ovocitos; en la pubertad
dispone de 300.000 a 500.000 ovocitos, y a la
edad de 40 aos se reduce a menos de 10.000.
Dado que la dotacin inicial de clulas germi-
nales del ovario no se modica, la mujer llega
a la vida extrauterina habiendo perdido ya un
80% de sus ovocitos.
En relacin con los efectos de la quimiote-
rapia y radioterapia sobre el ovario, hay que
destacar dos aspectos de inters esencial. Por
una parte, la mujer nace con una dotacin fo-
licular limitada que va disminuyendo con la
edad, por lo que, a medida que pasan los aos,
el patrimonio folicular disminuye. Por otra,
las clulas germinales no se regeneran. La im-
posibilidad de regeneracin despus del dao
producido por el tratamiento oncolgico y el
hecho de que el patrimonio folicular disminu-
ya con la edad marcan la respuesta del ovario a
la quimio-radioterapia.
1. Quimioterapia y fallo ovrico
En los tejidos con gran recambio celular,
como el hueso o el tracto gastrointestinal, el
dao inducido por la quimioterapia es rever-
sible. Aunque el citsttico acte tanto sobre
el tejido neoplsico como el sano, despus del
tratamiento el tejido sano puede regenerarse
y recobrar su funcin. Sin embargo, el ovario,
debido a su limitada dotacin folicular, no
dispone de la posibilidad de recuperarse. Ello
hace que el dao producido por la quimiote-
rapia sea progresivo e irreversible.
Riesgo de fallo ovrico precoz tras tratamientos oncolgicos 159
El mecanismo de accin de la quimiotera-
pia es poco conocido. Parece que las clulas
de la granulosa son la principal diana. Se ob-
serva edema de las clulas de la progranulosa,
acmulo de citoqueratina, edema del ncleo
celular y destruccin de la arquitectura con
desaparicin de la luz y del ovocito (52). El re-
sultado nal conduce a la atroa y a una mar-
cada reduccin de la reserva ovrica (16, 47,
24). Yucebilgin realiza un estudio experimen-
tal con ratas y comprueba la accin deletrea
de paclitaxel y cisplatino sobre los folculos
primordiales (90).
Globalmente, la quimioterapia produce un
34% de afectacin ovrica teniendo en cuenta
las diferentes patologas y pautas teraputicas
(52). El efecto txico de la quimioterapia de-
pende de varias variables como son: el tipo de
frmaco, la dosis, el nmero de ciclos aplica-
dos, la edad de la paciente, la asociacin con
otros quimioterpicos y las combinaciones te-
raputicas.: radio-quimioterapia.
1.1. Tipo de frmaco
De todos los grupos de citostticos, los
agentes alquilantes son los ms gametotxi-
cos y, por ello, tambin los ms estudiados.
Dentro de este grupo encontramos sustancias
ampliamente utilizadas como la ciclofosfami-
da, ifosfamida, mecloretamina, melfaln, bu-
sulfn y clorambucil que producen una accin
directa sobre el ADN celular, pero igualmen-
te tienen un efecto sobre la maduracin y de-
sarrollo celular. Actan sobre el ciclo celular
de forma no especca (89).
La frecuencia de fallo ovrico despus del
tratamiento con frmacos alquilantes depen-
de de las series, pero vara entre un 40 (27) y
un 68% (3). En un estudio realizado por Mei-
row con diferentes tratamientos y patologas,
se observa que los agentes alquilantes son los
que producen un mayor riesgo de fallo ovri-
co, 42% con una odds ratio (OR)=3,98, a gran
distancia de los dems citostticos, y tras ajus-
te por edad (52).
La ciclofosfamida es el frmaco ms fre-
cuentemente implicado en el fallo ovrico,
con una proporcin del 68% y con un rango
entre el 0 y 100% (3). Con el protocolo CMF
la afectacin ovrica se da en 2/3 de mujeres y
con AC se halla en un 30-34% de casos, que
aumenta al aadir taxanos a la pauta (23). Las
pacientes tratadas con CMF con o sin doxoru-
bicina presentan fallo ovrico entre el 4% (pa-
cientes menores de 35 aos) y el 86% (entre
41y 45 aos de edad) (83). En los trabajos de
Reichman y Reyno, prcticamente todas las
mujeres tratadas con CMF o CEF presentan
menopausia al nal del tratamiento (66, 67).
Lower estudia 109 pacientes jvenes afectas
de cncer de mama tratadas con ciclofosfami-
da ms antraciclinas o metotrexate y contabi-
liza alteraciones menstruales persistentes en el
28% de los casos (44). El busulfn a dosis al-
tas da lugar a una muy elevada proporcin de
fallo ovrico (70, 79), que tambin se observa
a dosis ms bajas (31). El melfaln es menos
gonadotxico e igualmente efectivo (37).
Los alcaloides de la vinca rosea, vincristina
y vinblastina, los antimetabolitos, como el 5
uoracilo o metotrexate y los derivados del
platino pueden producir afectacin ovrica,
pero de menor importancia. En el trabajo de
Meirow se obtiene una OR de 1,77 (no signi-
cativa) para el cisplatino y de 1,22 para los
alcaloides de la vinca (54). De todos los gru-
pos de quimioterpicos, los antibiticos, la
mitomicina C, bleomicina, adriamicina, son
los menos gametotxicos. Pueden dar lugar
a amenorrea transitoria que raramente pasa a
ser permanente. El papel de paclitaxel y to-
potecan en la toxicidad ovrica est todava
por denir. Un estudio experimental con ratas
demuestra la deplecin de folculos primor-
diales tras la administracin de paclitaxel o
cisplatino (90).
1.2. Dosis y nmero de ciclos
La dosis y el nmero de ciclos se correlacio-
nan de forma directa con la toxicidad sobre el
ovario. En un estudio animal, se comprueba
que la destruccin de folculos primordiales
aumenta proporcionalmente al incremento de
la dosis de ciclofosfamida de una forma muy
signicativa (53). La dosis de ciclofosfamida
necesaria para producir fallo ovrico es edad-
dependiente. En una mujer menor de 40 aos
se precisan 5,2 g; entre 30 y 39 aos se necesi-
tan 9,3 g, mientras que para obtener el mismo
efecto en una paciente de 20 a 29 aos, se han
de administrar 20,4 g (40, 74). La proporcin
de fallo ovrico tambin se incrementa al au-
mentar el nmero de ciclos de tratamiento,
que llega a ser del 95% con 12 ciclos en mu-
jeres mayores y del 61% en jvenes (29).
Edad
De las variables que intervienen en la toxi-
cidad gonadal, la edad es la ms importante.
En efecto, la respuesta del ovario a la accin de
los quimioterpicos depende bsicamente de
la edad. As, la gnada prepuberal se muestra
ms resistente a la quimioterapia que el ovario
adulto. Ello puede deberse a dos factores: por
una parte, y como se ha sealado, presenta un
mayor nmero de folculos primordiales que
el ovario de mayor edad; por otra, el hecho
de que est en estado de reposo hace que sea
menos sensible a la quimioterapia, que acta
preferentemente en las clulas en divisin. Se
han realizado estudios histolgicos en ovarios
de nias tratadas con quimioterapia y falleci-
das posteriormente. Estos estudios muestran
la prctica desaparicin de folculos secunda-
rios, pero con escasa afectacin de los folculos
primordiales (61).
Diferentes estudios clnicos evidencian que
las mujeres mayores tienen mayor riesgo de
fallo ovrico e infertilidad que las ms jvenes
(86, 26, 70, 3, 52, 44, 58).
1.4. Asociaciones de citostticos:
poliquimioterapia
La asociacin de citostticos, la poliquimio-
terapia, es muy utilizada en oncologa debido
a que sus efectos antitumorales son, en general,
aditivos y complementarios. Sin embargo, en
muchas ocasiones, sus efectos negativos tam-
bin se incrementan. Desde el punto de vista
de la fertilidad, la poliquimioterapia puede
potenciar la accin gametotxica de cada uno
de los frmacos utilizados por separado.
No todas las asociaciones de citostticos
son igualmente lesivas para el ovario. La pauta
MOPP es ms agresiva para la funcin gona-
dal que la pauta ABVD. Ambas asociaciones
se utilizan en la enfermedad de Hodgkin y en
el trasplante de mdula sea. La pauta MOPP
presenta un 50% de fallo ovrico (16). Howell
y Shalet valoran varias pautas de tratamiento
para la enfermedad de Hodgkin y otros linfo-
mas (MVPP, COPP, ChlVPP), hallando fallo
ovrico entre el 38-57% de los casos (34). Para
otros, la proporcin es del 19-63% dependien-
do tambin de la edad (16, 86, 46). La pauta
BEACOPP dosis-escalada produce amenorrea
en el 51,4% de mujeres jvenes afectas de en-
fermedad de Hodgkin. Otros protocolos pro-
ducen una menor afectacin del ovario. La pau-
ta ABVD seguida de radioterapia no produce
fallo ovrico en pacientes menores de 25 aos
(10). Los tratamientos de los tumores germi-
nales del ovario, como la pauta VAC, producen
un 8% de fallo ovrico (28). En el trasplante
de mdula sea el riesgo de afectacin ovrica
es altsimo. Algunos autores lo sitan entre el
80% (81), 92% (52) y el 99% (55).
1.5. Combinaciones teraputicas:
radio-quimioterapia
La asociacin de quimioterapia y radiotera-
pia tambin supone un aumento de la afecta-
cin ovrica, ya que actan dos tratamientos
txicos por medio de dos mecanismos de ac-
cin diferentes. Las pacientes tratadas con qui-
mio-radioterapia presentan mayor riesgo de
lesin ovrica que las que slo reciben quimio-
terapia, con un riesgo relativo (RR) de 2,58.
Adems, el riesgo de fallo ovrico aumenta al
incrementar las dosis de agentes alquilantes y
radioterapia (17). Este efecto tambin se ob-
serva en el trasplante de mdula sea (55).
2. Radioterapia y fallo ovrico
La radioterapia consiste en la destruccin
selectiva del tejido neoplsico mediante la
administracin de radiaciones ionizantes. Las
radiaciones ionizantes interactan con el agua
intracelular creando radicales libres, altamen-
te reactivos. Se produce rotura de enlaces
qumicos, alteracin de la sntesis de DNA y
RNA y alteraciones cromosmicas, que con-
ducen a la inhibicin de la actividad mittica
(32, 41). La respuesta de los diferentes tejidos
a la radioterapia depende de su radiosensibi-
lidad. sta es directamente proporcional al
ndice mittico de cada tipo celular e inversa-
mente proporcional al grado de diferenciacin
morfolgico y del tiempo requerido para pro-
liferar. Los tejidos anaplsicos, que se carac-
terizan por su gran potencial de crecimiento,
responden mejor a la radioterapia que los teji-
dos ms diferenciados, que son muy estables y
de desarrollo lento (32).
El efecto de la radioterapia sobre los teji-
dos en general, pero tambin sobre el ovario,
depende de varios factores, como la dosis ab-
sorbida, edad de la paciente, campo de radia-
cin y esquema de fraccionamiento de la dosis
aplicada.
2.1. Dosis absorbida
La dosis absorbida se dene como la ener-
ga depositada en los tejidos por el haz de luz.
Existe una proporcionalidad entre el nivel de
energa absorbido y el efecto biolgico obser-
vado, es decir, cantidad de clulas destruidas.
Desde el inicio de la terapia con radiaciones,
se ha hecho necesario el uso de unidades de
medida para expresar de forma objetiva la can-
tidad de radiacin. Una de las unidades ms
ampliamente utilizadas es el rad, acrnimo de
Radiation Absorbed Dose. Un rad equivale a
0,01 julio/kg. En 1975, con la implantacin
del Sistema Internacional de Unidades, se de-
ne la dosis absorbida como 1 julio/kg, y se
le denomina gray (Gy). Un Gy equivale a 100
rads y 1 rad a 1 centigray (cGy). Estas equi-
valencias pueden ser de utilidad a la hora de
interpretar mejor la amplia literatura sobre
este tema, que utiliza las unidades de forma
indistinta.
El ovocito humano es muy radiosensible y
se estima que la dosis en la que se pierde la
mitad de los folculos LD
50-
, es menor de
4 Gy (84). Aunque ms recientemente se ha
considerado que no alcanza los 2 Gy (85). Va-
rios estudios demuestran que el cutoff de fallo
ovrico secundario a radiacin es de alrededor
de 300 cGy. Por debajo de esta dosis entre el
11-13% de las pacientes presentan fallo ov-
rico. Con una dosis superior el 60-63% de las
pacientes est afectado (84).
Las alteraciones celulares ovricas tambin
se relacionan con la dosis aplicada. Con dosis
de 1-2 Gy se pueden observar alteraciones de
las clulas de la granulosa y clnicamente se
ven alteraciones menstruales transitorias. Con
dosis de 3 Gy se comprueba degeneracin de
los ovocitos, atroa folicular y muerte celular.
Con dosis de 5-8 Gy, dosis de castracin, el
fallo ovrico es la norma (50).
El riesgo de fallo ovrico aumenta al incre-
mentar las dosis de radiacin. Con dosis >15
Gy se observa fallo ovrico en todos los casos
de mujeres jvenes estudiados (72). Con <20
Gy el RR es de 1,02; entre 20-35 Gy, el RR
se incrementa a 1,37, y con >35 Gy el riesgo
relativo de FOP es 3,27 (17).
2.2. Campo de radiacin
La localizacin de un rgano, en este caso
los ovarios, dentro del campo de radiacin,
supone que ste recibe el 100% de la dosis.
En efecto, cuando el ovario est en el interior
del campo de radiacin, se observa fallo ovri-
co en el 68% de los casos, mientras que si est
situado fuera del campo, la afectacin ovrica
aparece en el 14% de las pacientes (78). Un
estudio compara la frecuencia de fallo ovrico
en tres grupos de pacientes segn la locali-
zacin del ovario en el campo de radiacin.
Observa diferencias signicativas entre los
tres grupos: con radiacin directa en ambos
ovarios, potencial radiacin o al menos uno
de los ovarios no directamente irradiado (72).
Esta gran diferencia de lesin gonadal ha he-
cho que se desarrollen tcnicas quirrgicas
destinadas a alejar el ovario del campo de ra-
diacin, preservando, con ello, la funcin de
este rgano.
2.3. Fraccionamiento de la dosis
El fraccionamiento de la dosis consiste en
administrar la dosis total en un nmero de
aplicaciones con dosis menores que sta, de
tal forma que el tejido sano sufre una agresin
menor sin detrimento de la accin teraputica.
En los perodos entre tratamiento, los tejidos
sanos pueden recuperarse. Cuanto mayor es el
tiempo de fraccionamiento entre las dosis, me-
nor es la afectacin del ovario (81).
En la Tabla I se muestra la relacin entre
la dosis absorbida, edad y fallo ovrico. Con
una dosis de 1,5 Gy, y un fraccionamiento de
28 das en mujeres jvenes se observan altera-
ciones menstruales transitorias, mientras que
en mujeres de ms de 40 aos la aparicin de
amenorrea es frecuente. Con dosis entre 2,5
y 5 Gy y un fraccionamiento de la dosis de
12 a 41 das, el 30% de las mujeres jvenes
presenta fallo ovrico. Entre 5 y 8 Gy y un
fraccionamiento de 30-55 das, el 60% de los
casos presenta fallo ovrico, mientras que con
un fraccionamiento de 28 das pasa a ser del
70%. En mujeres mayores, el fallo ovrico es
casi constante.
2.4. Edad
La edad es una de las variables ms impor-
tantes para la funcin ovrica tras el trata-
miento con radioterapia. De forma anloga a
lo que ocurre en el tratamiento con quimiote-
rapia, el ovario prepuberal es ms resistente a
la radiacin que el ovario adulto.
El ovario prepber es ms resistente a la
accin de la radioterapia que el ovario de una
Tabla I
Relacin entre dosis absorbida de radiacin y fallo ovrico (FOP)
Dosis (Gy)
Fraccionamiento
(das)
Esterilidad (%)
<40 aos
Esterilidad (%)
>40 aos
1,5 28 Alteraciones menstruales Amenorrea
2.5-5 12-41 30 FOP
5-8 30-55 60 FOP
5-8 28 70 FOP
Tomado de DAMEWOOD, M.D., GROCHOW, L.B., Fertil. Steril. 1986; 45: 443-59.
mujer adulta. As, con dosis menores a 7 Gy,
no se registran alteraciones en la funcin ov-
rica. Con 10-20 Gy puede aparecer fallo ov-
rico ocasional. Se precisa la administracin de
ms de 20 Gy para que en el 100% de los
casos se observe fallo ovrico (45, 81). Es in-
teresante comparar estas dosis con los 6 Gy
que producen menopausia precoz en mujeres
adultas.
Existe otra serie de alteraciones secundarias
a radioterapia que pueden tener impacto en
la fertilidad. La radioterapia abdomino-pl-
vica aplicada en la infancia produce una re-
duccin del volumen, elasticidad y vasculari-
zacin uterina que da lugar, en la edad adulta,
a alteraciones de la implantacin, abortos de
repeticin, partos prematuros y retraso de cre-
cimiento intrauterino. Este efecto de la radio-
terapia se observa tanto ms cuanto menor es
la edad de la paciente sometida a radioterapia.
Si el tratamiento se produce a una edad ms
avanzada, la afectacin uterina ser menor (2,
63, 42).
3. Ciruga y fallo ovrico
Las intervenciones quirrgicas de los geni-
tales internos se han relacionado clsicamente
con alteraciones de la funcin ovrica. En el
contexto de la ciruga oncolgica conservado-
ra, pueden realizarse intervenciones de ciruga
anexial, histerectoma simple, transposicin
ovrica y ciruga radical del cncer de crvix.
A pesar de la importancia del problema, es es-
casa la bibliografa publicada y los resultados
son controvertidos.
3.1. Ciruga ovrica
Con relacin a la ciruga conservadora del
ovario, se pueden realizar tcnicas como la
quistectoma, reseccin parcial del ovario y
liberacin de adherencias periovricas. Parece
lgico que la ciruga ovrica extensa y repe-
tida afecte a la funcin ovrica, pero los tra-
bajos publicados sobre este tema son escasos
y los datos que aportan tienen que acogerse
con reserva. Boyers comprueba un 36,8% de
fallo ovrico tras ciruga ovrica (9). La res-
puesta del ovario a estimulacin tras ciruga
extensa y repetida es subptima (33) y la ex-
tirpacin laparoscpica de un quiste puede
afectar al pool folicular (76). Busacca observa
un 2,4% de fallo ovrico tras exresis lapa-
roscpica de endometriomas bilaterales (13).
Por otro lado, Sayegh realiza un estudio sobre
el impacto de la ciruga conservadora en la
aparicin de alteraciones menstruales. Divide
en cuatro grupos a 87 mujeres premenopu-
sicas, con edad media de 32 aos: quistecto-
ma, reseccin parcial del ovario, ovariolisis,
y grupo control sin ciruga anexial. Valora el
tiempo de reinicio de la menstruacin tras ci-
ruga, las alteraciones menstruales y la tasa de
concepcin. No observa diferencias entre los
grupos en ninguno de los parmetros con un
seguimiento de 32 a 41 meses (71). El trabajo
experimental de Danforth demuestra que la
funcin menstrual en primates se mantiene
con slo el 5% de tejido ovrico restante tras
ovariectoma parcial (21).
3.2. Histerectoma simple
La histerectoma simple se ha asociado a
fallo ovrico y a adelantamiento de la edad de
menopausia. Se calcula que entre el 15 y 57%
de los casos de histerectoma presenta fallo
ovrico (75). Se ha aducido que las alteracio-
nes de la vascularizacin secundarias a la tc-
nica quirrgica son la causa de esta alteracin
(48, 75, 68, 38, 15), aunque tambin se han
sugerido otros mecanismos, como el efecto in-
hibidor de la atresia folicular producido por el
tero (4, 15). Existen escasos estudios y con
resultados controvertidos. Riedel, en un cues-
tionario remitido a 243 mujeres sometidas a
histerectoma y de edades comprendidas entre
27 y 42 aos, comprueba que, aunque el 39%
de pacientes reere sntomas de fallo ovrico,
la mayora presenta ciclos bifsicos (68). Mes-
salli realiza determinaciones hormonales ov-
ricas a 30 mujeres sometidas a histerectoma a
los 6 y 12 meses de la intervencin. Comprue-
ba niveles hormonales normales (56). Otros
autores no hallan relacin entre la interven-
cin quirrgica y fallo ovrico (57, 12, 64).
Otros investigadores, como Siddle, obser-
van diferencias muy signicativas en la edad
de aparicin de menopausia en mujeres some-
tidas a histerectoma en comparacin con el
grupo control. En el primer grupo presentan
menopausia a los 45,4 aos, mientras que en el
grupo control sta aparece a los 49,5 (75). Un
estudio prospectivo demuestra una reduccin
signicativa de inhibina B y una elevacin de
estradiol en un grupo de pacientes menores
de 40 aos sometidas a histerectoma. No
se advierten diferencias en los dems valores
hormonales determinados, pero el hecho de
que se observe un descenso de inhibina B es
signicativo, ya que es uno de los marcado-
res ms precoces de fallo ovrico (60). Otros
autores relacionan el antecedente de interven-
cin quirrgica con menopausia precoz (73,
62). Roman cita un caso de desvacularizacin
uterina por hemorragia postparto severa que
se acompa de fallo ovrico (69).
3.3. Transposicin ovrica
La transposicin ovrica es una tcnica qui-
rrgica propuesta por McCall en 1958. Su ob-
jetivo consiste en alejar los ovarios del campo
de irradiacin, disminuyendo as el impacto
de las radiaciones ionizantes sobre ste. Ini-
cialmente se realiz por va laparotmica, du-
rante la ciruga de estadicacin de la enfer-
medad de Hodgkin o en el curso de la ciruga
radical de cncer de crvix, en los casos en
que se presupone la necesidad de irradiacin
postoperatoria. Tambin puede efectuarse con
otras indicaciones.
La transposicin, u ooforopexia, puede prac-
ticarse por va laparotmica o por laparosco-
pia. La pexia puede realizarse en diferentes
localizaciones: alta, en la parte superior de las
goteras paraclicas, lateral, o medial, situando
los ovarios detrs del tero. La eleccin de uno
u otro tipo depende del campo de irradiacin
a realizar. Esta tcnica proporciona proteccin
gonadal en el 60% de los casos en adultos, re-
duciendo la exposicin a 4-7 Gy (80). Preser-
va la funcin ovrica en el 83% de los casos si
se practica por va laparotmica y por laparos-
copia en el 88,6% (5). Aunque se trata de una
intervencin sencilla y ecaz, no proporciona
una proteccin total frente a radioterapia y
puede presentar complicaciones como lesio-
nes vasculares, infarto de trompa de Falopio y
formacin de quistes de ovario (54, 41).
3.4. Histerectoma radical con
transposicin ovrica
La histerectoma radical con preservacin
de los ovarios sin transposicin ovrica no se
asocia con adelantamiento de la edad de me-
nopausia. Buekers no encuentra ningn caso
de fallo ovrico en un grupo de 80 pacientes
(11). Otro estudio obtiene un 3% de casos de
fallo ovrico (65). Se ha demostrado actividad
hormonal ovrica a los 6 meses de la histe-
rectoma radical (22). El anlisis de regresin
mltiple realizado por Ishii evidencia una co-
rrelacin entre fallo ovrico y edad, conclu-
yendo que la preservacin ovrica y la trans-
posicin ovrica en el cncer de crvix son
procedimientos tiles en pacientes de menos
de 40 aos (36).
Cuando a la histerectoma radical con pre-
servacin de los ovarios se aade la transposi-
cin de stos, se obtiene un 3% de fallo ovrico
(25, 59, 11). La adicin de radioterapia supone
un descenso muy signicativo de la edad de
menopausia y de la proporcin de pacientes
con funcin ovrica normal. En efecto, pasa de
una edad de menopausia a los 50,6 a los 36,6
aos (Tabla II) (11). Los resultados de Mori-
ce y Feenney, que aparecen en la Tabla II, son
similares (25, 59). Otro estudio realizado por
Yamamoto muestra una disminucin signi-
cativa de la funcin ovrica en el grupo tratado
con radioterapia con un seguimiento de 5 aos
(88).
En las pacientes que han de recibir trata-
mientos oncolgicos, existe un riesgo de fallo
ovrico prematuro evidente. Hoy en da, se
estn realizando esfuerzos para prevenir y li-
mitar el fallo ovrico y preservar la fertilidad.
Al respecto existen varias opciones teraputi-
cas para mantener la fertilidad en pacientes
sometidas a tratamientos oncolgicos. Antes
del tratamiento las pacientes pueden optar
por la congelacin de embriones, ovocitos
o de tejido ovrico: durante el tratamiento
pueden realizar co-tratamiento con anlogos
de GnRH. Despus del tratamiento pueden
considerarse las siguientes alternativas: con-
gelacin de embriones, ovocitos o de tejido
ovrico, donacin de embriones o de ovocitos
o adopcin.
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Tabla II
Resultados de las pacientes tratadas con histerectomia radical con preservacin ovrica
(HR), transposicin ovrica (TO) y radioterapia (RT) o braquiterapia (Br)
Estudio
Tcnica
aplicada
n.
Edad media
(aos)
Funcin ovrica
(%)
Tiempo medio (meses)
Buekers (2001) HR 13 50,6 100 160
d HR+TO 61 45,9 98 126
d HR+TORT 26 36,6 41 43
Feenney (1995) HR+TO 104 33,5 97,1 24
d HR+TO+RT 28 33,7 50 24
Morice (2000) HR+TO 11 33 100
d HR+TO+Br 59 34 90
d HR+TO+RT 5 32 60
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19. PRESERVACIN DE LA FERTILIDAD
EN TRATAMIENTOS ONCOLGICOS
GINECOLGICOS:
TCNICAS QUIRRGICAS
Lorenzo Balaguer Llad y M. Eulalia Fernndez Montol
1. Introduccin
Fertilidad y cncer ginecolgico son, en
cierto modo, conceptos antagnicos, por el
hecho de incidir la enfermedad y el trata-
miento de la misma directamente sobre
los rganos de reproduccin. Sin embargo,
los progresos registrados ltimamente en el
diagnstico y tratamiento de las enfermeda-
des neoplsicas y el fenmeno social de la ma-
ternidad tarda, unido ello a los importantes
avances en el campo de la reproduccin hu-
mana, inducen a tomar en consideracin es-
trategias teraputicas menos agresivas y, en
algunos tumores, incluso compatibles con la
preservacin de la fertilidad. De hecho, cada
vez son ms los protocolos en los que se con-
templa la preservacin de la funcin ovrica y
de la fertilidad como una parte integrante del
plan de tratamiento.
La valoracin de la calidad de vida ha adqui-
rido ltimamente extraordinaria importancia,
especialmente en aquellas formas neoplsicas
en las que se preveen unos elevados ndices de
supervivencia. La expresin calidad de vida,
en su sentido ms amplio, comprende crite-
rios psicosociales y mdicos a los que, en la
mujer joven, no estn ajenos los problemas re-
lativos a la fertilidad. En tales circunstancias,
los planteamientos teraputicos deben llevar
implcitas las opciones necesarias para satisfa-
cer esas demandas.
El deseo reproductivo de la mujer puede
ser satisfecho, sin detrimento de los objetivos
oncolgicos, en muy variadas situaciones cl-
nicas, como, por ejemplo, el cncer exocervi-
cal de pequeo tamao, algunas formas his-
tolgicas de adenocarcinoma de endometrio
y ciertos tumores de ovario, tanto epiteliales
comunes como, sobre todo, de estirpe germi-
nal (20).
Las modernas tcnicas de reproduccin
asistida (fertilizacin in vitro y subsiguiente
transferencia embrionaria, maternidad subro-
gada), el empleo de agonistas de la Gn RH en
pacientes sometidas a quimioterapia y la crio-
preservacin temporal de ovocitos o de teji-
do ovrico, para una ulterior reimplantacin,
pueden contribuir tambin de forma comple-
mentaria al mantenimiento de la capacidad
reproductiva de la paciente oncolgica (79).
El perfeccionamiento de esas tcnicas, mu-
chas de ellas todava en fase experimental, irn
en aumento en los prximos aos, a medida
que crezca la demanda y la necesidad de su
aplicacin. De hecho, los datos epidemiol-
170 Lorenzo Balaguer Llad / M. Eulalia Fernndez Montol
gicos actualmente disponibles permiten cal-
cular que en los prximos quince aos una de
cada 250 personas de la poblacin adulta de
los pases desarrollados ser superviviente de
cnceres infantiles en los que, la preservacin
de la fertilidad constituir, por razones de ese
mismo buen pronstico, un objetivo priorita-
rio (63, 35, 61).
2. Cncer de cuello uterino
La incidencia del cncer invasivo de crvix
por debajo de los 35 aos de edad es relati-
vamente baja, aunque algunas publicaciones
recientes muestran una rara tendencia al de-
sarrollo de la enfermedad en mujeres cada vez
ms jvenes (13, 33). Esos cambios de inci-
dencia, extremadamente variables segn los
pases, estn relacionados con factores vricos
directamente implicados en la carcinognesis
cervical (18).
En Espaa, donde la prevalencia del cncer
de crvix es una de las ms bajas de Europa, se
diagnostican entre un 10 y un 15% de casos
en edad reproductiva (encuesta nacional de la
SEGO 2001). Si tenemos en cuenta la actual
tendencia de las mujeres espaolas a retrasar
cada vez ms la edad de su primera gestacin,
cabe esperar un incremento de casos en este
grupo de poblacin en los prximos aos. Sin
embargo y de acuerdo con los datos anteriores,
se estima que el nmero de mujeres afectas
de cncer cervical que podran beneciarse de
un tratamiento conservador no supera actual-
mente la modesta cifra de 50-60 por ao.
El tratamiento estndar del cncer invasor
de crvix, en estadios precoces, es la histerec-
toma radical o la radioterapia plvica, con
dosis incompatibles con la preservacin de la
fertilidad.
En esos ltimos aos, Dargent ha puesto
a punto una modalidad de tratamiento qui-
rrgico capaz de erradicar el tumor, con mr-
genes adecuados para asegurar la inclusin
de toda la carga neoplsica locorregional, sin
comprometer por ello la capacidad reproduc-
tiva de la mujer (21, 22). El procedimiento
incluye una linfadenectomia laparoscpica,
seguida de una reseccin del crvix por va
vaginal, tejido parametrial y 2 cm de man-
guito de vagina. Las candidatas ideales son
pacientes sin evidencia clnica de afectacin
de la fertilidad estadio 1A2 o 1B1 menores
de 2 cm con limitada afectacin cervical tras
la valoracion colposcpica y sin evidencia de
metstasis linfticas plvicas tras la linfade-
nectoma laparoscpica.
Dicha intervencin, denominada traque-
lectoma radical, constituye en realidad la ver-
sin conservadora de la operacin de Schau-
ta. Su principal indicacin son los tumores de
pequeo tamao y de localizacin exocervical,
afectando a mujeres jvenes con deseos de
conservar la fertilidad. La reseccin del cuello
tumoral junto con los tejidos paracervicales se
efecta en un punto adecuado para alcanzar
los objetivos oncolgicos propuestos y per-
mitir una correcta anastmosis istmovaginal.
La seccin demasiado baja conlleva una radi-
calidad insuciente, mientras que cuando es
demasiado alta se corre el riesgo de compro-
meter el esfnter stmico y, por consiguien-
te, la fertilidad (64). Para minimizar el riesgo
de interrupciones prematuras del embarazo,
se recomienda la colocacin de un cerclaje
preventivo durante el mismo acto operatorio.
Dado que, segn se desprende de la valo-
racin de los resultados teraputicos reciente-
mente publicados, la traquelectoma radical
no aumenta la tasa de recidivas, parece razo-
nable ofrecer esta alternativa quirrgica a pa-
cientes jvenes sin hijos con lesiones cervica-
les incipientes, a condicin de que estn bien
informadas, en cuanto a riesgos y benecios,
y el cirujano cuente con la suciente prepara-
cin y experiencia en esta tcnica quirrgica
(22, 9, 19, 66).
Se han comunicado gestaciones a trmino
con xito con esta tcnica. Hoy en da, con ms
Preservacin de la fertilidad en tratamientos oncolgicos ginecolgicos: tcnicas quirrgicas 171
de 300 casos reportados en la literatura, las ta-
sas de recurrencia son comparables a las de la
histerectoma radical. La tasa de recurrencia
actuarial en estas pacientes es del 4,2% y la
tasa de mortalidad del 3% (66). En las revi-
siones de fertilidad tras traquelectoma radi-
cal, los autores encontraron que el 72-73% de
los embarazos nalizaron en partos a trmino
(81, 66). Sin embargo, Ramrez considera que
hay que tener en cuenta el hecho de que no
se dispone de resultados a largo plazo de esta
tcnica. En su institucin siguen recomendan-
do el tratamiento estndar para estadios 1A2 y
1B1 (histerectoma radical y linfadenectomia
plvica y paraartica). Sin embargo, ofrecen la
opcin de traquelectoma radical a las pacien-
tes interesadas en preservar la fertilidad (68).
La prctica de la traquelectoma requiere la
previa comprobacin de la indemnidad de las
cadenas linfticas plvicas, mediante examen
peroperatorio de los ganglios extirpados por
laparoscopia. En cualquier caso, es preceptivo
advertir a la paciente de la posibilidad de que,
como consecuencia del resultado anatomopa-
tolgico o por imperativos tcnicos, tenga que
recurrirse a una intervencin ms radical.
3. Adenocarcinoma de endometrio
El adenocarcinoma de endometrio es una
enfermedad propia de mujeres postmenopu-
sicas. La edad media de presentacin oscila
entre los 60 y 70 aos. De hecho, slo una
quinta parte de los casos se diagnostican en
la premenopausia, siendo rara su presentacin
en menores de 40 aos (36, 62). Se estima que
entre el 3-5% de los cnceres de endometrio
se presentan en mujeres menores de 45 aos
(68). El pronstico del adenocarcinoma de en-
dometiro bien diferenciado sin invasion mio-
metrial es excelente y la supervivencia a los 5
aos es superior al 95% (68).
Esas caractersticas epidemiolgicas con-
dicionan el tratamiento. La ciruga resolutiva
(histerectoma extrafascial ms salpingo-oo-
forectoma bilateral) constituye el procedi-
miento de eleccin en todos los estadios de la
enfermedad. La ciruga permite adems llevar
a cabo una estadicacin completa con arreglo
a las recomendaciones de la FIGO (SEGO Do-
cumento de Consenso 1999).
Slo en casos muy seleccionados de pacien-
tes jvenes, con deseos de preservar la ferti-
lidad, est justicada la opcin conservadora,
basada en la terapia hormonal con gestgenos
(60, 91, 72, 86, 88).
En trminos generales las condiciones ne-
cesarias para que una neoplasia de endometrio
pueda ser tratada de forma conservadora son
(67):
Mujer en edad reproductiva con deseos
de preservar la fertilidad.
Tumor de localizacin endometrial (es-
tadio IA), determinada por tcnicas de
imagen (resonancia magntica).
Patrn de tipo endometrioide bien di-
ferenciado (G
1
).
No evidencia de metstasis linfticas
(vericacin mediante tcnicas de ima-
gen).
Ausencia de neoplasia ovrica conco-
mitante.
No existencia de contraindicaciones al
tratamiento.
Conocimiento y aceptacin por parte
de la paciente de los riesgos, limitacio-
nes y necesidad de seguimiento estricto
del tratamiento conservador.
La mayora de esquemas de tratamiento
propuestos se basan en la sensibilidad hor-
monal de esos tumores e incluyen gestgenos,
antiestrgenos, agonistas de Gn RH e inhi-
bidores de la aromatasa (67). De todos ellos,
los ms frecuentemente empleados son los
gestgenos, con un porcentaje de respuestas
variable entre un 50 y un 75% (40,43). Los
progestgenos son frmacos bien tolerados,
siendo la tromboebitis el efecto adverso ms
frecuente, apareciendo en el 5% de las pacien-
tes (83). Hay cada vez ms evidencias de que
estas mujeres pueden tratarse con seguridad
con progestgenos. El acetato de medroxi-
progesterona (MPA) es el ms conocido, con
una tasa de respuesta de aproximadamente el
75% y una duracin del tratamiento, en un
estudio, de 9 meses (69). Otros progestgenos
empleados son el caproato de hidroxiproges-
terona, el clomifeno (antiestrgeno) y el ace-
tato de megestrol, que se emplea en dosis de
40 a 160 mg. Una reciente revison, que eva-
la 81 casos de adenocarcinoma de endome-
trio G1 tratados con progestgenos, muestra
una respuesta del 76%. El tiempo medio de
respuesta fue de 12 meses (67), 7,9 meses para
otros autores (89). En la revisin de Lowe, el
tiempo medio de respuesta fue de 6,2 meses
con un rango entre 3 y 10 meses (49).
La dosis inicial recomendada es de 200-400
mg/da de acetato de medroxiprogesterona (o
equivalente), durante 4-6 ciclos, al cabo de los
cuales se vericar el estado del endometrio
mediante histeroscopia y biopsia. La persis-
tencia de la lesin neoplsica, con el mismo
grado de atpia citolgica, debe tratarse qui-
rrgicamente. La recomendacin usual de
seguimiento, una vez iniciado el tratamiento
con progestgenos, incluye la exploracin cl-
nica, legrado o histeroscopia y biopsia a los 3
meses del inicio del tratamiento. Si persiste la
lesin se recomienda encarecidamente la his-
terectoma. Por el contrario, si no se observa
mayor evidencia de enfermedad, se debe ani-
mar a la paciente a buscar una gestacin.
Se calcula que aproximadamente un 25%
de pacientes que responden inicialmente al
tratamiento hormonal presentarn una reca-
da de la enfermedad, con un tiempo medio de
recurrencia de 19 meses, 11,6 meses en otros
estudios (86), razn por la cual la mayora
de autores aconsejan realizar un tratamiento
quirrgico convencional, una vez completado
el deseo reproductivo. Es importante insistir
en el hecho de que las recidivas pueden ser
rescatadas quirrgicamente con xito, en un
porcentaje muy elevado de casos, a condicin
de que la vigilancia sea continuada y estrecha
(histeroscopia y biopsia).
En la actualidad no se dispone de datos
sucientes para extraer conclusiones respecto
a la dosis hormonal ms adecuada, duracin
ptima del tratamiento y resultados obsttri-
cos del procedimiento conservador. Aunque
existe cierto nmero de embarazos documen-
tados en pacientes con carcinoma de endome-
trio tratadas de forma conservadora es toda-
va prematuro establecer guas de conducta
y criterios de idoneidad en lo concerniente a
esta opcin teraputica (73, 53, 88, 37). Sin
embargo, un porcentaje importante de gesta-
ciones fueron obtenidas tras la aplicacin de
protocolos de estimulacin ovrica o tcnicas
de reproduccin asistida (49). Hay que sea-
lar que la terapia con progestgenos no est
exenta de riesgos, y a las pacientes hay que
advertirles exhaustivamente sobre la posible
progresin de la enfermedad durante el trata-
miento. Se han comunicado casos de pacientes
sin respuesta a la terapia hormonal que, tras
la histerectoma, presentaban una enfermedad
ms avanzada de lo inicialmente estimado y
que requirieron tratamiento complementario
posterior (32). Por ltimo, no hay que subes-
timar el riesgo de tumores ovricos sincrni-
cos, con el perjuicio que supone en pacientes
jvenes que optan por una terapia conserva-
dora.
4. Cncer de ovario
4.1. Tumores border-line
Con el trmino border-line se dene un tu-
mor ovrico caracterizado por presentar un
grado de proliferacin epitelial mayor que el
propio de las neoplasias benignas de la mis-
ma estirpe histolgica, pero sin ir acompaa-
do de fenmenos de invasin destructiva del
estroma. Las formas tumorales pertenecientes
a dicha categora constituyen una entidad
nosolgica particular que diere del carcino-
ma invasor del ovario no slo por su aspecto
morfolgico global, sino tambin por sus pro-
piedades biolgicas y por su comportamiento
clnico (3).
Aunque la mayora pertenecen a la varie-
dad serosa o mucinosa, el concepto de tumor
border-line puede ser aplicado tambin, de
acuerdo con las normas establecidas por la
OMS, a los tumores endometrioides, as como
a las formas proliferantes de los tumores de
Brenner, de los tumores de clulas claras y de
los adenobromas (4).
El pronstico de estos tumores es, en gene-
ral, muy favorable, con tasas de supervivencia
prximas al 100% en los estadios iniciales.
Incluso en los casos de diseminacin perito-
neal, el curso evolutivo de la enfermedad suele
ser lento e indolente y las recidivas, siempre
de aparicin tarda, pueden ser generalmente
objeto de rescate quirrgico.
Como primera medida teraputica, todos
los casos de tumor border-line deben ser some-
tidos a un proceso de estadicacin, por va
laparotmica o laparoscpica, segn los mis-
mos criterios que en el carcinoma invasor: la-
vados citolgicos de la supercie peritoneal,
biopsias aleatorias mltiples de peritoneo y
epiplon (Documento de Consenso sobre cn-
cer de ovario 2000).
El inters clnico de la vericacin quirr-
gica de los ganglios linfticos retroperitonea-
les es discutible, pero la prctica de la linfa-
denectoma plvica y paraartica puede entrar
en consideracin en los tumores serosos. La
apendicectoma debe realizarse de forma sis-
temtica, como parte integrante de la estadi-
cacin, en los tumores mucinosos.
El tratamiento estndar en las pacientes
postmenopusicas o en las que, estando toda-
va en edad frtil, no desean conservar la fun-
cin reproductiva, es la histerectoma total
con salpingoovariectoma bilateral.
En las mujeres jvenes con deseos de preservar la
fertilidad, es de absoluta indicacin la ciruga con-
servadora (se dan por supuesto las maniobras
quirrgicas previas de estadicacin).
Las tcnicas quirrgicas conservadoras in-
cluyen la quistectoma, la ovariectoma y la
salpingoovariectoma, uni o bilaterales. La
quistectoma se asocia a un mayor ndice de
recidivas, aunque no sucientemente elevado
como para que su prctica no pueda ser re-
comendada (34, 56). Hay que tener presente,
al plantear la ciruga conservadora, que la va-
riedad serosa puede ser bilateral hasta en un
30% de los casos (4).
En los tumores bilaterales, cuando la mujer
desea preservar la fertilidad, puede estar indi-
cada la conservacin del tero, ante la posibi-
lidad de una futura aplicacin de tcnicas de
reproduccin asistida (35, 79).
Dada la baja incidencia de bilateralidad de
los tumores mucinosos, el tratamiento conser-
vador puede ser adoptado con un margen de
conanza todava mayor que en los tumores
serosos.
La metastasizacin oculta es de observacin
muy poco comn, no superando el 5% de los
casos (91, 59). Esta circunstancia obliga a ser
cautelosos a la hora de realizar biopsias del
ovario contralateral, si ste no muestra cam-
bios macroscpicos, por el riesgo de induccin
de una esterilidad secundaria. La funcin ge-
nerativa podra verse comprometida, en tales
casos, por el fallo ovrico consecutivo a la pro-
pia destruccin del parnquima o al desarrollo
de adherencias postquirrgicas (28, 51).
El estudio ecogrco transvaginal del ova-
rio contralateral, antes de plantear la estrate-
gia quirrgica podra ser una buena opcin
para seleccionar los casos subsidiarios de estu-
dio en el momento de la ciruga.
En cualquier caso, no debe omitirse nun-
ca una valoracin cuidadosa y pormenorizada
de la supercie ovrica. Ante la menor duda
deber realizarse biopsia, siendo til en tales
casos proteger el ovario con mtodos de barre-
ra para prevenir la formacin de adherencias
(12, 41).
La laparoscopia constituye una excelente
va de acceso operatorio en este tipo de tumo-
res, siempre que se cumplan rigurosamente las
exigencias de una correcta manipulacin de la
pieza (mantenimiento de su integridad capsu-
lar, extraccin estanca en bolsa impermeable y
examen peroperatorio ante cualquier sospecha
de malignidad (31, 70).
El cumplimiento de estas normas implica
la necesidad de que todas las masas anexia-
les sospechosas sean tratadas en centros con
experiencia en ciruga laparoscpica y con in-
fraestructura suciente para llevar a cabo su
inmediata valoracin histolgica.
Es preceptivo informar a la paciente del
riesgo y de la necesidad de mantener estrecho
seguimiento tras el tratamiento conservador.
Camatte realiza un estudio en pacientes
afectas de tumores border-line en estadios II y
III, tratadas con ciruga conservadora, para va-
lorar la posibilidad de gestacin y el efecto de
este tratamiento conservador en los resultados
nales. Las pacientes tuvieron un seguimiento
medio de 60 meses; 7 de ellas presentaron 9
gestaciones en un tiempo medio de 8 meses
tras el tratamiento; 6 de los embarazos fue-
ron espontneos, siendo los otros resultado de
tcnicas de reproduccin asistida. Durante el
seguimiento no hubo ninguna muerte, pero
9 pacientes presentaron recurrencias, 7 en el
ovario restante y 2 en implantes peritoneales
(10). Aunque se trata de una serie muy corta
de casos, ofrece informacin til a la hora de
elegir el tratamiento en pacientes con estadios
avanzados de tumores border-line (68). Otro
estudio apoya la posibilidad de realizar induc-
cin de la ovulacin en pacientes con tumores
border-line (5).
Se ha recomendado que una vez completa-
da la descendencia, la paciente sea sometida a
una histerectoma resolutiva con extirpacin
de la trompa y ovario restantes. Sin embargo,
esta conducta es objeto de discusin y, en la
actualidad, no existe unanimidad de criterios
en cuanto a la conveniencia o no de completar
la ciruga, una vez cumplidos los deseos gene-
rativos de la paciente (71).
5. Tumores epiteliales invasivos
Aunque la mayora de neoplasias invasivas
del ovario se presentan en mujeres de edad
avanzada, para las cuales la histerectoma y
la anexectoma bilateral son el tratamiento
estndar; en las pacientes jvenes, con deseo
reproductivo, puede estar justicado un enfo-
que conservador (56).
Conceptualmente se entiende por ciruga
conservadora la extirpacin del ovario tumo-
ral, dejando el tero y el otro anejo intactos,
con el objetivo de preservar la fertilidad y la
funcin endocrina de la paciente. Este ltimo
punto puede ser discutible, aun admitiendo
su importancia en relacin con el manteni-
miento de la calidad de vida, dadas las am-
plias disponibilidades actuales de tratamiento
hormonal sustitutivo.
Por otra parte, algunos autores incluyen
tambin en el concepto de ciruga conserva-
dora las indicaciones que implican la exresis
de ambos ovarios, ya que, con las modernas
tcnicas de reproduccin asistida, es posible
mantener slo el tero, con vistas a la aplica-
cin ulterior de un procedimiento de fertiliza-
cin in vitro con donacin de ovocitos.
En lo que respecta al cncer epitelial de ova-
rio, el nmero de pacientes subsidiarias de ci-
ruga conservadora es relativamente bajo (27).
Si tenemos en cuenta que, segn los datos del
ltimo Annual Repport de la FIGO (2003), slo
el 34% de casos corresponden al estadio I y
que no ms del 10% de las mujeres afectadas
se hallan en edad frtil, se llega fcilmente a
la conclusin de que la concurrencia de ambos
requisitos se da en una proporcin muy redu-
cida de casos (alrededor de un 3,5%). Entre
el 3 y 17% de pacientes con cncer de ovario
son ms jvenes de 40 aos en el momento
del diagnstico, y entre el 7 y 8% de todos los
cnceres de ovario en estadio I se presentan en
mujeres de menos de 35 aos (51).
Las formas epiteliales tipo border-line, algu-
nas variantes histolgicas de los tumores de
los cordones sexuales y del estroma y muy es-
pecialmente los tumores de clulas germina-
les, son propios de mujeres jvenes, razn por
la cual la ciruga conservadora constituye, en
tales casos, la piedra angular del tratamiento
(Tabla I).
En trminos generales, se consideran candi-
datas al tratamiento conservador las mujeres
jvenes con deseos reproductivos, portadoras
de tumores epiteliales malignos bien diferen-
ciados (G
1
), en estadio IA o IB (71).
El advenimiento de las tcnicas de fertili-
zacin in vitro ha ejercido una gran inuencia
en el enfoque teraputico de las pacientes j-
venes. Clsicamente se aceptaba la histerecto-
ma complementaria como un tiempo adicio-
nal obligatorio a la prctica de una anexecto-
ma bilateral. Sin embargo, la posibilidad de
donacin de ovocitos y de soporte hormonal
durante la gestacin, propicia que se conside-
re la conservacin del tero como una alterna-
tiva vlida al tratamiento convencional.
La salpingoovariectoma unilateral se con-
sidera adecuada, a condicin de que la estadi-
cacin quirrgica se haya realizado de forma
reglada y completa. El 15% de las pacientes
con aparente estadio I presentan afectacin
linftica (68). En relacin con el tratamiento
Tabla I
Criterios para la ciruga conservadora
1. Edad reproductiva.
2. Paciente con deseos de conservar la fertilidad (o indecisa).
3. Salpingoovariectoma unilateral.
4. Estadicacin quirrgica completa.
5. Ovario contralateral normal *.
6. Biopsia de endometrio negativa.
7.
Carcinomas epiteliales
Bajo potencial de malignidad: estadio I o II (no residual).
Carcinoma invasor: estadio IA y G
1
, IB o G
2
**.
8. Tumores germinales: todos los estadios ***.
9. Tumores de clulas estromales: estadio IA.
10. Posibilidad de vigilancia postoperatoria rigurosa y estrecha.
11. Extirpacin del ovario contralateral (en carcinomas epiteliales) una vez completada la descendencia.
12. Disponibilidad de consentimiento informado.
* Puede conservarse el tero (previa vericacin del endometrio) para futura fertilizacin con donacin de ovo-
citos, si ambos ovarios estn afectados.
** Indicacin controvertida y no aceptada por todos los autores.
*** Puede conservarse el ovario con pequeas metstasis superciales.
conservador y en aras a no comprometer la fu-
tura fertilidad, la mayora de autores desacon-
sejan la prctica de la biopsia sistemtica del
ovario contralateral (51, 59, 68). En la esta-
dicacin del cncer de ovario, es importante
sealar que los tumores serosos se presentan
bilateralmente en el 33% de los casos, mien-
tras que los tumores mucinosos slo lo hacen
en el 15% de los casos (68).
La amplitud de la diseccin ganglionar,
as como el tipo de omentectoma, son temas
todava sujetos a controversia. En general, se
recomienda realizar la linfadenectoma pl-
vica y parartica completa, es decir, hasta el
cruce de la vena renal izquierda. En lo que
respecta al epipln, se estima suciente rea-
lizar la extirpacin de su parte libre (infra-
mesoclica).
El tratamiento laparoscpico del cncer
de ovario puede ser una opcin aceptable,
en los estadios iniciales, siempre y cuando el
procedimiento incluya, adems de la ciruga
propiamente resolutiva, la diseccin ganglio-
nar plvica y parartica, la omentectoma, la
apendicectoma (en los tumores mucinosos) y
las biopsias peritoneales, en las reas anatmi-
cas consideradas de riesgo.
El abordaje laparoscpico ha sido, sin em-
bargo, cuestionado debido a la dicultad tc-
nica para llevar a cabo los diferentes tiempos
del estudio de extensin y de la ciruga exer-
tica, as como el riesgo potencial de disemina-
cin transcelnica en caso de rotura capsular.
Ramrez, en el Centro Oncolgico MD An-
derson, propone abordaje laparoscpico slo
en caso de sospecha de tumoracin benigna
o border-line y de tamao hasta 5-7 cm. En
caso de sospecha de malignidad, recomiendan
laparotoma exploradora (68). Sin embargo,
desde que se ha ido perfeccionando y haciendo
ms segura la tcnica y, sobre todo, desde que
se conocen las implicaciones pronsticas de
la difusin mecnica, la ciruga laparoscpica
del cncer de ovario ha comenzado a tomar
una dimensin distinta (1, 46, 45).
Diversos estudios han comparado los resul-
tados de la salpingo-ooforectoma unilateral
con los de la histerectoma con anexectomia
bilateral. La supervivencia a los 5 aos es del
75% en ambos grupos y la recurrencia del
9 y 11,6%, respectivamente (91). Un estu-
dio multicntrico ms reciente con pacien-
tes afectas de cncer de ovario estadios 1A y
1C tratadas de forma conservadora demues-
tra una tasa de supervivencia a los 5 aos del
98% y del 93% a los 10 aos. El 71% de las
pacientes con deseo gestacional lo cumplie-
ron y presentaron partos a trmino con recin
nacidos normales. No se observaron anoma-
las congnitas. Los autores concluyen que la
supervivencia a largo plazo de estas pacientes
tratadas con tratamiento conservador es exce-
lente (74).
Una revisin de 152 casos de cncer de ova-
rio incluye casos en estadio 1A, 1B, 1C, II,
IIIA y IIIC tratados de forma conservadora.
De las 53 gestaciones registradas, 38 fueron
partos a trmino, 6 abortos y 2 embarazos ec-
tpicos. Hubo un 11,8% de recidivas y 5,9%
de exitus (16).
Un punto especialmente debatido es la
conducta que debe seguirse despus del em-
barazo. En general, se considera la ciruga
conservadora como un mtodo de tratamiento
temporal y, en consecuencia, se recomienda
extirpar el tero y el ovario restante una vez
completado el deseo gensico. Ramrez consi-
dera que la decisin teraputica debe realizar-
se de forma individualizada, dada la falta de
datos denitivos (68).
6. Tumores de clulas germinales
En la infancia y la adolescencia (mujeres
menores de 20 aos) los tumores ms frecuen-
tes son los de extirpe germinal, representan-
do alrededor del 66% de todas las neoplasias
ovricas, seguidos de los epiteliales (17%) y,
en ltimo lugar, los tumores de los cordones
sexuales y del estroma (12%). La mayora de
tumores de clulas germinales pertenecen al
grupo de los teratomas qusticos maduros de
naturaleza benigna (quistes dermoides).
Los porcentajes de neoplasias de condicin
maligna varan entre un 20 y un 30%, segn
las series, siendo el disgerminoma el tumor
ms frecuente de entre los derivados de las c-
lulas germinales. Alrededor de un 10-15% de
los disgerminomas puros son bilaterales (4).
El tratamiento de los tumores de clulas
germinales requiere un perfecto conocimien-
to de las caractersticas biolgicas e historia
natural de la enfermedad. La ciruga conser-
vadora constituye la base del tratamiento de
estas neoplasias. Opciones teraputicas ms
radicales no tienen actualmente justicacin,
incluso en fases avanzadas del proceso neopl-
sico, dada la elevada quimiosensibilidad de
los tumores germinales (7, 48).
La biopsia del ovario contralateral slo est
indicada en pacientes con disgerminomas pu-
ros, pudindose prescindir de ella, supuesta
la normalidad macroscpica de la supercie
gonadal (7).
La conservacin del tero en los casos de
salpingoovariectoma bilateral, es siempre
aconsejable, ante la posible opcin de una fu-
tura FIV con transferencia de embriones.
Aunque el disgerminoma es un tumor muy
sensible a la radioterapia, actualmente se pre-
ere prescindir de ella, a favor de la quimio-
terapia, dado que de esta forma se preserva la
fertilidad al no someter a radiacin el ovario
sano.
7. Abordaje laparoscpico de
los tumores ovricos
El abordaje laparoscpico de las lesiones
neoplsicas conlleva ciertos riesgos (1):
a) Retraso en la aplicacin del tratamiento.
b) Riesgo de implante neoplsico parietal
durante las maniobras de extraccin o
diseminacin intraperitoneal por pun-
cin o rotura accidental del quiste.
Existen opiniones contradictorias respecto
al signicado clnico de la rotura accidental
del quiste. En contraposicin a los que consi-
deran que el vertido de clulas tumorales en
la cavidad abdominal empeora el pronstico,
hay datos indicativos de que la rotura capsular
no implica necesariamente un cambio en el
curso de la enfermedad, a condicin de que
vaya seguida de un lavado peritoneal abun-
dante y de un tratamiento denitivo inmedia-
to. La rotura accidental de las masas qusticas
se produce en un 10% de las intervenciones
sobre el ovario, siendo probablemente ms
alto en el caso de la laparoscopia (68).
En una amplia serie de casos de rotura ac-
cidental laparoscpica revisada por Maiman
(1991), nada menos que un 70% de las pa-
cientes sufrieron retraso en el tratamiento de-
nitivo de la enfermedad, con una media de
aplazamiento de 4,8 semanas. Slo el 30% de
los casos fueron extirpados intactos (50). En
un metaanlisis similar, llevado a cabo en Ale-
mania por Kindermann, se puso de maniesto
que en el 93% (75 de 81 casos) de cncer de
ovario aparentemente en estadio precoz y el
64% (39 de 61 casos) de tumores border-line
tratados por va laparoscpica se produjo ro-
tura accidental de la cpsula o fragmentacin.
El aspecto ms relevante de dicho estudio fue
la constatacin de que cuando el tratamien-
to denitivo se diere ms de 6 a 8 semanas,
el porcentaje de metstasis por supuesta im-
plantacin secundaria en el estadio I, se eleva
a 61% (44).
Cuando se contempla el impacto de la ro-
tura capsular, por medio de anlisis multiva-
riantes, no se advierten diferencias estadsti-
camente signicativas en la supervivencia de
las pacientes con rotura accidental de la cp-
sula frente a las que conservaron la integridad
del quiste hasta su completa extirpacin. Esos
datos han podido ser conrmados en cinco
estudios recientes, que incluyen un total de
1.600 casos de cncer de ovario (3).
Es especialmente ilustrativa, a este respec-
to, la observacin hecha por Sjvall (1994) de
que el pronstico empeora signicativamente
cuando la rotura se produce espontneamente
con anterioridad a la intervencin (supervi-
vencia a 10 aos = 59% rotura preoperatoria
frente a 87% rotura intraoperatoria).
El anlisis pormenorizado de los datos an-
teriores permite llegar a la conclusin de que
la rotura accidental de la cpsula representa
como mximo un factor pronstico distinto de
mucha menor importancia que los clsicamen-
te admitidos para el cncer de ovario (85).
En los tumores mayores de 10 cm incluso
con signos ecogrcos de riesgo, puede estar
justicada la puncin y drenaje del conteni-
do lquido, a condicin de que se proceda con
una tcnica de evacuacin segura y razonable-
mente estanca.
No obstante, es imprescindible que la pa-
ciente conozca de antemano el riesgo y todas
las posibles alternativas teraputicas y que las
asuma por medio del correspondiente consen-
timiento informado.
Para minimizar los riesgos y dar seguridad
a la ciruga endoscpica de las masas anexia-
les, es imperativo adoptar una serie de medi-
das precautorias (3):
Inspeccin cuidadosa de toda la cavi-
dad abdominal.
Realizacin de una citologa del lavado
peritoneal.
Prctica de la quistectoma sin abertu-
ra de la cpsula e indicacin de ovariec-
toma, si la paciente est en situacin
de peri o postmenopausia.
Puncin en condiciones estancas.
Extraccin protegida de la pieza opera-
toria intacta dentro de un saco o bolsa
endoscpica.
Examen peroperatorio de la pieza qui-
rrgica en situaciones clnicas de riesgo
o de sospecha macroscpica de malig-
nidad, cuyo resultado determinar la
conducta a seguir.
Si se detecta malignidad durante el examen
laparoscpico o en la biopsia peroperatoria,
debe procederse a una estadicacin inme-
diata.
Por todo lo que antecede, nos parece obvia
la necesidad de que el abordaje laparoscpi-
co de las masas anexiales con signos de ries-
go neoplsico quede restringido a los centros
que dispongan de un equipo oncolgico y una
infraestructura adecuados para hacer frente a
cualquier contingencia. La indicacin de exa-
men peroperatorio ante el hallazgo fortuito de
una lesin sospechosa slo es un ejemplo de
esta necesidad logstica.
8. Tcnicas quirrgicas especiales
8.1. Transposicin ovrica (ovariopexia)
La radioterapia de la pelvis menor, en una
mujer premenopusica, implica a menudo la
prdida de la funcin hormonal y reproducto-
ra de los ovarios. Con una dosis percutnea de
40 Gy se produce un dao gonadal irreversi-
ble en ms del 50% de los casos (52).
Los fallos ovricos precoces, secundarios a
la radioterapia plvica, pueden ser evitados
mediante la transposicin de los ovarios fuera
del campo de radiacin. La tcnica, descrita a
mediados del siglo pasado, tiene su principal
indicacin en el cncer de crvix, vagina o rec-
to, as como el linfoma de Hodgkin y no Hodg-
kin, a cuya categora pertenecen la mayora de
casos de las series publicadas (14, 84, 76).
Los efectos de la radiacin se expresan en el
ovario en forma de cambios histolgicos con-
sistentes en atroa y disminucin de los folcu-
los primordiales, en un grado variable segn la
edad de la mujer y la dosis de radiacin (39).
De ah que los ovarios de las pacientes jve-
nes, con una mayor dotacin folicular, sean ms
resistentes a la accin deletrea de las radia-
ciones ionizantes. Por otra parte, los estudios
dosimtricos han puesto de maniesto que la
radiacin recibida por los ovarios pexiados re-
presenta entre un 2,5 y un 7% de la dosis to-
tal administrada, estando ello en dependencia
de la modalidad de radiacin (braquiterapia
o radioterapia externa) y de la amplitud del
campo de radiacin, siendo mxima cuando
ste incluye los ganglios pararticos. Adems
de todas esas variables, inuye tambin en los
daos rdicos del tejido gonadal la distancia a
la que se jan los ovarios y la tcnica quirr-
gica empleada (52, 6).
La valoracin del estado y funcin ovri-
ca se realiza mediante una determinacin de
FSH y estradiol y una ecografa transvaginal.
Se consideran criterios de normalidad valores
de FSH < 10 UI/ml y de estradiol > de 50
pg/ml, as como la presencia de formaciones
foliculares en la imagen ecogrca.
Aunque existen mltiples posibilidades,
en lo que respecta al punto de la pexia ovrica,
en general se aconsejan las zonas laterales del
peritoneo parietal, por encima de las espinas
ilacas anterosuperiores.
La desinsercin del ovario y la ulterior
transposicin del mismo, al rea anatmica
previamente elegida, deben hacerse de forma
que se mantenga intacta su vascularizacin a
travs del pedculo principal del infundbulo
plvico.
La pediculizacin y la movilizacin del
ovario constituyen el tiempo quirrgico fun-
damental antes de proceder a su jacin de-
nitiva. El punto de la reposicin se identica
con clips metlicos al objeto de facilitar su de-
teccin radiolgica y los clculos dosimtricos
indicativos de la distribucin topogrca de
la dosis de radiacin.
Aunque clsicamente la transposicin ov-
rica se ha hecho de forma bilateral, en la actua-
lidad existe una general tendencia a realizarla
unilateralmente, con el objetivo de acortar el
tiempo operatorio y disminuir el riesgo de ad-
herencias. Con esta tcnica se han referido re-
sultados satisfactorios en un 85% de los casos,
porcentaje similar al obtenido con las modali-
dades de jacin bilateral (15, 29, 87).
La zona ms comnmente elegida es la
comprendida entre la bifurcacin artica y
el polo inferior del rin. La va de abordaje
laparoscpica, adems de otras ventajas clni-
cas, permite minimizar los efectos de la in-
tervencin, con la consiguiente reduccin de
la tasa de adherencias, y disminuir la estancia
hospitalaria, con unos resultados globales que
oscilan entre el 79 y el 83% de casos con man-
tenimiento intacto de la funcin ovrica (54).
El seguimiento de las pacientes con ovario-
pexia suele realizarse mediante control clnico
(ausencia de crisis vasomotoras, reinstauracin
de ciclos menstruales en los casos de preserva-
cin uterina), estudio ecogrco y determina-
cin de parmetros analticos seriados (FSH,
estradiol).
Las complicaciones tardas ms frecuentes,
aunque siempre de espordica observacin,
son: el desarrollo de quistes de ovario, la for-
macin de adherencias, aparicin de cuadros
de torsin vascular y ms raramente, aunque
no del todo excepcionales, la presentacin de
focos neoplsicos secundarios a partir de mi-
crometstasis no advertidas en el momento de
la intervencin (78, 58, 90).
Los fenmenos de torsin vascular y los
defectos de irrigacin, ligados a ella, pueden
conducir a una prdida, temporal o denitiva,
de la funcin ovrica, lo cual ocurre entre un
25 y un 30% de los casos. La adicin de radio-
terapia incrementa signicativamente el ries-
go de fallo ovrico precoz. As, en un reciente
estudio de Buekers y cols., en el que se revisa
el potencial endocrino del ovario de mujeres
sometidas a ciruga radical, se llega a la con-
clusin de que la edad de la menopausia vara
muy ampliamente segn la conducta seguida
con los ovarios: 50,6 aos en los casos de con-
servacin ovrica sin transposicin ni radia-
cin, 45,8 aos en los casos de transposicin
sin radiacin y 36,6 aos cuando concurren
ambas circunstancias (8). En un estudio simi-
lar Morice y cols., correlacionan el grado de
funcin hormonal con la modalidad de trata-
miento recibido en una serie de 107 pacientes
con transposicin ovrica: la actividad gona-
dal persisti en el 100, 90 y 60% de pacientes
sometidas a ciruga radical exclusiva, ciruga
ms braquiterapia y ciruga ms radiacin ex-
terna, respectivamente (55).
En trminos generales, los benecios cl-
nicos de la ovariopexia han demostrado ser
claramente inferiores en mujeres mayores de
40 aos, razn por la cual las indicaciones de
transposicin ovrica deberan restringirse, en
principio, a las pacientes jvenes.
Sealemos, por ltimo, que la transpo-
sicin ovrica (con preservacin uterina) no
siempre compromete el porvenir gensico de
la paciente, habindose observado gestaciones
a trmino en casos de neoplasias crvico/vagi-
nales, tumores ovricos de estirpe germinal y
sarcomas de localizacin plvica (17, 54).
La transposicin ovrica no es la nica op-
cin teraputica que puede plantearse en estas
situaciones clnicas. Otras alternativas, ac-
tualmente en estudio, incluyen la criopreser-
vacin ovrica, el trasplante de tejido ovrico
y la criopreservacin de gametos o embriones,
con vistas a un futuro autotrasplante o a la
aplicacin de tcnicas de reproduccin asisti-
da (75, 38, 47).
8. Adherencias postquirrgicas
Uno de los mayores inconvenientes de la
ciruga ovrica conservadora, que puede re-
percutir negativamente sobre la fertilidad
futura, es la formacin de adherencias intraa-
bdominales. En circunstancias normales, la -
brina depositada en la supercie peritoneal es
disuelta por la accin de la plasmina. Si no se
produce este proceso de brinlisis, la matriz
de brina persiste, desencadenando el meca-
nismo de formacin de adherencias (24, 41).
Aunque el desarrollo de lesiones adheren-
ciales es una secuela inherente a los defectos
peritoneales producidos por el propio pro-
cedimiento quirrgico, puede no obstante
minimizarse su incidencia con la estricta ob-
servacin de los siguientes principios quirr-
gicos: hemostasia cuidadosa, manipulacin
delicada de los tejidos circundantes, evitacin
de efracciones y suturas innecesarias, deseca-
cin de los tejidos, etc.
En estos ltimos aos, se ha propuesto la
aplicacin de diversas estrategias orientadas a
prevenir o a reducir los procesos adherenciales
postquirrgicos, como por ejemplo los mto-
dos de barrera, consistentes en la aplicacin
de materiales reabsorbibles que actan como
membranas o gel de interposicin y recubri-
miento entre las zonas desperitonizadas, blo-
queando as la formacin de redes de brina
(23, 82, 12, 41).
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20. FERTILIDAD EN EL VARN DESPUS
DE TRATAMIENTOS ONCOLGICOS
Jos Enrique Robles Garca
1. Introduccin
Los notables avances realizados en los trata-
mientos del cncer en la edad peditrica y en
los varones en edad reproductiva han puesto
de maniesto un importante aspecto de su ca-
lidad de vida posterior: cual es su fertilidad.
La ciruga, la radioterapia y la quimiote-
rapia consiguen una tasa relativamente alta
de remisin de la enfermedad tumoral y una
supervivencia prolongada, a costa de un de-
trimento de la capacidad frtil. La fertilidad
puede afectarse por toxicidad directa de las
gnadas o de sus enervaciones y vascularidad,
incluso puede quedar daada mecnicamente.
Adems la fertilidad puede verse alterada
por trastornos del eje hipotlamo hiposario
por un hipogonadismo secundario, como ocu-
rre, por ejemplo, en la irradiacin craneal.
2. Toxicidad gonadal tras el
tratamiento por cncer
En los varones el dao testicular puede
afectar a las clulas somticas de los testculos
(clulas de Sertoli o de Leydig) o a las clulas
germinales. Las clulas de Sertoli sirven de
soporte nutricional al desarrollo de las clulas
germinales y las clulas de Leydig producen
testosterona.
Los tratamientos citotxicos se dirigen
esencialmente a las clulas en rpido proceso
de divisin y como resultado de ello se alte-
ra rpidamente la espermatognesis. El me-
canismo por el cual ocurre este dao no es
del todo conocido pero parece asociarse con
la deplecin del conjunto de clulas germi-
nales proliferativas, con la muerte de clulas
en estado de diferenciacin de espermatogo-
nias, as como las clulas germinales mismas.
Adems las espermatogonias que sobreviven
pueden presentar problemas de diferenciacin
sucesiva.
El testculo del adulto produce activamen-
te espermatozoides maduros y, por tanto, es
muy sensible a estos cambios. As pues, los
tratamientos gonadotxicos en cualquier edad
pueden acarrear una infertilidad subsecuente,
lo cual indica que el testculo es susceptible
de captar esta agresin antes, durante y des-
pus de la pubertad.
En este momento existen datos sustancia-
les sobre la actividad celular en los testculos
antes de la pubertad y acerca de que esta ac-
tividad puede ser esencial para el subsecuente
186 Jos Enrique Robles Garca
desarrollo normal de la funcin testicular del
adulto.
3. Efectos de la radioterapia
Dosis de radiacin tan bajas como 0,1 Gy
producen cambios morfolgicos y cuantitati-
vos en las espermatogonias. La dosis de 2-3 Gy
afectan esencialmente a los espermatocitos, lo
cual hace disminuir el nmero de esperm-
tidas. Dosis de 4-6 Gy hacen mermar signi-
cativamente el nmero de espermatozoides,
lo que supone un cambio signicativo en las
espermtidas. Este declinar en el recuento es-
permtico tras el dao de las clulas inmadu-
ras, con dosis superiores a 3 Gy, aparece a los
60-70 das. Este proceso es mucho ms rpido
con dosis de 4 Gy y superiores por el dao
sensible en las espermtidas (Figura 1).
Las clulas somticas del testculo son ms
resistentes que las germinales y la disfuncin
de las clulas de Leydig no aparece hasta los
20 Gy en testculos prepuberales o 30 Gy en
hombres sexualmente maduros.
La recuperacin de la espermatognesis tie-
ne lugar a partir de las espermatogonias tipo
A supervivientes y es dependiente de la dosis
total de irradiacin. La recuperacin comple-
ta, entendida como el retorno a los valores de
concentracin espermtica previos a la irra-
diacin, tiene lugar de 9 a 18 meses tras la
irradiacin con 1 Gy o menos, 30 meses para
dosis de 2-3 Gy y 5 aos o ms para dosis de 4
Gy en adelante. La irradiacin con dosis ma-
yores de 6 Gy generalmente causa una azoos-
permia permanente.
Por otro lado, los datos de experimentacin
animal indican que el fraccionamiento de la
dosis de radioterapia incrementa la toxici-
dad gonadal y existen datos que hacen pensar
que esto ocurre tambin en los humanos. Por
ejemplo, el campo de irradiacin inguinal en
Y en pacientes con enfermedad de Hodgkin
demuestra que 14-26 fracciones para una do-
sis total de 1,2-3 Gy hacen que todos los pa-
cientes se conviertan en azoosprmicos, por lo
que se toma esta dosis de 1,2 Gy como repre-
sentativa del umbral del dao testicular. Do-
sis ms bajas de irradiacin, entorno a 0,2 Gy
Figura 1
Efecto de las dosis de irradiacin sobre la espermatognesis (modificado de Howell, 2005)
Fertilidad en el varn despus de tratamientos oncolgicos 187
no parecen presentar efectos sobre el recuento
espermtico o sobre los niveles de FSH, pero
dosis entre 0,2 y 0,7 Gy causan aumento tran-
sitorio dosis-dependiente de la FSH y reduc-
cin en la concentracin espermtica, con re-
torno a los valores normales en 12-24 meses.
En situaciones de gran toxicidad gonadal
como la irradiacin corporal total con dosis
de 10-15 Gy, el 85% de los pacientes se con-
vierten en azoosprmicos, con oligospermia
signicativa en el resto.
Por otro lado, la irradiacin craneal utili-
zada en algunos casos de tumores del sistema
nervioso central (el segundo tipo de tumores
slidos ms frecuentes en la infancia) afecta a
la fertilidad por disrupcin del eje hipotla-
mo hiposogonadal. Pacientes con irradiacin
craneal a dosis de entre 35 y 45 Gy tienen ni-
veles alterados de gonadotronas plasmticas
con resultado de disminucin de los esteroi-
des sexuales y pubertad retrasada.
4. Quimioterapia
Muchos frmacos, en particular los alqui-
lantes, han demostrado efecto gonadotxico.
La naturaleza y extensin de este efecto de-
pende del frmaco en concreto, de la dosis re-
cibida, as como de la edad del paciente. Las
drogas gonadotxicas incluyen: procarbacina,
cisplatin y los frmacos alquilantes como Ci-
clofosfamida, melfaln y clorambucil, pero en
general, todos los quimioterpicos pueden de-
teriorar la funcin gonadal (Tabla I). La con-
tribucin relativa de cada uno de ellos suele
ser difcil de determinar puesto que muchos
tratamientos se dan en rgimen de multidro-
gas.
Como ocurre con la radioterapia, el epite-
lio del tbulo seminfero del testculo es muy
sensible a la quimioterapia y muchos pacien-
tes tras recibir estos frmacos pueden resultar
oligosprmicos o azoosprmicos.
La testosterona producida por las clulas de
Leydig generalmente no se altera y, por tanto,
el desarrollo sexual de los caracteres sexuales
secundarios es normal, aunque existe disfun-
cin de las clulas de Leydig dependiendo de
la dosis acumulativa de algunos de estos fr-
macos.
La relacin entre la funcin gonadal y la
quimioterapia ha sido profusamente estu-
diada, sobre todo con frmacos como la ci-
clofosfamida. Algn metaanlisis ha llegado
a demostrar un 45% de disfuncin testicular
tras tratamiento con ciclofosfamida, con una
correlacin con la dosis total de la misma pues
ocurra aqulla con dosis mayores de 300 mg/
kg en un 80% de los pacientes postpberes.
Existen numerosos datos en la literatura
acerca de la funcin testicular al tratamiento
Tabla I
Riesgo estimado de disfuncin gonadal con diferentes citotxicos (modificado de Wallace, 2005)
Alto riesgo Riesgo moderado Bajo riesgo
Ciclofosfamida Cisplatino Vincristina
Ifosfamida Carboplatino Metotrexato
Busulfn Adriamicina Dactinomicina
Melfaln Bleomicina
Procarbazina Mercaptopurina
Cloranbucil Vinblastina
con quimioterapia (Tabla II) de las enferme-
dades hematolgicas, esencialmente linfomas
tipo Hodgkin. Numerosos estudios han des-
crito azoospermias con elevacin en los nive-
les de FSH en ms del 90% de los varones
tras tratamiento quimioterpico con MVPP
(mustina, vinblastina, procarbacina, predniso-
lona). Estas combinaciones de frmacos, con
excelentes tasas de supervivencia, han sido
progresivamente modicadas para reducir los
efectos gonadotxicos intentando, sin embar-
go, mantener los buenos datos de superviven-
cia, de forma que en este momento muchos
protocolos incluyen la combinacin de qui-
mioterapia con dosis alternativas de ChlVPP
(cloranbucil, vinblastina, procarbacina y pre-
dnisolona) y ABVD (adriamicina, bleomicina,
vinblastina y dacarbacina) con menos efectos
gonadotxicos.
Los regmenes de tratamiento empleados
en los linfomas no Hodgkin son generalmen-
te menos gonadotxicos. Los pacientes trata-
Tabla 2
Fertilidad del adulto tras el tratamiento de diferentes enfermedades
malignas (modificado Howell, 2005)
Diagnstico y tratamiento Fertilidad postratamiento
Enfermedad de Hodgkin
MVPP Azoospermia > 90%
MOPP Azoospermia > 90%
ChlVPP/EVA Azoospermia > 90%
COPP Azoospermia > 90%
ABDV Azoospermia temporal, recuperacin 18 meses
Linfoma no Hodgkin
CHOP Azoospermia permanente en 30%
VAPEC-B Normospermia > 95%
VAPOC-B Normospermia > 95%
MACOP-B Normospermia > 95%
VEEP Normospermia > 95%
Trasplante de mdula
Ciclofosfamida Aumento FSH en 40%
Busulfn + ciclofosfamida Aumento FSH en 80%
CBV Aumento FSH en > 95%
Melfaln (altas dosis) Aumento FSH en > 95%
BEAM Aumento FSH en > 95%
Cncer de testculo
Cisplatin/carboplatin Normospermia 50% en dos aos y 80% en 5 aos
dos con CHOP (ciclofosfamida, adriamicina,
vincristina y prednisona), aunque presentan
azoospermia durante el tratamiento, recupe-
ran en un 67% los niveles de normospermia
en los 5 aos posteriores, a lo que se aade un
5% ms de pacientes oligosprmicos. Ade-
ms otros regmenes como VAPEK-B (vin-
cristina, doxirubicina, prednisolona y etop-
sido, ciclofosfamida y bliomicina), VAPEC-B
(vinblastina, doxirubicina, prednisolona, vin-
cristina, ciclosfofamida y bleomicina), MA-
COP-B, que reemplaza por una mostaza a la
Vinblastina, y VEEP (vincrista, etopsido,
epirrubicina y prednisolona) han demostrado
todos ellos una alta asociacin con fertilidad
normal postratamiento en la mayora de los
hombres.
Las altas tasas de quimioterapia utilizadas
en la preparacin del trasplante de mdula
sea han sido tambin ampliamente estudia-
das desde el punto de vista de la fertilidad. En
general, estos estudios demuestran azoosper-
mia 2-3 meses tras el trasplante asociada con
elevacin de la FSH en ms del 80% de los
pacientes.
Otro grupo muy importante de pacientes
en los cuales se ha investigado la funcin tes-
ticular tras la quimioterapia son aquellos afec-
tos de un cncer de testculo. ste en el 84%
de los casos aparece en hombres de menos de
45 aos, siendo uno de los tumores slidos
de mejor pronstico, con una supervivencia a
los 5 aos del 95%. Tras el tratamiento qui-
mioterpico, generalmente una pauta BEP
(bleomicina, etopsido y cisplatino), las pro-
babilidades de recuperar el recuento esperm-
tico normal son de alrededor del 48% a los 2
aos y el 80% a los 5 aos.
Resultados similares se han obtenido en
pacientes tratados con quimioterapia basada
en cisplatino en otro tipo de tumores, como
por ejemplo el osteosarcoma. Se considera el
umbral de 600 mg/m
2
de cisplatino como el
signicativo para el deterioro de la esperma-
tognesis.
5. Efectos mutagnicos
Los temores acerca de la aparicin de efectos
mutagnicos secundarios al tratamiento del
cncer fueron la razn para un amplio estu-
dio epidemolgico en el que se ha demostrado
una falta de correlacin al respecto. De esta
manera se puede casi armar con rotundidad
que el esperma de los hombres tratados por
cncer en su infancia o en la poca de adulto
joven no corre el riesgo de tener lesiones es-
tructurales del ADN signicativamente dife-
rentes que las que corresponderan a un grupo
parejo de varones de la misma edad.
6. Opciones para la preservacin
de la fertilidad
La criopreservacin del semen es un procedi-
miento establecido con amplio eco en la li-
teratura, pero con notables dicultades y li-
mitaciones, en particular, en adolescentes. En
muchas ocasiones la propia enfermedad oca-
siona una dispermia, es decir, un deterioro
en la calidad del semen, as por ejemplo, en
pacientes con enfermedad de Hodgkin, alre-
dedor del 40% de ellos tienen oligoespermia
previamente al tratamiento, y un 70% pre-
sentan alteracin en la movilidad de sus es-
permatozoides. Por otro lado, por ejemplo, en
el cncer de testculo, un 48% de los pacien-
tes antes del tratamiento tienen trastornos es-
permatognicos.
El proceso de congelacin-descongelacin
puede aadir ms dao y deteriorar el semen
en su movilidad as como causar alteraciones
morfolgicas espermticas o en la estructura
de la cromatina.
Por otro lado, es posible la obtencin, crio-
preservacin y posterior trasplante de clulas
germinales de testculo, lo que se ha demostrado
efectivo en el ratn.
En la actualidad la delimitacin de la me-
jor tcnica para obtener, criopreservar y rein-
fundir estas clulas no se ha establecido. La
cuestin ms importante a considerar en este
momento del autotrasplante es que el tejido
debe obtenerse en el paciente antes del trata-
miento; por tanto, existe un genuino riesgo
de reintroducir clulas malignas existentes
con consecuencias potencialmente fatales. Es-
tos efectos es poco probable que ocurran en
pacientes con enfermedades tipo Hodgkin,
generalmente de presentacin localizada, pero
el riesgo puede aumentar sustancialmente con
otros tumores hematolgicos.
Otra posibilidad tcnica terica es la ma-
duracin de las clulas germinales in vitro, lo cual
evitara el riesgo anterior. Este proceso inclu-
ye la maduracin de los ltimos estadios de
la espermatognesis ms que la de las clulas
germinales in vitro. Tambin se han conside-
rado experimentalmente alternativas que uti-
lizan gametos xenognicos as como la crio-
preservacin de pequeas porciones de tejido
testicular y su uso como xenoinjertos.
La manipulacin hormonal ha sido investiga-
da como una alternativa potencial para estas
tcnicas sobre todo en pacientes prepuberales.
Sin embargo, este procedimiento, que ha te-
nido xito en roedores, no ha demostrado be-
necio alguno en los ensayos clnicos en hu-
manos. Los estudios realizados combinaban
agonista GnRH con testosterona, pero esta
manipulacin hormonal basada en la supre-
sin del eje hipotlamo hiposario no ha con-
rmado su ecacia.
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21. TRASPLANTE ORTOTPICO DE
TEJIDO OVRICO CRIOPRESERVADO
EN MUJERES CON CNCER
Beln Martnez-Madrid y Jacques Donnez
1. Preservacin de la fertilidad
en pacientes con cncer
Se estima que en el ao 2010 una de cada
250 personas en la poblacin adulta habr su-
perado un cncer en la infancia (1). Los avan-
ces en el diagnstico y tratamiento del cncer
en edad infantil, juvenil y adulta han aumen-
tado enormemente la esperanza de vida de las
mujeres premenopusicas. La quimioterapia y
radioterapia agresivas, as como el trasplante
de mdula sea, pueden curar a ms del 90%
de nias y jvenes afectadas por estos trastor-
nos (25). Por lo tanto, el nmero de pacien-
tes adolescentes y adultas que sobrevivirn
al cncer ser cada vez mayor. Sin embargo,
muchas de ellas sufrirn una menopausia pre-
coz inducida por el tratamiento gonadotxico
utilizado para combatir su enfermedad.
Existen varias opciones disponibles para
preservar la fertilidad en pacientes con cncer,
y darles as la oportunidad de ser madres una
vez superada su enfermedad: la criopreserva-
cin de embriones, de ovocitos o de tejido
ovrico (12, 13, 5, 6, 8, 20, 22, 21, 18, 19,
30, 28, 17, 15). La eleccin de la estrategia
ms adecuada para preservar la fertilidad va
a depender de diferentes parmetros: el tipo
y momento de inicio de la quimioterapia, el
tipo de cncer, la edad de la paciente, y si tiene
o no pareja.
El nico mtodo establecido para preser-
var la fertilidad, segn el Comit de tica de
la Sociedad Americana para la Medicina de
la Reproduccin (Ethics Committee of the
American Society for Reproductive Medici-
ne, 2005), es la congelacin de embriones. Sin
embargo, esta opcin requiere que la paciente
est en edad pber, tenga pareja o acepte usar
semen de donante, y pueda someterse a un ci-
clo de estimulacin ovrica, que no es posible
cuando la quimioterapia se ha de iniciar in-
mediatamente o cuando la estimulacin est
contraindicada segn el tipo de cncer.
La congelacin de ovocitos se podra rea-
lizar en mujeres que no tengan pareja y que
puedan recibir un tratamiento de estimula-
cin ovrica. Sin embargo, la ecacia de esta
tcnica es muy baja, con tasas de gestacin y
de recin nacidos vivos de 1-5% por ovocito
congelado (29).
La congelacin de tejido ovrico es la ni-
ca opcin disponible para nias prepberes,
y para mujeres que o no pueden retrasar el
inicio de la quimioterapia o en las que la esti-
mulacin ovrica est contraindicada. El teji-
194 Beln Martnez-Madrid / Jacques Donnez
do ovrico puede ser, tericamente, congelado
de tres maneras diferentes: como fragmentos
de crtex ovrico, como un ovario entero con
su pedculo vascular, o como folculos aisla-
dos. Los procedimientos de criopreservacin
y trasplante de tejido ovrico humano se han
limitado casi exclusivamente a fragmentos
corticales avasculares, tanto en estudios expe-
rimentales como clnicos y, por el momento,
ste es el nico procedimiento que ha dado
lugar al nacimiento de seres humanos tras un
trasplante autlogo (7, 19).
2. Quimioterapia, radioterapia
y gonadotoxicidad
Los ovarios son muy sensibles al tratamien-
to citotxico utilizado contra el cncer, y la
progresin del fallo ovrico va a depender del
tipo y dosis de agente quimioterpico utiliza-
do, siendo los agentes alquilantes los que ms
aumentan el riesgo de menopausia precoz (2).
En la Tabla I se detalla la clasicacin de los
agentes citotxicos segn su grado de gona-
dotoxicidad.
La combinacin de varios agentes qui-
mioterpicos aumenta la toxicidad gonadal,
siendo la quimioterapia intensiva (por ejem-
plo, el rgimen de ciclofosfamida/busulfn
frecuentemente utilizado) y/o la radiacin
total del cuerpo requerida antes del tras-
plante de mdula sea, la combinacin de
mayor riesgo para la aparicin de una me-
nopausia precoz (18, 17). La radiacin ab-
dominal asociada con agentes alquilantes
induce menopausia precoz en casi el 100%
de los casos. Se sabe que una dosis de 5-20
Gy administrados al ovario es suciente para
mermar completamente la funcin gonadal
(32), independientemente de la edad de la
paciente, y que la dosis de radiacin reque-
rida para destruir el 50% de la reserva de
ovocitos es <2Gy (31).
La edad de la paciente es otro de los facto-
res que va a inuir en el grado de disfuncin
ovrica. Larsen y col. (2003) describieron que
el riesgo de menopausia precoz se multipli-
caba por 4 en adolescentes tratadas contra el
cncer, incrementndose 27 veces en mujeres
entre 21-25 aos. En resumen, altas dosis de
agentes alquilantes, irradiacin total o abdo-
Tabla I
Clasificacin de agentes citotxicos segn el grado de gonadotoxicidad
Alto riesgo Riesgo medio Bajo/no riesgo
Ciclofosfamida Doxorrubicina Metotrexato
Busulfn Cisplatino Bleomicina
Melfaln Carboplatino 5-Fluorouracilo
Clorambucil Actinomicina-D
Dacarbazina Mercaptopurina
Procarbazina Vincristina
Ifosfamida
Tiotepa
Mostaza de nitrgeno
Trasplante ortotpico de tejido ovrico criopreservado en mujeres con cncer 195
minal, y edad avanzada incrementan el riesgo
de dao gonadal.
3. Indicaciones para la criopreservacin
de tejido ovrico
En la Tabla II, se detallan las indicaciones
para la criopreservacin de tejido ovrico en
caso de enfermedades malignas o de trastor-
nos benignos. Las indicaciones oncolgicas
no han sufrido grandes modicaciones desde
nuestra revisin publicada en 1998 (5). Los
tratamientos conservadores de la fertilidad en
el caso de enfermedades ginecolgicas/onco-
lgicas slo tienen sentido si el tero puede
ser preservado durante la ciruga. En este gru-
po se incluiran casos de carcinoma cercival
precoz, carcinoma vaginal precoz, adenocar-
cinoma endometrial precoz, tumores ovricos
border-line y algunos casos seleccionados de
carcinoma ovrico unilateral (estadio IA).
El trasplante de clulas madre hemato-
poiticas o el trasplante de mdula sea, tanto
para tratar patologas malignas como benig-
nas, son otras de las indicaciones para la crio-
preservacin de tejido ovrico. De hecho, el
trasplante de mdula sea se est empleando
cada vez ms en trastornos benignos, como
enfermedades hematolgicas (anemia falci-
forme, talasemia mayor y anemia aplstica) y
enfermedades autoinmunes que no responden
a la terapia inmunosupresora (lupus eritema-
toso sistmico y trombocitopenia autoinmu-
ne). Otras enfermedades benignas, como la
endometriosis severa recurrente o los tumores
ovricos mucinosos, son tambin posibles in-
dicaciones para la criopreservacin ovrica.
4. Autotrasplante de tejido
ovrico humano congelado
Los casos publicados de autotrasplante de
tejido ovrico humano congelado, tanto en
lugar ortotpico como heterotpico, se resu-
men en la Tabla III. En ella se detalla, para
cada caso, la edad de la paciente antes de la
congelacin de tejido ovrico, si la paciente
recibi quimioterapia antes de la congela-
cin, las indicaciones para la criopreservacin,
el tamao y lugar de implantacin del tejido
trasplantado, el tiempo transcurrido desde el
trasplante hasta la recuperacin de la funcin
ovrica y los resultados obtenidos con el tras-
plante (21, 24, 3, 14, 22, 23, 7, 9, 10, 19,
26, 33, 4).
5. Autotrasplante ortotpico de
tejido humano criopreservado
En teora, el trasplante ortotpico permiti-
ra conseguir una concepcin natural, siempre
y cuando las trompas de falopio permanezcan
intactas. En el ao 2000, Oktay y Karlikaya
publicaron el trasplante por va laparoscpica
de tejido ovrico congelado en el peritoneo
plvico de una mujer de 29 aos que haba
sufrido una ooforectoma bilateral a causa de
una menometrorragia intratable (21). La pa-
ciente fue estimulada con gonadotropinas a
las 15 semanas y a los 10 meses postrasplante.
El desarrollo folicular se demostr por ultra-
sonografa y se produjo una ovulacin en res-
puesta a la administracin de hCG.
Radford y col. (2001) describieron el ca-
so de una mujer de 36 aos con linfoma de
Hodgkin, tratada previamente con quimio-
terapia, cuyo tejido ovrico fue criopreser-
vado 4 aos despus de la quimioterapia. El
anlisis histolgico del tejido revel una po-
bre reserva de folculos primordiales debido
a la quimioterapia previa. Ocho meses pos-
trasplante, se detectaron niveles de estradiol
y disminuyeron los niveles de FSH y LH.
La paciente experiment una menstruacin,
pero un mes ms tarde las concentraciones de
FSH y LH volvieron denitivamente a nive-
les menopusicos.
Tabla II
Indicaciones para la criopreservacin de tejido ovrico en caso de enfermedades malignas y benignas
Malignas Benignas
a) Enfermedad extraplvica:
Cncer de hueso (osteosarcoma - sarcoma
Ewing)
Cncer de mama
meianoma
Neurobiastoma
Cncer de coion
b) Enfermedad plvica:
No ginecolgica
Sarcoma de pelvis
Sacroblastoma
Rabdomiosarcoma
Tumores sacros
Tumores recto-sigmoides
Ginecolgica
Carcinoma cervicai precoz
Carcinoma vaginai precoz
Carcinoma vuivar precoz
Adenocarcinoma endometriai precoz
Casos seieccionados de carcinoma ovrico
(estadio IA)
1umores ovricos border-line
c) Enfermedad sistmica:
Iinoma de Hodgkin
Iinoma no-Hodgkin
Ieucemia
Meduloblastoma
a) Ovariectoma uni/bilateral:
1umores ovricos benignos
Indometriosis severa y recurrente
Portadores de mutaciones BRCA-1 o BRCA-2
b) Riesgo de menopausia precoz:
Sndrome de 1urner
Historia amiiiar
Inermedades benignas que requieren qui-
mioterapia: enfermedades autoinmunes (lupus
eritematoso sistmico, artritis reumatoide, en-
fermedad de Behet, Wegener)
c) Trasplante de mdula sea:
Inermedades hematoigicas benignas: anemia
falciforme, talasemia mayor, anemia aplstica
Enfermedades autoinmunes refractarias a terapia
inmunosupresora (lupus eritematoso sistmico,
trombocitopenia autoinmune)
En el ao 2004, nuestro equipo public el
primer caso con xito de trasplante de tejido
ovrico humano criopreservado (7), en el que
se logr una gestacin a trmino con un recin
nacido vivo y sano. En 1997, la paciente fue
diagnosticada de un linfoma de Hodgkin es-
tadio IV. Antes del inicio de la quimioterapia,
se obtuvieron cinco biopsias por va laparos-
cpica de corteza ovrica del ovario izquierdo,
que fueron congeladas. La paciente recibi
quimioterapia hbrida desde agosto de 1997
hasta febrero de 1998, seguida de radioterapia
supradiafragmtica (38 Gy).
En el ao 2003, la paciente fue considerada
libre de enfermedad y se llev a cabo el tras-
plante. Siete das antes del trasplante se reali-
z una laparoscopia a n de crear una ventana
peritoneal bajo el hilio ovrico derecho, me-
diante una incisin larga y coagulacin de los
bordes, para inducir la neovascularizacin en
el lugar de reimplantacin. En una segunda
laparoscopia, parte del tejido congelado (una
pieza grande y 35 fragmentos pequeos) fue
trasplantado en la ventana peritoneal prepara-
da. Cuatro meses y medio ms tarde, se reali-
z una laparoscopia para vericar la viabilidad
del trasplante ortotpico y, al mismo tiempo,
trasplantar los restantes 32 fragmentos ov-
ricos. De esta manera, pudimos observar la
presencia de una estructura folicular en el lu-
gar donde el tejido haba sido reimplantado,
que se encontraba claramente fuera del ova-
rio nativo. El anlisis mediante tincin vital
uorescente e imnunohistoqumica de una
biopsia del tejido trasplantado revel la pre-
sencia de folculos primordiales viables y una
estructura folicular con clulas positivas a la
inhibina A en el tejido trasplantado (7).
Entre los 5 y 9 meses postrasplante, las
concentraciones de FSH, 17 -estradiol y pro-
gesterona demostraron la recuperacin de los
ciclos ovulatorios. A los 11 meses postrasplan-
te, la paciente logr una gestacin mediante
concepcin natural. Por ultrasonografa trans-
vaginal se observ el desarrollo de un folculo
de 18 x 22 mm fuera del ovario nativo du-
rante el ciclo que dio lugar a la gestacin. Ese
mismo da, el nivel de estradiol fue de 156
pg/ml y la progesterona 0 ng/ml. Tras el par-
to, la paciente ha continuado experimentando
ciclos ovulatorios cada 5-6 semanas, y el te-
jido ovrico sigue siendo funcional tres aos
despus del trasplante.
En el ao 2006, Donnez y col. publica-
ron la restauracin de la funcin ovrica tras
el trasplante ortotpico (intraovrico y para-
ovrico) de tejido ovrico congelado antes de
realizar un trasplante de mdula sea en una
mujer de 21 aos con anemia falciforme (9).
Treinta y nueve pequeos fragmentos ovri-
cos fueron descongelados y trasplantados en el
ovario (24 cubos) y en una ventana peritoneal
(15 cubos). Mediante ultrasonografa transva-
ginal y mediciones secuenciales de FSH, LH,
17-estradiol y progesterona, se evidenci el
inicio de un ciclo ovulatorio 4 meses y medio
despus de la reimplantacin del tejido ovri-
co. El intervalo de tiempo entre el trasplante
y la aparicin de ovulaciones fue similar al
caso anterior. La paciente desarroll 3 ciclos
en total, demostrados por el desarrollo de un
folculo y la elevacin de los niveles de estra-
diol. Los picos de estradiol nunca superaron
los 55 pg/ml y la FSH ascendi a 40 mUI/ml
entre ciclos. Sin embargo, tras estos 3 ciclos,
las concentraciones de LH y FSH volvieron a
niveles de fallo ovrico. Se decidi reimplan-
tar en el ovario los 30 cubos restantes y tratar
a la paciente con agonistas GnRH, para dis-
minuir los niveles de LH y FSH. La pacien-
te experiment un primer ciclo ovulatorio 4
meses despus de la reimplantacin. El nivel
preeovulatorio de estradiol fue de 120 pg/ml,
el folculo midi 20 mm antes del pico de LH
y la progesterona fue de 14,7 ng/ml en la fase
ltea media.
Recientemente, en nuestro equipo hemos
aplicado una tcnica similar a la que emple
Silber y col. (2005) para el trasplante de tejido
cortical ovrico fresco entre gemelas monoci-
gticas, en una mujer que se haba sometido
a un trasplante de mdula sea y a dos ciclos
de agentes alquilantes, para tratar un linfoma
no Hodgkin (10). Un ao despus de la qui-
mioterapia de primera lnea, un ovario fue ex-
tirpado y su corteza criopreservada. El anlisis
histolgico revel la presencia de folculos
primordiales normales. Seis piezas de crtex
ovrico de 10 x 4,5 mm fueron trasplantadas
en el ovario restante tras disecar y eliminar
su propio tejido cortical. Cinco meses despus
se observ la aparicin de un folculo maduro
(21 mm) y un incremento en los niveles de
estradiol (194 pg/ml). La paciente desarroll
ciclos ovulatorios cada 5 semanas, alcanzando
el estradiol preovulatorio valores entre 210 y
356 pg/ml.
En el ao 2005, Meirow y col. publicaron
el nacimiento de un recin nacido vivo tras
el autotrasplante ortotpico de tejido ovri-
co criopreservado en una paciente con meno-
pausia precoz postquimioterapia. Ocho meses
despus del trasplante, la paciente menstru
espontneamente. El incremento en los nive-
les de hormona anti-Mlleriana y de inhibi-
na B concord con la presencia de folculos
pequeos en crecimiento y con una ovulacin
respectivamente. A los 9 meses postrasplante,
la paciente tuvo una segunda menstruacin
espontnea. Tras un ciclo natural modicado,
se recuper un ovocito maduro, que se fecun-
d in vitro, y el embrin de 4 clulas resul-
tante se transri dos das ms tarde. La pa-
ciente logr una gestacin a trmino con un
recin nacido vivo sano. La posibilidad de que
el ovocito que dio lugar a la gestacin provi-
niese del ovario nativo es muy baja, dada la
menopausia precoz desarrollada tras las altas
dosis de quimioterapia a las que fue sometida
la paciente, mientras que el tejido trasplan-
tado fue congelado tras la administracin de
una quimioterapia convencional de primera
lnea, previa a la quimioterapia de segunda
lnea en altas dosis.
Recientemente, Schmidt y col. (2005) des-
cribieron los resultados de tres casos de auto-
trasplante de tejido ovrico. Las tres pacientes
recuperaron la funcin ovrica tras recibir un
autotrasplante de tejido ovrico, con apari-
cin de menstruaciones, folculos visibles por
ultrasonografa y niveles hormonales norma-
les. Se obtuvieron dos embriones de un total
de 3 ovocitos en metafase II y uno en vescula
germinal, sin llegar a lograr ninguna gesta-
cin tras la transferencia embrionaria.
Demeestere y col. (2006) han publicado
muy recientemente una gestacin tras con-
cepcin natural en una mujer a la que se le
realiz un trasplante ortotpico y heterotpico
de tejido ovrico congelado. El tejido se im-
plant en tres lugares diferentes, obtenindo-
se desarrollo folicular en todos ellos: folculos
preovulatorios en el sitio intraovrico, slo un
folculo dominante en el peritoneo y folculos
menores de 13 mm heterotpicamente en la
pared abdominal. La aparicin de niveles de-
tectables de hCG y la ultrasonografa conr-
maron la presencia de una gestacin intraute-
rina, que naliz en un aborto a las 7 semanas
por aneuploida. Es interesante sealar que
Demeestere y col. (2006) observaron niveles
normales de FSH tras el trasplante de tejido
ovrico criopreservado. Segn los autores, este
hecho se puede deber a que la paciente era jo-
ven y al nmero elevado de fragmentos de
tejido ovrico trasplantados (4), que podran
explicar una rica reserva folicular.
6. Autotrasplante heterotpico de
tejido humano criopreservado
Slo hay seis casos publicados de auto-
trasplante heterotpico de tejido humano
congelado. Callejo y col. (2001) evaluaron la
funcin a largo plazo tras el trasplante hete-
rotpico de tejido criopreservado, aunque no
se pudo extraer ninguna conclusin de su es-
tudio debido al estado perimenopusico de la
paciente en el momento de la criopreservacin
del tejido ovrico.
En el ao 2004, Kim y col. describieron
el caso de una mujer de 37 aos a la que se
le realiz un trasplante heterotpico (msculo
rectal y pectoral) de tejido ovrico congelado
(14). A las 14 semanas postrasplante, se de-
mostr la restauracin de la funcin endocri-
na. Sin embargo, 28 semanas postrasplante, el
cese de la funcin ovrica fue probado por las
altas concentraciones de FSH (62-99 IU/L) y
los bajos niveles de estradiol.
Ese mismo ao, Oktay y col. (2004) publi-
caron el trasplante subcutneo de tejido ov-
rico criopreservado en la pared abdominal. Se
obtuvo un embrin de 4 clulas a partir de 20
ovocitos recuperados del trasplante, pero no
se logr ninguna gestacin tras la transferen-
cia embrionaria.
En el ao 2005, Schmidt y col. describie-
ron dos casos de trasplante mixto (heterotpi-
co y ortotpico), al igual que hizo Demeestere
y col. en el ao 2006. Estos estudios han sido
reseados en la seccin de autotrasplante or-
totpico.
Wolner-Hanssen y col. publicaron el auto-
trasplante subcutneo de tejido congelado en
el antebrazo (33). Tras el trasplante, se logr
el desarrollo de dos folculos, pero slo hasta
un dimetro mximo de 12,6 y 6,7 mm res-
pectivamente, y el trasplante sobrevivi du-
rante 7 meses.
Muy recientemente, Oktay (2006) ha des-
crito una gestacin postrasplante heterotpi-
co de tejido ovrico criopreservado, pero que
tuvo su origen en el ovario nativo.
En los estudios publicados sobre trasplante
heterotpico, se ha conseguido desarrollo fo-
licular, pero con folculos siempre menores de
15 mm. Segn Wolner-Hanssen y col. (2005)
y Oktay y col. (2004), la exposicin del teji-
do trasplantado a una temperatura y presin
subptimas (diferentes de las de la cavidad
abdominal) podra haber interferido en el de-
sarrollo folicular y comprometido la calidad
ovocitaria.
7. Conclusin
Existen varias opciones para preservar la
fertilidad en pacientes con cncer: congelacin
de embriones, de ovocitos y de tejido ovrico.
Aunque la congelacin de tejido ovrico se
considera todava una tcnica experimental,
el futuro de la preservacin de la fertilidad
en mujeres con cncer es prometedor. Los re-
cientes xitos tras el autotrasplante de tejido
ovrico congelado, en los que se obtuvieron
gestaciones a trmino con recin nacido vivo y
sano, han reforzado la importancia de estable-
cimiento de bancos de tejido ovrico humano.
Muchos estudios interesantes se estn llevan-
do a cabo para resolver los problemas actuales
de la tcnica de congelacin y trasplante, me-
jorando su ecacia. La aparicin de problemas
ticos cada vez ms complejos es inevitable
con la aplicacin de las nuevas tecnologas en
ser humano. Sin embargo, los esfuerzos con-
tinuos para mejorar las estrategias actuales y
desarrollar otras nuevas, beneciarn a mu-
chas mujeres y nias que se enfrentan a un
diagnstico de cncer y el consiguiente riesgo
de menopausia precoz inducida y prdida de
fertilidad.
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22. CUIDADOS PALIATIVOS
EN MUJERES EMBARAZADAS
Carlos Centeno Corts
1. Introduccin
Los cuidados paliativos son un tipo espe-
cial de atencin que se dispensa a los pacien-
tes con cncer avanzado y terminal. Segn los
principios o losofa de los cuidados paliati-
vos la atencin en estas situaciones pretende
ser integral, abarcando todas las circunstan-
cias que se ven afectadas por el curso de la
enfermedad. Se atienden as aspectos fsicos o
sintomticos, psicolgicos o emocionales, es-
pirituales, sociales o del entorno familiar, etc.
En los cuidados paliativos el objetivo no se
centra exclusivamente en el paciente, sino que
tambin se intenta aliviar el sufrimiento en
las personas que lo rodean. Con ms motivo,
cuando se contempla el cncer avanzado en
una mujer embarazada los cuidados paliativos
abarcarn la atencin del embrin o del recin
nacido. Los cuidados paliativos se adminis-
tran habitualmente por medio de un equipo
multidisciplinar en el que se integran los dife-
rentes profesionales que intervienen en el cui-
dado del paciente. Cuando se trata de cncer
y embarazo, este equipo se ver liderado por
especialistas en Ginecologa pero contar con
la ayuda de consultores en Medicina Paliativa
especializados en control de sntomas y en los
aspectos emocionales del cncer y de la mu-
jer embarazada. Cuando sea necesario, otros
miembros del equipo de cuidados paliativos
podrn aportar su experiencia: trabajadores
sociales, capellanes, sioterapeutas, etc.
Durante el embarazo se diagnostica cncer
en una de cada 5.000 mujeres embarazadas,
o entre cada 1.000 segn otras estimaciones.
Afortunadamente la mayora de los casos de
cncer diagnosticados durante el embarazo
son tumores en estadios iniciales. La inciden-
cia de cncer metastsico es desconocida. La
literatura disponible sobre cuidados paliati-
vos y embarazo es escasa, pero algunos autores
se han ocupado de esta problemtica recien-
temente. En este trabajo se repasarn algunas
situaciones en las que pueden requerirse cui-
dados paliativos durante el embarazo. Aun-
que se tratar principalmente sobre el modo
de aplicar tratamientos sintomticos durante
el embarazo, tambin se har referencia, de un
modo sucinto, a la situacin que se presenta
cuando una mujer embarazada fallece. Por l-
timo, se comentarn brevemente los cuidados
paliativos del non-nato gravemente enfermo y
del neo-nato en el postparto inmediato.
202 Carlos Centeno Corts
2. Soporte vital de la mujer
embarazada con muerte cerebral
Cuando una mujer embarazada se encuen-
tre en situacin terminal los avances de la Me-
dicina podran permitir mantener un soporte
vital de la enferma que preserve el funciona-
miento de su organismo, incluso ms all de
la muerte cerebral, con la intencin de que
la criatura sobreviva al fallecimiento de la
madre. En este caso el parto se provocara en
cuanto el proceso de maduracin del feto le
permita vivir de un modo independiente con
la ayuda de asistencia mdica adecuada.
Se entiende que los cuidados que necesita
una mujer en muerte cerebral son ms pro-
piamente cuidados intensivos que cuidados
paliativos. En primer lugar se atender al
soporte respiratorio y, en este contexto, se
intentar mantener la hipocapnia siolgica
del embarazo. Una complicacin frecuente en
cordados intensivos es el distrs respiratorio
del adulto, que requerir tratar con presiones
positivas a la paciente con efectos poco estu-
diados o desconocidos en el feto. El soporte
circulatorio ir encaminado a mantener la
tensin arterial en cualquier caso. Se evitar
el empleo de vasopresores o dosis altas, por el
riesgo de que la vasoconstriccin generalizada
pueda afectar al feto. Ser necesario adminis-
trar terapia hormonal sustitutiva y mantener
la temperatura corporal en torno a 37, previ-
niendo la hipertermia central o infecciosa que
pudiera ser causa de muerte fetal. El aporte
calrico se situar en torno a 2.500 caloras al
da, por el medio que menos riesgos presente
para el feto: sonda nasogstrica, gastrostoma
o nutricin parenteral.
En estas circunstancias, el papel de un
equipo de cuidados paliativos ser el apoyo
familiar y la prevencin de un duelo compli-
cado. En un medio de cuidados intensivos, la
dinmica de trabajo de un equipo de cuida-
dos paliativos puede ser de utilidad puesto
que los especialistas que lo componen pueden
compartir su experiencia con los profesionales
de cuidados intensivos y facilitar la comuni-
cacin u organizar reuniones familiares en el
tiempo que dure este proceso.
3. Control de sntomas en la mujer
con cncer embarazada
Durante el embarazo los sntomas fsicos
de un paciente con cncer no tienen por qu
ser ni ms complejos ni ms intensos que en
otras situaciones. Sin embargo, la dicultad
radica en que habr que combinar el alivio
de sntomas en la madre con procurar evitar
cualquier riesgo teratognico en el feto. Du-
rante el primer trimestre no se debera usar
medicacin de la que no haya datos sucientes
de seguridad, a menos que se hayan empleado
todos los dems recursos disponibles o que nos
encontremos en una situacin crtica. Aunque
las mismas consideraciones son vlidas para el
segundo y tercer trimestres, debe tenerse en
cuenta que el riesgo de dao fetal slo se ha
documentado con frmacos muy concretos.
3.1. Tratamiento del dolor
El tratamiento del dolor en la mujer em-
barazada sigue tambin la escalera analgsica
de la OMS. El paracetamol es el medicamento
de eleccin dentro del primer escaln. Ante el
dolor moderado se puede prescribir paraceta-
mol hasta un gramo cada 6 horas va oral. El
cido acetilsaliclico, en cambio, se puede con-
siderar contraindicado: facilita hemorragias
periparto, inhibe las prostaglandinas y puede
retardar el momento de dar a luz. Respecto a
otros analgsicos no esteroideos pueden usarse
en el segundo y tercer trimestres, pero no se
recomiendan despus de las 34 semanas por
el riesgo de oligohidramnios y por facilitar el
cierre del ductus arterioso provocando hiper-
tensin pulmonar.
Cuidados paliativos en mujeres embarazadas 203
En situaciones de dolores moderados puede
utilizarse codena, aunque conviene evitarla
en el primer trimestre. Respecto al tramadol
y la buprenorna, no hay datos disponibles de
toxicidad para el feto.
El dolor intenso debe tratarse en cualquier
caso con medicacin de tipo opioide. Hay
que desmentir que los opioides sean terato-
gnicos. El nico peligro conocido para este
tipo de analgsicos es que su retirada o el re-
traso en la administracin de las dosis podra
provocar un sndrome de abstinencia fetal o
neonatal con compromiso vital. La naloxona,
por la gravedad del sndrome de abstinencia
a opioides inducido en el feto, no debe uti-
lizarse, salvo en casos imprescindibles, para
tratar toxicidad opioide grave. La morna es
el opioide cuyo uso es mejor conocido durante
el embarazo. La pauta de dosis inicial de mor-
na 10 mg, cada 4 horas, va oral, es segura y
puede recomendarse. Por su vida media corta,
la morna siempre ha de administrarse cada
4 o, a lo sumo, 6 horas. No cada 8 o 12 horas
como algunos colegas prescriben. Tambin
existen preparados de morna retardada, que
permiten su administracin cada 12 horas:
comprimidos de 30 mg de morna de libera-
cin controlada, cada 12 horas, va oral, sera
una pauta correcta para empezar. Si se necesita
administrar la medicacin por va parenteral,
con la morna debera utilizarse la va subcu-
tnea, y en ese caso hay que recordar que la
potencia de la morna parenteral es el doble
aproximadamente que la de la morna oral.
Tambin hay experiencia sobre el empleo
de metadona durante el embarazo ya que es el
frmaco habitual en pacientes que siguen pro-
gramas de deshabituacin opioide durante la
gestacin. No se han visto problemas especia-
les de manejo de metadona en embarazadas,
pero, como particularidad, conviene tener en
cuenta que por la farmacocintica especial de
este frmaco y su capacidad de acumulacin,
el sndrome de abstinencia, en caso de presen-
tarse despus del nacimiento, lo hace tarda-
mente, pudiendo aparecer hasta 1-2 semanas
despus del parto. Si el dolor a tratar es neu-
roptico, tambin la metadona en estos casos
puede ser el opioide de eleccin, por interac-
cionar con receptores especcos que intervie-
nen en el dolor neuroptico y en el desarrollo
de la tolerancia analgsica.
Tambin hay experiencia del uso seguro de
oxicodona pura el dolor en pacientes embara-
zadas. Sobre otros opioides, por ejemplo fen-
tanilo en parche transdrmico o en adminis-
tracin oral transmucosa, o hidrocodona, no
hay suciente experiencia.
El dolor difcil, especialmente, el dolor con
caractersticas neuropticas, puede necesitar
estrategias adicionales, como el uso de medi-
cacin adyuvante. Los antiepilpticos se aso-
cian con defectos congnitos, por eso en caso
de ser imprescindible su uso deberan em-
plearse a dosis mnimas y en cualquier caso en
monoterapia. Entre estos frmacos, la gaba-
pentina, hoy en da puede considerarse como
el adyuvante de eleccin asociado a morna
en el dolor neuroptico por cncer. Sin em-
bargo, en el embarazo todava no se dispone
de experiencia suciente para recomendarlo.
Los antidepresivos tricclicos, que tambin
se emplean en estas circunstancias, se asocian
con defectos congnitos. En caso de ser im-
prescindible utilizarlos, es preferible utilizar
nortriptilina en dosis nica nocturna.
3.2. Proteccin gstrica y otros
sntomas gastrointestinales
Se contraindica el empleo de omeprazol du-
rante el embarazo. Sobre la famotidina no hay
datos sucientes. El isoprostol es una prosta-
glandina y, por tanto, no debe utilizarse por-
que puede precipitar contracciones.
La saciedad precoz puede considerarse uno
de los sntomas ms prevalentes en el em-
barazo. Adems, en las pacientes con cncer
puede asociarse al sndrome de aplastamiento
gstrico en caso de tumores localizados en el
rea gastrointestinal o metstasis hepticas.
En estos casos el medicamento de eleccin
es la metoclopramida (10 mg, va oral, has-
ta cada 6-8 horas). En caso de ser necesario
podra administrarse, a las mismas dosis, por
va parenteral o incluso en infusin continua
subcutnea o intravenosa. Como alternativa
tambin puede utilizarse cisaprida: aunque
sea ms potente hay menos datos disponibles.
Estas mismas indicaciones pueden servir para
las nuseas y los vmitos. Aunque el medi-
camento de eleccin puede considerarse la
metoclopramida, como alternativa para los
vmitos incoercibles, el haloperidol a dosis
bajas, 1 mg va oral hasta cada 6 horas, por
ejemplo, puede ser una buena opcin. El on-
dansetron y frmacos de esta misma familia
pueden emplearse tambin durante el emba-
razo y de hecho se utilizan para tratar los v-
mitos resistentes en la emesis gravdica.
Los corticoides se utilizan ampliamente
en el control de diversos sntomas, pero en el
embarazo se asocian a malformaciones y alte-
raciones hormonales en el feto. En caso de ser
imprescindibles, la prednisona puede conside-
rarse el opioide de eleccin por ser ms siol-
gico y por metabolizarse antes de pasar la pla-
centa. En pacientes con sntomas de obstruc-
cin intestinal puede ser necesario realizar una
radiografa simple de abdomen para conrmar
el diagnstico. Toda exploracin radiogrca
debera evitarse durante el primer trimestre.
Transcurrido este tiempo, puede considerarse
exploracin de bajo riesgo. En todo caso debe-
ran justicarse los motivos por los que se rea-
liza y se debe documentar en la historia clnica
el da en el que se efecta esta prueba.
3.3. Estreimiento
El nico laxante que debe evitarse durante
el embarazo es el aloe. Para tratar el estrei-
miento por opioides son de eleccin los laxan-
tes osmticos del tipo de la lactulosa o los po-
lietilinglincoles.
3.4. Anorexia
En contra de lo que se podra imaginar la
malnutrucin materna no se asocia a aumen-
to de mortalidad perinatal, mayores defectos
congnitos o menor desarrollo intelectual. Es-
tudios desarrollados en Holanda, alrededor de
los aos cuarenta, as lo demostraron. Es claro,
sin embargo, que la malnutricin materna s
se asocia a bajo peso al nacer.
La anorexia es un sntoma de los ms preva-
lentes durante el cncer avanzado. En caso de
ser necesario puede utilizarse metoclopramida
como medicamento de eleccin. El acetato de
megestrol, por ser una hormona, est contra-
indicada: hay poca experiencia y los datos de
los que se dispone son contradictorios. Por este
motivo la Agencia Federal del Medicamento
Americana lo incluy en la lista de medica-
mentos de alto riesgo durante el embarazo.
Sobre los corticoides puede considerarse lo
que se ha dicho ya, y en cualquier caso habr
que sopesar el riesgo frente al posible benecio
del paciente. Sobre los canabinoides slo hay
datos preliminares y no se puede recomendar
su empleo para tratar la anorexia ni durante el
embarazo ni fuera de l.
En caso de ser necesaria la nutricin paren-
teral deben considerarse los riesgos que com-
porta en cuanto infecciones y otros problemas
con las vas de administracin. En cualquier
caso conviene recordar que en el cncer avan-
zado ningn estudio ha demostrado que la ad-
ministracin de nutricin por va invasiva re-
sulte en aumento de peso o mejora en la ano-
rexia, dado que habitualmente la anorexia en
el cncer viene vehiculizada por la existencia
de un estado inamatorio generalizado, me-
diado por citoquinas, que implican un estado
hipercatablico, en el que mayor nutricin no
se traduce en aumento de peso.
Cuidados paliativos en mujeres embarazadas 205
3.5. Disnea
La utilidad de los opioides para tratar la
sensacin de falta de aire que acompaa el
cncer avanzado, en muchas ocasiones, est
bien documentada. En estas circunstancias las
dosis de morna que se recomiendan suelen
ser inferiores a las dosis de inicio para tratar
el dolor por cncer. Dosis tan bajas como 5
mg cada 4 horas, por va oral, o 3 mg cada 4
horas, por va subcutnea, se asocian con un
alivio ecaz de la sensacin de falta de aire. Si
es necesario tratar un componente de bron-
coespasmo con broncodilatadores, suele reco-
mendarse el empleo de salbuterol.
3.6. Ansiedad
El diazepan, una de las benzodiacepinas
ms representativas, puede provocar proble-
mas en el recin nacido cuando se consume
al nal del embarazo. Es conocido el sndro-
me de abstinencia al valium que se presenta
habitualmente en los primeros das del naci-
miento. En cualquier caso no debera usarse
diazepan en el primer trimestre, ya que exis-
ten datos contradictorios sobre la posibilidad
de que se asocie a malformaciones. Respecto
a otras benzodiacepinas debera aplicarse lo
mismo que para el valium por extensin. En
resumen, durante el embarazo pueden utili-
zarse en dosis bajas y con prudencia, procu-
rando discontinuar su uso de un modo muy
progresivo y, siempre, un tiempo antes del
nacimiento.
3.7. Sntomas depresivos
El metilfenidato, un psicoestimulante de
la familia de las anfetaminas, se ha utilizado
para tratar la narcolepsia en mujeres embara-
zadas sin encontrarse un aumento del riesgo
fetal. En el cncer avanzado el metilfenidato
se ha utilizado en la depresin retardada con
hipoactividad o cuando hay un componente
importante de astenia. Tambin hay experien-
cia con el empleo de antidepresivos inhibido-
res de la recaptacin de serotonina durante el
embarazo. Cuando sea necesario puede uti-
lizarse sertralina como frmaco de eleccin
de esta familia. Tambin se han utilizado la
uoxetina y la paroxetina sin encontrarse efec-
tos teratgenos.
4. Cuidados paliativos perinatales
Cuando durante el embarazo se establece
un diagnstico de una anormalidad que pue-
de comprometer la vida o de la existencia de
una grave limitacin en el non-nato, ofrecer la
intervencin y el apoyo de cuidados paliativos
perinatales puede ser la ayuda necesaria para
llevar adelante el embarazo. Cuando el diag-
nstico y el pronstico son inequvocos, las
familias pueden efectuar una directiva avan-
zada para el nio, estableciendo que reciba
cuidados paliativos al nacer sin tratamientos
agresivos o soporte vital.
Los objetivos de los cuidados paliativos pe-
rinatales son ayudar a las familias en el proce-
so de toma de decisiones, considerando siem-
pre sus valores y teniendo cuenta los criterios
bioticos que rigen en Medicina. Ayudar a la
familia a mantener la esperanza es tambin
fundamental mientras se preparan tanto para
el nacimiento como para vivir la prdida del
hijo que vivir tan slo unas horas o breves
das.
Bibliografa
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23. CNCER Y EMBARAZO.
DILEMAS TICOS
Pilar Len Sanz
Pocas situaciones en medicina plantean un
reto de la magnitud de la del cncer durante
el embarazo. Su diagnstico puede ser devas-
tador para la paciente y para la familia. Sobre
todo porque de forma ms o menos inmedia-
ta esa posibilidad se nos representa como un
enfrentamiento entre la vida de la madre y la
del no nacido.
Afortunadamente, la coincidencia de cn-
cer y embarazo no es frecuente
1
. Sin embargo,
tratar acerca de cuestiones ticas del cncer y
embarazo en general, supone referirnos a rea-
lidades muy diversas. Es diferente cuando el
diagnstico de cncer se hace en el primer o
durante el segundo y tercer trimestres del em-
barazo; los planteamientos variarn segn el
cncer sea hormono-dependiente o tenga un
grado de malignidad o agresividad mayor o
menor.
Para el profesional, la consideracin del
cncer en el embarazo plantea dilemas no pe-
queos: a la objecin al aborto, se une la ob-
jecin a administrar a una mujer embarazada
tratamientos peligrosos por su teratogenidad;
tampoco es fcil retrasar un tratamiento ur-
gente en una paciente de alto riesgo. A menu-
do, todas las opciones son malas. La preocupa-
cin y la dicultad derivan de la necesidad de
cuidar tanto de la madre como del feto: inten-
tar beneciar a uno sin perjudicar al otro.
Como rpidamente se aprecia, aunque se
trata de una cuestin poco frecuente, hace
referencia a mltiples aspectos difciles de
abordar en el tiempo aqu previsto: Hay
un mayor riesgo de cncer en el embarazo?
Cules pueden ser, desde un punto de vista
tico, las estrategias de diagnstico y trata-
miento? Cul es el efecto del embarazo sobre
el cncer? Cules son las repercusiones del
cncer en futuros embarazos? As, por ejem-
plo, cuando del tratamiento se deriva la in-
fertilidad.
1. Aproximadamente uno de cada 1.000 embarazos (de 0,07 a 0,1%) y los tipos ms comunes son tambin los ms
frecuentes en la mujer en edad reproductiva (cncer de mama, cncer cervical, enfermedad de Hodgkin, melanoma y
leucemia. Una revisin sobre cncer y embarazo en Seminars in Onlology, 16, n. 5, 1989. El ms frecuente sera el
cncer de mama segn Khanr, A., Meziou, M., Bouzid, F., Daoud, J., Frikha, M., Breast cancer and pregnancy: a study
of 3 cases. En Tunis Med. 2005 Dec; 83(12):782-4. Segn Creasman, W. T., Cancer and Pregnancy, en Annals of the
New York Academy of Sciences 2001 943:281-286, sera el cncer de crvix; Pavlidis, N.A., Coexistence of Pregnancy
and Malignancy, The Oncologist, 2002, 7(4):279-287, p. 279.
208 Pilar Len Sanz
Vaya por delante la tesis bsica de esta ex-
posicin: la atencin a la mujer embarazada
con cncer ha de ser multidisciplinar e indivi-
dualizada. Obstetras, onclogos, cirujanos, se
enfrentan a una situacin en la que no existen
protocolos, ni consenso en el abordaje tera-
putico ms adecuado para cada caso. Lo que
s existe es un replanteamiento de la situa-
cin. Los avances cientcos estn demostran-
do que cada vez son menos incompatibles el
tratamiento del cncer y el embarazo.
1. El marco: la tica obsttrica
La obstetricia es un rea especial de la tica
mdica porque en el embarazo y el parto el
mdico no tiene delante, como es lo ordinario,
a un ser humano, sino a dos y, adems, muy
estrechamente unidos por relaciones biolgi-
cas, lazos afectivos y vnculos ticos, como no
se dan en ninguna otra situacin clnica.
El feto, por estar dentro de la madre, es ac-
cesible a la intervencin del mdico slo a tra-
vs de ella. Este hecho radical est en la base
de lo singular de la tica obsttrica, en espe-
cial cuando, como es el caso que aqu trata-
mos, puede ocurrir que los intereses respecti-
vos de feto y madre entren en conicto. Tam-
bin puede haber desacuerdo en cmo mdico
y gestante evalan los riesgos y los benecios
de las intervenciones obsttricas
2
.
2. Los modelos ticos de la relacin
mdico-gestante-feto
Las nuevas tecnologas han cambiado las
relaciones del embrin y del feto con el m-
dico. As pues, el embrin y el feto se hacen
presentes al mdico apenas iniciado el emba-
razo. Es posible detectar sus mensajes bioqu-
micos, analizar sus cromosomas e identicar
sus genes; con la ayuda de la ecografa, po-
demos verlo, medirlo, jar su edad, explorar
sus rganos, obtener registros de sus funcio-
nes, diagnosticar sus malformaciones y en-
fermedades e incluso tratar de curarlas. Hoy,
el mdico se relaciona con madre y feto. Esas
relaciones son ticamente ms ricas y tambin
ms complejas, pues responden a un modelo
de un mdico y dos pacientes en dependen-
cia especial: la dada materno-fetal. El cambio
tiene importantes consecuencias ticas.
Fundamentalmente se consideran dos tipos
de relacin entre el mdico, la gestante y el
feto:
Un modelo unitario, en el que el mdico se
relaciona con la mujer gestante, una paciente
autnoma, capaz y competente. El feto est
en la madre, como parte de su cuerpo. Toda la
capacidad de decisin se concentra en la ma-
dre. Es ella quien determina qu relacin se
establece entre mdico y feto. En este modelo
no se coneren al feto derechos directos.
En cambio, el modelo que contempla la da-
da materno-fetal considera que madre y feto
son dos pacientes verdaderos, cuyo bienestar y
cuyos derechos e intereses apelan por igual y
en directo al mdico. El mdico sabe que ha de
cuidar de los dos pacientes que tiene ante s,
que no puede ser ciego al bienestar y los dere-
chos de uno y otro, que ha de considerar qu es
lo mejor para cada uno de sus dos pacientes. El
acceso del feto a la condicin de paciente multi-
plica las responsabilidades del mdico, tanto en
la concordia como en el conicto. En el modelo
de dos pacientes, es ms explcito el papel que
simultneamente desempea la madre como
duea de s misma y protectora de su hijo.
Las situaciones en que chocan la autonoma
de la madre y el benecio del embrin o feto
no tienen una solucin predeterminada: han
2. Sobre esta cuestin, Herranz Rodrguez, G., Biotica en Obstetricia y Ginecologa, en Comino Delgado, R.,
Lpez Garca, G. (coord.), Obstetricia y ginecologa. Barcelona: Ariel, 2004. 2 ed. pp. 794-796.
Cncer y embarazo. Aspectos tcnicos 209
de ser resueltas constructivamente, tras atenta
consideracin.
De ordinario, cuando la madre acepta a su
hijo no nacido, es indiferente para el mdico
guiarse por uno u otro modelo. Pero cuando
surgen conictos materno-fetales por riesgo
de la salud materna o rechazo del hijo, el m-
dico puede encontrarse en situaciones muy
difciles. Que, bajo la piel de una persona,
pueda existir ms de un ser humano es asunto
que divide a la opinin pblica, a los jueces, a
los lsofos y a los mdicos
3
.
3, Cules son las estrategias ticas en
el diagnstico y en el tratamiento?
La competencia mdica no es cuestin ni-
camente tcnica. La competencia profesional
supone, adems de la competencia tcnica, la
competencia tica, como parte de la lex artis
4
.
La aspiracin del mdico a tratar a los pacien-
tes del mejor modo posible requiere saber
integrar en su prctica, adems de los cono-
cimientos tcnicos, los principios ticos que
rigen la relacin mdico-paciente
5
. Siguiendo
el smil que Claude Bernard aplicaba a la in-
vestigacin experimental, es imposible sepa-
rar la cabeza y la mano. Una mano hbil una
tcnica cada vez ms eciente sin la cabeza
que la dirija, es un instrumento ciego
6
.
El tratamiento del cncer durante el em-
barazo requiere una aproximacin interdisci-
plinar y tiene que considerar las cuestiones de
tica mdica, las creencias de la paciente y as-
pectos emocionales, as como la ansiedad que
genera. Todo ello se superpone a una situacin
ya en s misma delicada.
Vamos a intentar hacer un somero comen-
tario a la distincin entre expectativas y rea-
lidades en los planteamientos diagnsticos y
teraputicos; en segundo lugar, algunas cues-
tiones de tipo profesional; las caractersticas de
la informacin y del consentimiento a las in-
tervenciones en la mujer gestante; para termi-
nar con la consideracin del respeto a la vida,
como fundamento de la actuacin profesional.
4. Expectativas y realidades
El tratamiento del cncer durante el em-
barazo est lleno de imprecisiones en una
medicina dominada por el paradigma de la
evidencia. En muchos casos carecemos de
informacin segura sobre los efectos de las
nuevas drogas en el desarrollo embrionario o
fetal. Las revisiones y las reuniones como la
aqu organizada son recientes. Por lo tanto, no
existen evidencias y tampoco acuerdos sobre
la repercusin en la mujer gestante o en el feto
de la mayora de los tratamientos utilizados
en oncologa.
Hay excepciones: organismos e institucio-
nes que intentan paliar la situacin, como la
Asociacin Italiana de Oncologa Mdica. O
las Guidelines Task Force of the European
Society of Medical Oncology (ESMO) promo-
vidas por Pavlidis (Ioannina University, Hos-
pital in Greece), etc.
7
.
3. Herranz (2004), cit., p. 795.
4. Ahern, SP., La comptence professionnelle du mdecin et lenseignement de lthique. CMAJ 1998;158:903-5.
5. Len Sanz, P., La competencia tica, parte de la competencia profesional, Revista de Medicina de la Universi-
dad de Navarra, 2002; 46 (2): 102-103.
6. Bernard, C., Introduccin al estudio de la medicina experimental. Col. Clsicos de la Medicina. Madrid 1947,
p. 118.
7. The second new guideline initiative is spearheaded by Loibl at the University of Frankfurt. In October 2003,
she called an international meeting, involving surgeons, oncologists, radiologists and breast diagnostic specialists from
MD Anderson in the US, Guys & St Thomass in the UK, the Centro di Riferimento Oncologico in Italy and a number
of German centres, to discuss and draw up international guidelines.
210 Pilar Len Sanz
A este onclogo debemos las llamadas re-
glas de oro para el tratamiento en estas pa-
cientes
8
:
a) intentar beneciar a la madre y conser-
var su vida;
b) intentar curar el cncer;
c) intentar proteger al recin nacido y evi-
tar los daos y efectos secundarios en los
recin nacidos;
d) intentar evitar la esterilizacin en la
madre.
Lo genrico de estos cuatro criterios pone
de maniesto la imprecisin ya comentada.
En las publicaciones ms recientes abundan
los ejemplos en este sentido, aunque tambin
hay que destacar el carcter esperanzador de
los resultados obtenidos. As lo demuestran
la series publicadas de cncer de mama en el
embarazo, que concluyen que puede ser tra-
tado con quimioterapia durante el segundo y
tercer trimestres del embarazo con complica-
ciones mnimas
9
, aunque los riesgos no estn
realmente establecidos. Y la tradicional pro-
hibicin del uso de la radioterapia en el cncer
de mama durante el embarazo, ha dado paso
a protocolos mucho ms abiertos a esta posi-
bilidad
10
.
Con relacin al cncer de crvix diagnos-
ticado durante el embarazo, Sadler y Sykes,
reconocen que debido a la infrecuencia del
cncer cervical en el embarazo, es casi impo-
sible anticipar los datos que puedan denir la
mejor manera de tratar una mujer concreta.
Mientras que Creasman aporta criterios con-
cretos de actuacin
11
.
5. Cuestiones de tipo profesional
Desde un punto de vista tico, la escasez de
evidencias no es el nico problema. Es impor-
tante reconocer las propias limitaciones en la
actuacin clnica. Es ste uno de los mandatos
hipocrticos ms reiterados a travs de la his-
toria: No carece de decoro un mdico que,
al encontrarse en apuro con un enfermo en un
momento dado y quedarse a oscuras por su
inexperiencia, solicite que vengan otros m-
dicos para conocer lo referente al enfermo en
una consulta en comn y para que sean sus co-
laboradores en procurar ayuda
12
. El mdico,
por tanto, ha de abstenerse de actuaciones que
sobrepasen su capacidad y recurrir al colega
competente en la materia.
El tratamiento del cncer durante el emba-
razo exige, salvo excepciones, que sea multi-
disciplinar. La colaboracin y la intercomuni-
cacin de los equipos de oncologa, ciruga y
obstetricia, puede ser vital. De ah la impor-
tancia que adquiere el mandato deontolgico
8. Pavlidis, N. A., Coexistence of Pregnancy and Malignancy, The Oncologist, 2002 August 7 (4), 279-287, p.
279.
9. Berry, D.L., Theriault, R.L., Holmes, F.A., Parisi, V.M., Booser, D.J., Singletary, S.E. Buzdar, A.M., Hor-
tobagyi, G.N., Management of Breast Cancer During Pregnancy Using a Standardized Protocol Journal of Clinical
Oncology, 1999, 17, (3): 855.
10. Antonella Surbone, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (NY) se opone a su uso (Surbone, A., Why
writing on ethics in oncology, en Critical Reviews in Oncology/Hematology, 40 [2], 95-96, 2001/11), mientras
que Sybil Loibl, del Grupo de Cncer de Mama del Hospital Universitario de Frankfurt s la admite (Loibl, S.,
Von Minckwitz, G., Gwyn, K., Ellis, P., Blohmer, J.U., Schlegelberger, B., Keller, M., Harder, S., Theriault, R.L.,
Crivellari, D., Klingebiel, T., Louwen, F., Kaufmann, M., Breast carcinoma during pregnancy, Cancer, 2006, Jan.
15;106[2]:237-46).
11. Sadler, L., Sykes, P., How little is known about cervical cancer in pregnancy?, Annals of Oncology 16: 341343,
2005. Creasman, W. T., Cancer and Pregnancy, en Annals of the New York Academy of Sciences 2001 943:281-286, sera
el cncer de crvix; Pavlidis, N. A., Coexistence of Pregnancy and Malignancy, The Oncologist, 2002, 7(4):279-287.
12. Precepta, 8. Tratados Hipocrticos; tr. Garca Gual, C., Madrid, 1983, 63, pp. 299-318.
de la buena relacin interprofesional, puesto
que el bien de la paciente ha de ser siempre
prioritario
13
.
Sin embargo, el apoyo de otros especialistas
no disminuye ni un pice la responsabilidad
de cada profesional, quien, en denitiva, ha de
tomar las decisiones, no slo amparado en el
equipo, sino segn sus propios conocimientos
de ciencia y de conciencia. La competencia se
entiende, pues, como capacidad de deliberar.
Supone la reexin crtica y el estudio de los
aspectos ticos y tcnicos que facilite la apli-
cacin del tratamiento ms adecuado.
6. Consentimiento informado:
dimensiones ticas
A la paciente le corresponde decidir, en
muchos casos, entre alternativas inciertas y
que suponen un riesgo grande para su propia
vida y la del hijo esperado. Al profesional le
concierne atender con genuina humanidad y
compasin a las gestantes.
Esa atencin conlleva la obligacin de de-
dicar el tiempo necesario a explicar el diag-
nstico, los recursos de que se dispone para
hacer frente al problema, las complicaciones y
resultados que pueden esperarse de cada uno
de ellos, as como los riesgos que pueden afec-
tar a su hijo o a ella, de no seguirse un trata-
miento
14
.
Parte importante de la informacin mdica
ser el pronstico, determinante para la toma
de decisiones. Aunque en estos casos ms bien
hayamos de referirnos a la incertidumbre del
pronstico, puesto que no conocemos con
seguridad los resultados derivados de las di-
versas estrategias teraputicas que se pueden
plantear.
El mdico ha de aceptar de buen grado las
preferencias razonables de la mujer. En las
decisiones de las pacientes y sus familias in-
tervienen circunstancias, valores, deseos... que
hay que respetar y que no siempre conocemos.
Y a las variadas situaciones personales y fami-
liares se une la incertidumbre de los resulta-
dos, lo cual diculta todava ms la eleccin.
Tras la informacin intentar aliviar la tensin
que provoca la espera.
En un artculo publicado en Cancer World
15
que incluye el relato de diversos casos, se des-
cribe el de una mujer embarazada de su pri-
mer hijo que fue diagnosticada de un cncer
de mama muy agresivo. La paciente dio su
consentimiento para que le practicaran un
aborto y as recibir un tratamiento de quimio-
terapia intensivo. El cncer no fue curado y
ella se dola profundamente de haber perdido
al hijo que poda haberle sobrevivido.
Otra paciente, diagnosticada a las 18 se-
manas de cncer cervical (estadio 1B), esper
ms de tres meses para recibir tratamiento y
le provocaron el parto a las 32 semanas; en
otro caso, una mujer gestante a la que diag-
nosticaron un cncer de ovario rechaz el con-
sejo de su gineclogo de ser sometida a una
histerectoma de forma inmediata e incluso
rechaz la quimioterapia. Dijo: No me im-
porta si muero. He intentado tener un hijo
durante 12 aos y no lo he conseguido hasta
ahora. Quiero dejar este hijo a mi marido o a
13. Cdigo de tica y Deontologa Mdica (CEDM). Organizacin Mdica Colegial. Comisin Central de Deon-
tologa, Derecho Mdico y Visado, Madrid, 10 de septiembre de 1999, Artculo 19: 1. El mdico debe abstenerse de
actuaciones que sobrepasen su capacidad. En tal caso, propondr que se recurra a otro compaero competente en la
materia; 3. Si el mdico no fuera consciente de tales deciencias y stas fueran advertidas por otro compaero, ste est
obligado a comunicrselo y, en caso necesario, lo pondr en conocimiento del Colegio de Mdicos, de forma objetiva y
con la debida discrecin. No supone esta actuacin faltar al deber de confraternidad, porque el bien de los pacientes ha
de ser siempre prioritario.
14. Herranz (2004), cit., p. 795.
15. Wagstaff, A., Cancer in pregnancy: the cruellest dilemma, en Cancer World, 2005 Jan. Feb. 14-23.
212 Pilar Len Sanz
mi madre. Estas historias ilustran que no es
sencillo decir esto hay que hacerlo as o de
otra manera.
Conviene recordar que, antes y por enci-
ma de su dimensin legal, el consentimiento
informado es una accin tica que maniesta
la calidad de la relacin entre mdicos y pa-
cientes. La situacin obsttrica es muy espe-
cial, en virtud de la dependencia siolgica
feto-materna y del reconocimiento por parte
del obstetra de considerar pacientes a madre e
hijo. Fuera de las situaciones de urgencia ex-
trema, en las que el mdico deber actuar de
inmediato en servicio de los mejores intereses
de madre y feto, la informacin a la paciente
y la obtencin de su consentimiento han de
recibir una atencin prioritaria, sea cual sea
el nivel socioeconmico o cultural de la pa-
ciente.
Una persona que se siente respetada y que
ha intuido que ella y su hijo van a ser tratados
con dignidad y competencia no parece candi-
data a presentar una querella. El mejor modo
de prevenir las querellas por negligencia o
mala prctica no reside en cumplir los requi-
sitos legales: presentar a la paciente un escrito
informativo, darle una explicacin estndar y
ofrecerle un formulario para la rma
16
. Reside
en mostrar la consideracin que merece.
Pero la informacin no est exenta de di-
cultades: dar malas noticias a una mujer
embarazada es una de las cosas ms duras que
tiene que hacer el mdico.
Adems, la falta de uniformidad en los cri-
terios de los profesionales y la ausencia de es-
tudios concluyentes hace que muchos especia-
listas sean renuentes a ofrecer algunas alterna-
tivas teraputicas (que puedan parecerles ms
inseguras, por ejemplo). Desde un punto de
vista cientco y defensivo- esa postura po-
dra ser sostenible, pero las pacientes reclaman
conocer la situacin y las diversas opciones
puesto que son ellas las que tienen que tomar
decisiones en muchos casos trascendentales.
Adems, las omisiones en la informacin
de las opciones posibles, aunque no todas ten-
gan igual grado de seguridad, pueden resultar
frustrantes para la paciente y su familia y ge-
nera desconanza hacia los profesionales. Hay
publicados numerosos relatos que apoyan esta
idea.
Un caso publicado en 2005 por Christina
Brenne, mujer que estando embarazada fue
diagnosticada de un cncer de mama y que
tras muchas vicisitudes fue tratada durante
los ltimos meses del embarazo, plasma su
descontento respecto a la informacin que
inicialmente le haban ofrecido recomendan-
do a quienes se encuentren en su situacin:
Piensa por ti misma es eso lo que realmen-
te quieres? Siempre hay una segunda, tercera
o incluso cuarta opinin
17
.
A. Surbone llama la atencin sobre la enor-
midad de lo que pedimos a la paciente: tiene
que decidir cuando tiene miedo y est en una
situacin especialmente vulnerable. Y ha de
tener en cuenta mltiples factores. Le pedi-
mos que piense sobre una intervencin qui-
rrgica, a veces, mutilante, como es el caso
del cncer de mama; que decida sobre el inicio
de un tratamiento quimioterpico; que piense
en su relacin con el marido, en la vida de
su hijo o la de ella; que valore las implicacio-
nes prcticas que todo ello va a suponer en su
vida; etc.
Es un deber tico y deontolgico informar
18
y ayudar al paciente, cuando as lo solicita en la
toma de decisiones. Lo cual lleva a considerar
la conocida ccin de la neutralidad del con-
sejo mdico. Se ha de proporcionar la mejor
16. Herranz (2004), cit., p. 795.
17. Wagstaff, A. (2005), cit., p. 18.
18. CEDM, Artculo 25. 1. El mdico deber dar informacin pertinente en materia de reproduccin humana a n
de que las personas que la han solicitado puedan decidir con suciente conocimiento y responsabilidad.
informacin posible, pero sera un abuso de
poder aconsejar?, hay que respetar la autono-
ma del paciente aunque no sea esto lo que la
paciente desea? Si la paciente pregunta: Qu
es lo que en su opinin se debera hacer?
El mdico juega con doble ventaja: es ex-
perto en la materia y no est bajo la presin
a la que estn sometidos, en esos momentos,
las pacientes y sus familias. En pocas decisio-
nes se pide al mdico que ayude ms que en
aquellas en las que hay incertidumbre en lo
que puede pasar. En la prctica, se ha demos-
trado que la forma en que se presenta la in-
formacin inuir en la decisin del paciente.
Cuando el aborto planea como una opcin,
resulta hipottico hablar de neutralidad en la
informacin.
Esos momentos exigen al mdico el arte de
la comunicacin con la paciente. Se requiere
respeto, mesura y humanidad. Resulta cruel
tener que decidir entre el riesgo de la propia
vida y la del hijo esperado, pero la decisin
corresponde, por eso mismo, a cada mujer.
En esta situacin, se advierte, cada vez ms
claramente, la importancia de que la relacin
del mdico, del profesional, con la paciente
sea entendida como una subordinacin del
mdico a los valores de la persona humana.
7. El mdico como un servidor
de la vida humana
No se puede ignorar que, en el contexto
jurdico espaol, el aborto est despenalizado
en caso de grave peligro para la vida o la salud
fsica o psquica de la embarazada, lo mismo
que se puede eliminar al nasciturus que se juz-
ga afectado por graves taras fsicas o psqui-
cas
19
.
La medicina actual participa del pluralismo
tico y de una evolucin de los modelos antro-
polgicos y culturales no siempre respetuosos
con la vida humana (sea la del embrin o la
del adulto), o con la dignidad de todo hombre
(sea sano o discapacitado fsico o psquico).
La Iglesia catlica, aunque ha reconoci-
do la heroicidad de casos como el de la Dra.
Baretta
20
, recomienda, como criterio general,
que hay que evitar toda accin teraputica
cuyo n sea un atentado directo a la vida del
feto
21
. Lo cual es distinto a que esa muerte se
produzca como consecuencia del tratamiento.
En estos casos se aplica el llamado principio
de doble efecto
22
.
La tica profesional de la medicina sigue
imponiendo al mdico el deber de respetar
la vida de todos los seres humanos. Haciendo
eco al juramento hipocrtico, la Declaracin
de Ginebra, de la Asociacin Mdica Mun-
dial, obliga al mdico a mostrar el mximo
respeto a la vida desde su comienzo. El vigen-
te Cdigo de tica y Deontologa Mdica, de
la Organizacin Mdica Colegial, dene al
mdico como un servidor de la vida humana
y seala que slo cuando el aborto se realice
en conformidad con los supuestos despenali-
zados por la ley, no ser sancionado estatuta-
riamente. Lo cual tiene un doble signicado:
mantiene, ms all de la despenalizacin le-
19. La vida del que va a nacer es un bien jurdico que merece una proteccin cualicada, de la que se constituye en
abogado el Estado a travs de un exigente protocolo de certicacin, como consta en la Ley Orgnica 9/1985.
20. Gianna Baretta Molla (1922-1962), beaticada por el Papa Juan Pablo II el 24 de abril de 1994, fallecida des-
pus de haber dado a luz a su cuarta hija y preferir la vida de sta a la propia.
21. Catecismo de la Iglesia Catlica, n. 2263. La legtima defensa de las personas y las sociedades no es una excep-
cin a la prohibicin de la muerte del inocente que constituye el homicidio voluntario.
22. Actuar de forma que no se busque directamente el producir dao a la madre o el feto, es decir, que la accin de
la que resulta el mal sea en s misma buena o indiferente, no moralmente mala; que la intencin del agente sea recta, es
decir, que de verdad no se busque el efecto malo; que el efecto malo proceda de la causa con la misma inmediatez que
el efecto bueno; que haya una razn proporcionalmente grave para permitir el efecto malo.
214 Pilar Len Sanz
gal, la condena tica de la destruccin deli-
berada de la vida humana prenatal y aade
a la condena judicial del aborto que no ha
cumplido los requisitos legales una condena
deontolgica muy grave.
Hoy los avances cientco-tcnicos estn
facilitando ese servicio a la vida por parte de
los profesionales, ya que cada vez son ms
los casos de cncer en los que, por los nuevos
abordajes teraputicos, la supervivencia de la
madre no vara, aunque se nalice el emba-
razo
23
.
8. Conclusiones
Podemos concluir que, en la actualidad, el
mdico se relaciona con madre y feto. Esas re-
laciones son ticamente ms ricas y tambin
ms complejas, pues responden a un modelo
de un mdico y dos pacientes en dependencia
especial: la dada materno-fetal.
La ausencia de protocolos representa un
reto para el profesional, que precisa, adems
de estar al da en los avances cientco-tcni-
cos, acumular datos y experiencias que facili-
ten discernir su signicado. Hoy estamos ante
una situacin menos aciaga de lo que poda
ser hace muy poco tiempo. Seguir mejorndo-
la depender del trabajo de cada uno.
El mdico tiene la obligacin de dedicar
el tiempo necesario para dar una informacin
completa. Y aceptar las preferencias razona-
bles de la mujer.
Se requiere gran humanidad, compasin
y respeto por parte del profesional, ya que,
cualquiera que sea el estado de la ciencia, es-
tas situaciones plantean tambin un doloroso
dilema humano para la mujer gestante y su
familia.
23. Berry, D.L., Theriault, R.L., Holmes, F.A., Parisi, V.M., Booser, D.J., Singletary, S.E., Buzdar, A.U., Hortobagyi,
G.U., Management of Breast Cancer During Pregnancy Using a Standardized Protocol, Journal of Clinical Oncology,
1999, 17, (3): 855.

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