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Introduccin

La definicin de cncer data de 1600 aos A.C. en papiros descubiertos en Egipto, en los que se
describe tcnicas quirrgicas en al menos 8 tipos de tumor observados en la glndula mamaria,
siendo su tratamiento por cauterizacin. Hoy da, el cncer es una preocupacin mundial debido a
que el porcentaje de mortalidad a largo plazo aumentar drsticamente con el paso de los aos
1
.
Este desagradable escenario requiere de nuevas herramientas que permitan la deteccin
temprana, una mejor estratificacin de los diferentes tipos de tumor para guiar la terapia y el
desarrollo de terapias efectivas preventivas.
Se ha descrito que la glndula mamaria del adulto est compuesta por al menos 3 lneas celulares
incluyendo clulas mioepiteliales, clulas de epitelio ductal y clulas de epitelio alveolar. Estos
tipos de clulas son de epitelio de la capa basal de los ductos y los alvolos, lnea del lumen de los
ductos y protenas para la sntesis lctea, respectivamente.
El desarrollo y remodelacin de la glndula mamaria durante la pubertad, embarazo, lactancia e
involucin es compleja y dinmica
2
. Estos procesos incluyen proliferacin celular rpida,
diferenciacin y apoptosis.
Una poblacin de clulas tipo progenitora o clulas madre reside en la glndula mamaria, y podran
satisfacer las necesidades de proliferacin celular y reemplazo celular varias veces. Por anlisis del
estado de metilacin de marcadores polimrficos de DNA en genes ligados al X, Tsai et al.
Mostraron que el tejido completo de lbulos de la glndula mamaria, retiene el mismo patrn de
inactivacin del cromosoma X en todas las lneas celulares. Esto sugiere un origen clonal de la
glndula mamaria. En varios estudios tanto in vitro como in vivo se ha demostrado que las clulas
progenitoras estn en la parte superior de la jerarqua en los linajes de las clulas mamarias
2-6
. Lo
cual determina un importante camino hacia el entendimiento del origen del cncer mamario, y por
lo tanto, al estudio de las clulas progenitoras de la glndula mamaria como dianas teraputicas.
Origen epigentico del cncer mamario
Hilaviki en su estudio sugiere que en el desarrollo del cncer mamario estn involucrados
diferentes mecanismos en el ambiente hormonal fetal, que podran estar relacionados
originalmente in tero y necesariamente tienen que ver con la informacin gentica heredada a
travs de las clulas somticas de madres a hijas, mantenindose as a lo largo de su vida, este
fenmeno es conocido como "epigentica". Las modificaciones epigenticas podran dirigir
cambios en el desarrollo de la glndula mamaria, as como incrementar la vulnerabilidad de
blancos epiteliales para la transformacin maligna
7
. Algunas modificaciones epigenticas que se
pueden presentar en el genoma durante el desarrollo fetal se muestran en la tabla 1.

Las vas propuestas que modifican los efectos del ambiente hormonal fetal o incrementan la
susceptibilidad de cncer mamario en el adulto, han generado la hiptesis de que la exposicin
fetal a estradiol E2, leptina o un inductor de obesidad diettico (OID), la cual induce alto peso al
nacer, modifican las caractersticas heredables de la glndula mamaria por induccin de cambios
epigenticos. Estos cambios son manifestados en el adulto por expresin alterada de, por ejemplo,
ER y MAPK, y por alteracin de la morfologa de glndula mamaria, la cual induce cambios en las
unidades terminales ductales lobulares
7
.
En el trabajo de Hilaviki se concluye que la identificacin de genes blanco alterados
epigenticamente y sus ligandos, podra dirigir estrategias para prevenir esta enfermedad en
algunas mujeres
7
.
Con toda la informacin que se ha generado del origen del cncer mamario, se demuestra que
como tumor slido posee heterogeneidad histolgica y funcional. Debido a esto, las lesiones
genticas tienen un principal papel en el fenotipo del tumor, pero se han acumulado evidencias de
que los subtipos de cncer de mama estudiados podran derivar de diferentes orgenes celulares.
La identificacin de estos blancos es crucial para la deteccin temprana del cncer y para mejor
prediccin del comportamiento del tumor, y ltimamente, podra dirigir terapias preventivas para
individuos con alto riesgo de desarrollar cncer
1
.
Variantes heredadas y aberraciones somticas adquiridas en cncer mamario
La elucidacin de los subgrupos de cncer de mama y sus conductores moleculares requiere
vistas integradas del genoma y transcriptoma de un nmero representativo de pacientes. En un
estudio reciente de Curtis et al. de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido, se present un
anlisis integrado de nmero de copias y de expresin gnica en una muestra inicial de 997
tumores mamarios primarios, y luego la validaron con 995 tumores con seguimiento clnico a largo
plazo. El objetivo principal fue encontrar variantes heredadas -variantes del nmero de copias
(CNVs), los polimorfismos de nucletidos nicos (SNPs)- y aberraciones somticas adquiridas
(CNAs), adems del transcriptoma, las cuales fueron asociadas con la expresin en el 40% de los
genes con el mapeo dominado por cis y trans que actan CNA. Lo cual significa que al comparar
los estudios de variacin genmica con los resultados de expresin gnica, el 40% de las
alteraciones genmicas tenan efecto sobre las alteraciones en los niveles de expresin.
Para poder conocer la expresin gnica en el cncer de mama, la informacin de los CNAs es de
potencial inters, ya que estos actan sobre los niveles de expresin; en el estudio de Curtis se
realizaron anlisis de 10 grupos y detectaron 10 agrupamientos, que sugieren la existencia de 10
subtipos de cncer de mama. Lo cual, comprobaron por medio de un anlisis estadstico de
agrupamiento en 10 clases a las 995 muestras de validacin. En este grupo al parecer existe una
coincidencia a las diferentes agrupaciones que se obtuvieron, es decir, cada subgrupo se
caracteriza por su inestabilidad, por la informacin gentica que presenta respecto a ciertas
regiones del genoma o respecto a ciertos genes que participan en las rutas que se encuentran
desrreguladas, por la aparicin de deleciones en genes que codifican factores de transcripcin,
entre otros.
Este estudio llego a la conclusin de que existen mltiples subtipos cncer de mamario. Tambin
se demuestra que pueden existir variaciones en poblaciones y que utilizando esta clasificacin, la
cual est relacionada con, por ejemplo, los niveles de expresin gnica, se podra facilitar la
identificacin de futuras dianas teraputicas para el cncer mamario. Por otro lado, con estos
hallazgos se puede clasificar a las pacientes de acuerdo al riesgo en alto, las cuales tienen
receptores estrognicos (RE) positivos y otro subgrupo de pronstico favorable desprovisto de
CNA
8
.
En general, con estudios de expresin gnica se podran ofrecer nueva estratificaciones
moleculares del cncer mamario en cada poblacin, derivado del impacto CNA en el transcriptoma.
La variacin gentica heredada y las aberraciones genmicas adquiridas contribuyen a la iniciacin
y progresin del cncer de mama. Aunque CNAs son caractersticas dominantes del cncer
mamario espordico.
Mutaciones conductoras y mutaciones pasajeras en cncer mamario
Todos los tipos de cncer son portadores de mutaciones somticas en sus genomas. Un subtipo
conocido como mutaciones conductoras, confieren una ventaja clonal selectiva en las clulas
cancerosas y son causalmente implicadas en la oncognesis, son mutaciones pasajeras. Las
mutaciones conductoras y el proceso mutacional en el cncer mamario an no est
comprensivamente explorado, es por ello que Stephens y su equipo de trabajo analizaron los
genomas de 100 tumores con cambios somticos en el nmero de copias y mutaciones en los
exones codificantes de genes que codifican protenas. Sorpresivamente, el nmero de mutaciones
somticas vara marcadamente entre los tumores. En este estudio encontraron fuertes
correlaciones entre el nmero de mutaciones, la edad a la cual el cncer era diagnosticado, el
grado histolgico y mltiples caractersticas mutacionales observadas. Las mutaciones conductoras
fueron identificadas en muchos nuevos genes cancergenos incluyendo AKT2, ARID1B, CASP8,
CDKN1B, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 y TBX3. El estudio concluye que en los
tumores analizados se encontraron mutaciones conductoras en al menos 40 genes cancergenos y
73 diferentes combinaciones de genes cancergenos mutados. Los resultados indican una
importante diversidad en esta comn enfermedad.
Los niveles de expresin en cncer mamario encontrados en los diversos subtipos moleculares,
estn fuertemente relacionados con la expresin de RE, receptores de progesterona (RP) y HER2,
los cuales son las ms comnmente empleados. En el estudio anteriormente citado, cabe sealar
que se emplearon tumores con RE en 79 de ellos y 21 los cuales fueron negativos a este receptor,
este dato es muy importante, debido a que el grado histolgico tambin est correlacionado, y nos
indican mal pronstico, por ejemplo, un cncer mamario con grado histolgico III, en ste existe
con mayor frecuencia la asociacin con triple marcador negativo, en estas pacientes el manejo de
la enfermedad es ms complicado que en las grado histolgico i, en el que se observa un patrn
celular definido y RE y RP positivos
8
.
Relacin con la expresin de receptores de estrgenos, receptores de progesterona y HER2
Existen diversos compuestos que actan como factores de crecimiento o mitgenos en las clulas
cancerosas, como lo son citocinas, hormonas, protenas, neurotransmisores, entre otros, mediante
su anclaje, con receptores especficos que se encuentran en las clulas blanco
9,10
. Dichos
receptores estn acoplados a protenas con actividad tirosina/serina/treonina cinasas, fosfatasas,
lipidocinasas, protenas G y ciclasas de nucletidos, que activan diferentes vas de sealizacin
intracelular, que culminan con la activacin de la transcripcin de diversos genes, que regulan el
metabolismo, ciclo celular, apoptosis, diferenciacin, entre otras funciones
11
.
La existencia de un tipo de receptor en una clula hace que sta sea sensible o responda a los
efectos biolgicos, de la sustancia por la que es a fin el receptor.
Se ha visto que la presencia de diversos receptores en clulas neoplsicas de diferentes orgenes,
permite que muchas sustancias acten como mitgenos, al activar genes que promueven la
carcinognesis; promoviendo la transformacin maligna de las clulas, su desarrollo y progresin,
ejemplo de estos genes son: c-myc, cyclin D1, p21 waf1, cjun, junB, erg-1 y Bcl-2, por citar
algunos. Por lo tanto, el bloqueo de los receptores reprime la estimulacin positiva de las clulas
neoplsicas por dichos factores de crecimiento, al degradar al receptor, al unirse y evitar su unin
con el mitgeno, o desde bloquear su expresin gnica (knock out)
12-14
.
En el cncer de mama, la determinacin de los RE, RP y HER2 ha permitido la eleccin de terapias
ms adecuadas para cada tipo de cncer mamario, reflejndose en la clnica en una mejor
respuesta al tratamiento, pronstico y mejora de los pacientes
15
.
En la figura 1 se esquematiza la funcin de los receptores en la sensibilizacin de la clula ante
sustancias que actan como mitgenos, y su importancia clnica para la seleccin del tipo de
tratamiento en cncer de mama para receptores hormonales (RE/RP) y HER2.

Figura 1. Funcin de los receptores en la sensibilizacin a factores de crecimiento y su importancia
clnica como factor predictivo al tratamiento. (1) El mitgeno se une al receptor. (2) Se activan
genes que promueven la proliferacin celular. (3) La determinacin del tipo de receptor, permita la
seleccin del tratamiento ms oportuno, que bloquea a los receptores (accin mitgena inhibida).
(A) El uso de tamoxifeno y (B) trastuzumab; en cncer de mama positivo a receptores hormonales
y HER2, respectivamente, disminuye la proliferacin de las clulas. NOTA: Se ha reportado la
mutacin de la protena HER2, que la hace activa sin necesidad de unirse a su ligando (EGF),
formando homodmeros, por lo que sus efectos en la promocin de la carcinognesis se ve
aumentada en estos casos
16
.
Receptores de estrgenos y progesterona
Los RE pertenecen a la sper familia de receptores nucleares, al actuar y encontrarse
preferentemente en el ncleo celular. Se conocen 3 tipos de receptores de estrgenos: RE, RE y
REm (membrana). Los 2 primeros forman dmeros en el ncleo, despus de unirse con su
estrgeno (estradiol 17, E2), los cuales se unen al ADN activando la transcripcin de genes, como
lo son el c-fos y c-myc, los cuales estn fuertemente relacionados con carcinognesis
17
.
Tambin se ha descrito que los RE y RE, promueven la transcripcin mediante la participacin
de protenas Sp1 Y AP-1
18
.
Por otro lado, el REm, tambin es conocido como receptor de efectos "no genmicos", no acta
directamente sobre el ADN, sino que activa diversas vas de sealizacin como lo son MAPK y Akt,
las cuales se ven sobreestimuladas en diversos tipos de cncer y cumplen una funcin importante
en el desarrollo y progresin de clulas neoplsicas. Los REm actan como una respuesta rpida a
los efectos del estradiol por parte de la clula.
La determinacin de los RE tiene gran utilidad como marcador tumoral, ya que se ha descrito que
los tumores mamarios positivos a RE, presentan caractersticas de: ser bien diferenciados, con
baja proliferacin, tiempo prolongado de supervivencia libre de enfermedad y buena respuesta a
terapia dirigida a RE. Mientras que los tumores negativos a RE, son poco diferenciados,
aneuploides, altamente proliferativos y baja respuesta a tratamientos anti-RE
19
.
Los receptores RE y RE son los ms estudiados en cncer de mama, de hecho su importancia
clnica radica en la sobreactivacin de la transcripcin de genes oncognicos (cfos, c-myc) por los
estrgenos en mujeres, que a travs de estos receptores promueven el desarrollo de un fenotipo
maligno en las clulas, al producir un descontrol del ciclo celular y apoptosis. Adems, los recientes
estudios de la participacin de REm en carcinognesis, aumenta su contribucin de los RE en la
carcinognesis mamaria. Lo anterior permite considerar actualmente a los niveles elevados de
estrgenos en el organismo, como un factor de riesgo al desarrollo de cncer de mama
20
.
Dada la importancia de los estrgenos y sus receptores en la carcinognesis mamaria, el
desarrollo de una terapia dirigida contra los RE, ha permitido ofrecer un mejor pronstico a los
pacientes con cncer de mama positivo a RE, revelado por inmunohistoqumica. El tratamiento
ms comn en estos pacientes es el uso de tamoxifeno, un inhibidor de los receptores de
estrgenos, conocido tambin como SERM (por sus siglas en ingls, Selective Estrogen Receptor
Modulator), ya que permite inhibir los efectos de los estrgenos en clulas neoplsicas de cncer
de mama, sin alterara los efectos benficos que tiene sobre hueso, sistema cardiovascular y
nervioso
21
.
Un gran problema es que tambin se ha observado el desarrollo de resistencia a tamoxifeno por
parte de las clulas neoplsicas en glndula mamaria, dicha resistencia se ha atribuido a un
mecanismo mediado por los coactivadores de los RE
22-24
. Adems, tambin dicha resistencia se ha
atribuido a un mecanismo de bloqueo de los inhibidores de RE a nivel intracelular por otras
hormonas como la leptina, como lo es el caso del fulvestrant, en un estudio realizado por Garofalo
en el 2004
25
.
Los RP son sintetizados en mayor cantidad en tejidos sensibles a estrgenos, como lo es el tejido
mamario. Se ha atribuido que la expresin de RP, son resultado de la accin biolgica de los
estrgenos, lo cual explica mayores niveles de RP en mujeres premenopusicas que en
posmenopusicas
26
.
Comnmente se reportan a la par los RE y RP, en un resultado de inmunohistoqumica, los cuales
tienen valor predictivo en respuesta a la terapia endocrina, como se muestra en la tabla 2.

Se ha visto que la determinacin de RP, es ligeramente mayor a la de RE, en cuanto valor
predictivo en respuesta al tratamiento endocrino
26
.
En los receptores hormonales es importante mencionar que la progesterona puede llegar a afectar
los resultados de inmunohistoqumica, en la fase ltea del ciclo menstrual donde se ven elevadas
las concentraciones de progesterona saturarn sus receptores presentes en las clulas de cncer
de mama y por tanto, dan falsos negativos. Por otro lado, los estrgenos no afectan los resultados
dada su baja concentracin en el organismo
30
.
La presencia de los receptores de estrgenos en las clulas neoplsicas de cncer de mama ha
sido demostrada por diversos estudios de inmunohistoqumica, en el 2008 Cammara encontr que
el 76.92% de pacientes entre 40-49 aos de edad, fueron positivos a RE y RP
31
.
Por otro lado, Azizun en el mismo ao encontr una frecuencia del 32.70% de cncer de mama
positivo a RE y un 23.50% a RP
32
.
Fiorio, entre los resultados en un estudio realizado en el 2008, encontr que el 64% de los casos
de cncer de mama presentaron un perfil RE(+)/RP(+), de un total de 59 muestras de biopsias de
cncer de mama, de las cuales el 76% (45 biopsias) correspondieron por histopatologa a
carcinoma ductal invasor
33
.
Con lo anterior queda demostrada la presencia de los RE y RP en biopsias de pacientes con
cncer de mama. Ahora, dentro de estas pacientes con positividad a RE se ha visto que
aproximadamente el 70% responde satisfactoriamente al tratamiento con tamoxifeno, dando como
resultado en una mejora del paciente
26,34,35
. Existe evidencia, de la disminucin en un 50% la
recidiva y en un 28% la mortalidad, en pacientes con cncer de mama que tomaron dicho
tratamiento por 5 aos. Por lo que tambin se ha propuesto el uso de tamoxifeno como media
preventiva, al desarrollo de cncer de mama positivo a RE y RP
15
.
Por ltimo, Martunen y Ozet encontraron que el tamoxifeno eleva los niveles de leptina en mujeres
posmenopusicas
36,37
.
Receptores de leptina
La leptina es una hormona, tambin conocida como adipocitocina, que se sintetiza y secreta
principalmente en el tejido adiposo y cuya funcin en el organismo es la de regular su equilibrio
energtico.
La leptina acta a travs de su anclaje con el dominio extracelular de su receptor especfico de
membrana, expresados en tejidos como placenta, pncreas, estmago, glndulas adrenales,
clulas hematopoyticas, hgado, pulmn y corazn
38
.
Son diversos los estudios que por inmunohistoqumica han revelado la sobreexpresin de
receptores de leptina obr en muestras de tejido de cncer de mama de diferente estadio, desde
primario hasta metastsico
39,40
.
En las clulas neoplsicas la leptina activa la va de sealizacin JAK2/STAT3, la cual termina con
la activacin de genes como lo son: c-myc, cyclin D1, p21 waf1, c-jun, junB, erg-1 y Bcl-2, los
cuales estn fuertemente involucrados en el crecimiento y proliferacin celular.
Actualmente se realizan muchos trabajos de investigacin sobre la leptina en el cncer mamario,
por 2 razones principalmente. Primero, se ha demostrado que la leptina acta como mitgeno en
las clulas neoplsicas de cncer de mama y de otros orgenes. Segundo, que los niveles de
leptina se correlacionan positivamente con los valores de ndice de masa corporal (IMC)
41
. Los
niveles elevados de leptina presentes en pacientes con obesidad, representan la causa por la que
alteraciones en la cantidad de tejido adiposo en el cuerpo (obesidad y sobrepeso) sean
consideradas un factor de riesgo en el desarrollo de cncer de mama, con una explicacin a nivel
bioqumico-molecular.
En cuanto a la sobreexpresin tanto de leptina como de sus receptores, en el 2009 en Francia,
Jard et al. encontraron una sobreexpresin de leptina en la lnea celular MCF-7 (derivada de
clulas cancerosas de mama), adems demostraron que la exposicin de estas clulas a leptina
induca la expresin de ARN mensajero tanto de leptina como de sus receptores
42
. Sugiriendo la
capacidad de la leptina de autorregular la amplificacin de su actividad en las clulas. Por otro
lado, Ishakawa en el 2004, encontr que el 34% de las biopsias de cncer de mama eran positivas
para receptores de leptina, el paciente present metstasis avanzada, mientras que aquellos que
carecan de dichos receptores no presentaron metstasis (0%)
43
. Estos resultados permiten inferir
la funcin de la leptina como promotor de la invasin celular y la funcin que cumplen sus
receptores (obR), para que la leptina ejerza su accin biolgica sobre las clulas. En adicin, un
estudio realizado por Revillon en el 2006 revel que niveles elevados de RNA mensajero de
isoformas cortas de receptores de leptina estaban asociados a una disminucin del tiempo, en el
cual pacientes diagnosticados con cncer de mama presentaban una remisin despus de la
ciruga de extirpacin de la masa tumoral
44
.
Receptores HER2
Existen 4 miembros de receptores del factor de crecimiento epidrmico: EGFR- HER1, HER2,
HER3 y HER4, las cuales participan en procesos bioqumicos dentro de la clula que regulan la
diferenciacin, proliferacin y sobrevida de las clulas. De stas, la de mayor estudio en cncer de
mama es la HER2, aunque ya hay estudios que le atribuyen tambin participacin a EGFR, al
formar heterodmeros con HER2. En las clulas cancerosas podemos tener ya sea un aumento en
el nmero de la protena HER2, del gen HER2/ neu o ambas. Lo cual permite que sus efectos
biolgicos sobre las clulas se vean amplificados, al interactuar con el ligandos EGF, en conjunto
con EGFR ( HER1)
45
.
La sobreexpresin de la protena y/o gen se presenta en aproximadamente el 25% de las
pacientes con cncer de mama (un cuarto de la poblacin con esta enfermedad). La determinacin
de la sobreexpresin de HER2 se realiza por inmunohistoqumica, mientras que el nmero de
copias del gen de HER2/neu, se realiza por FISH y CISH.
Los receptores HER2 al encontrarse en mayor numero en la clulas neoplsicas de cncer de
mama, facilitan su desarrollo y progresin mediante la activacin de diversas vas de sealizacin
intracelular como: MAPK, Akt, RAS, y STATs
46,47
.
Actualmente, existe una terapia especfica para las pacientes con cncer de mama HER2 positivo.
Son 2 los frmacos aprobados por la FDA: trastuzumab (Herceptin), el cual inhibe la formacin de
los dmeros de HER2 en la membrana celular, los cuales son la forma activada del receptor HER2;
y lapatinib (Tyker), el cual acta a nivel del dominio tirosina cinasa del receptor HER2. Dichos
tratamientos han venido a mejorar el pronstico y recuperacin de las pacientes con cncer de
mama HER2 positivo
48
.
Recientes estudios han demostrado la existencia de una correlacin entre la expresin de leptina y
su receptor con la expresin de HER2.
Relacin entre los receptores
en un estudio realizado por ray en el 2007, se encontr que la leptina induce la expresin de los
RE en lneas celulares negativas a este receptor (MDA-MB-361, MDA-MB-231 y SKBr-3)
49
. Lo
anterior concuerda con Fusco, que en el 2010, concluye a partir de sus estudios que la leptina
induce la expresin del RE en clulas MCF-7. La importancia del aumento de RE por parte de la
leptina se hace evidente en un estudio de inmunohistoqumica en biopsias de cncer de mama,
realizado por Hee Sun en Corea, el cual concluy que aquellos pacientes positivos a leptina pero
negativos a la expresin de cualquiera de los receptores: RE y RP, presentaban un mayor tiempo
libre de enfermedad
50
, dicho en otras palabras, la condicin: leptina(+)/receptor hormonal(-)
indicaba un buen pronstico, mientras que por el contrario aquellos pacientes con un perfil
leptina(+)/receptor hormonal(+) presentaban remisin despus de una ciruga de extirpacin de
alguna masa tumoral en alguno de los senos. Por lo tanto, la importancia del perfil
leptina(+)/receptor hormonal(-) radica en que, la leptina puede inducir la expresin de RE, o sea
cambiar a un perfil leptina(+)/receptor hormonal(+), que indica un mal pronstico segn lo
encontrado por Hee Sun, por lo que podra sugerirse, el uso de la determinacin de leptina y sus
receptores (a la par de los receptores de hormonas) como marcadores tumorales pronsticos y con
ello, el desarrollo de una terapia dirigida a sta y sus receptores, evitando la reaparicin de alguna
tumor, pero ahora positivo a RE, en pacientes obesas y con sobrepeso (niveles elevados de
leptina)
49
.
Mencionemos que dentro de un tumor existe heterogeneidad en las clulas, producto del acmulo
de mutaciones a lo largo de su proliferacin, por lo que clonas negativas a RE pueden volverse
positivas, por accin de la leptina.
Tambin hay que considerar los efectos del tamoxifeno sobre los niveles de leptina y la funcin de
esta ltima como mitgeno en la clulas neoplsicas de cncer de mama, en el seguimiento de la
respuesta al tratamiento en pacientes con cncer de mama RE positivo y con un IMC elevado,
donde ahora pueden aparecer clulas neoplsicas sensibles a leptina (positivas a receptores obR).
En cuanto a los receptores HER2, en el 2008 Fioro encontr una correlacin entre la expresin de
leptina y su receptor con la expresin de HER2, donde el 75% de las muestras correspondieron a
carcinomas ductales invasivos. Tambin se observ que la leptina induce la fosforilacin de HER2
en la tirosina 1.248 en HER2 in vitro, observndose el mximo efecto a un concentracin de 200
ng/mL de leptina en los cultivos celulares. En la clnica se ha observado que aquellas biopsias que
son positivas a RE y RP, son negativas para HER2 y viceversa, en la mayora de los casos
15,33
.
Sobre la relacin entre receptores HER2 y hormonales (RE /RP), se ha encontrado que las clulas
neoplsicas positivas a ambos receptores son resistentes a la terapia con tamoxifeno,
posiblemente por accin de HER 2, por lo que en pacientes HER2(+): RE(+)/RP(+), el uso
combinado de tamoxifeno y trastuzumab, puede dar una mejor respuesta antitumoral, que si se
usaran solos. Dicha evidencia se sustenta en el estudio realizado por Witters
48,50
(fig. 2).

Figura 2. Resumen de la relacin entre receptores. obRB: Receptor de leptina; Re: receptor de
estrgenos; HER2: receptor del factor de crecimiento epidrmico 2.
Alternativas epigenticas para prevenir el cncer mamario
Recientemente se ha demostrado en un estudio realizado en la Universidad del Centro de Cncer
de Hawaii en Honolulu, que el gen L3BMTL1 es un gen supresor de tumor asociado con el ejercicio
fsico. En pacientes que se ejercitaban, se encontr desmetilado este gen, indicando un aumento
en la expresin gnica. Dicho estudio se realiz en 348 pacientes y plantearon la posibilidad de
que el ejercicio podra ejercer un efecto anticancergeno por accin del L3BMTL1, como gen
supresor de tumor. En este estudio concluyeron que el gen L3BMTL1 debera emplearse como
marcador pronstico en pacientes con cncer mamario
51
.
Conclusiones
La determinacin de los tipos de moleculares del cncer mamario ha permitido la eleccin del
tratamiento ms apropiado para cada paciente. Por otro lado, los recientes hallazgos sobre las
aplicaciones de estudios de expresin gnica, de variantes heredadas (CNVs, SNPs) y CNA, as
como el estudio de mutaciones conductoras y mutaciones pasajeras, dilucidarn a corto plazo el
genoma del cncer mamario, esto permitir hacer ms eficaces las terapias diseadas para cada
tipo o subtipo molecular y con ello, prolongar el tiempo de sobrevida libre de enfermedad, producto
de una buena respuesta al tratamiento. El estudio de la epigentica nos explica en esta revisin
que es de gran beneficio implementar medidas de ejercitacin fsica en las pacientes, lo cual se
ver reflejado en expresin de genes supresores de tumor que protegern la informacin gentica
de las pacientes portadoras de dichos genes. Por otro lado, los recientes hallazgos sobre la
relacin entre los efectos agonistas de la leptina en la expresin de RE y HER2, el diseo de
nuevos bloqueadores de sta y de sus receptores, permitir hacer ms eficaces las terapias
diseadas para cada tipo de cncer mamario, evitando la aparicin de clulas heterogneas en
cuanto a los receptores que expresan y con ello, prolongar el tiempo de sobrevida libre de
enfermedad, producto de una buena respuesta al tratamiento
49
.
Por otro lado, estudios de epigentica dan indicios para explicar que a travs de la activacin fsica
se puede favorecer la expresin de genes supresores de tumores, que protegern frente a la
aparicin de cncer de mama
52
.

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