Curs 2 endocrinologie

5 noiembrie 2013

Patologia endocrina hipotalamo-hipofizara

La nivelul tijei pituitare exista sistemul port hipotalamo-hipofizar, alcatuit din vase de sg, artere,
vene. El permite ca secretia de la nivelul hipotalamusului, unde sunt hormonii stimulatori pt
adenohipofiza (hh releasing sau liberina) sau cei care inhiba secretiile unora din hh adenohipofizari, sa
treaca de la hipotalamus la hipofiza si exista si circulatie inversa hh de la niv hipofizar pot ajunge la
nivelul hipotalamusului. In tija se mai gaseste un tract nervos format din axonii unor neuroni, in 2 nuclee
supraoptic si paraventricular, care sintetizeaza hh vasopresina (ADH) si ocitocina. Terminatiile
acestor axoni se gasesc in hipofiza post ea nu sintetizeaza nimic, doar elibereaza. La niv tractului, o
parte din ei se termina la eminenta mediana, altii merg la neurohipofiza. Leziune la niv tijei daca e
foarte aproape de hipofiza, poate aparea un diabet insipid partial; cu cat e mai sus diabet insipid total.

Superior si anterior se afla chiasma optica. Un adenom hipofizar poate comprima chiasma optica
=> hemianopsie.

Hipofiza diametrul max poate fi de 15 mm, dar e extrem de bine vascularizata e f sensibila la
ischemie.

Hipofiza ant secreta:
- TSH stimuleaza tiroida; la niv hipotalamic TSH este stimulat de catre TRH (TSH/tireotrope
releasing hormone);
- ACTH (cu MSH incorporat la om; numai la animale se secreta separat proopiomelanocortina )
MSH stimuleaza pigmentarea; ACTH stimuleaza glanda suprarenala, stimuleaza cortizolul si
androgenii corticosuprarenalieni (nu stimuleaza zona glomerulara care elibereaza
mineralocorticoizi, acolo mecanismul de reglare e prin sistemul renina-angiotensina-aldosteron);
corticotrope releasing hormone CRH stimuleaza secretia de ACTH
- gonadotropii FSH, LH actioneaza pe testicul si pe ovare
o FSH la niv testiculului stimuleaza dezvoltarea testiculara si cresterea tubilor seminiferi
spermatogeneza + stim secretia inhibinei
o LH la niv testicular, merge pe celulele Leydig care elibereaza testosteron, deci LH stim
secretia de testosteron
o FSH la niv ovarului stimularea foliculogenezei
o LH la niv ovarului determina ovulatia, se transforma foliculul de Graaf in corp
progestativ, apoi secretia corpului progestativ secreta estrogeni si progesteron
GnRH stimuleaza secretia acestor hh (gonadotropine releasing hormone)
*tropii actiune de trop, morfologica, creste glanda tinta + a 2a actiune de a stimula secretia hormonala

manifestari strict legate de hh
o de ACTH: hiperpigmentare; lipsa ACTH depigmentare

- hh de crestere STH sau GH (growth hormone) reglat la niv HT e stimulat de GHRH (growth
hormone releasing hormone) ; e inhibat de somatostatina; are efecte mediate prin IGF1
(insuline-like growth factor) ( sau somatomedina C nu se mai foloseste acest termen); actiuni
metabolice directe pe muschi ( anabolizant proteic), os, tes adipos
- prolactina stimuleaza secretia lactata estrogenii stimuleaza secretia de prolactina;
prolactionoame prepubertar amenoree, nu se dezvolta sanii; exista receptori pt prolactina la
niv ovarului; poate avea efecte pe os , se asociaza cu osteoporoza; inhibata de dopamina

Daca este afectata tija, avem deficit de TSH, MSH, STH, gonadotropi, ACTH. Va fi in plus prolactina, pt ca
nu mai vine dopamina de sus. Apare diabet insipid.

Adenoamele hipofizare
- 15% din neoplasmele intracraniene
- cea mai frecventa leziune care apare in saua turceasca; la acest niv mai pot aparea:
o poate hernia un chist subarahnoidian in saua turceasca, presiune permanenta a LCR, se
tot mareste si devine sa balonizata;
o mai poate exista un anevrism la acest nivel, pe aici ies carotidele;
o poate fi o tumora care vine de deasupra , cum este craniofaringiomul, este o tumora din
resturile pungii lui Rathke
- incidenta 2 la 100.000
- pot fi adenoame monoclonale (secreta un singur tip de hh), pot fi policlonale, pot fi clinic mute
sau silentioase dpdv functional (nici expresie a excesului de hh, nici expresie a deficitului de hh,
de obicei descoperit accidental imagistic)
- dpdv clinic, 3 tipuri de manifestari
o manif legate de marimea tumorii
o manif legate de hipersecretia unui hormon
o atunci cand tum sunt f mari, manif ale insuficientelor acestor hh
- adenoamele hipofizare sunt caracterizate complet numai imunohistochimic; imunocitochimie
ce tip de granule secretorii sunt + daca chirurgul a scos adenom sau hipofiza normala
- clasificarile adenoamelor hipofizare
o dupa tipul de celule secretante
cu celule lactotrofe cele mai frecvente din cele secretante secreta prolactina
cu celule somatotrofe secreta STH
combinatii
si prolactina, si STH
corticotrofe secreta ACTH
f rar tireotrofe care secreta TSH
pot fi plurihormonale LH si TSH si FSH si ACTH de ex
formate din celule nefunctionale
*TSH, FSH, LH si HCG au structura asemanatoare si sunt glicoproteine sunt formate din 2 tipuri de
lanturi care se leaga intre ele lanturi beta specifice fiecarui tip de hh, si lanturi alfa care sunt comune

Hiperplazia cel gonadotrofe cresterea (cantitativa) lanturilor alfa.

Foarte rar oncocitoame maligne, ff rare, extrem de invazive, exista markeri de agresivitate (K67 (?)
foarte frecvent afecteaza osul, metastaze).

*cancerul tiroidian nediferentiat f agresiv, mai traieste in medie 2 luni, f rar.

Factori implicati in patogenia tumorilor hipofizare
Adenoame hipofizare familiale
- se stie gena, pe ce cr e gena respectiva, se stiu mutatiile
o MEN 1
o complex Carney
o mutatii ale genei AIP (aryl hyrdrocarbon receptor interacting protein)
o defecte la niv factorilor de transcriptie ex exces de Prop-1

Celelalte tipuri de adenoame, sporadice, ar putea explica afectarea tot factorii genetici.

*Factori genetici implicati
- activare oncogene - proliferare celulara
- inhibitori - afectare factor supresor

Factori periferici (la animale, nu la om)
- insuficienta organelor periferice - ovar , tiroida, suprarenale

Factori hipotalamici
- productie excesiva de GHRH sau CRH
- activare de receptori
- deprivare de dopamina
Factori de mediu
- estrogeni mai ales prolactionoame obligativitatea dozarii prolactinei
- iradierea poate declansa o mutatie


Clinica sindromului tumoral hipofizar

Manifestari clinice sdr de masa tumorala:

- tb sa fie un macroadenom, peste 1 cm; (orice formatiune sub 1 cm este microadenom) poate
da un anumit tip de manifestari
o prin efectul de masa sufoca celulele hipofizare normale, saua turceasca e f stramta
insuficienta hipofizara; cand depaseste saua turceasca si face compresie pe tija al
doilea mecanism prin care apare insuf hipofizara pt ca nu mai vin releasing hh
o defectul de tract optic, pt ca exista chiasma optica superior defecte de camp vizual
superior sau bitemporal, cecitate, scaderea perceptiei culorii rosu, scotom
o hipotalamus disfunctia SN autonom, afectare apetit, modificare aport lichidian
diabet insipid cu poliurie si polidipsie, comportamente, modificarea reglarii temp,
modificarea ritmului somn-veghe, diabet insipid
o afectarea tijei pituitare hiperprolactinemie functionala, diabet insipid central
o sinus cavernos diplopie, pareza faciala, oftalmoplegie, ptoza palpebrala
*diplopia din oftalmopatia Graves muschii din ext GO sunt infiltrati, nu se mai relaxeaza si nu se
contracta cum trebuie, rezulta miscarile GO sunt asinergice; ii acopar un ochi si vede bine, cu ambii vede
dublu;
afectarea centrala, a unuia dintre oculomotori ii acopar un ochi, vede tot dublu
o lobul temporal convulsii uncinante
o lobul frontal anosmie, tulb de personalitate
o central dementa, cefalee, hidrocefalie


Paraclinic
- examen oftalmologic obligatoriu camp vizual, fund de ochi
- RMN (de preferat ) hipofiza post e mult mai alba, CT

Ddx cu masele paraselare
- chiste
- malformatii si hamartoame
- tumori de alt tip (craniofaringiom, cand creste f mult si comprima chiasma optica sau tija; gliom;
meningiom; metastaze de la san si de la prostata)
- anevrisme, histiocitoza, hipofizita (afectiune a tijei in principal, sau a HT , boala autoimuna, tija
de la 2 mm poate ajunge de 6 mm sau mai mare)

Dg cel mai important, de certitudine, daca a fost operat anatomia patologica.

Tumora hipofizara
- poate avea sdr tumoral sau nu; daca are RMN
- apoi tb sa pun in evidenta daca are sau nu secretie hormonala:

Tumori hipofizare cu hiperfunctie

Acromegalia
- dureaza un minim de 10 ani pana se diagnosticheaza
- peste 50% din celulele hipofizare sunt cu STH; reglare la niv hipotalamic - stimulator GHRH,
inhibitor somatostatina; hipofiza secreta STH, la nivel hepatic exista receptori pt STH si apare
secretia de IGF1; IGF1 mare, STH mare; IGF1 mare pt varsta si sex, merg mai departe cu
investigatii hormonale; grelina secretata de stomac are si ea efect pozitiv in secretia STH
- efectele STH
o care merg prin intermediul IGF crescute crestere somatica generala (stimulare trofica
si functionala) + cresterea functiilor condrocitare (stimuleaza cresterea liniara sau daca
s-a incheiat cresterea ingroasa osul, rezulta modificari maini, picioare, nas, mandibula)
o la niv hepatic stimuleaza gluconeogeneza diabet zaharat secundar
o la niv tes adipos stim lipoliza cresterea AG liberi
o muschi creste sinteza de proteine si masa slaba
- prognatism mandibular dintii de jos mult mai in fata
- spatii intre dinti
- se mareste piramida nazala
- are piele mai multa, cutis girata (piele in exces la nivelul capului, posterior)
- falduri pe frunte;
- macroglosie;
- maini mari, picioare mari
- macroglosia apnee de somn
- cardiomiopatie dilatativa
- HTA, o multime de complicatii daca nu sunt tratati la timp
- diagnostic de acromegalie in evolutie
o screening IGF1 - 1 singura dozare, nu e greu de facut, dar tb sa fie laborator bun si sa
dea valorile normale pt varsta si sex valoare crescuta a IGF pt varsta si sex
o bazal GH peste 40 nanograme;
o obligatoriu test de supresie daca gasesc bazal mare test de toleranta la glucoza orala
TTGO (sau hiperglicemie provocata sau OGTT oral glucose tolerance test) glucoza in 300
ml apa , i se ia bazal GH si glicemia, apoi la 30 min, 60 min, 120 min, se dozeaza si
glicemia si GH; tb sa am val mare a glicemiei; la 2 ore val maxima 140 N, peste 140-200
pana in 2 h = toleranta scazuta la glucoza; GH peste 1 nanogram
o media GH pe 24 h 4 probe la interval de 4 h, peste 2,5 ng/ml inseamna ca exista celule
care secreta autonom hh de crestere
- ecografie cardiaca pt CMD, colonoscopie pt asocierea cu cancerul de colon
- nu se poate folosi ca test octreotidul (somatostatina), pt ca se foloseste ca tratament
- complicatii
o cardiovasculare Hta, cardiomiopatie dilatativa, aritmii, valvulopatii, insuf cardiaca
o metabolice diabet zaharat secundar
o respiratorii apnee de somn
o osteoartropatii
o polipoza benigna de colon cu risc mai mare de cancer de colon
o sdr de tunel carpian
o hipopituitarism
o neurologice date de tumora hipofizara
- ddx cu lipodistrofie, mixedem, prognatism

Prolactinomul
Manifestari clinice:
Femei
- galactoree
- galactoree + tulb ale ciclului menstrual (oligomenoree sau amenoree secundara si anovulatie -
infertilitate)
- semne ale deficitului de estrogen (hiperpigmentare areolara, distrofie la niv vaginului)
- disfunctie gonadica
La barbat simptomatologie saraca disfunctii sexuale legate de deficitul de androgeni, reducerea
libidoului, infertilitate; vin cu macroadenoame.

Cresterea PRL afecteaza gonadoliberinele si efectele pe care le au ele asupra celulelor gonadotrofe
scad gonadotropii si scad in timp hh sexuali in prolactionom am de fiecare data manifestari ale scaderii
hh sexuali.

Microprolactionoame
macroprolactionoame celularitatea e diferita intre ele

Limita superioara a PRL - 20 nanograme/ml. Tb sa fie de 5 ori mai mare limita de sus a N ca sa fie un
prolactinom. Peste 100 ( echivalent 6000 de micromoli) + adenom hipofizar neuroimagistic + excludere
alte cauze prolactionom. Prolactina 40 + adenom mare nu e prolactinom, creste PRL din cauza
compresiei pe tija.
Corelatie intre dimensiunea tumorii si nivelul de PRL cu cat e mai mare, cu atat mai multa PRL.

Ddx al galactoreei si hiperprolactinemiei sub 100 nanograme
- medicamente orice medicament care blocheaza dopamina sau stimuleaza serotonina
antidepresive, med pt schizofrenie etc din sfera psihiatrica, metoclopramid, ranitidina,
hipotensoare, spironolactona, estrogeni
- afectarea tijei hipofizare cresterea tumorii, traumatism , postoperator, nu mai ajunge
dopamina si poate aparea hiperprolactinemie
- TRH mai mare din mixedem sever (insuficienta tiroidiana primara severa)
- structura modificata a PRL microprolactina; sau macroprolactina forme big-big (dozari Elisa
etc) dar nu este activa si nu poate determina hipogonadism
- hiperprolactinemie reflexa , dupa ce si-au scos ghips sau dupa zona zoster

Alte adenoame hipofizare secretante
- tireotropinoame secretante de TSH forma rara, valori crescute TSH, T4, T3 + hipertiroidie
clinica
- adenoame gonadotrofe care secreta STH sau LH dozare de subunitate alfa, daca sunt mari ,
pot banui acest adenom

Adenoame hipofizare nefunctionale
- sunt heterogene
- nu este pusa in evidenta o activitate crescuta biologica a hormonilor anteriori hipofizari, fara
manifestari clinice, dozam IGF1, TSH si hh tiroidieni, ACTH si cortizol, FSH si
estrogen/testosteron si toate sunt in limite N dar exista la RMN adenom hipofizar
- 10-15% din adenoamele hipofizare; descoperite incidental
- diametru peste 1 cm si macroadenoame intra in alta categorie, tb urmarite; rata de crestere a
tumorilor mici e diferita de rata de crestere a tumorilor mari, ma astept sa aiba rata de crestere
mai mare
- sub 1 cm urmarit la 1 an, la 2 ani; incidentalom daca dupa 1 an nu se modifica

Incidentaloame hipofizare
- tumora hipofizara descoperita incidental , pe un CT sau RMN efectuat pt o alta patologie (cel
mai frecvent cefalee), fara suspiciune sau simptome clinice asociate si care asociaza o evolutie
benigna

Tratamentul tumorilor hipofizare
- chirurgical - prima indicatie in mare majoritate; o exceptie prolactinomul (intai vad daca este
sensibil la medicatie)
- medicamentos
- radioterapie

Indicatii tratament chirurgical
- de fiecare data, daca exista compresie afectare vasa vasorum daca nu intervenim la timp
- atunci cand exista rezistenta sau intoleranta la medicamente
- recidive tumorale
*abord transsfenoidal (de electie) (sinus sfenoidal sa turceasca hipofiza) (nu lezeaza chiasma
optica) sau transfrontal
- sansa de a scoate un macroadenom e f mica, raman resturi

Complicatii postop
- hemoragie
- rinoree cu LCR
- meningita
- diabetul inspid
- sau SIADH - secretie inadecvata de ADH
- hipopituitarism dar in procent mai mic decat de la radioterapie

Mortalitate f mica, sub 1 %.

Tratamentul medicamentos
- daca operatia nu a fost un succes
- analogi ai somatostatinei (inhiba secretia de GH, asociaza litiaza biliara) octreotid, octreodit
LAR (cu eliberare indelungata) se administreaza la 2 sapt / 28 zile, lanreotid
- blocanti ai rec de GH (scade IGF f mult; GH nu scade dozare doar de IGF) pegvisomant
- tratament a la long

Tratamentul prolactinoamelor
- de electie medicamentos agonisti dopaminergici:
o bromocriptina - f rar
o pergolid
o cabergolina - !! ; preparat retard, doar de 2 ori pe sapt; doza 1 mg-4 mg pe sapt
- rareori chirurgie
- radioterapie
- obiective
o oprire galactoree si normalizare ciclu menstrual
o normalizare valori PRL
o dispare tumora

Radioterapia
- radioterapia hipofizara poate fi incriminata ca un factor pt aparitia altor tipuri de tumori
craniene
- pacientii iradiati rata a mortalitatii mai mare decat cei neiradiati
- radiochirurgie stereotactica
o gamma knife mai bine localizata, mai eficienta
o linear particle accelerator