BASE MOLECULAR DE LA ORGANIZACIN DEL PLAN DEL CUERPO DE

LOS VERTEBRADOS.

En la actualidad, es importante la integracin de los aspectos moleculares y morfolgicos
fundamentales de la organizacin y desarrollo del embrin, feto, recin nacido y adulto.
As, se ha determinado que existen familias importantes de molculas que dirigen el
desarrollo embrionario. Los hallazgos importantes al respecto son
La conser!acin de genes que guan el desarrollo.
Los genes reguladores no tienen muchas diferencias entre las diferentes especies
"gusano, #rosphila, hombre$, por lo que ha sido posible identificar en los %amferos
zonas homlogas.
&n gen puede tener diferentes funciones en distintas fases del desarrollo.
Los genes especficos pueden expresarse en procesos normales y anormales.
Actualmente se in!estiga la formacin de genes mutantes en el c'ncer. E(. Los
protooncgenes que con!ierten las clulas normales en tumorales.
)u desarrollo est' controlado genticamente de acuerdo a etapas del desarrollo.
Es importante se*alar que, el marco fundamental para entender la base molecular del
desarrollo embrionario humano, toda!a se base en gran medida en los estudios de la
+
gentica del desarrollo de la #rosophila, este se encuentra ba(o un estrecho control
gentico.
En la ,ig. + puede obser!arse la secuencia del control gentico desde los primeros estados
de desarrollo embrionario de la #rosophila hasta su adultez, actuando secuencialmente los
siguientes genes
1. Genes efectores mternos! -ealizan un estrecho control gnico en las primeras etapas
de formacin de los e(es dorso!entral y antero posterior del cigote. )on . sus genes
representati!os y si hay mutacin pueden producir grandes alteraciones en la
organizacin antero posterior
". Genes com#n$cntes! Llamados tambin de segmentacin genes /ap, act0an
subdi!idiendo al embrin en 1 amplios dominios regionales, primeras segmentaciones.
2iene 3 genes representati!os, por mutacin pueden producir prdida de segmentos
adyacentes en una gran zona del cuerpo.
%. Genes &res! "pair4rule4genes$ segmentan al embrin en . pares de bandas a lo largo
del e(e craneocaudal del embrin. 5osee . genes representati!os, por mutacin se
produce prdida parcial de un patrn de segmentos intercalados.
'. Genes (e &o)r$(( (e se*mentos! ,ormados por 3 genes representati!os, si hay
mutacin, los segmentos son reemplazados por su imagen en espe(o.
+. Genes ,ome-t$cos! )on los 0nicos que imparten caractersticas a los segmentos recin
formados y determinan el car'cter morfogentico de los segmentos corporales
"antennapedia y bitor'x$ como ser cuerpo, antenas, alas, patas. 6onformados por 1
genes representati!os, su mutacin produce estructuras inapropiadas para un ni!el
segmentario dado.
7
Sec#enc$ (e contro) *en.t$co (e) (esrro))o $n$c$) en ) Droso&,$)
Per$o(o (e
(esrro))o
T$&o (e *enes /#nc$ones Genes
re&resentt$0os
Efectos (e )
m#tc$-n
8ue!o o cigote Efectores
maternos
Establecen
gradientes entre
los polos anterior
y posterior del
hue!o
9icoide ):allo:
;s<ar
6audal
2orso
2ronco
/randes
alteraciones en la
organizacin
antero posterior
Embrin
)egmentacin
#e segmentacin
cumunicantes
#efinen regiones
amplias en el
cigoto
Empty spiracles
8unch bac<
=r>pel
=nirp
2ailles
5rdida de
segmentos
adyacentes en una
gran zona del
cuerpo
Embrin
/astrulacin
/enes 5ares #efinen siete
segmentos
8airy
E!en s<ipped
-unt
,ushi tarazu
;dd peired;dd
s<ipped
5aired
5rdida parcial de
un patrn de
segmentos
intercalados
Embrin
?eurulacin
/enes de
polaridad de
segmentos
#efinen +@
segmentos
Engrailed
/ooseberry
8edgehog
5atched
Aingless
Los segmentos se
reemplazan por su
imagen en espe(o
Adulto
#iferenciacin /enes hometicos
#eterminan
caractersticas
regionales
6omple(o
Antennapedia
6omple(o bitorax
Estructuras
inapropiadas para
un ni!el
segmentario dado
,ig. +.4 /entica del desarrollo precoz de la #rosophila
PROCESOS MOLECULARES /UNADMANTALES 1UE GUIAN EL
DESARROLLO EMBRIONARIO
Las molculas que guan el desarrollo embrionario se agrupan en
1. /ctores (e trnscr$&c$-n o intracelulares )on protenas poseedoras de dominios que
se fi(an al A#? de regiones promotoras o intensificadoras de genes especficos, y otros
1
que interact0an con la polimerasa BB del A-? que regulan la cantidad de A-?m que el
gen produce.
C.)#)
/ctores (e trnscr$&c$-n 2&
o
3
)e fi(an al A#? en regiones Bnteract0a con polimerasa BB del A-?
promotoras o intensificadoras y regulan cantidad de A-?m que el
de genes especficos gen produce
,ig. 7 ,actores de transcripcin intracelulares
)e conocen dos tipos de factores
. /ctores (e trnscr$&c$-n *ener)es 2/TG3! Act0an en todas las clulas.
4. /ctores (e trnscr$&c$-n es&ec5f$cos 2/TE3! Act0an en cierto tipo de clulas y
etapas del desarrolloC son importantes en la iniciacin de patrones de expresin
gnica. Entre los principales tenemos
Prote5n 46s$c ,.)$ce7s7,.)$ce! "helix4loop4helix$ ,ormada por dos hlices
separados por una asa de amino'cidos y adyacentes a una regin b'sica que permite
la fi(acin a secuencias especficas de A#? de la protena reguladora e inter!iene en
la homodimerizacin o en la heterodimerizacin. E(. Los factores reguladores
biognicos$
@
,ig.7. 5rotena b'sica hlice4asa4helice.
Prote5ns Z$nc f$n*er! "dedos de Dn$ Los iones de Dn se unen a la cistena e
histidina de una cadena polipptica "protena$ con la finalidad de formar
estructuras digitiformes a manera de dedos, los cuales se insertan en regiones
especficas de la hlice del A#?. E(. A24+, =rox47E, factores de transcripcin
de fi(acin de esteroides$
,ig. 1 5roteina Dinc ,inger. La unidades de 6is e 8is se unen por iones Dn a
polipptido y forma estructuras digitiformes que se insertan al A#? E(. A24+,
=rox47E, factores de fi(acin de esteriodes.
3
Prote5ns (e ,omeo($m$o! 6ontienen F+ amino'cidos que conforman la regin
hlice4asa4hlice. 6odifica +G1 nucletidos llamados homeobox, debido a que se
encuentran en los genes hometicos de los comple(os antennapedia y bitrax de
la #rosphila. Este comple(o consta de ocho genes que contienen homeobox
localizados en dos regiones en un cromosoma. E(. /enes 8ox.
En los seres humanos poseen al menos 1G genes homeobox, llamados genes
8ox. ",ig. @$
Los genes 8ox se distribuyen en @ regiones de cromosomas diferentes,
organizados en +1 grupos parlogos y est'n fuertemente implicados en la
segmentacin cr'neo4caudal del cuerpo.
DISTRIBUCIN DE GENES 8o9
Cro7
moso
som
Genes
Gr#&os &r-)o*os
Re*$-n
cef6)$c
Re*$-n
tor6c$c
Re*$-n
4(om$n)
Re*$-n &oster$or
. 8ox
"8ox4+$
A+ A7 A1 A@ A3 AF A. 44 AH A+E A++ 44 A+1
+. 8ox4
"8ox47$
9+ 97 91 9@ 93 9F 9. 9G 9H 44 44 44 44
+7 8oxc
"8ox41$
44 44 444 6@ 63 6F 44 6G 6H 6+E 6++ 6+7 6+1
7 8ox(
"8ox4@$
#+ 44 #1 #@ 44 44 44 #G #H #+E #++ #+7#+1
,ig. 1. )e presenta 1G genes homeobox en las @ regiones del cuerpo
El desarrollo humano se produce ba(o la regulacin gnica de los @
cromosomas que se indican en el cuadro.
El desarrollo de la regin cef'lica "cabeza y cuello$ est' regido por los
cromosomas ., +. y 7 y regulados por los genes 8ox4+, 8ox47 y 8ox4@ y los
grupos parlogos A+ A7 A1, 9+ 97 91 y #+ #1, respecti!amente.
F
El desarrollo de la regin tor'cica est' regido por los cromosomas ., +., +7 y
7 y regulados por los genes 8ox4+, 8ox47, 8ox41 y 8ox4@ y los grupos
parlogos A@ A3 AF, 9@ 93 9F, 6@ 63 6F y #@, respecti!amente.
El desarrollo de la regin abdominal est' regido por los cromosomas ., +., +7
y 7 y regulados por los genes 8ox4+, 8ox41 y 8ox4@ y los grupos parlogos
A. AH, 9. 9G 9H, 6G 6H y #G #H, respecti!amente.
El desarrollo de la regin posterior est' regido por los cromosomas ., +7 y 7 y
regulados por los genes 8ox4+, 8ox47 y 8ox41 y los grupos parlogos A+E
A++ A+1, 6+E 6++ 6+7 6+1 y #+E #++ #+7 #+1, respecti!amente.
Estos genes se acti!an y expresan siguiendo la secuencia 1I 3I del A#?. Los
que se acti!an primero son los genes 1I situados anteriormente y se siguen
hasta 3I. Las mutaciones de los genes 8ox, producen transformaciones
morfolgicas anmalas de estructuras segmentarias normales. 6uando las
mutaciones son por prdida de funcin hay transformacin de posterior a
anterior "E(. #edos en pinza de langosta$, o por ganancia hay transformacin
de anterior a posterior "E(. Expansin caudal del rombencfalo$.
La acti!acin selecti!a de los genes 8ox anteriores estara dado por el ,actor
de 2ransformacin del 6recimiento "TG/7:$ y los 8ox posteriores por el
,actor de 6recimiento de los ,ibroblastos "/G/$.
El 'cido retinoico "agente teratgeno poderoso$ puede causar posteriorizacin
de la expresin de los genes 8ox con las aberraciones morfolgicas
consecuentes. ",ig. @$
En*r$)e( ; L$m ,amilia de genes reducida.
.
POU ; P$re( 2P93 /randes familias de genes que expresan muchas
estructuras de desarrollo
- Familia de genes POU: Las siglas de 5;& pro!ienen de Pit4+ "gen
que se expresa solo en la pituitaria$ Oct4+ y Oct47 "gen que fi(a el
oct'mero A222/6A2 al A#?$ y Unc "gen expresado en ?am'todos$.
Los genes 5;& contienen, adem's de un homeobox, una regin que
codifica .3 amino'cidos que tambin se unen al A#? mediante la
estructura hlice4asa4hlice "helix4loop4helix$.
- Familia de genes Pax: 6onsta de nue!e miembros conocidos,
inter!ienen en aspectos del desarrollo de %amferos. 2odas las 5ax
protenas contienen un dominio par de +7G amino'cidos que se fi(a al
A#? y algunos miembros del grupo contienen, adem's, dominios
parciales o completos de homeobox y una secuencia conser!ada de un
octapptido.
,ig. @. La pJ homeodimio codifica +G1 nucleticos 8omeobox "genes hox$ Engrailed
y Lim familia reducida. ,amilia de genes 5;& contienen 8omeobox y .3 amino'cidos
,amilia de genes 5ax contienen +7G amino'cidos
G
". Mo).c#)s (e ct$0c$-n o se*ales intercelulares )alen de la clula y producen efectos
en otras !ecinas o a distancia, para lo cual deben unirse a sus molculas receptoras las
protenas transmembrana las que forman comple(os con molculas de acti!acin que
desencadenan la transduccin de seales al n0cleo de clula diana influyendo en la
naturaleza de los productos gnicos que sta produce y a menudo en el futuro
desarrollo. ,orman parte de los factores de crecimiento.

,ig. 3.4 %olculas de acti!acin intercelulares
)on mediadores en la mayora de las interacciones tales como las inducciones dadas
entre grupo de clulas embrionarias. %uchas de ellas son factores peptdicos "E(. El
factor de crecimiento neural, el primero que se in!estig, y que estimula el crecimiento
de neuronas sensoriales y simp'ticas$C otras son importantes en el desarrollo
embrionario. )e conocen tres grandes familias
/m$)$ TG/7 :! ,orman parte de sta familia 2/,4 K+ a 2/,4 K3 los que constan
de un gran n0mero de molculas "hasta 1E genes$ que act0an en la embriognesis y
!ida postnatal, tales como la induccin mesodrmica, proliferacin miobl'stica,
H
in!asin de la gelatina cardiaca por clulas endoteliales A4LC la acti!ina que induce
a la proliferacin de clulas de la granulosa y al mesodermoC la inhibina que inhibe
la secrecin de gonadotropinas hipofisiariasC la sustancia antim>lleriana que
produce regresin de los conductos de %>llerC el decapentapl(ico que emite
se*ales para el desarrollo de los miembrosC el Lg+ que produce induccin
mesodrmicaC las protenas morfogenticas seas del + al H inter!ienen en la
formacin de la placa neural, diferenciacin esqueltica y otras interacciones
inducti!asC el ?odal que forma la lnea primiti!a y el e(e izquierda M derecha del
embrin, y, el factor nuerotrfico glial que induce al crecimiento de la yema
ureteral.
/m$)$ /G/! ",/,+ a ,/,7$, cumplen funciones en la embriognesis, desde
proliferacin de clulas mesenquimales hasta induccin de elongacin de las yemas
de las extremidades y estimula el crecimiento de capilares y super!i!encia de ciertas
neuronas.
+E
,ig. F. 5rincipales genes que
inter!ienen en la gastrulacin y
en la induccin neural
/m$)$ (e &rote5ns ,e(*e,o*! &na de las principales es sonic hedgehog como
organizadora de di!ersos centros del embrin, sufre autodi!isin proteoltica
originando
- El pptido de +H=#a con ?4terminal, que produce un enlace co!alente con
colesterol durante el procesamiento proteoltico e incorpora la mayora de
propiedades de acti!acin de la molcula.
- El pptido de +. <#a con 64terminal
Existen tres formas de protenas hedgehog, deri!adas de 1 genes diferentes
8edgehog sonic 8edgehog Bndia y 8edgehog desert, las que se une a una molcula
receptora en clula diana y la estimula a producir nue!os productos gnicos o
nue!as diferenciaciones.
". Mo).c#)s rece&tors! 5ara que las molculas intercelulares de se*al e(erzan un efecto
en la clula diana, tienen que interactuar normalmente con los receptores de dichas
clulas.
En su gran mayora se localizan en la superficie celular, son protenas transmembrana
con dominios extracelulares, transmembranosas y citoplasm'ticas.C unas pocas son
intracelulares "E(. %olculas de esteroides, retinoico y hormonas tiroideas$ y otras son
de dominio extracelular, en las que se unen a ligandos. "E(. 8ormonas, citosina, factor
de crecimiento$, cuando se une al receptor produce un cambio en el dominio
citoplasm'tico de molcula receptora. ",ig. 3$
Existen dos tipos de receptores de superficie celular
++
Con actividad intrnseca de proteincinasa: "E(. ,amilia receptora para los ,/, en
los cuales el dominio citoplasm'tico posee acti!idad de tirosinasa, superfamilia de
los 2/,4 K en los cuales el dominio citoplasm'tico posee serina N treoninacinasa.
Con uso de sistema de segundo mensajero para activar las protenas
citoplasmticas: Aqu la acti!idad de la proteincinasa est' separada de la molcula
misma del receptor, el que es acti!ado por el ligando "E(. ?eurotransmisores,
hormonas peptdicas, factores de crecimiento$ mediante una serie de pasos
intermedios.
%. Trns(#cc$-n (e se<)es! Es el proceso por el cual la se*al en!iada por el primer
mensa(ero se expresa como respuesta intracelular. "E(. ,actor de crecimiento o molcula
de acti!acin$.
La se*al de transduccin se inicia cuando el primer mensa(ero o ligando se une a un
receptor y cambia su conformacin. En caso de los receptores que no poseen acti!idad
intrnseca de las proteinasas, la unin del ligando al receptor estimula una reaccin en
cadena o cascada que conduce a la produccin de un segundo mensa(ero.
+7
Psos (e #n csc(!
-eceptor acti!ado 5rotena /
5roteinas que ligan trifosfato de guanosina y difosfato de guanosina.
Enzima efectora con!ierte las molculas precursoras en segundos mensa(eros
"monofosfato cclico de adenosina y trifosfato de inosina O diacilglicerol$
E(. Adenilciclasa$
Acti!a las proteinasas citoplasm'ticas
,osforilan "a*aden grupos fosfato$ las protenas diana
Acti!'ndolas #esacti!'ndolas
Larios pasos que implican a otras cinasas
2ranslocacin de las molculas acti!adas hacia el n0cleo
%odificacin la transcripcin del A#?
6ascada de transduccin lle!a a una respuesta celular
En desarrollo embrionario
2ransformacin de un tipo celular durante la diferenciacin o la
produccin de un producto especfico por parte de la clula diana.
'. Mo).c#)s ; morfo)o*5! La morfologa se construye sobre un patrn molecular, el que
puede ser de amplio alcance "gen 8ox en la segmentacin del e(e corporal$ o de
dominio muy restringido "E(. Bnduccin de la crnea por el cristalino$.
+1