E. Ros Unitat de Lpids. Servei dEndocrinologia i Nutrici. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. Artculo especial Mecanismo de accin de los fitoesteroles La estructura qumica de los esteroles vegetales difiere de la del colesterol por la presencia de cadenas laterales modifica- das en C-24 (fig. 1). El sitosterol y campesterol son los ms abundantes y en promedio comprenden el 65 y el 30%, res- pectivamente, de la ingesta diettica de esteroles vegetales 2 . Los estanoles, menos abundantes en la naturaleza, son estero- les saturados, es decir, carecen del doble enlace en el anillo esteroideo. A pesar de que su estructura es casi idntica, el colesterol y los esteroles vegetales se metabolizan de modo distinto. La absorcin del colesterol en el intestino humano es de un pro- medio del 50%, mientras que la absorcin de los esteroles ve- getales no supera el 5% y, una vez absorbidos, son rpidamen- te excretados en la bilis 4 . En cantidades de gramos en la luz intestinal, los esteroles vegetales y estanoles reducen la absor- cin del colesterol, tanto del procedente de la dieta como del de origen biliar, porque desplazan al esteroide de las micelas que lo solubilizan como paso previo a su absorcin por un transportador activo 5 . La reduccin de la absorcin determina que llegue menos colesterol al hgado, lo cual tiene 2 efectos compensatorios: aumento de la sntesis e incremento de la ex- Los esteroles vegetales o fitoesteroles son compuestos de tipo esteroide, omnipresentes en el reino vegetal y particularmente abundantes en las semillas oleaginosas (cereales, legumbres, frutos secos) 1,2 , cuyas propiedades reductoras del colesterol son conocidas desde la dcada de los aos cincuenta del siglo XX 3 . Su consumo diario medio en la dieta occidental es similar al de colesterol, de unos 300 mg. En este artculo especial se comentan brevemente su mecanismo de accin, su eficacia hipocolesterolemiante, su seguridad, su utilidad y sus indicaciones. Molculas de un esterol y un estanol (esterol saturado) y variaciones de la cadena lateral en C-24 en los principales esteroles. Figura 1. Esterol HO R 5 HO Estanol R H 5 Colesterol R Campesterol H CH 3 24 Sitosterol H 24 Estigmasterol H 22 24 76 JANO 10-16 NOVIEMBRE 2006. N. 1.628 .www.doyma.es/jano 12 Art esp 6873 efecto 30/10/06 16:33 Pgina 1 beneficio ms all del aroma, sabor o valor nutritivo, y que afectan a un parmetro fisiolgico mensurable y til en tr- minos de prevencin de enfermedad o promocin de la sa- lud 9 . Actualmente estos alimentos de diseo son metas principales de investigacin y desarrollo de la industria ali- mentaria. Seguridad de su ingesta La administracin de estos compuestos a las dosis indicadas es inocua. Ya se ha comentado que se absorben muy poco y se excretan rpidamente por la bilis, por lo que no hay riesgo de acumulacin en el organismo. Sin embargo, las dosis superio- res a los 3-4 g/da de modo continuado podran tener efectos adversos por acumulacin de fitoesteroles 10 , por lo que debe desaconsejarse el consumo simultneo de ms de un alimento enriquecido con estas sustancias. Varios estudios clnicos han constatado que no interfieren en la absorcin de otros nu- trientes, pero reducen marginalmente la absorcin de vitami- nas liposolubles, como la de betacaroteno, cuya concentracin plasmtica se reduce en un 20% 5-8 . Esto no ha sido motivo de preocupacin, pero el betacaroteno es precursor de la vitami- na A, por lo que en situaciones de aumento de las necesida- des, como el embarazo, la lactancia o la infancia, se aconseja el consumo de fuentes naturales de betacaroteno, como frutas y verduras ricas en carotenoides. La nica contraindicacin a la administracin de estos com- puestos es la existencia de un raro defecto metablico, la si- tosterolemia, que presenta hiperabsorcin intestinal de todos los esteroles asociada a aterosclerosis acelerada 11 . Utilidad e indicaciones Varias sociedades cientficas y documentos de consenso re- comiendan el consumo diario de fitoesteroles/estanoles co- mo tratamiento no farmacolgico a largo plazo de la hiper- colesterolemia moderada, siempre en conjuncin con una dieta saludable rica en vegetales y baja en grasa animal 12 . sta es la indicacin principal, y con cierta frecuencia pue- de obviar la necesidad de tratamiento farmacolgico. Tam- bin estn indicados en personas con cifras normales de co- lesterol, pero en los haya otros factores de riesgo. Son muy tiles en nios con hipercolesterolemia familiar, en los cua- les no se plantea an el tratamiento con frmacos hipolipi- demiantes 13 . Ya que el mecanismo de accin de los esteroles y de las es- tatinas es completamente distinto, y que la reduccin de la ab- sorcin intestinal de colesterol se asocia a un aumento de sus sntesis heptica (fig. 2), se intuye que el tratamiento combi- nado de fitoesteroles y estatinas debe tener un efecto comple- mentario en la colesterolemia. Efectivamente, varios estudios han demostrado que los efectos reductores del colesterol de los fitoesteroles/estanoles son sinrgicos con los de las estati- nas 14-18 (tabla I). El promedio de reduccin del 10% del cLDL obtenido con los fitoesteroles/estanoles supera con creces el efecto de duplicar la dosis de cualquier estatina, que es de al- rededor del 6%, por lo que el hecho de aadirlos al tratamien- to del paciente que toma estatinas, y necesita una reduccin adicional del colesterol, puede ser ms efectivo, a la vez que ms seguro, que aumentar las dosis de estatinas. Tambin presin de los receptores de las lipoprotenas de baja densi- dad (LDL) 4 . El efecto neto es la reduccin de las cifras de co- lesterol total y de colesterol unido a LDL (cLDL) del suero (fig. 2). Eficacia hipocolesterolemiante de los fitoesteroles Hay numerosas evidencias cientficas de estudios clnicos controlados en la que se indica que el consumo de fitoestero- les o estanoles en dosis de 1,5-4 g/da disminuye la colestero- lemia un promedio de un 10%, con una variabilidfad entre el 5 y el 25% 6,7 . Eso ocurre aunque la dieta sea baja en coleste- rol, porque la bilis transporta grandes cantidades de coleste- rol al intestino, cuya reabsorcin se dificulta cuando se ingie- ren esteroles vegetales. Hay un dintel, ya que el efecto hipo- colesterolemiante es depende de la dosis, hasta 2 g/da, pero ya no aumenta con dosis superiores, por lo que sta es la do- sis recomendada 7 . Estos compuestos carecen de efecto en el colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad HDL o los triglicridos. La eficacia hipocolesterolemiante se ha com- probado en nios, adultos y personas de edad avanzada; en pacientes con hipercolesterolemia moderada o grave, y en pacientes con y sin diabetes mellitus o con y sin enfermedad cardiovascular 7 . Alimentos funcionales que contienen esteroles vegetales o estanoles Desde hace unos aos los vehculos para la administracin de estos compuestos son siempre alimentos enriquecidos, de mo- do que una porcin diaria proporcione la dosis necesaria de al- rededor de 2 g 8 . Puesto que son molculas grasas, para facili- tar su mezcla con la matriz del alimento, los fitoesteroles/esta- noles se incorporaron inicialmente a alimentos grasos como las margarinas 6 . Sin embargo, el efecto de reducir el colesterol se mantiene cuando estos compuestos se aaden a alimentos poco grasos, como lcteos desnatados e, incluso, zumos y pro- ductos de panadera 7 . Estos alimentos modificados por enriquecimiento con fi- toesteroles/estanoles son claros ejemplos de alimentos fun- cionales o nutracuticos, productos dietticos naturales o elaborados que se han transformado para proporcionar un Metabolismo del colesterol (C) durante la inhibicin de la absorcin intestinal por fitoesteroles o estanoles. Figura 2. Hgado rLDL = cLDL 10% Sangre C Absorcin Excrecin heces Esteroles vegetales Dieta Bilis Sntesis C Intestino
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77 12 Art esp 6873 efecto 30/10/06 16:33 Pgina 2 pueden utilizarse con resinas de intercambio aninico y fibra- tos. Sin embargo, se ha constatado que los fitoesteroles no po- tencian el efecto hipocolesterolemiante de la ezetimiba 19 , lo cual probablemente se debe al mecanismo de accin que es si- milar en ambos compuestos. J Bibliografa 1. Ostlund RE Jr. Phytosterols in human nutrition. Annu Rev Nutr. 2002;22:533-49. 2. Moreau RA, Whitakerb BD, Hicksa KB. Phytosterols, phytostanols, and their conjugates in foods: structural diversity, quantitative analysis, and health-promoting uses. Progr Lipid Res. 2002;41:457500. 3. Thompson GR, Grundy SM. History and development of plant ste- rol and stanol esters for cholesterol-lowering purposes. Am J Car- diol. 2005;96(Supl):3D9D. 4. Ros E. Intestinal absorption of triglyceride and cholesterol. Die- tary and pharmacological inhibition to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2000;151:357-79. 5. Plat J, Mensink RP. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safety aspects. Am J Car- diol. 2005;96(Suppl):15D22D. 6. Law MR. Plant sterol and stanol margarines and health. Br Med J. 2000;320:861-4. 7. Katan MB, Grundy SM, Jones P, Law M, Miettinen T, Paoletti R, for the Stresa Workshop Participants. Efficacy and safety of plant sta- nols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc. 2003;78:965-78. 8. Palou A. El libro blanco de los esteroles vegetales en alimentacin. Barcelona: Instituto Flora; 2005. 9. Ros E. Introduccin a los alimentos funcionales. Med Clin (Barc). 2001;116:617-9. 10. Patel MD, Thompson PD. Phytosterols and vascular disease. Athe- rosclerosis. 2006;186:12-9. 11. Salen G, Shefer S, Nguyen L, Ness GC, Tint GS, Shore V. Sitostero- lemia. J Lipid Res. 1992;33:945-55. 12. Grundy SM. Stanol esters as a component of maximal dietary the- rapy in the National Cholesterol Education Program Adult Treat- ment Panel III report. Am J Cardiol. 2005;96(Suppl):47D-50D. 13. Moruisi KG, Oosthuizen W, Opperman AM. Phytosterols/stanols lo- wer cholesterol concentrations in familial hypercholesterolemic subjects: a systematic review with meta-analysis. J Am Coll Nutr. 2006;25:41-8. 14. Cater NB, Garcia-Garcia AB, Vega GL, Grundy SM. Responsiveness of plasma lipids and lipoproteins to plant stanol esters. Am J Car- diol. 2005;96(Suppl):23D-8D. 15. Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, Morgan JM, Cater NB. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-den- sity lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester- containing spread to statin therapy. Am J Cardiol. 2000;86:46-52. 16. Neil HAW, Meijer GW, Roe LS. Randomised controlled trial of use by hypercholesterolaemic patients of a vegetable oil sterol-enri- ched fat spread. Atherosclerosis. 2001;156:329-37. 17. Simons LA. Additive effect of plant sterol-ester margarine and ce- rivastatin in lowering low-density lipoprotein cholesterol in pri- mary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002;90:737-40. 18. ONeill FH, Brynes A, Mandeno R, Rendell N, Taylor G, Seed M, et al. Comparison of the effects of dietary plant sterol and stanol es- ters on lipid metabolism. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004;14: 133-42. 19. Jakulj L, Trip MD, Sudhop T, Von Bergmann K, Kastelein JJ, Vis- sers MN. Inhibition of cholesterol absorption by the combination of dietary plant sterols and ezetimibe: effects on plasma lipid levels. J Lipid Res. 2005;46:2692-8. Efecto hipocolesterolemiante de los esteroles vegetales E. Ros Artculo especial Estudios clnicos controlados de la eficacia de los fitoesteroles y estanoles en pacientes tratados con estatinas Estudio Individuos (n) Estatinas Tratamiento Duracin (semana) Cambio adicional del cLDL (%) Cater et al 14 ECC (10) Varias Estanoles, 3 g 8 -15 HC (13) Simvastatina 10 mg Estanoles, 3 g 6 -13 Blair et al 15 HC (148) Varias Estanoles, 3 g 8 -10 Neil et al 16 HF (30) Varias Esteroles, 2,5 g 8 -11 Simons 17 HC (75) Cerivastatina 0,4 mg Esteroles, 2 g 4 -7 ONeill et al 18 HCF (25) Varias Estanoles, 2,6 g 8 -7 cLDL: colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad; ECC: enfermedad cardaca coronaria; HC: hipercolesterolemia; HCF: hipercolesterolemia familiar. Tabla I. 78 JANO 10-16 NOVIEMBRE 2006. N. 1.628 .www.doyma.es/jano 12 Art esp 6873 efecto 30/10/06 16:33 Pgina 3