1

CORTICOIDES
NUEVAS RECOMENDACIONES?
M Mar Snchez Gila, Isabel Prez Herrezuelo, Mercedes Valverde Pareja,
Dris Moh Garca
INTRODUCCION
El parto prematuro ocurre en un 7-10% de todos los partos y son la causa
ms frecuente de mortalidad y morbilidad perinatal en relacin a un aumento de
la incidencia de sndrome de distrs respiratorio (SDR), hemorragia
intraventricular, ductus arterioso, enterocolitis necrotizante, sepsis y
retinopata.
1

Dado que la tasa de prematuridad ha ido en aumento en las ltimas
dcadas por diferentes factores influyentes como el aumento de la tcnicas de
reproduccin y embarazos mltiples consiguientes, la edad de la gestante El
reto de la medicina perinatal siempre est encaminada a disminuir la tasa de
parto prematuro y sus consecuencias neonatales.
Han pasado 30 aos desde que Liggins y Howie demostraran la eficacia
de la administracin prenatal de corticosteroides para reducir la incidencia de
sndrome de distrs respiratorio
2
, posteriormente numerosos ensayos clnicos
aleatorizados han confirmado estos datos por lo que hoy en da es indiscutible
su uso en el manejo de la amenaza de parto prematuro.
Por esta razn existe consenso entre diferentes instituciones y
organizaciones en la recomendacin del uso de corticoesteroides prenatales

MECANISMO ACCION

El tratamiento corticoideo reduce la incidencia de sndrome de distrs
respiratorio por varios mecanismos. Por un lado, inducen cambios en la
arquitectura del pulmn incrementando el volumen y la complianza del pulmn
y por otro lado aumenta la produccin de surfactante en los alveolos mediante

2

la produccin de enzima que responde a los receptores de glucocorticoides
3
.
Promueven tambin la diferenciacin y la maduracin celular en otros rganos
y sistemas como el intestino, el encfalo, el pncreas o la piel

EFICACIA

A lo largo de estos 30 aos de historia la eficacia de este tratamiento ha
sido extensamente demostrada con numerosos ensayos clnicos aleatorizados
aunque esta fuerte evidencia cientfica en ocasiones no se ha acompaado de
un uso universal de esta terapia.
En el estudio original Liggins aleatoriz a 282 gestantes de alto riesgo de
parto pretrmino por debajo de la semana 37 a recibir 12 mg de betametasona
i.m. cada 24 horas o placebo, sus resultados demostraron una reduccin de la
incidencia de sndrome de distrs respiratorio a un 3.6% vs 33.3% en controles,
y si reducimos el grupo de estudio de la semana 26 a la 32 la disminucin de
SDR es aun mayor con 11.8% en el grupo de tratamiento y 69.6% en el grupo
de control.
2

Posteriormente muchos han sido los autores que han demostrado su
eficacia clnica para la disminucin de morbilidad perinatal, Crowley en su
ltima revisin del 2011 ha incluido en su metaanlasis 10 ensayos clnicos
aleatorizados con un total de 4733 pacientes y 5700 fetos comprendidos entre
la 23 y la 34 semanas de gestacin a los que se le administraron 12 mg de
betametasona intramuscular aunque las pautas de recuerdos variaron entre los
diferentes estudios, los resultados incluyendo todos los estudios demuestra una
reduccin en el SDR en el grupo de tratamiento frente al grupo control con un
riesgo relativo de 0.83 con IC 95% 0.75-0.90, siendo necesario tratar a 17
pacientes con IC del 95% entre 11-35
4
.
El tratamiento con corticoides demostr una reduccin en los resultados
neonatales adversos graves con RR de 0.84 con IC del 95% 0.75-0.94
incluyendo 7 estudios y 5094 neonatos, siendo necesario tratar a 30 pacientes
para evitar un resultado neonatal adverso grave con IC del 95% 19-79.
En el grupo de tratamiento se han observado ms beneficios respiratorios
adems de reduccin de SDR. Se observ una reduccin en la necesidad de

3

ventilacin mecnica con un RR de 0.84 (IC al 95% 0.71-0.99) incluyendo 6
estudios y 4918 neonatos, los neonatos del grupo de tratamiento precisaron en
menos ocasiones oxigenoterapia con RR de 0.92 (IC al 95% 0.385-0.99)
incluyendo 2 estudios y 3448 neonatos, as como menor uso de terapia con
surfactante con RR de 0.78 (IC 95% 0.65-0.95) y soporte inotrpico con RR
0.80 (IC 95% 0.66-0.97)
Al contrario que en otras revisiones previas no se encontraron diferencias
estadsticamente significativas para otros eventos como hemorragia
intraventricular, mortalidad fetal u neonatal, enfermedad pulmonar crnica o
enfermedad pulmonar severa.
.
DOSIS Y FARMACO DE ELECCION

Desde su introduccin en los aos 70s el tratamiento con corticoides
prenatales se centr en dos tipos de terapias como eficaces para la reduccin
del SDR.
Betametasona 12 mg administrados i.m. cada 24 horas, 2 dosis.
Dexametasona 6 mg administrados i.m. cada 12 horas, 4 dosis.

Estas dos alternativas de tratamiento atraviesan la barrera placentaria y al
llegar al territorio fetal en el que presentan gran afinidad por los receptores
corticoideos.
La concentracin obtenida con esta dosis es suficiente para disminuir la
incidencia de SDR, dosis mayores o ms frecuentes no aumentan los
beneficios y si podra aumentar los efectos adversos.
3


Betametasona
La suspensin de betametasona usada habitualmente como celestone es
un corticoide de administracin intramuscular, la duracin de accin va a
depender de la vascularizacin de la regin donde se administre. Se compone
de 3 mg de fosfato disdico de betametasona y 3 mg de fosfato de
betametasona.

4

Al llegar a circulacin sangunea se une a protenas plasmticas y ser su
porcin libre la que sea activa farmacolgicamente, tiene una vida media de 35
a 54 horas.

Dexametasona
La dexametasona viene generalmente en forma de fosfato de sodio de
dexametasona, una solucin con una vida media biolgica corta de 36 a 72
horas, atraviesa la barrera placentaria y tiene eficacia similar a la
betametasona.

Alternativa
La tercera alternativa de tratamiento en ausencia de las dos citadas seria
la hidrocortisona a dosis de 500 mg i.v. cada 12 horas cuatro dosis. Este
corticoide se metaboliza rpidamente en la placenta por sus enzimas que la
convierten en sustratos inactivos por lo que es difcil garantizar una adecuada
proporcin en los tejidos fetales.
5


Comparacin
El tipo ptimo de corticosteroide para usar en el tratamiento prenatal
permanece poco claro. Existen multitud de estudios comparativos entre ambas
pautas de corticoides con resultados similares aunque en algunos se han
encontrado diferencias que a continuacin vamos a detallar.
En la revisin Cochrane de Roberts en 2006 la comparacin indirecta de
subgrupos de betametasona y dexametasona indica resultados similares a
corto plazo con ambos frmacos en el neonato. Se demostr menor riesgo de
muerte fetal y neonatal, hemorragia intraventricular, enteritis necrotizante tanto
en los grupos con betametasona como en los grupos con dexametasona,
comparados con placebo o con ningn tratamiento. El tratamiento con
betametasona (RR 0,56; IC del 95%: 0,48 a 0,65; 14 estudios, 2563 neonatos)
provoc una reduccin mayor del SDR que el tratamiento con dexametasona
(RR 0,80; IC del 95%: 0,68 a 0,93; incluyendo 6 estudios)
6


5

Los resultados en la madre tambin fueron similares, aunque el riesgo de
sepsis puerperal fue mayor en el grupo con dexametasona versus el grupo
placebo o sin tratamiento, mientras la betametasona no mostr un aumento de
la sepsis puerperal sobre el placebo o ningn tratamiento
Adems, el tratamiento con corticosteroides prenatales no se asocia con
cambios en las tasas de muerte materna, infeccin materna, muerte fetal,
enfermedad pulmonar crnica neonatal o peso al nacer. Lee inform
disminucin de los resultados neurolgicos adversos de los nios a los 18 a 22
meses con la dexametasona pero no con la betametasona.
7

EDAD GESTACIONAL

La terapia con corticoides para mejorar la morbilidad y mortalidad
perinatal se administra entre la semana 24 y 34 de gestacin, ya que es en
este periodo cuando hay evidencia de disminucin de sndrome de distrs
respiratorio, enteritis necrotizante y hemorragia intraventricular.

Antes de la 24
La terapia con corticoides clsicamente no se ha administrado
previamente por dos razones, la primera era porque no se reanimaban fetos
por debajo de esta edad gestacional y la segunda viene dada porque el
desarrollo de los neumocitos tipo II en el pulmn en esta semana no est
completo y esta terapia seria inefectiva. Lo cierto es que en los ltimos aos
hemos visto reanimar a fetos comprendidos entre estas semanas y ello hace
que tengamos claro si en realidad pueden ser beneficiosos. En los estudios
realizados se observa una reduccin de la mortalidad en neonatos expuestos a
la terapia completa con corticoides con RR 0.18 (IC 95% 0.06-0.54) sin afectar
a la tasa de hemorragia interventricular ni enteritis necrotizante
8
. El Royal
College recomienda en su ltima gua con grado de recomendacin C valorar el
tratamiento entre la semana 23 y 23+6 en caso de riesgo de parto prematuro.
9


Despus de la 34

6

Algo similar sucede con el tratamiento en gestacin de ms de 34
semanas. Shanks demostr con un ensayo aleatorizado que la administracin
de corticoides entre la semana 34 y 37 incrementa los signos de madurez
pulmonar midiendo el TDX-FLM II mediante amniocentesis con incremento de
niveles de 9.8 en el grupo no tratado vs 28.4 en el grupo tratado para fetos con
inmadurez pulmonar demostrada. Los resultados revelaban un aumento en la
madurez pulmonar a la semana de un 20% en el grupo no tratado vs 50% en el
grupo tratado no siendo estadsticamente significativo. Hace faltan mas
estudios dado el pequeo tamao muestral
10
y su relacin con la morbilidad
fetal.
El Royal College hace la recomendacin con grado A de administrar
corticoides a todos los partos prematuros hasta la semana 34+6 y a todas las
cesreas electivas por debajo de la semana 38+6.
9


EFECTOS ADVERSOS
Los corticoides prenatales son recomendados para todas las pacientes
con riesgo de parto prematuro entre la semana 24 y 34 de gestacin, su
eficacia no est discutida pero es importante conocer sus posibles efectos
adversos.
Algunas preparaciones de dexametasona contienen un preservativo de
sulfito, y estos sulfitos han estado vinculados a la neurotoxicidad en el recin
nacido, especialmente cuando se administran en combinacin con perxido de
nitrito
11
.
No se ha encontrado asociacin entre el uso de un ciclo de corticoides y
la aparicin de efectos adversos neonatales tales como sepsis neonatal,
disminucin del volumen pulmonar, o retraso del crecimiento.
Rotmensch encontr cambios en el registro cardiotocogrfico tras la
administracin de corticoides con elevacin de la lnea de base, disminucin de
la variabilidad y del numero de ascensos transitorios, la verdad es que estos
cambios son transitorios y se producen principalmente a las 24 horas de su
administracin volviendo a un patrn similar al previo a las 72 horas
12
.

7

Ha habido trabajos que han estudiado el efecto de los corticoides sobre el
Doppler fetal, ya que los corticoides pueden producir un incremento transitorio
de la presin sangunea y la resistencia vascular. No hay consenso ya que
existen autores que demuestran que no se producen cambios ni en el estudio
Doppler de arteria umbilical, arteria cerebral media o ductus venoso y otros
autores como Robertson confirman que en fetos con CIR y flujo diastlico
ausente, la administracin de corticoides puede revertir el flujo ausente de
forma transitoria
13
.
As mismo tampoco se han encontrado diferencias a largo plazo al
comparar a los 12 y 20 aos a estos fetos que recibieron corticoides
comparndolos con los que recibieron placebo. En el estudio de Auckland a los
30 aos de seguimiento no se han encontrado diferencias en riesgo
cardiovascular, perfil lipdico, historia de diabetes, talla, tensin arterial o
cortisol plasmtico.
14

En la madre la administracin de corticoides es absolutamente segura ya
que tiene una buena tolerancia sin aumento de efectos adversos como muerte
maternal, corioamnionitis o sepsis puerperal. Tras la administracin de los
corticoides hay que tener en cuenta que pueden darse efectos transitorios
como una hiperglucemia hasta el 5 da tras su administracin y elevacin de
leucocitos que deben ser tenidos en cuenta para la interpretacin de
parmetros analticos.

DOSIS REPETIDAS
El uso de corticosteroides prenatales reduce la muerte neonatal incluso si
los neonatos nacen antes de las 24 horas posteriores a la administracin de la
primera dosis. Se observa una reduccin del SDR en los neonatos que nacen
hasta siete das despus de la primera dosis. Esta falta de beneficios mas all
de los 7 das de tratamiento es la que ha llevado a realizar pautas repetidas de
corticoides sino se haba producido el parto en ese tiempo y persista la
amenaza de parto prematuro. ya que la estimulacin bioqumica de la
produccin de surfactante parce ser reversible en los modelos celulares cuando

8

el cortisol vuelve a sus niveles normales, sin embargo los efectos sobre la
maduracin celular persisten.
En el ao 2000 el NIH tras una revisin concluyo que no est indicado
pautas repetidas de corticoides y que habra que individualizar el caso, si existe
su indicacin
15
. Los estudios en humanos sobre este tema son de mala calidad,
pero al analizarlos podemos llegar a estas conclusiones.
Beneficios
- reduce incidencia de sndrome de distrs respiratorio
- reduce la incidencia de ductos arterioso persistente
La evidencia es baja o casi nula para:
- disminucin de hemorragia intraventricular
- disminucin de enteritis necrotizante
- sepsis y disminucin de enfermedad pulmonar crnica
Algo parecido ocurre cuando revisamos los estudios sobre los posibles
riesgos de dosis repetidas de corticoides, la mala calidad de la evidencia
dificulta extraer una conclusin certera.
- disminucin de crecimiento y del desarrollo cerebral
- supresin adrenal
- sepsis neonatal
- retraso psicomotor y problemas de comportamiento
- Incremento de sepsis materna y supresin del eje HPT HPF
suprarrenal.
Posteriormente se han realizado tres grandes estudios aleatorizados que
podran dar luz a esta incgnita y una revisin se realizo con estos tres
estudios publicada en 2007 por Crowther con estas conclusiones
16
:
- Los neonatos expuestos a repetidas dosis de corticoides
experimentan una reduccin en SDR (RR 0.82, 95% IC 0.72-0.93) as
como SDR severo (RR 0.60 95% IC 0.48-0.75) principalmente
observado en fetos de prematuridad extrema de menos de 28 semanas.

9

- Menos morbilidad (RR 0.79 95% IC 0.67-0.93) al disminuir la tasa
de SDR. No se encontraron diferencias entre los dos grupos respecto a
enfermedad pulmonar crnica, hemorragia periventricular, mortalidad,
leucomalacia, estancia hospitalaria, enteritis necrotizante, retinopata del
prematuro o talla y peso.
- En madres no se observaron diferencias en la tasa de
corioamnionitis ni sepsis puerperal.

Posteriormente fue publicado el estudio MACS que es un ensayo clnico
aleatorizado y controlado con placebo en el que se incluyeron 1858 gestantes
entre 25 y 32 semanas de gestacin y se aleatorizaron tras la primera pauta de
corticoides a recibir recuerdo o placebo cada 14 das. Las conclusiones
extradas del estudio fueron que la pauta repetida de corticoides no mejoraba
los resultados neonatales en su morbilidad o mortalidad comparndolo con
placebo, aumentando los efectos secundarios de la terapia con corticoides
como disminucin de peso, talla y circunferencia ceflica
17
.
Actualmente no existe evidencia valorando riesgos y beneficios para la
administracin de pautas repetidas de corticoides y su uso est limitado a
ensayos clnicos.

DOSIS DE RESCATE

Esta es otra de las controversias que ocupa el debate sobre la terapia con
corticoides. En los ltimos aos se han publicado diferentes artculos sobre
este tema. No podemos comparar los diferentes estudios ya que la edad
gestacional y su dosificacin es diferente, de los tres estudios disponibles, en
dos de ellos se ha demostrado que la dosis de rescate reduce la incidencia y
morbilidad por SDR sin diferencias en muerte perinatal, hemorragia
intraventricular o enteritis necrotizante.
Mc Evoy encontr que disminuyo significativamente el SDR 34% vs 56%
en el grupo de placebo con la administracin de una pauta completa de
betametasona
18
y Gerite tambin demostr reduccin de SDR con 41.4% en el
grupo de tratamiento y 61.6% en el grupo placebo
19
.

10

Acorde a estos datos parece razonable plantear una dosis de rescate con
betametasona en casos de edad gestacional temprana menor de 32 o 33
semanas con verdadera amenaza de parto prematuro en los siguientes 7 das y
que haga ms de dos semanas de su administracin completa.
Para el ACOG la dosis de rescate an est cuestionada, ya que aunque
existen datos que sugieren que los beneficios de los corticoides disminuyen
despus de los 7 das de su administracin, la duracin de sus beneficios an
no est definida. Recomienda una nica pauta en aquellas pacientes entre la
semana 24 y 34 con riesgo de parto pretrmino en los siguientes 7 das y se
puede considerar una dosis de rescate si el tratamiento previo fue hace ms de
2 semanas y la edad gestacional es inferior a las 32 semanas y existe riesgo
real de parto pretrmino en la siguiente semana. No se recomienda la dosis de
rescate ni las pautas mltiples (ms de dos) de forma sistemtica.

GEMELARES

Los embarazos gemelares aumentan el riesgo de parto pretrmino, y la
frecuencia de estas gestaciones va en aumento debido a las tcnicas de
reproduccin asistida. Su frecuencia en EEUU pas de un 24.8 por mil en 1995
a 32.2 por mil en el ao 2005.
A pesar del uso rutinario de corticoides en las gestaciones gemelares, los
datos sobre su eficacia son menos consistentes que en gestaciones nicas.
Durante la gestacin se produce un aumento del volumen sanguneo, que
es an mayor en las gestaciones gemelares. Este aumento junto con una
disminucin de la presin onctica puede alterar el volumen de distribucin de
los frmacos.
Ballabh en 2002 evalu la farmacocintica de la betametasona en
gestaciones nicas y en gemelares. Encontr que el volumen de distribucin
era similar en ambos casos pero la vida media era ms corta en gestaciones
gemelares (7,2 2,4 vs 9,0 2,7 horas P< 0.17).
Gyamfi y cols comparan la concentracin de betametasona en suero
materno y en sangre de cordn en gestaciones nicas y en gemelares. Los
resultados muestran 45 recin nacidos, 30 de gestaciones nicas y 15
gemelos. Sus hallazgos sugieren que la concentracin en suero materno y en

11

sangre de cordn en gestaciones gemelares es similar a las gestaciones
nicas.
Roberts y Dalziel en un meta-anlisis en 2006 mostraron una reduccin
no significativa en la proporcin de SDR en gemelos despus de la
administracin de corticoides (OR 0.85, IC95% 0.60-1,20)
Estos resultados estn basados en 4 estudios con un pequeo tamao
muestras.
6







































12


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