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Este documento describe el metabolismo de los nucleótidos, incluyendo su estructura, biosíntesis, regulación y degradación. Explica que los nucleótidos están compuestos por una base nitrogenada, azúcar y fosfato. Su biosíntesis ocurre a través de las rutas de novo y de recuperación. La síntesis de purinas ocurre principalmente en el hígado y conduce a la formación de IMP, el cual se convierte luego a AMP y GMP. La síntesis de pirimidinas forma inicialmente el anillo pirimidínico
Este documento describe el metabolismo de los nucleótidos, incluyendo su estructura, biosíntesis, regulación y degradación. Explica que los nucleótidos están compuestos por una base nitrogenada, azúcar y fosfato. Su biosíntesis ocurre a través de las rutas de novo y de recuperación. La síntesis de purinas ocurre principalmente en el hígado y conduce a la formación de IMP, el cual se convierte luego a AMP y GMP. La síntesis de pirimidinas forma inicialmente el anillo pirimidínico
Este documento describe el metabolismo de los nucleótidos, incluyendo su estructura, biosíntesis, regulación y degradación. Explica que los nucleótidos están compuestos por una base nitrogenada, azúcar y fosfato. Su biosíntesis ocurre a través de las rutas de novo y de recuperación. La síntesis de purinas ocurre principalmente en el hígado y conduce a la formación de IMP, el cual se convierte luego a AMP y GMP. La síntesis de pirimidinas forma inicialmente el anillo pirimidínico
NOMBRE: FRANCISCO SIGCHO GRUPO: 2 FECHA: 06/05/2014
METABOLISMO DE NUCLETIDOS Los nucletidos son molculas compuestas por un azcar (ribosa), un fosfato y una base nitrogenada (purinas o pirimidinas). Estos compuestos desempean varias funciones celulares entre las que se encuentran garantizar los intercambios, actuar como seales qumicas en los sistemas celulares frente a hormonas y otros estmulos extracelulares, adems de conformar la estructura de cofactores enzimticos e intermediarios metablicos y ser los principales constituyentes de los cidos nucleicos como el ADN y ARN responsables de contener la informacin gentica. Los cidos nucleicos tienen una gran importancia en este punto debido a que de la informacin que poseen ser primordial para el ensamblaje de las protenas y de las biomolculas las cuales llevan consigo informacin que se va heredando. Si bien los cidos nucleicos pueden sintetizarse en nuestro organismo sin necesidad de alimentos, los seres humanos pueden ingerir alimentos que contengan dichos compuestos y sern degradados en el tubo digestivo por accin de las ribonucleasas y desoxirribonucleasas del pncreas, los nucletidos sern degradados por las nucleotidasas obteniendo el nuclesido y fosfato que se absorbern en el intestino.
Estructura de un nucletido Estructura de las purinas y pirimidinas La estructura de un nucletido est conformada por tres compuestos principales, una base nitrogenada y una pentosa que estn presentes en forma heterocclica y un grupo fosfato unido a la pentosa. La base est unida covalentemente mediante un enlace N--glucosdico al C1 de la pentosa (desde N1 en pirimidinas y N9 desde las purinas), al producirse este enlace se desprende una molcula de agua conformado por el hidroxilo de la pentosa y un hidrgeno de la base nitrogenada. Mientras que el fosfato est unido por un enlace fosfodister con el C5 de la pentosa. Las bases nitrogenadas pueden ser en el caso del DNA las purinas adenina y guanina y las pirimidinas timina y citosina, en tanto que en el RNA las purinas adenina y guanina y las pirimidinas uracilo y citosina. En lo que es el azcar la principal diferencia es que en el DNA la ribosa pierde un oxgeno en el C2 convirtindose en desoxirribosa.
Biosntesis de nucletidos A excepcin de los parsitos, todas las formas de vida son capaces de sintetizar nucletidos a partir de componentes celulares. La sntesis a partir de intermediarios anfiblicos procede a ndices controlados para las funciones celulares. Para lograr homeostasis algunos mecanismos intracelulares detectan y regulan el tamao del pool de nucletido trifosfatos (NTP), que aumenta durante el crecimiento, o la regeneracin de tejido cuando las clulas se encuentran divisin celular aumentada. Los nuclesidos y nucletidos se sintetizan dependiendo de los requerimientos fisiolgicos del cuerpo humano. Para la sntesis de nucletidos existen dos tipos de rutas: las rutas de novo a partir de precursores metablicos como aminocidos, ribosa-5fosfato, CO 2 y NH 3 y las rutas de recuperacin que reciclan las bases libres y los nuclesidos producto de la degradacin de los cidos nucleicos mediante la ingesta en la dieta de los mismos. Las dos vas de biosntesis dan como resultado la produccin de nuclesido-5'-fosfato a travs de la utilizacin de un azcar intermediario activado y de fosforibosiltransferasas. El azcar activado es el 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) generado por la accin de la PRPP sintetasa y requiere de ATP:
Biosntesis de nucletidos de purina El rgano relacionado con la sntesis de purinas es el hgado. La sntesis de los nucletidos de purina comienza con el PRPP y conduce al primer nucletido completamente formado, inosina-5'-monofosfato (IMP) mediante 11 reacciones enzimticas, este IMP va ser traspasado hacia ADP y GDP. La sntesis de IMP requiere de 5ATP, 2 glutaminas, 1 glicina, 1 aspartato, 1 CO 2 y 2 formiatos. 1. GPAT 2. GARS 3. GART 4. PFAS 5. AIRS 6. AIRC 7. SAICAR 8. Adenilo succinato liasa 9. AIRCARFT 10. IMP ciclohidrolasa En la reaccin 2 se necesita ATP y se transfiere glicina, en la 3 se utiliza un cofactor y se transfiere el grupo formilo. Las enzimas de las reacciones 3 y 9 son parte de un complejo. En la 4 y 5 tambin es necesario ATP y se da el cierre del anillo imidazol de la purina.
Este IMPR que se obtuvo al final es interconvertible hacia el AMP y el GMP, en el caso de AMP es necesario la presencia de una molcula de GTP y para el GMP es necesario una de ATP, la utilizacin cruzada de estos compuestos se debe para controlar la cantidad de la otra molcula generada, es decir, que se utiliza GTP para controlar la sntesis de AMP y a la vez las proporciones de GMP y AMP para que sean equivalentes. Para que estos compuestos monofosfatos puedan participar de la sntesis de nucletidos deben estar como nuclesidos trifosfatos para lo cual van actuar las nuclesido quinasas. Nuclesido monofosfato quinasa: Nuclesido difosfato quinasa: NMP + ATP NDP + ADP N 1 TP + N 2 DP N 1 DP + N 2 TP Aunque hay que recordar que el ADP se convierte en ATP en la gluclisis y en la fosforilacin oxidativa.
Regulacin de la sntesis de nucletidos Los puntos de limitacin en la biosntesis de purinas se encuentran en los dos primeros pasos de la va. La sntesis de PRPP por la PRPP sintetasa es retroinhibida por AMP y GMP. El segundo punto es la reaccin de amidotransferasa catalizada por la PRPP amidotranferasa, se inhibe unin alostrica de ATP, ADP y AMP en un sitio inhibitorio y por la unin con GTP, GDT y GMP en otro. Esta actividad de la enzima es estimulada por PRPP. La regulacin de la sntesis final de AMP y GMP a partir del IMP, esto se da debido a la acumulacin de ATP que acelera la sntesis de GMP y la acumulacin de GTP conlleva a la sntesis de AMP.
Degradacin de los nucletidos de purina El catabolismo de los nucletidos de purina tiene como producto final el cido rico que es una molcula insoluble y es excretada mediante la orina en forma de cristales de urato de sodio. Los nucletidos de purina son degradados al nuclesido correspondiente, por defosforilacin. Los nuclesidos pierden la ribosa-1-P y pasan a ser bases libres, estas se oxidan o desaminan hacia xantina y sta finalmente se degrada por oxidacin a cido rico. El cido rico es altamente insoluble y adems puede ser precipitado en las articulaciones provocando inflamacin y artritis. A este fenmeno se le denomina gota que puede ser un exceso de purinas en el organismo o deficiencia de la enzima de salvataje HGPRT.
Salvamento de los nucletidos de purinas Las vas de salvamento son los pasos de la sntesis de los nucletidos desde las bases de purina y de los nuclesidos de purina. Las bases libres de purina, adenina, guanina, e hipoxantina, pueden ser reconvertidas a sus nucletidos mediante fosforibosilacin. Dos enzimas transferasas estn implicadas en este proceso: Adenosin fosforibosil transferasa (APRT): adenina + PRPP AMP + PPi Hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT): hipoxantina + PRPP IMP + PPi guanina + PRPP GMP + PPi
Algunos transtornos clnicos del metabolismo de las purinas GOTA: elevacin crnica del cido rico en sangre, formacin de cristales de urato sdico en el lquido sinovial de las articulaciones, degeneracin de las articulaciones, falta de inhibicin por los nucletidos de purina (PRPP sintetasa), deficiencia de HGPRT o de glucosa-6-fosfatasa. SINDROME DE LESCH-NYHAN: defecto de HGPRT, artritis gotosa grave, discapacidad para el aprendizaje, es un rasgo ligado al sexo. SCID: deficiencia de la enzima degradativa adenosina desaminasa (ADA), vulnerables a las enfermedades infecciosas, no permite la replicacin del DNA.
Biosintesis de nucletidos de pirimidina Las pirimidinas no se sintetizan como nucletidos, sino el anillo a partir de bicarbonato, aspartato y amoniaco. La primera base terminada se deriva a partir de una mol de glutamina, una mol de ATP, una mol de CO2 y una mol de aspartato. Una mol adicional de glutamina y ATP son requeridas en la conversin de UTP a CTP.
El carbamoil fosfato usado para la sntesis del nucletido de pirimidina se deriva de la glutamina y del bicarbonato, dentro del citosol, contrariamente al carbamoil fosfato del ciclo de la urea que se deriva del amonaco y del bicarbonato en la mitocondria. La reaccin del ciclo de la urea es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I mientras que el precursor del nucletido de pirimidina es sintetizado por la CPS-II. El carbamoil fosfato es entonces condensado con el aspartato en una reaccin catalizada por la enzima limitante de la biosntesis del nucletido de pirimidina, la aspartato transcarbamoilasa. Posteriormente carbamoil fosfato se incorpora en la pirimidina va de la biosntesis de nucletidos a travs de la accin de la aspartato transcarbamoylase, ATCase que es la limitacin de velocidad en el paso pirimidina biosntesis. Tras la finalizacin de la UMP de sntesis se puede fosforilados a la UTP y utilizado como un sustrato para la CTP sintasa de la sntesis de la CTP. Uridina nucletidos son tambin los precursores de de novo de sntesis la timina nucletidos.
Regulacin de la sntesis de los nucletidos de pirimidina La regulacin de la sntesis de pirimidina ocurre principalmente en el primer paso que es catalizado por la aspartato transcarbamoilasa (ATCasa). Inhibido por el CTP y activado por el ATP. El papel de la glicina en la regulacin de la ATCasa es actuar como inhibidor competitivo del sitio de enlace de la glutamina. Como en la regulacin de la sntesis de purina, los niveles de ATP tambin regulan la biosntesis de pirimidina en el nivel de formacin de la PRPP. Un incremento en el nivel de PRPP da lugar a una activacin de la sntesis de pirimidina.
Hay tambin regulacin de OMP decarboxilasa: esta enzima es inhibida competitivamente por el UMP y menormente por el CMP. Por ltimo la CTP sintasa es inhibida por el CTP y activada por el GTP.
Sntesis de desoxirribonucletidos Se sintetizan por reduccin de los ribonuclesidos difosfato, el hidroxilo en el C2 de la ribosa es sustituido por un solo hidrgeno, accin catalizada por la ribonucletido reductasa y como agente reductor el NADPH y la sintesis culmina con la fosforilacin de los desoxiribonuclesidos difosfatos a trifosfatos. Su regulacin viene dada por sus dos sitios regulatorios de la enzima, el sitio que afecta la actividad puede unir ATP que es activador o dATP que es un inhibidor. El sitio que afecta la especificidad puede unir ATP o dATP favoreciendo la reduccin de UDP y CDP, si se une TTP se reduce GDP y se inhiben la reduccin del resto, el dGTP estimula reduccin de ATP. Este sistema asgura que la formacin de los cuatro desoxiribonucletidos se de en forma balanceada.
Algunos transtornos de nucletidos primidinas Aciduria ortica: incapacidad de mitocondrias para usar carbamoil fosfato, para la produccin citoslica excesiva de cido ortico. La aciduria ortica tipo I refleja una deficiencia tanto de orotato fosforribosiltransferasa como de orotidilato descarboxilasa; la aciduria ortica tipo II, se debe a una deficiencia slo de orotidilato descarboxilasa.
Bibliografa King, M. (19 de Febrero de 2014). The medical biochemistry page. Obtenido de http://themedicalbiochemistrypage.org/es/nucleotide-metabolism-sp.php Murray, R. (2009). Bioqumica de Harper. Mxico D.F: McGrawHill. Nelson, D., & Cox, M. (2008). Lehninger Principios de Bioqumica. Barcelona: Omega. Rosado, A. (03 de Julio de 2011). Universidad Autnoma Metropolitana. Obtenido de http://docencia.izt.uam.mx/japg/RedVirtualJAP/CursoDRosado/4_Metabolismo/4- %20PurinasyPirimidinas/1-Metabolismodepurinas.pdf Tejedor, C. (2013). Universidad de Alcal. Obtenido de http://www2.uah.es/tejedor_bio/BBM- II_2F/T16-nucleotidos.pdf Universidad de la repblica. (2005). Obtenido de http://iqb.fcien.edu.uy/pdf/purinas%20y%20pirimidinas%202004.pdf