BACTRIOLOGIE EN PRATIQUE QUOTIDIENNE

Des donnes microbiologiques la stratgie antibiotique n2

L
a premire souche du pneumocoque de sensibi-
lit diminue aux bta-lactamines a t isole en
France en 1978. Cr en 1984, le Centre Natio-
nal de Rfrence du Pneumocoque, dirig par le
Dr Pierre Geslin (Crteil), na cess de mettre laccent
sur le dveloppement croissant des souches de pneu-
mocoques de sensibilit diminue la pnicilline G
(PSDP)*. Des tudes pidmiologiques portant sur
des souches de pneumocoques isoles en ville et en
milieu hospitalier ont t mises en place en 1994. Ce
travail fut entrepris par les Observatoires Rgionaux
du Pneumocoque, crs linitiative de lInstitut
SmithKline Beecham.
En milieu hospitalier, linformation rassemble
par les Observatoires est diffuse aux cliniciens par
lintermdiaire des bactriologistes. En ville, le su-
jet est abord lors de runions dEPU avec les prati-
ciens libraux.
Les PSDP sont en augmentation constante en
France, bien que des disparits existent entre les r-
gions. En Aquitaine, lune des premires rgions o
ait t cr un Observatoire du Pneumocoque, le pour-
centage de PSDP est pass de 34 % 43 % entre 1995
et 1997, mais cette volution a surtout concern les
pneumocoques intermdiaires , la proportion des
pneumocoques rsistants (R) ayant diminu. De
la mme faon, nous avons enregistr une augmen-
tation de la rsistance aux macrolides (49,3 %) et aux
ttracyclines (27,6 %)**.
Lintrt de laction des Observatoires est double.
Rgulirement, les Observatoires fournissent aux cli-
niciens et aux bactriologistes des informations concer-
nant la sensibilit des pneumocoques, non en France
et en moyenne, mais dans la rgion qui les intresse
le plus : celle o ils exercent. En second lieu, la runion
bi-annuelle des Coordinateurs rgionaux permet davoir
une vision globale de lvolution de ce phnomne.
Des enqutes bactrio-cliniques portant sur les
otites moyennes aigus de lenfant et les pneumopa-
thies de ladulte seront mises en place prochainement
pour valuer limpact des rsistances du pneumocoque
sur lvolution et le pronostic de ces infections.
Dr Jeanne TEXIER-MAUGEIN
Service de Bactriologie, C.H.U. Haut-Lvque, Bordeaux
* P. Geslin, 1997 : Rapport du CNRP.
** V. Corrihons et al. MMI, 1997, Janvier, p. 16.
Ed i t o r i a l
AIM De quand date
lapparition des pre-
mires souches de pneu-
mocoques dites rsis-
tantes aux pnicillines ?
Dr Fred Goldstein La premire souche ainsi
baptise fut dcrite en 1967 par Hansman, en
Australie. Celui-ci avait isol des pneumocoques
pour lesquels la CMI de la pnicilline G tait cinq
fois suprieure la CMI habituelle. Cest partir
de ce rsultat purement bactriologique que le
terme rsistant commena tre utilis, alors
que ces souches ntaient pas cliniquement rsis-
tantes, en dehors des mningites.
En 1977, des souches multirsistantes
furent isoles en Afrique du Sud. Ces pneumo-
coques rsistaient plusieurs familles dantibio-
tiques (bta-lactamines, chloramphnicol, macro-
lides et cotrimoxazole) et entranrent des dcs
par mningites.
Quelles sont aujourdhui les caractris-
tiques des souches de pneumocoques r-
sistantes aux bta-lactamines ?
Dr Goldstein Il est beaucoup plus judicieux
dutiliser le terme de pneumocoques de sensi-
bilit diminue la pnicilline G (PSDP). En
effet, il suffit daugmenter la dose de pnicil-
line G pour quelle soit efficace sur les PSDP.
En France, depuis lisolement de la premire
souche dite rsistante la pnicilline G, en
1978, la diminution de sensibilit la pnicilline
touche un nombre de souches croissant et, actuel-
lement, environ 50 % des pneumocoques sont
des PSDP*. De plus, ces germes prsentent trs
souvent une rsistance associe aux autres an-
tibiotiques (par exemple, plus de 75 % de rsis-
tance aux macrolides).
La baisse de sensibilit la pnicilline G de
certaines souches de pneumocoques sac-
compagne-t-elle dune baisse de sensibilit
aux autres bta-lactamines?
Dr Goldstein Compte tenu des mcanismes
mis en jeu dans la rsistance de ce germe la p-
nicilline, celle-ci est croise avec toutes les
autres bta-lactamines. Mais lactivit de celles-
ci est touche des niveaux variables. On ne peut
pas dire quune souche soit rsistante la p-
nicilline G et pleinement sensible une autre
bta-lactamine.
Comment distinguer les divers niveaux de
baisse de sensibilit aux bta-lactamines ?
Dr Goldstein Parmi les PSDP, on distingue
les pneumocoques dits de bas niveau de rsis-
tance ou intermdiaires (I) , avec une CMI
de la pnicilline G comprise entre 0,1 et 1 g/ml
inclus, et les pneumocoques dits de haut niveau
de rsistance ou rsistants (R) , avec une
CMI 2 ou 4 g/ml maximum. Pour relativiser ces
chiffres, il faut savoir que la CMI de ces pneumo-
coques rsistants ne dpasse pas celle dun co-
libacille normal pour lamoxicilline, soit 4g/ml !
Comment tenir compte en pratique clinique
dun rsultat de laboratoire parlant de
pneumocoque rsistant ?
Dr Goldstein Les notions que nous venons
daborder expliquent la discordance apparente
entre le laboratoire qui rend un rsultat de rsis-
tance et ce qui se passe en clinique o certaines
bta-lactamines, comme la pnicilline G,
lamoxicilline, le cfotaxime, la ceftriaxone ou le
cfuroxime (injectable), donnes doses suffi-
santes, sont efficaces pour le traitement dune
pneumonie pneumocoque.
Il faut bien comprendre que, contrairement ce
qui a t crit par des auteurs amricains, la rsis-
tance totale du pneumocoque la pnicilline
G est une absurdit, puisquil suffit daugmen-
ter les doses pour tre actif sur les pneumo-
coques les plus rsistants connus ce jour.
Il est donc trs important de relativiser la r-
sistance du pneumocoque aux bta-lactamines.
Tout dpend donc de la bta-lactamine
utilise, de sa posologie et du site de lin-
fection?
Dr Goldstein Exactement, et cest ce qui
fait dire mon ami Michael Jacobs : Quand on
me demande si un pneumocoque avec une CMI
2 est sensible ou rsistant la pnicilline G, je
rponds oui. I
* P. Geslin, 1997 : Rapport du CNRP.
Pneumocoques : il faut relativiser
la rsistance aux bta-lactamines
AU VERSO
Gros Plan : Les stratgies de la rsistance (I) :
modification de la cible de lantibiotique
Pour en savoir plus
Les mots de la bactrio
Rubrique
parraine par
Entretien avec le Dr Fred W. GOLDSTEIN
(Laboratoire de microbiologie mdicale, Hpital Saint-Joseph, Paris)
G Pneumocoques de sensibilit diminue (PSD)
aux bta-lactamines
Le QI est le rapport de la concentration dun
antibiotique (dans le srumou au site de lin-
fection) sur la CMI de cet antibiotique pour la
bactrie responsable de linfection. Le QI est
facilement mesurable et cest un bon indica-
teur de lefficacit in vivo des antibiotiques.
Molcule dADN bicat-
naire, circulaire, extra-
chromosomique, mais
doue de rplication auto-
nome et transmissible la des-
cendance de la cellule bactrienne. Les
plasmides permettent de transfrer des s-
quences gntiques,
impliques dans la
rsistance, entre des
bactries Grampositif
ou Gramngatif apparte-
nant des genres diffrents,
mais pas entre ces deux groupes.
Elment gntique mobile capable de sint-
grer aux gnes de lADN des cellules, de se
transposer dun point du gnome un
autre et de produire des mutations dans le g-
nome de la cellule-hte. Les transposons per-
mettent le transfert permanent de gnes de r-
sistance aux antibiotiques entre des genres
bactriens trs loigns.
Caractristique propre certaines souches
bactriennes ayant, par rapport lespce
laquelle elles appartiennent, un comportement
anormal vis--vis dun ou plusieurs anti-
biotiques. Cette rsistance est le rsultat de
modifications gntiques : mutation ou ac-
quisition de gnes (par plasmide ou par trans-
poson).
G t > CMI
Le temps suprieur la CMI est la du-
re (t) pendant laquelle la concentra-
tion dun antibiotique est suprieure
sa CMI (concentration minimale inhibitrice, voir
chapitre prcdent). Un antibiotique nest
actif que pendant le temps o sa concen-
tration est suprieure sa CMI.
Pour le pneumocoque, il convient en pra-
tique dobtenir une concentration srique
de bta-lactamines suprieure la CMI
pendant 50 % du temps entre chaque
prise. Par exemple, si la t > CMI est de
4 heures pour un antibiotique, il faut
ladministrer trois fois par jour.
BACTRI OLOGI E EN PRATI QUE QUOTI DI ENNE Des donnes microbiologiques la stratgie antibiotique
QUATRE GRANDS MCANISMES
Les bactries dveloppent des rsistances aux an-
tibiotiques grce des mcanismes, utiliss seuls
ou en association, qui peuvent tre schmatique-
ment classs en quatre groupes :
1 Modification de la cible de lantibiotique. Cest le
mcanisme tudi ci-contre, travers lexemple du pneu-
mocoque et des bta-lactamines
(1)
.
2 Dfaut de pntration de lantibiotique dans la
bactrie. Cest le mca-
nisme de rsistance des
colibacilles, par exemple,
vis--vis des antibiotiques
hydrophobes (pnicillines
G et M, macrolides).
3 Inactivation de lantibiotique par des enzymes
produites par la bactrie.
(2)
4 Excrtion (efflux) de lantibiotique par des sys-
tmes enzymatiques de la paroi bactrienne.
(2)
(1) Le pneumocoque peut rsister par dautres mcanismes
dautres familles dantibiotiques.
(2) Ces mcanismes seront voqus dans notre prochain numro.
LA RSISTANCE BACTRIENNE
EST GNTIQUEMENT DTERMINE
Linformation gntique bactrienne lorigine de
la rsistance peut tre dorigine endogne, par MU-
TATION CHROMOSOMIQUE, ou dorigine exogne,
grce lacquisition de matriel gntique comme
les PLASMIDES et les TRANSPOSONS (voir Les mots de
la bactrio).
Les gnes codant pour les PLP (protines de liaison
la pnicilline) des pneumocoques de sensibilit di-
minue aux bta-lactamines proviennent dautres es-
pces bactriennes. Ils sont intgrs au chromosome
de ces pneumocoques grce des transposons.
n2
L
e
s

m
o
t
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l
a

b
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c
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Les stratgies de la rsistance (I) : modification de la cible de lantibiotique
LE PNEUMOCOQUE RSISTE AUX BETA-LACTAMINES EN MODI FIANT LA CIBLE DE LANTIBIOTIQUE
La bta-lactamine
vient au contact de
la paroi du
pneumocoque.
Informations communiques en collaboration avec les Laboratoires SmithKline Beecham
Dautres bactries utilisent
dautres techniques
Prochain article :
Les mcanismes
de la rsistance (II)
Lexemple de
Hmophilus influenzae
5
4
3
2
1
0
2 4 6 8 10 12
La rsistance du pneumocoque aux -lacta-
mines (pnicillines et cphalosporines) est
due une modification de laffinit des pro-
tines de liaison la pnicilline (PLP, voir Pour
en savoir plus). Ce phnomne est lorigine
dune diminution de lactivit antibiotique,
variable suivant les bta-lactamines. Ce fait
explique lappellation couramment admise de
pneumocoque de sensibilit diminue .
Selon limportance de la diminution de sen-
sibilit, on distingue les pneumocoques in-
termdiaires (I, ou de bas niveau de rsis-
tance), et les pneumocoques rsistants (R,
ou de haut niveau de rsistance).
G Quotient inhibiteur (QI)
G Plasmide
G Transposon
G Rsistance acquise
G La paroi bactrienne est forme dun peptidoglycane dont la
synthse est assure en partie par des enzymes appeles PLP
(protines de liaison la pnicilline). Chez le pneumocoque
sensible, les bta-lactamines se fixent sur les PLP et les rendent
inoprantes. La paroi nest plus synthtise, la croissance cellu-
laire est inhibe, le pneumocoque meurt et, ventuellement, se
lyse. Il semble que les bta-lactamines possdent, de plus, un
effet lytique propre, indpendant de leur activit sur les PLP im-
pliques dans la synthse de la paroi.
G La rsistance du pneumocoque aux bta-lactamines repose
sur la prsence de gnes mosaques constitus de fragments
dADN tranger, apports par des transposons provenant dautres
streptocoques. Ces gnes peuvent entraner, par substitution
dun ou plusieurs acides amins, une modification dune des six
PLP du pneumocoque, dont laffinit pour les bta-lactamines
diminue. Les PLP restent donc fonctionnelles et la synthse de
la paroi nest pas altre. Le pneumocoque rsiste ainsi, des
degrs variables, lagression des bta-lactamines.
Pour en savoi r pl us
t (heures)
Plasmide
C
o
n
c
e
n
t
r
a
t
io
n
d
e
la
n
t
ib
io
t
iq
u
e
(
g
/
m
l)
Aire sous la courbe
au-dessus de la CMI
t > CMI
CMI
Membrane
PLP
Antibiotique
Lorsque certaines
PLP sont
modifies, leur
affinit pour les
bta-lactamines
diminue

La destruction de la paroi
favorise la mort cellulaire.
SENSI BI LI T
SENSI BI LI T
DI MI NUE ( I + R)
3
La bta-lactamine se fixe sur
les enzymes de fabrication
de la paroi (les PLP), et les
rend inoprantes.
2
2 bis
de sorte que les
PLP conservent leur
activit. La paroi est
toujours synthtise.
Le pneumocoque est
protg.
3 bis
1
Antibiotique
Canal obtur
Antibiotique
Extrieur
Intrieur
Membrane bactrienne
Dans cet exemple, la t > CMI est de 4 heures
Transposon
Dfaut
de pntration
Gram
(colibacilles)
vis--vis des
antibiotiques
hydrophiles *
(modification
des porines)
Efflux
Nombreux
germes :
excrtion des
cyclines
Principaux exemples de rsistance acquise
* -lactamines autres que pnicillines G et M, chloramphnicol, trimthoprime, cyclines.
Dfaut daffinit
pour la cible
Toutes espces : quinolones
Staphylocoques : mticilline,
rifampicine, acide fusidique
Pneumocoques : btalactamines
Espces Gram + : macrolides
Entrocoques : glycopeptides
D
R
Pneumocoque
Scrtion denzymes
dinactivation
Hmophilus influenz,
gonocoques, staphylocoques,
moraxelles, Pseudomonas
(btalactamases).
Escherichia coli (enzymes
inactivant les aminosides)