Receptores colinrgicos.

Muscarnicos: La unin activa una Proteina G.

Nicotnicos: Ganglio y placa, abre canales inicos de Na y Ca.
Pero para ambos el neurotransmisor es el mismo, Ach.

Subtipos de muscarnicos.
M1, ganglios, y glndulas inervadas por parasimptico. (Pirenzepina antagoniza a
M1, secrecin de HCl estmago).
En los ganglios vegetativos hay una pequesima cantidad de receptores M1.
Situaciones como stas la encontramos en el corazn donde si bien predominan los
receptores Beta 1 tambin se tiene una pequea cantidad de Beta 2.
En los ganglios vegetativos entonces estn en muy pequea cantidad, pero los ms
importantes en esta zona son los nicotnicos.
M2, corazn.
M3, msculos lisos y glndulas. (En el SNC sos y los M4 y M5). En el SNC los
efectos de los agonistas M1...M5 son muy similares y difciles de diferenciar.

Transduccin de la seal
Receptores M1 y M3 activan protena G y a fosfolipasa C que da lugar a
Hidrlisis de fosfatidilinositol bifosfato = inositol trifosfato, que libera Ca y
promueve su entrada a la clula. El Ca contrae el m. liso. (Msculo liso, vasos,
acta el NO (factor vasodilatador liberado por endotelio).
Receptores M2 Estimulan una protena G, (sus subunidades e alfa o beta / gamma
estimulan la apertura del canal y sale potasio que hiperpolariza las clulas. Es el
mecanismo por el cual la acetilcolina disminuye la frecuencia cardaca (receptores
colinrgicos M2).

Amanita phalloides bloquea la ARN polimerasa y con ello la sntesis de ARN
mensajero. El bloqueo impide la sntesis proteica lo resulta letal para la clula. El
hgado es el principal afectado luego de absorcin digestiva, (primer rgano en
contacto la toxina), pero el compromiso es general. En las imgenes Amanita
phalloides y Amanita muscaria, respectivamente.



Amanita muscaria, es un hongo del que se ha obtenido la muscarina. Produce
efectos muy similares a los de la estimulacin del parasimptico. Que en el perido
de otoo cuando las personas los recolectan, los consumen y pueden tener una
respuesta parasimptico mimtica marcada. Hay una sudoracin profusa, un
aumento de motilidad digestiva, vaciamiento de la vejiga, cada de la presin
arterial, miosis, todos los efectos del parasimptico que aparecen exacerbados
como respuesta a la ingesta de este hongo.
Amanita phalloides, es uno de los ms txicos que hay, es un veneno que acta
muy rpidamente co efectos letales. Acta bloqueando la sntesis de ARNm que
trae como consecuencia la disminucin de sntesis de protenas, como resultado
final van a faltar una serie de importantes protenas para el organismo,
particularmente ocurre inicialmente en le hgado, pero tambin en otros tejidos y
los efectos finales son de tipo letal si no se acta rpidamente para contrarrestar
intoxicacin. Pero no hay un antitxico especfico. Hay que ir corrigiendo la
patologa que aparece en el enfermo que puede ser renal, heptica, de tal manera
que hay que esperar que ocurra un proceso de desintoxicacin.
Para A. Muscaria, se puede usar un antagonista que es la Atropina, que recordemos
acta bloqueando los receptores de tipo muscarnico.
Se debe sealar que tal vez sea un poco ms simple la cantidad de frmacos que
tenemos como agentes colinomimticos, o colinergicos muscarinicos, comparados
con la cantidad de frmacos que tenemos en el SNA simptico, por que aqu vamos
a encontrar esencialmente 2 grupos como se ver acontinuacin.

Los frmacos colinrgicos muscarnicos:

1) Accin directa en receptores mimetizan o simulan a acetilcolina. Reciben este
nombre por que actan mimetizando los efectos de Ach, en el mismo receptor. M1,
M2 y M3. En general se busca agentes que tengan un efecto ms prolongado que la
Ach misma. Que si recordamos es rpidamente metabolizada por la colinesterasa.

2) Indirectos, inhiben la colinoesterasa y prolongan efecto de acetilcolina.

Si nosotros administramos Ach hemos dicho que puede haber un cambio en la
presin arterial. Cul efecto podra ocurrir cuando Ach acta a nivel de receptor
muscarnico?. Disminuye. Pues cuando administramos Ach la presin sangunea se
va al suelo, primero por que hay bradicardia y adems por que est actuando sobre
receptores muscarnicos que estn en todos los vasos sanguneos a pesar de que
no existe inervacin para simptica.
Si inhibo la colinesterasa, qu va a pasar con la presin arterial? A nivel cardiaco
hay inervacin vagal de tal manera que vamos a estimular la duracin el efecto de
la Ach, pues como est la colinesterasa inhibida se obtiene bradicardia marcada,
que trae como consecuencia la disminucin del volumen/minuto y la presin va a
caer.
Pero la pregunta es qu pasa en los vasos sanguneos si yo doy un inhibidor de la
colinesterasa.
Para que se produzca el efecto inhibidor de la colinesterasa debe existir Ach, de tal
manera de que si no hay Ach a nivel de los vasos sanguneos el efecto va a ser cero.
Entonces el efecto que vamos a observar al administrar un inhibidor de la
colinesterasa no es el mismo que en el caso de colinomimticos, agentes que
acten de forma directa.
Lo anterior dicho de otro modo los que actan de forma directa pueden estimular
receptores muscarnicos donde quiera que ellos estn, y se encuentran en los vasos
sanguneos donde existe inervacin parasimptica, de tal manera que los vasos de
dilatan. Pero si administro un bloqueador de la colinesterasa, no hay Ach
formndose en esos sitios y no voy a tener un efecto importante en la resistencia
vascular perifrica. Tal vez voy a tener una cada discreta de la presin arterial por
que hay un efecto bradicadizante.
Donde no hay Ach entonces no habr respuesta.

Colinrgicos directos.

Esteres de colina: acetilcolina, Metacolina (acetilbeta- metilcolina), Carbacol
(carbaminoilcolina), Betanecol (carbaminoil betametilcolina).
Grupo CH3 y el carbmico prolongan la accin (dificulta a colinoesterasa).
Otros: Muscarina, Pilocarpina y Arecolina.
Los de tipo directo podramos clasificarlos en 2 grupos, los que son esteres de
colina y los que no son esteres de colina, entre los cuales tenemos muscarina,
pilocarpina que se una a receptor muscarnico y reproduce los efecto y otro agente
que es la Arcolina que no es nada de colina.
De los esteres de colina tenemos a la Ach propiamente tal, pero los quimicos la
modificaron en que en un carbono determinado agregaron un grupo metilo.
Tambin sintetizaron otro compuesto en que tenemos a grupo carbamico, que es
un ester de cido carbamico mas colina. Al carbaminoilcolina (Carbacol), le
agregaron un grupo metilo opteniendose Betanecol.
Cuando hablamos de agregacin de grupo Metilo o CH3, es el que va a prolongar la
accin. Se tienen entonces agentes con una duracin mayor. Est prolongacin de
la accin ocurre por que al llevar esta mochila, por decirlo de alguna manera, de
un grupo CH3, tiene ciertas dificultades la colinesterasa para actuar y romper. La
pseudocolinesterasa rompe la Metacolina, el Carbacol y tambin el Betanecol.

Efectos colinergicos muscarnicos.

Ojo: miosis. Msculo ciliar acomodacin visin cercana. (Miosis reduce presin
cmara anterior del ojo. Facilita drenaje humor acuoso por canal de Schlemm y
trabcula).
Aparato digestivo peristaltismo (relaja esfnteres). Secreciones salivales,
gstricas, menor en pncreas e intestino.
Corazn Dism despolarizacin ndulo auricular: bradicardia (causa hipotensin).
Fuerza contrctil disminuye. En ndulo aurculo ventricular disminuye velocidad
conduccin
Vasos sanguneos Dilatacin por NO y GMPc.
Los colinrgicos muscarnicos dilatan todos los vasos Bronquios Constriccin y
secreciones
Vejiga contrae detrusor, relaja trgono y esfnter
Sudorpadas, lacrimales, nasofarngeas, salivales = estimula.



Estructura del ojo.

Aqu hay un esquema de la estructura del ojo. En la parte superior tenemos la
cornea, aqu tambin tenemos el cristalino (Lens). Tambin tenemos al msculo
ciliar que controla la mayor o menor convexidad del cristalino. Y tambin tenemos
el iris y las fibras radiales, a la derecha de stas tenemos a las fibras circulares.
Entonces cuando estimulamos las radiales tenemos midriasis. Si estimulamos las
circulares que aparecen aqu con el nombre de esfnter del iris, en esta caso vamos
a tener un efecto de miosis. A partir de esta zona se genera el humor acuoso y de
aqu pasa a hacia la cmara anterior del ojo y es reabsorbido a travs de esta malla
trabecular y de este conducto que se llama canal de Schlemm. Entonces son los
encargados de que el humor acuoso salga y no se genere una presin importante
sobre el ojo. De tal manera que si tenemos una midriasis mantenida qu va a pasar
en la zona trabecular y en el canal de Schlemm. Van a estar comprimidos y por lo
tanto una midriasis intensa va a dificultar el drenaje y va a aumentar la presin
intraocular.
En las personas que sufren de glaucoma de ngulo estrecho, hay un aumento de la
presin dentro del ojo, de tal manera de que para que disminuya la presin
intraocular, es conveniente mantener la pupila en un estado de miosis, es decir,
producir permanentemente una contraccin del esfnter del iris. Con el objetico de
que el iris quede amplio y as evitemos la compresin de esta zona.
Uno de lo usos que tienen los agentes colinomimticos, como la Pilocarpina, es la
aplicacin a nivel de ojo con el propsito de producir una fuerte miosis para
mantener el iris en estas condiciones y as evitamos la compresin y el humor
acuoso va a poder drenar fcilmente a travs de la zona trabecular y a travs del
canal de Schlemm.


Glaucoma de ngulo cerrado. (texto diapositiva)
Ocurre cuando hay una obstruccin brusca, parcial o total de la eliminacin del
humor acuoso por bloqueo del drenaje (la trabcula, situada en la periferia del
iris). Al no eliminarse el humor acuoso la presin intraocular aumenta lo que
provoca un dolor ocular intenso. El glaucoma de ngulo cerrado es una emergencia
y requiere tratamiento urgente. Menos frecuente que el de ngulo abierto, en este
caso, la obstruccin es parcial y limitada en la eliminacin del humor acuoso en el
rea del tejido trabecular. No requiere tratamiento de urgencia.


A nivel del ojo, produce miosis. En el msculo ciliar regula la mayor o menor
convexidad del cristalino, lo acomoda para la visin cercana. Si administrramos
una determinada cantidad de atropina en el ojo, tendramos una enorme dificultad
para ver, pero a la distancia tendramos cierta facilidad para distinguir algunos
objetos. Pero siempre hay un fenmeno de fotofobia pues la luz entra
intensamente al ojo y es bastante molesto el uso de Atropina en estas
circunstancias.

La miosis reduce la presin en la cmara interior del ojo y va a facilitar el drenaje
del humor acuoso por el canal de Schlemm y tambin por la malla trabecular.

En el aparato digestivo los efectos los conocemos ya bastante bien. Aumenta el
peristaltismo y a nivel de los esfnteres produce un efecto de tipo relajante, es
decir, se relajan los esfnteres particularmente por que se libera oxidontrico.
Recordemos que la Ach produce un efecto de contraccin de los msculos lisos y
en los vasos sanguneos produce un efecto de dilatacin.

En glaucoma tambin se utiliza adrenalina por que disminuye la secrecin del
humor acuoso. Pero esto es en el caso del glaucoma de ngulo abierto.

Entonces dijimos que hay relajacin de esfnteres, hay tambin un aumento de la
secrecin del tracto digestivo, salival, intestinal, HCl. El vago tambin tiene una
participacin menor en la secrecin de HCl. Pero en general en trato digestivo hay
un aumento notable, siendo el ms escaso el efecto a nivel pancretico, de las
secreciones externas del pncreas.
En el corazn los efectos ya los hemos visto en clases previas y son efectos que se
consideran opuestos los simptico mimticos. Es decir, vamos a tener bradicardia,
va a disminuir la fuerza contrctil del corazn, va a haber un retardo en la
velocidad de conduccin a nivel ndulo auriculoventricular. Como consecuencia de
bradicardia, esta va a contribuir al deceso de la presin arterial por que baja en
forma consistente el volumen minuto. Si adems est actuando sobre los vasos
sanguneos, aunque no tenga innervacin se produce entonces una vasodilatacin.
En los vasos sanguneos, los efectos obedecen al efecto relajador derivado del
endotelio, que posteriormente se dio a conocer de que se trataba del oxidontrico.
Fue un descubrimiento casi casual de un investigador, que trabajando entreg un
trozo de bazo a una persona que luego de manosearlo un rato se coloc Ach y los
vasos sanguneos que se dilatan , se encontr que se contraan en forma notable en
lugar de relajarse por la Ach. Se produca un efecto contrctil. Cada vez que lo haca
el investigador (Profesor) el efecto contrctil no ocurra. Entonces vio lo que
estaba pasando, vio el manoseo importante y con ese manoseo estaba lesionando
el endotelio de tal manera que el profesor tom una pinza con un trozo de algodn
y lo hizo pasar a travs del endotelio. Coloc el vaso sanguneo en esas condiciones
y observ que ahora el vaso se contraa. De tal manera que dijo que a nivel del
endotelio existe una sustancia, que la desconozco , pero que la vamos a llamar el
factor derivado del endotelio. Despus vinieron los bioqumicos y encontraron que
el efecto era provocado por oxidontrico (NO). El NO resulta de la actividad que
tiene la arginina, entregando un grupo Nitro y que se transforma despus en
citrulina (creo que dice citrulina). Entonces tambin tenemos estos efectos a nivel
de los esfnteres donde se produce un efecto de naturaleza relajante.

Los colinrgicos muscarnicos dilatan todos los vasos.
En los bronquios, aumentan la secreciones y se produce contraccin.
En la vejiga contraen el msculo detrusor, que es el msculo que forma la pared de
la vejiga y se relajan los esfnteres (relaja el trgono y el esfnter vesical), de tal
manera que se produce miccin.

Las sudorparas tienen un origen de tipo simptico, pero hay un cambio
significativo en el neurotransmisor que no es noradrenalina, si no que Ach. De tal
manera que el resultado va a ser la estimulacin por un agente muscarnico, que va
a traer como consecuencia el aumento de la sudoracin. La estimulacin del
simptico a este nivel va a dar sudoracin, y la del parasimptico a este mismo
nivel, no dar sudoracin. Pero si la administracin de un agonista muscarnico.
La estimulacin del simptico da lugar entonces a la activacin de todo el sistema
simptico, por lo tanto liberacin de Ach en las glndulas sudorparas por las
razones que ya hemos conocido. Ahora si yo estimulo que parasimptico, que va a
llegar al III, VII, IX y X par, y no tiene nada que ver con las sudorparas por lo que
no va a producir aumento de la secrecin. Si estamos tranquilos, no estmos
sudando.
Si administramos un colinrgico por va directa o indirecta tambin produciremos
sudoracin.

Cuando aparece un ataque de glaucoma de ngulo cerrado, es una emergencia
mdica y en ese caso requiere un tratamiento de tipo urgente y uno de los
tratamientos consiste en contraer la pupila fuertemente, pero hay otros
medicamentos que pueden ayudar a la disminucin de la presin intraocular que
sern vistos en otra oportunidad.
Y el de ngulo abierto, hay una obstruccin de tipo parcial, no tan tensa, no hay
ataques. Y el tratamiento es de tipo crnico, un hay una situacin de tipo aguda
como lo es en el caso de un ataque de glaucoma de ngulo cerrado o estrecho.
Un glaucoma de ngulo abierto puede deberse a una modificacin importante de la
secrecin, aumento de la secrecin por lo que es mayor la secrecin que la
cantidad que se tiene de expulsin o de salida. Entonces el canal de Schlemm y la
zona trabecular, malla trabecular, son sitios de drenaje.






Usos teraputicos de los agentes colinrgicos de tipo directo.

Son:
Estimular el tracto digestivo. La Ach, no se usa pues tiene un efecto muy corto por
lo que para esos casos se utiliza el Betanecol (carbaminoil betametilcolina), que
tiene una duracin de efecto mayor. Tambin sirve cuando hay una atona no solo
de tipo intestinal, si no que tambin hay un atona de la vejiga. Ejemplo de ello es la
llamada vejiga neurognica que es cuando existe un trauma a nivel de la mdula
espinal, la vejiga deja de funcionar y hay que retirar a la orina a travs de una
cnula. De tal manera que estos compuestos pueden ayudar al vaciamiento de la
vejiga en esta situacin en particular.
En forma tpica, aplicado en el saco conjuntival a nivel de la conjuntiva, retirando
el parpado inferior, de dejan caer algunas gotitas de Carbacol o un agente parecido,
o tambin de Pilocarpina. Y estos son adecuados para diminuir la presin
intraocular. Tenemos una pupila bastante pequea, aunque estemos en la sombra
y es por que su mdico le a tratado con este tipo de medicamentos para evitar que
se eleve la presin intraocular. Obviamente tendremos dificultad en la visin.
Si tuviera un paciente con urosis, podramos administrar un anticolinrgico? Se
podra administrar Atropina, pero con sus consiguientes efectos asociados. Pero es
preferible tratar esto desde otro punto de vista.

Colinrgicos de tipo indirecto.

Actan inhibiendo a la colinesterasa. Y tenemos grandes grupos de agentes
indirectos.
Los que se usan en medicina, que se conocen como inhibidores reversibles de la
colinesterasa y son: -Fisostigmina
-Neostigmina

Y por otro lado tenemos los inhibidores irreversibles, que tienen importancia
desde el punto de vista toxicolgico y aqu tenemos:
-DFP (insecticida)
-tabum y sarin (gases de guerra). Son altamente letales y prcticamente no tienen
tratamiento.

Los irreversibles, nos interesan pues son agentes txicos y pueden ser mortales.
Particularmente en nuestro medio puede haber intoxicacin con insecticidas.

Inhibidores reversibles
Constituidos por Fisostigmina y Neostigmina, se parecen mucho en sus acciones
pero hay una diferencia importante. La Fisostigmina tiene efectos sobre el SNC,
pasa la BHE. La Neostigmina no pasa la BHE por lo que tiene ciertas preferencias
en su empleo que las vamos a analizar.
Los efectos que se tienen son parasimptico mimticos, donde se sintetiza Ach.
Tendrmos efectos en la placa motora? Si, y tambin en los ganglios vegetativos y
si pasa al SNC tambin tenemos efectos en esta zona. De tal manera que la Ach se
queda chiquita frente a los efectos, pues tiene una accin bastante limitada y
particularmente la Ach y los colinomimticos que actan en el receptor, actan
solamente en los receptores muscarnicos. Pero al diminuir la colinesterasa, estos
agentes penetran en diversos sitios y adems de efectos importantes de tipo
colinomimticos, muy parecidos a la estimulacin del parasimptico, vamos a
tener efectos en ganglios vegetativos, en la placa motora y los msculos
esquelticos van a estar ms fuertes. Y tal vez en el SNC vamos a tener efectos que
no se pueden obtener en personas jvenes, si no que en pacientes con enfermedad
de Alzheimer.

Acciones de Inhibidores de la colinesterasa
En efectores parasimpticos: Ojo, tracto digestivo, efectos similares a colinrgicos
directos. Tambin aumenta las secreciones bronquiales y tambin las sudorparas.
Si se quiere considerar este frmaco a nivel de los bronquios, se tiene
broncoconstriccin, y aumento de la secrecin.
En bronquiolos y urter se produce constriccin.
En el corazn, en lo que respecta a divisin simptica y parasimptica siempre hay
un tono vagal. Un tono vagal significa, por lo menos en la especie humana, que el
vago est siempre actuando. Si nosotros seccionramos el vago el corazn se
acelerara, pero el vago est endenteciendo. De tal manera que al inhibir la
colinesterasa, entonces va a aparecer bradicardia, disminucin del
volumen/minuto y puede haber un descenso de la presin arterial. Pero ya dijimos
que la presin arterial, la resistencia vascular perifrica, no va a cambiar. Por que
el parasimptico no llega estos sitios. Por lo que si disminuye la presin sangunea
es por los efectos a nivel cardiaco. Y en los vamos sanguneos con innervacin
colinrgica hay vasodilatacin. Qu vasos sanguneos tienen inervacin
colinrgica? Los de msculo esqueltico, ellos tienen inervacin colinrgica.

En los ganglios: Puede tener una activacin. Con las dosis que se usan en medicina,
el efecto ganglionar es dbil. Pero en dosis toxicas puede haber una estimulacin
de los ganglios y ah tenemos efectos en los ganglios simpticos y parasimpticos.
Eso es entonces en intoxicacin. En este mismo caso de intoxicacin, despus de
una fuerte estimulacin, puede haber entonces una despolarizacin mantenida, la
Ach despolariza y se recupera, pero despus se despolariza permanentemente y de
pasar a una estimulacin de los ganglios se pasa a una depresin de los ganglios
vegetativos.

En el SNC: Pasa la Fisostigmina, y se puede utilizar para contrarrestar el bloqueo
muscarnico por frmacos. Por ejemplo, si una persona tomara una sobredosis de
Atropina tendra efectos importantes, pues pasa al SNC y aqu la capacidad de
concentracin, de pensar, funciones cognitivas en general, dependen de la Ach. De
modo que si bloqueamos vamos a tener un estado de falta de lucidez, dificultades
para la concentracin y puede haber delirio, esto con Atropina. Hay otros
frmacos, los antiparkinsonianos, que tienen un efecto parecido al de la atropina y
hemos ledo muchas veces en los diarios, que muchachos jvenes han ingerido
estos medicamentos y se han intoxicado, al punto de que jvenes de 16 aos
tomaron estos antiparkinsonianos, salieron y caminaron hacia el desierto por 2
das y los encontraron deshidratados y casi muertos. No saba dnde estaban
debido a la ingesta experimental de stos frmacos.
La Fisostigmina bloquea, suprime los efectos del bloqueo muscarnico, ya sea por
agentes tipo atropina u otro medicamento que tenga efectos similares a atropina.
Sin embargo, si tomamos dosis txicas de inhibidores de la colinesterasa
(Fisostigmina), va a pasar al SNC y vamos a tener, confusin, incoordinacin
muscular, convulsiones, coma, depresin respiratoria, vascular y muerte. Esto no
ocurre con la administracin de Fisostigmina (efectos mortales), pero si con los
DFP. Entiendase que administracin por prescripcin mdica Fisostigmina no
producira estos efectos adversos, pero en una intoxicacin si ocurriran todos los
mencionados anteriormente.
Dosis toxicas, que no van a ocurrir en medicina, pues el mdico est bien ilustrado
con respecto a ellas. Indudablemente si se utiliza un toxico como el DFP, vamos a
tener estos efectos significativos, con depresin respiratoria y luego depresin
cardiovascular y muerte.
En la placa motora, tambin hay efectos pues potencia, incrementa efectos de Ach a
ese nivel. De tal manera que cuando la dosis es muy alta, los msculos ya no se
contraen con fuerza, de la manera habitual. Los msculos comienzan a trabajar de
forma fibrilar, es decir, las miofibrillas empiezan ellas mismas, en forma
desincronizada y se producen contracciones fibrilares del msculo esqueltico. La
misma lengua se ve fibrilando como consecuencia de la ingesta de dosis altas. Estos
son efectos entonces sobre la placa motora.

*En el SNC todas las funciones de atencin, de vigila, dependen de mecanismos
colinrgicos, adrenrgicos, glutamento, y de la inhibicin del GABA.
En dosis toxicas de un inhibidor de la colinesterasa entonces tenemos un
desequilibrio en la red nerviosa y llegan tantos estmulos que uno queda
confundido, por que hay un desorden total en la activacin celular. No es una
activacin ordenada, si no que todo lo contrario. Esto trae delirio, confusin,
convulsiones

Antagoniza al curare y se usa en tratamiento de miastenia gravis (sta se debea
anticuerpos para receptores de A C placa motora).

Tacrina, en etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer, mejora procesos
cognitivos y la memoria. Con avance de la enfermedad no hay respuesta. Es decir,
uno de los pocos agentes que existen para etapas iniciales de la enfermedad de
Alzheimer son los inhibidores de la colinesterasa. Se deterioran todos los
neurotransmisores, pero particularmente al comienzo es muy notable el hecho de
que el sistema colinrgico est bastante afectado, pero no solo el sistema
colinrgico, si no que todos los neurotransmisores. De tal manera que al inicio un
inhibidor de la colinesterasa, pero ha medida que avanza esta degeneracin de las
clulas neuronales, no hay vuelta que darle. Sensillamente desaparece cualquier
capacidad de respuesta.
Pero estos efectos funcionan en estas personas. Si nosotros ingiriramos estos
medicamentos nos encontraramos con una situacin comparable a una
intoxicacin, pero aumento de la Ach. Es decir, no funciona en personas no
necesitadas del incremento de la funcin colinrgica central.





Inhibidores irreversibles.
DFP (diisopropilfluorofosfato) se unen de modo covalente al sitio activo de la
enzima. Osea que la enzima queda fuera de combate.
En 6 a 8 hr se libera grupo fosfato de DFP. Esta es una etapa muy importante, hay
una liberacin del grupo fosfato que queda liberado: envejecimiento, ya no es
posible recuperar actividad enzimtica. PARATIN (insecticida). GASES de
GUERRA, (envejecimiento rpido: txicidad muy efectiva).
Los frmacos que debemos conocer como inhibidores de tipo reversible. el
primero que se descubri fue el DFP, pero en la actualidad se utiliza el Paratin,
que tiene una vida ms corta. Pues el DFP queda en el medio, en el hgado de la
persona y en animales un tiempo tardsimo. De modo que se han buscando agentes
que tengan una vida media ms corta y el ms actual es el Paratin.
PRALIDOXIMA (PAM). Se une a fsforo del inhibidor, lo retira de la enzima, sta
recupera su actividad. El tratamiento debe ser precoz para evitar la
irreversibilidad total.







Aqu ya actu el DFP. Ingres un grupo fosfato que se une covalentemente a este
sitio. Las primeras 6 horas, cuando se trata de DFP u otro insecticida como el
Paratin, la unin del grupo fosfato es inicialmente dbil. Pero transcurrido
aproximadamente unas 6 horas ocurre una unin tan firme que es imposible
retirar el grupo fosfato. Este proceso es lo que se conoce como envejecimiento de
la unin (que dura entonces las primeras 6 horas). Luego de las 6 horas la
separacin de esta unin es imposible.
Tenemos que ya actu el DFP que dej al grupo fosfato encajado en la unin, y el
resto de la molcula se metabolizo. Entonces la persona llega al hospital
intoxicado, con toda la sintomatologa que hemos visto. Sudoracin profusa,
descenso de presin arterial, diarrea, vmito, clico intestinal, clico biliar, etc. De
tal manera que si llega a tiempo podemos utilizar este medicamento que se llama
Pralidoxima, que acta de la siguiente manera. Tiene una afinidad tremenda por
estos grupos fosfatos y viene y se ubica cerca de los fosfatos y se los arrebata a las
enzimas, pero esto puede ocurrir solo durante las primeras 6 horas. Despus la
unin es tan firme que es imposible de deshacer. Esta molcula (frmaco
Pralidoxima) entonces se fija al fosfato y la enzima queda libre. Y el paciente se
logra recuperar. Esto puede ser siempre y cuando el tratamiento sea lo ms
temprano posible.
Si no tuviramos Pralidoxima, qu otra cosa podramos darle al paciente mientras
lo trasladamos al hospital? Se podra administrar un anticolinrgico de tipo
muscarnico.
Si una persona se intoxico con un frmaco anticolinrgico como la Atropina,
administro Neostigmina o Fisostigmina? Evidentemente de debe administrar
Fisostigmina.
Los agentes que se utilizan para tratar intoxicaciones con frmacos similares a la
Atropina debe ser la Fisostigmina que va a tener efecto a nivel perifrico y central.
Para obtener efectos solo a nivel perifrico debemos recurrir a la Neostigmina, que
no pasa la BHE. De tal manera que por este hecho ste agente puede ser utilizado
al igual que el Carbacol y los colinrgicos directos, para corregir situaciones de
falta de tono y falta de actividad muscular lisa a nivel del intestino y a nivel de la
vejiga. De modo que se puede utilizar indistintamente este frmaco. Por supuesto
vamos a lograr el vaciamiento del intestino, pero vamos a tener algo de sudoracin
y otros efectos asociados. Pero es mejor una cosa por la otra, pues el paciente se
recupera de la falta de motilidad digestiva y adems puede vaciar la vejiga, que es
lo que se busca. Tambin se podra utilizar despus de alguna intervencin
quirrgica.
Los colinergicos indirectos en caso de intoxicacin con Atropina, actan sobre la
enzima, inhibiendo la colinesterasa aumentando la cantidad de Ach. Entonces es tal
la cantidad de Ach que desplaza a la Atropina. Tenemos as el efecto deseado.
Si tenemos una sobre dosis de Curare o agentes curarizantes, que producen
parlisis muscular esqueltica por bloqueo a nivel de la placa motora. Podemos dar
un frmaco inhibidor de la colinesterasa, como sera la Neostigmina (Prostigmina
es su nombre comercial), para que incremente fuertemente la concentracin a
nivel de la placa motora. Por su puesto en otros sitios tambin. Entonces va a
desplazar al Curare de tal manera que en situaciones de intoxicacin con Curare,
una sobredosis, podemos usar este agente que es la Neostigmina. No la
Fisostigmina que tiene un efecto a nivel central. En este caso nos conviene un
efecto a nivel perifrico.
Otro uso de inhibidores de la colinesterasa es en Miastenia Gravis, que es una
enfermedad autoinmune en que se han creado anticuerpos para receptores de Ach
a nivel de la placa motora y como consecuencia de esto hay una debilidad muscular
progresiva. En estos pacientes podemos dar Neostigmina, que va a incrementar los
efectos de la Ach en la placa motora.
Si tengo a una persona con esta situacin y le administro Neostigmina, va a
recuperar fuerza muscular, los ojos se van a abrir mejor y las facciones van a
recuperar las caractersticas propias normales. Pero la persona va a estar bastante
incmoda pues las funciones colinrgicas van a estar afectadas. Va a haber cada de
la presin arterial, sudoracin, necesidad de vaciamiento de vejiga, etc. Le
administramos entonces o no Neostigmina a pesar de los efectos adversos?
Podemos administrar un bloqueador muscarnico, Atropina o un frmaco similar.
El efecto lo necesitamos sobre la placa motora, entonces los bloqueamos con
Atropina, pero sta pasa la BHE. Los qumicos han ideado una Atropina que tiene
un Nitrgeno cuaternario que no pasa la BHE y se queda solamente en la perifrica.
De tal manera que esta es la razn en este caso administramos Neostigmina y un
agente anticolinrgico muscarnico que no pase la BHE.

Revisando tarea.
Tenemos administracin de Adrenalina, Isoproterenol y Noradrenalina.
La pregunta era qu pasaba en la administracin de estos medicamentos en cuanto
a la respuesta.
En el caso de administrar un bloqueador Beta.
La Noradrenalina se mantiene igual. El efecto de Adrenalina es semejante a
Noradrenalina. Como sabemos que Propranolol bloquea Beta 1 y Beta 2 sabemos
que la respuesta est dada por bloqueo de tipo Beta 2. Con Isoproterenol no
tenemos efecto.
Ahora si repetimos lo anterior pero administrando otro agente, un bloqueador de
tipo Alfa 1.
Tenemos que no hay efecto de Noradrenalina, pues efecto Alfa est bloqueado. En
el caso de Adrenalina solo tenemos un efecto de tipo Beta que en este caso va a
estar bastante marcado. Y con Isoproterenol queda igual