0 evaluări0% au considerat acest document util (0 voturi)
68 vizualizări4 pagini
Este documento discute la fisiopatología de la encefalopatía hepática. Presenta tres posibles neurotóxicos: el amonio, los mercaptanos y los ácidos grasos, y la hipótesis del falso neurotransmisor. Aunque el amonio cumple con los requisitos para ser el neurotóxico, su cuadro clínico difiere de la encefalopatía hepática. Tampoco hay buena correlación entre los niveles de los otros posibles neurotóxicos y la gravedad de la enfermedad. La hip
Este documento discute la fisiopatología de la encefalopatía hepática. Presenta tres posibles neurotóxicos: el amonio, los mercaptanos y los ácidos grasos, y la hipótesis del falso neurotransmisor. Aunque el amonio cumple con los requisitos para ser el neurotóxico, su cuadro clínico difiere de la encefalopatía hepática. Tampoco hay buena correlación entre los niveles de los otros posibles neurotóxicos y la gravedad de la enfermedad. La hip
Este documento discute la fisiopatología de la encefalopatía hepática. Presenta tres posibles neurotóxicos: el amonio, los mercaptanos y los ácidos grasos, y la hipótesis del falso neurotransmisor. Aunque el amonio cumple con los requisitos para ser el neurotóxico, su cuadro clínico difiere de la encefalopatía hepática. Tampoco hay buena correlación entre los niveles de los otros posibles neurotóxicos y la gravedad de la enfermedad. La hip
FISIOPATOLGICOS DR. DAVID LUNA BALTODANO* I. DEFINICION Se defme como encefalopata hep- tica al cuadro clnico de depresin del estado de conciencia que se instaura en los pacientes con disfuncin heptica aguda o crnica. Esta depresin es de una profundidad variable y puede ser f- cilmente reversible una vez que se elimi- nan los factores predisponentes. En pa- cientes agudos generalmente se debe a fallo heptico fulminante por hepatitis txica o viral, y est asociada a una eleva da letalidad que no depende de la depre- sin del estado de conciencia en s, sino de otras complicaciones como hemorragia o infeccin. En cirrticos crnicos el cua- dro se manifiesta cuando algn factor pre- disponente se agrega, tales como ingesta excesiva de protenas, sangrado gastroin- testinal, sobredosificaci6n con diurticos, etc. En el electroencefalograma puede observarse enlentecimiento difuso y de- presin del voltaje y excepcionalmente se asocia con fenmenos convulsivos. n. ASPECTOS ETIOPATOGENICOS GENERALES La depresin de la conciencia indu- cida por el fallo heptico podra, en prin cipio, deberse a una de dos posibilidades: 1. A la ausencia de algn factor decisi- vo en el metabolismo cerebral (dife- rente de la glucosa) y que normal- mente es sintetizado por el hgado. 2. A la presencia de algn factor neu- rotxico que normalmente debe ser metabolizado por el hgado. Jefe Residentes Hospital Nacional de Nios. Roche-Sicot (19), mediante experi- mentos de circulacin cruzada en anima- les demostraron que la circulacin sist- mica-portal mejora ms rpidamente el patrn clnico y electroencefalogrfico de ratas hepatectomizadas que la circulacin cruzada sistmica-sistmica. Esto sugiere que la encefalopata heptica (EH) se debe a un factor neurotxico, probable- mente de origen enteral, no catabolizado por el hgado dafiado. Aceptando la posibilidad de este factor neurotxico, es importante sealar que la toxicidad que induce tiene dos ca- ractersticas: 1. Es fcilmente reversible. 2. No produce alteraciones histopato- lgicas ni ultraestructurales. Esto nos indica que la depresin in- ducida por l no involucra el metabolismo energtico neuronal. Cuando los meca- nismos de produccin de ATP se compro- meten, indefectiblemente se produce ede- ma cerebral citotxico, tal como ocurre en el sndrome de Reye. Este no es el caso de la EH, en la cual la inhibicin neuronal debe ser producida por altera- ciones en la sntesis, depsito, liberacin, distribucin, recaptura o catabolismo de las sustancias neurotransmisoras. Ade- ms, para que sean fisiolgicamente rele- vantes, estas supuestas alteraciones deben ocurrir en un punto clave: las sinap- siso (11). Asumiendo, como lo sugieren los estudios de Roche-Sicot, que el neurot- xico es de origen enteral (o al menos peri- frico), ste debe ser capaz de atravezar la barrera hematoenceflica para ejercer sus efectos. Por otro lado, es necesario plan- tearse si la barrera hematoenceflica est indemne durante el fallo. heptico o, si por el contrario, sufre alguna alteracin de importancia para explicar la gnesis de la EH. Hechas estas consideraciones, anali- cemos la evidencia a favor y en contra de las diferentes sustancias que se han incri- minado como el neurotxico de la EH. III. PROBABLES NEUROTOXICOS EN LA EH A. Amonio: El amonio es un subproducto de la accin del metabolismo bacteriano sobre las sustandas nitrogenadas que llegan al colon. Otra fuente es la transaminacin y desaminacin de los aminocidos end- genos. En el hgado, gracias al ciclo de Krebs de la urea, el amonio se transforma en glutamina y urea. Esta ltima es ex- cretada por la orina. El amonio cumple, en teora, con los tres requisitos para ser incriminado como neurotxico en la EH: a) Es producido fundamentalmente en el intestino. b) Es metabolizado en el hgado. c) Siendo una sustancia de bajo peso molecular, atravieza fcilmente la barrera hematoenceflica. Evidencia adicional en favor de esta teora son los siguientes hechos: . a) La administracin de sales de amo- nio, protenas, aminocidos o urea producen, en pacientes cirrticos, un cuadro encefaloptico que se asemeja al de la EH (29). Esto tambin ocurre en los pacien- tes con derivaciones porto-cava sin hepa- topata de fondo. b) Un cuadro encefaloptico semejan- te ocurre en los nios con hipera- monemias congnitas. (6) c) Las maniobras teraputicas orienta- das a impedir la produccin y ab- sorcin del amonio (enemas de lac tulosa, noemicina, restriccin de las ingestas proticas) mejoran el cua- dro de la encefalopata heptica. (29). El punto clave para sustentar estas afIrmaciones estriba en si la encefalopa ta hiperamonmica (de existencia indu- dable) es lo mismo que la EH o no. En relacin a esto los siguientes puntos se constituyen en evidencia en contra del amonio como productor de la EH: a) El cuadro clnico inducido por la hiperamonemia es un estado ence- faloptico hiperquintico de carc- ter preconvulsivo que, luego de pro- ducir convulsiones, lleva a coma postictal. (16) NEUROEJE, 1984; Vol. 2, No. 3. las medidas teraputicas que redu- cen el amonio tambin afectan a los otros subproductos del metabolis- mo bacteriano. (24) B. ccin sinrgica de IJ(Jrios neuro txicos: Los mercaptanos son derivados del metabolismo de la metionina. Estn au- mentados 5 veces lo normal en la EH y son los responsables del fetor hepaticus. Producen cuadros encefalopticos al ad ministrarse a animales de experimenta- cin. (29-30). Los cidos grasos de cadena corta y media tambin los producen al adminis- trarlos en altas dosis y estn aumentados en la EH. (29). Algunos autores postularon que el cuadro en cuestin podra ser el resultado de la accin sinrgica del amonio, los mer- captanos y los cidos grasos de cadena corta y media. Como apoyo a esta hip- tesis se encontr que al ser administrados conjuntamente producen encefalopatas a menos dosis que cuando se administran por separado. (28). El punto clave en este caso es el mismo que el planteado en el caso del amonio. Como evidencia en contra de la hiptesis de la "accin sinrgica" estn los siguientes hechos: a) b) c) d) e) El fallo heptico induce una dismi nucin en las concentraciones sri- cas de aminocidos de cadena rami- ficada y un aumento de los amino- cidos aromticos (fenilalanina, triptfano, tirosina) as como en el amonio. Al ingresar grandes n t i d d ~ s de amonio en el SNC, el ciclo de Krebs de la urea (que tambin opera en el SNC) lleva a la produccin de urea y glutamina. La glutamina es "intercambiada" por los aminocidos aromticos, los cuales entran en cantidades aumen- tadas al SNC. Las elevadas concentraciones de aminocidos aromticos en el cere- bro disminuyen la sntesis de nore- pinefrina y dopamina y aumentan la sntesis de serotonina y octopa- mina. La octopamina (que tambin es un subproducto del metabolismo bac- teriano) reemplaza a la dopamina y a la norepinefrina actuando como un falso neurotransmisor, esto es, con afmidad pero sin actividad in trnseca importante. Por otro lado, el tono inhibitorio se ve aumentado por la serotonina. b) c) d) e) El cuadro clnico inducido en cirr- ticos con la ingesta de sales de amo- nio es como el descrito, y no como una EH espontnea. (6). Las alteraciones en el EEG de la en- cefalopata hiperamonmica son distintas a las observadas en la EH. (11). No hay una buena correlacin entre los estados de la EH y los niveles de amonio en sangre. (29). La accin de las bacterias del colon sobre las protenas de la dieta no solo produce amonio, por lo tanto a) Los mercaptanos inducen un cua- dro clnico similar al inducido por el amonio. (30) b) Los niveles &ricos de estas sustan- cias correlacionan mal con los es- tadas de la EH. (18). c) Las dos afirmaciones anteriores tambin son vlidas para los cidos grasos de cadena corta y media. (29). C. Hiptesis del falso neurotransmisor: Esta hiptesis fue propuesta por Fisher y Baldessarini en 1971 (4). Consill- te en 10 siguiente: La evidencia a favor de esta hipte- sis es la siguiente: a) La fenilalanina, la tirosina y la octo- pamina estn aumentadas en el plas- ma y en el cerebro durante el fallo heptico y los niveles cerebrales de dopamina y norepinefrina estn dis- minuidos. (1-3-4) b) En cirrticos los niveles plasmticos de aminocidos aromticos estn aumentando y cuando se descom- pensan los niveles sricos de octopa- mina correlacionan bien con los ni- veles de sus precursores y con los estadas de la EH. (13-20). c) Hay varios reportes del decenio de los setentas que sealan mejora clnica de la EH usando L=DOPA o agonistas dopaminrgicos como bromocriptina. (5-12-15-17). Sin embargo, esta hiptesis carece de evidencia concluyente dado que la acu- mulacin de falsos neurotransmisores du- rante el fallo heptico no indica necesaria- mente que stos sean los responsables de la EH. Adems, los cambios bioqumicos postulados no producen coma cuando se inducen artificialmente en animales de ex- perimentacin. (31) Por otro lado, la glutamina es transportada por la barrera hematoenceflica con mucha menor avi- dez que los aminocidos aromticos, de tal forma que se hecha por tierra la supo- sicin del "intercambio" entre estas dos sustancias (7-8). En algunas .partes del cerebro de pacientes muertos con EH la octopamina est reducida y la dopamina y norepinefrina estn en niveles norma- les (2). Finalmente, estudios controlados recientes ni la L=DOPA ni la bromocrip- tina indujeron mejora en la EH. (14-27) IV. AVANCES RECIENTES En 1979.Schafer report que en la EH inducida por galactosamina (hepato- txico especfico muy usado como mode- lo experimental de la EH) se observaba un patrn caracterstico de potenciales evo- cados visuales (21). En 1980 el mismo autor report aumento de la ligazn de cido gama aminobutrico (neurotransmi. sor inhibitorio natural) en fracciones si naptosomales provenientes de cerebros de animales con EH (25). Estos dos reportes dieron origen a las lneas de investigacin en encefalopata heptica que a continua- cin se describen: 1. Potenciales evocados visuales (PEV): Los PEV son un procedimiento diagnstico neurofisiolgico en el cual se somete al paciente a estimulacn visual calibrada y se recoge simultneamente la actividad elctrica evocada en la corteza NEUROEJE. 1984; Vol. 2. No. 3. visual mediante un promedio computari- zado de EEG de superficie. Este poten- cial elctrico representa la sumatoria de potenciales postsinpticos excitatoriose inhibitorios y refleja el patrn de activi- dad postsinptica, que cambia cuando se pasa de la normalidad a distintos cuadros encefalopticos dando origen a patrones de PEV caractersticos. As, en la EH inducida por galacto- samina se obtiene un patrn de PEV que se correlaciona bien con los estadas del coma. Zeneroli report que el patrn de PEV observable en la encefalopata indu cida por la mezcla de cloruro de amonio, mercaptanos y cidos grasos de cadena media es similar al de la EH inducida por galactosamina. (32) Sin embargo, un estudio posterior demostr que el patrn de PEV inducido por esta mezcla es diferente al de la EH pero luego de que ocurren convulsiones se torna muy similar al observado en ella (16). Por otra va, Schafer report en 1980 que el patrn de PEV inducido por las benzodiazepinas era semejante al ob- servable en la EH. (23) Luego, tenemos tres situaciones dis- tintas con un patrn de PEV semejante: la EH, el coma postictal y el coma benzo- diazepnico. El factor comn que une a estas tres situaciones aparentemente es el cido gama-aminobutrico (GABA). 2. EIGABA: El GABA es el principal neurotrans- misor inhibitorio del SNC. Se estima que un 30 % de las terminales sinpticas del cerebro son gabargicas. (10) Su accin inhibitoria est mediada por la apertura del canal de cloruro en la membrana celu- lar neuronal, lo que induce hiperpolariza- cin y disminucin de la actividad espon- tnea de la neurona. Se sintetiza en la terminal nerviosa a partir del glutamato por la accin de la glutmico-decarboxila- sa y luego se almacena en vesculas que . son liberados en respuesta a una depolari- zaci6n. Su inactlvacin ocurre por recap- tura en la terminal presinptica y tambin por la accin de la GABA transaminasa. Los efectos depresores y atxicos de las benzodiazepinas estn mediadas por el receptor de GABA. Estos frmacos son antagonistas competitivos de un neu- romodulador inhibitorio, la gabamoduU- na, y aumentan la afinidad de los recep- tores al GABA. De esta forma aumentan indirectamente la actividad gabargica y la inlubicin neuronal. Se sabe que en el coma postictal (y en el fenmeno de Todd) hay una hiper- funcin gabargica que es la responsable de las manifestaciones clnicas de depre- sin del sensorio. Finalmente, Pappas (1983), usando el agonista gabargico muscimol indujo en conejos un cuadro encefaloptico similar a la EH tanto clnica como por PEV. 3, Metabolismo del GABA en el follo heptico: El GABA se produce en el intestino por la accin catablica bacteriana sobre las protenas de la dieta, siendo sus nive- les ms elevados en la sangre portal que en la artica. (24) El hgado contiene elevados niveles de GABA transaminasa y de una protena receptora especfica. Por esta razn durante. el fallo heptico el GABA aumenta 10 veces lo normal en el SUero. En cirrosis descompensada los ni veles son normales, pero aumentan cuan- do sobreviene una descompensacin, co- rrelacionando bien los niveles sricos de GABA con los estadas de la EH. (22) Por otro lado, el GABA no pasa en cantidades apreciables la barrera hemato- enceflica en condiciones normales, Sin embargo, durante el fallo heptico hay un transporte considerable de GABA a travs de ena por un mecanismo no especfico. Esta transferencia es altamente selectiva para ciertas reas de la sustancia gris. (9) Para concluir, en estudios de des- plazamiento de GABA tritiado de fraccio- nes sinaptosomales provenientes de pa- cientes con EH, se ha demostrado que el nmero de receptores de GABA est du- plicado en relacin a lo normal. (26) No se dispone de una explicacin satisfacto- ria para este fenmeno, pero se supone que se debe a una alteracin de los meca- Ismos reguladores de la sntesis del re- ceptor de GABA producida por el GABA proveniente del intestino. Este aumento en el nmero de receptores gabargicos explica claramente la extrema sensibilidad a las benzodiazepinas que exhiben los pa- cientes en encefalopata heptica. BIBLIOGRAFIA: 1.- Bloch, P. et al. Reversible modficatons of neurotransmitters of the brain in experimental acute hepatic coma. Surge- ry, Gynecology and Obstetrics. 1978, 146: 551. 2.- Cuillert G, Pomier-Layrargnes G, Pons F, Cadilac J, Michel H. Changes in brain catecholamine levels in human cirrhotic hepatic encephalopathy. Gest. 1980, 21: 565. 3.- Chase R.H. et al. Plasma aminoacid pro- ntes in patients with fulminant hepatic failure trated by repeated po1y-acriloni- trile membrane hemodialysis. Gastroen- terology. 1978,75: 1033. 4.- Fischer JE, Baldessarini RJ. False neuro- transmitters and hepatic failure. Lancet. 1971, : 75. 5.- Fischer JE, Furnovics JM, Falcao HA, Wesdorp RIC. L-Dopa in hepatic coma. Ann. Surg. 1976,183: 386. 6.- Flilnnery D, Hsia Y, Wolf B. Current status of hyperammonemic syndromes. Hepatology. 1982, 2: 495. 7.- Hawkins RA, Mans AM, Biebuyk JF. Blood brain barrier during portal syste- mc encephalophathy. Lancet. 1981, ii: 302. 8.- Hawkins RA, Mans AM, Biebuyk JF. The bood-brain barrier in encephalopa- thy. Lancet. 1982, i: 398. 9.- Horowitz ME, Schafer DF, Molnari P, Jones EA, et al. Increased Blood brain transfer in a rabbit model of acute liver failure. Gastroenterology. 1973, 84: 1003. NEUROEJE, 1984; Vol. 2, No. 3. 10.- Iversen L. Neurotransmitters and CNS disease. Introduction. Lancet. 1982, ii: 914. 11.- Jones EA. The enigma of hepatic ence- phalopathy Postgraduate Medical Jour- nal. 1983,59 (suppl. 4): 42. 12.- Lunjer M, James 1M, Weinman J, Sher- Iock S. Treatment of chronic hepatic encephalopathy with levodopa. Gut. 1974,15: 555. 13.- Manghan KK, Lunjer MR, Billing BH, Sherlock S. Urinary and serum octopa- mine in patients with portal systemic encephalopathy. Lancet. 1975, : 943. 14.- Michel H, Solere M, Gramier P, Cauvet G, Bali JP, Pons F, Bellet-Hermann H. Treatment of cirrhotic hepatic encepha- Iopathy with L-Dopa. A controlled tria1. Gastroenterology. 1980, 79: 207. 15.- Morgan MY, Jakobovits A, Elnthorn A, James 1M, Sherlock S. Successful use of bromocriptine in the treatment of a pa- tient with chronic porta systemic ence phalopathy. New England Journal of Medicine. 1977,296: 793. 16.- Pappas SC, Ferenci P, Schafer DF, Jones EA. Visual evoked potentials: hepatic encephalopathy resembles the post ictal state but differs from hyperammonemia. HepatologY. 1982,2: 708. 17.- Parkes JD, Sharpstone P, Williams R. Levodopa in hepatic coma. Lancet. 1970, i: 867. 18.- Record ca, Al Mardini H, Bartlett K. Blood and brain mercaptan concentra- tions in hepatic encephalopathy. Hepato- logy. 1982,2: 145. 19.- Roche-Sicot J. et al. Acute hepatic ence- phalopathy in the rato The effect of cross circulation. Clinical Science and Molecular Medicine. 1974, 47: 609. 20.- Rosen HM, Yashimura N, Hodgman JM. Fischer lE. Plasma aminoacid patterns in hepatic encephalopathy of differing etiology. Gastroenterology. 1977, 72: 483. 21.- Schafer DF, Brody LE, Jones EA. Visual evoked potentials: an objetive measure- ment of hepatic encephalopathy in the rabbit. Gastroenterology. 1979.77: A 38. 22.- Schafer DF, Ferenci P, Kleinberger G, Hoofnagle JH, Jones EA. Elevated serum concentrations of the inhibitory neuro- transmitter gamma-aminobuty-ric acid in patients with hepatocellular disease. Hepatology 1981, 1: 543. 23.- Schafer DF, Fowler JM, Brody LE, Jones EA. Hepatic coma and inhibitory neurotransmission. The enteric bacteria1 flora as a source of aminobutiric acid. Gastroenterology. 1980, 79: 1052. 24.- Schafer DF, Fowler JM, Jones EA. Colonic bacteria: a source of gamma- aminobutyric acid in blood. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1981, 167: 301. 25.- Schafer DF, Thakur AK, Jones EA. Acute hepatic coma and inhibitory neu- rotransmission: inerease in gamma- aminobutyric acid levels in plilsma and receptors in brain. Gastroenterology. 1980,78: 1320. 26.- Schafer DF, Thakur AK, Jones EA. Acute hepatic coma and inhibitory neu- rotransmission: Increase in gamma- aminobutyric acid levels in plasma and receptors in brain. Gastroenterology. 1980,79: 1123. 27.- Write M, Farca A, Marquez MA, Garca- Ramos G, Guevara L. Treatment of Chronic portal systemc ericephalopathy with bromocriptine. Gastroenterology. 1979, 76: 1347. 28.- Zieve L. Coma production with NH4+: synergistic factors. Gastroenterology. 1980,78: 327. 29.- Zieve L. The mechanism of hepatic co- ma. Hepatology. 1981, 1: 360. 30.- Zieve L, Doijaki WM. Brain and blood methanethiol and ammonia concentra- tions in experimental hepatic coma and coma due to injections of various combi- nations af these substances. Gastroente- r o o ~ 1980,79: 1070. 31.- Zieve L, Olsen RL. Can hepatic coma be caused by a reduction of brain noradre- naline or dopamine? Gut. 1977, 18:688. 32.- Zeneroli ML, Ventura E, Baraldi M. et al. Visual evoked potentials in enccphalopa- thy induced by galactosamine, ammonia, dimethyldisulfide and actanoic acid. Hepatology. 1982,2: 532.