273v09n05a90218872pdf001 PDF

Reumatol Clin.
2013;9(5):303315
www. r eumat ol ogi acl i ni ca. or g
Revisin
Osteoinmunologa: el estudio de la relacin entre el sistema inmune
y el tejido seo
Luis Arboleya
a,
y Santos Casta neda
b
a
Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Espana
b
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario de La Princesa, IIS-Princesa, Madrid, Espana
i nformaci n del art culo
Historia del artculo:
Recibido el 4 de enero de 2013
Aceptado el 5 de febrero de 2013
On-line el 31 de mayo de 2013
Palabras clave:
Osteoinmunologa
Tejido seo
Sistema inmune
Osteoporosis
Artritis reumatoide
Clulas seas
Linfocitos
r e s u m e n
El tejido seo es una estructura fuertemente regulada, que desempe na un papel esencial en diferen-
tes funciones siolgicas. A travs de acciones autocrinas y paracrinas participa en la hematopoyesis,
inuyendo en el destino de las clulas madre hematopoyticas. Existe adems una serie de molculas
compartidas y tambin mltiples conexiones entre el sistema inmune y el tejido seo. Con el objetivo
de agrupar los conocimientos que relacionan ambos sistemas, se ha desarrollado una nueva disciplina
conocida con el trmino osteoinmunologa. Su progresin en los ltimos a nos ha sido exponencial y
nos ha permitido relacionar e incrementar el conocimiento en temas aparentemente alejados como la
erosin reumatoide, la osteoporosis posmenopusica, las metstasis seas o la enfermedad periodontal.
En la presente revisin hemos tratado de resumir los avances ms relevantes que se han producido en la
ltima dcada, sobre todo en aquellos aspectos que interesan de manera preferente a la reumatologa.
2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
Osteoimmunology: The study of the relationship between the immune system
and bone tissue
Keywords:
Osteoimmunology
Bone tissue
Immune system
Osteoporosis
Rheumatoid arthritis
Bone cells
Lymphocytes
a b s t r a c t
Bone tissue is a highly regulated structure, which plays anessential role in various physiological functions.
Through autocrine and paracrine mechanisms, bone tissue is involved in hematopoiesis, inuencing the
fate of hematopoietic stem cells. There are a number of molecules shared by bone cells and immune
system cells indicating that there are multiple connections between the immune system and bone tissue.
In order to pool all the knowledge concerning both systems, a new discipline known under the term
osteoimmunology has been developed. Their progress in recent years has been exponential andallowed
us to connect and increase our knowledge in areas not seemingly related such as rheumatoid erosion,
postmenopausal osteoporosis, bone metastases or periodontal disease. In this review, we have tried to
summarize the most important advances that have occurred in the last decade, especially in those areas
of interest related to rheumatology.
2013 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.
Introduccin
El esqueleto humano adulto est compuesto por 213 hue-
sos, excluyendo los sesamoideos, y constituye el 20% de la masa
corporal
1
. Sus funciones son mltiples (tabla 1) y, hasta cierto
punto, antagnicas, ya que debe poseer fortaleza y resistencia para
proteger adecuadamente las estructuras vitales que alberga y, de
Autor para correspondencia.

Correo electrnico: arboleya@ser.es (L. Arboleya).
forma simultnea, mantener la suciente ligereza que permita el
movimiento sin demasiado esfuerzo muscular
2
. Adems, el tejido
seo es fuente de una gran actividad secretora, a travs de la cual
participa tanto en procesos locales como a distancia, mediante la
produccindediversas protenas conactividadhormonal queinter-
vienen en procesos tan variados como la homeostasis del calcio, la
funcin renal o el metabolismo energtico.
Considerado durante mucho tiempo como una estructura est-
tica, el tejido seo se comporta realmente como un rgano muy
activo, que se relaciona durante todo el ciclo vital con otros rganos
y sistemas, con una actividad celular permanente. Para conseguir
1699-258X/$ see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.02.008
Documento descargado de http://www.reumatologiaclinica.org el 06/10/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
304 L. Arboleya, S. Castaneda / Reumatol Clin. 2013;9(5):303315
Tabla 1
Propiedades y funciones del tejido seo
Propiedades del tejido seo Funciones principales
Rigidez Soporte de estructuras
Resistencia Soporte de cargas
Propulsin contra gravedad
Ligereza Locomocin
Flexibilidad Absorcin de energa/recuperacin
Capacidad de autorreparacin Formacin de callo en las fracturas
Manejo de la fatiga y del microda no
Metabolismo muy activo Homeostasis del calcio/otros iones
Reservorio factores de crecimiento
y citocinas
Accin endocrina (funcin renal,
metabolismo energtico)
Hematopoyesis
realizar con xito las complejas funciones citadas, el esqueleto uti-
lizaunsistemabiolgiconico, denominadoremodeladoseo(RO),
mediante el cual se renueva en su totalidad cada 10 a nos, a lo largo
de toda la vida adulta. Este proceso, que comienza antes del naci-
miento, es crucial en la adolescencia, etapa en la que la formacin
sea supera a la resorcin, lo que permite la adquisicin del 40%
de la masa sea total y llegar al pico de masa sea
3
. En los a nos
posteriores se alcanza el equilibrio y la masa sea permanece esta-
ble, hasta que, unos a nos antes de la menopausia en mujeres y a
edades ms avanzadas en hombres, el RO se invierte, con un resul-
tado nal de predominio de la resorcin sobre la formacin, lo
que provoca la disminucin paulatina de la masa sea alcanzada
al nal de la maduracin sea. Esta aceleracin del remodelado,
cuando es excesiva, constituye la causa principal de la osteoporosis
involutiva
4
.
El ROes unprocesoimprescindibleyfuertementeregulado, enel
que intervienen factores mecnicos y un delicado cortejo de clulas
ymolculas, que procedende la mdula sea local yde regiones dis-
tantes del propio tejido seo. En la ltima dcada se han sentado las
bases siopatolgicas que nos han permitido incrementar el cono-
cimiento de los mecanismos que controlan las relaciones entre las
clulas ymolculas protagonistas de la respuesta inmune ylas clu-
las seas, y hemos aprendido que estas complejas interacciones son
fundamentales para comprender el mecanismo ntimo que carac-
teriza a enfermedades tan diferentes en su expresin clnica, como
la artritis, la osteoporosis o el cncer. Con la intencin de agrupar
todos estos conocimientos, se ha desarrollado una nueva disciplina
cientca, denominada osteoinmunologa, trmino acu nado por
vez primera por Arron y Choi en el a no 2000
5
.
La osteoinmunologa se encarga del estudio de las conexiones
entre los sistemas inmune y esqueltico (sistema osteoinmune),
analizandosuinterdependencia a nivel anatmico, vascular, celular
y molecular, con especial nfasis en el desarrollo del conocimiento
de los ligandos, receptores y molculas de se nalizacin intracelu-
lar que gobiernan estos procesos. Su campo de inters clnico es
muy amplio y alcanza un protagonismo esencial en procesos como
la artritis, enfermedad inamatoria intestinal, osteoporosis, cn-
cer y enfermedad periodontal, entre otras
6
. En la presente revisin
hemos tratado de resumir los avances ms relevantes que se han
producido en la ltima dcada, sobre todo en aquellos aspectos que
interesan de manera preferente a la reumatologa.
Conexiones anatomofuncionales entre el sistema immune
y el tejido seo
Existen mltiples contactos anatmicos y vasculares, as como
diferentes mecanismos moleculares y celulares, que permiten la
interaccin permanente entre el tejido seo y el sistema inmune,
de tal forma que podemos considerarlos como un conjunto fun-
cional integrado
7
(sistema osteoinmune). El hueso, en virtud de su
estructura, se relaciona interiormente con la mdula sea, parti-
cipando en la hematopoyesis y permitiendo la cooperacin local
de clulas seas e inmunes, tanto a nivel local como a distancia a
travs de vasos nutricios y peristicos, mientras que, a travs de
las entesis y el esqueleto yuxtaarticular, se conecta con estructuras
decisivas en el proceso de destruccin articular que caracteriza a
las enfermedades inamatorias articulares crnicas.
Las clulas de ambos sistemas comparten orgenes comunes, ya
que los osteoclastos (OC) proceden de clulas madre hematopo-
yticas y comparten su linaje con los monocitos y los macrfagos,
mientras que las clulas madre mesenquimales son las precurso-
ras de los osteoblastos (OB), que, a su vez, desempe nan un papel
central en la diferenciacin de las clulas madre hematopoyticas
en los nichos adyacentes a la supercie endstica
8
. Algunas vas
moleculares que participan en el remodelado, como la parathor-
mona (PTH), las protenas morfogenticas del hueso y la va Wnt, lo
hacen tambin en la regulacin de la hematopoyesis. Por otro lado,
mltiples citocinas procedentes de linfocitos, clulas dendrticas y
macrfagos, actan sobre las clulas del RO, tanto en su vertiente
resortiva, generalmente a travs de la va RANK/RANKL/OPG, como
en su vertiente osteoformadora, directa o indirectamente a travs
de la se nal Wnt
9
.
Una de las cuestiones relevantes, aun sin resolver, es el papel
del sistema inmune en el desarrollo esqueltico normal. Desde un
punto de vista ontognico, el esqueleto precede al desarrollo del
sistema inmune, por lo que es improbable que exista intervencin
relevante de este, al menos, en las fases tempranas de la forma-
cin y adquisicin de las funciones del tejido seo. Sin embargo,
es sobradamente conocido que modelado y remodelado ocurren
durante toda la vida adulta y que se producenenespacios concretos
que comparten cierto parecido con los compartimentos cerrados
dondesedesarrollalahematopoyesis, otroprocesoquesemantiene
activo hasta la muerte. Estos espacios medulares, denominados
nichos de clulas madre (NCM), cuyo soporte estructural y man-
tenimiento es fuertemente dependiente de las clulas seas, son
imprescindibles para el desarrollo del sistema inmune y permiten
la interaccin de las clulas inmunes y seas, de manera bidirec-
cional.
La homeostasis sea, en gran parte dependiente de los sitios de
remodelado, est regulada por respuestas inmunes, sobre todo si
estas estn provocadas por situaciones patolgicas. Con el enveje-
cimiento se produce una acumulacin de linfocitos T de memoria
en la mdula sea, que han sido activados a lo largo de una vida de
exposicin antignica continua, que expresan RANKL en su super-
cie y que podran facilitar la activacin del RO que se observa en
ciertas situaciones asociadas a la edad avanzada.
Remodelado seo
El RO se produce en lugares concretos llamados compartimen-
tos de remodelado seo, que estn compuestos por una cohorte
funcional de clulas que actan de forma coordinada, denomi-
nada unidad multicelular bsica y que contiene OC, OB, osteocitos
(OS), clulas de la supercie sea (linning) y clulas de los capi-
lares de soporte
10
. El ciclo se estructura en 4 fases consecutivas,
pero no simtricas ni de la misma duracin, inicindose con el
reclutamiento de precursores de OC hacia un lugar de las super-
cies quiescentes, en la supercie trabecular o endstica o en la
profundidad de una osteona. Los OC maduros activan su maqui-
naria resortiva y labran una laguna (laguna de Howship), que en
la siguiente fase (fase de inversin) es allanada por la colabora-
cin de clulas de estirpe macrofgica con las clulas del linning,
lo que permite acudir a los OB maduros que rellenan la cavidad de
osteoide. Finalmente, se produce la mineralizacin y la formacin
de hueso maduro.
L. Arboleya, S. Castaneda / Reumatol Clin. 2013;9(5):303315 305
En ausencia de enfermedad, la diferencia entre el corto periodo
de resorcin y el largo periodo de formacin (espacio de remo-
delado) no provoca consecuencias estructurales relevantes. Sin
embargo, cuando existe un desequilibrio entre ambos procesos y se
incrementa la frecuencia de activacin de unidades de remodelado,
como ocurre en la menopausia, el espacio de remodelado alcanza
unas dimensiones considerables y puede provocar aumento de la
fragilidad sea (muchas lagunas abiertas, sin que haya nalizado el
proceso de relleno osteoblstico).
En el esqueleto adulto normal hay unos 2 millones de sitios
de remodelado que trabajan a una velocidad de 25m por da y
reemplazan un volumen seo en cada micrositio de 0,025mm
3
.
El intervalo entre ciclos en la misma localizacin oscila entre 2 y
5 a nos y la tasa de remodelado del esqueleto completo es del 10%
anual (3% en hueso cortical y 30% en el trabecular). La vida media
de los OC es de 2 semanas y su destino nal, en condiciones nor-
males, es la apoptosis, mientras que la vida media de los OB activos
es de 3 meses y su destino es triple, pues pueden sufrir apopto-
sis o quedar inactivos como clulas del linning o enterrados en la
profundidad de la matriz mineralizada por ellos mismos fabricada,
transformndose en OS
11
.
Las clulas seas
Osteoclastos
Los OC comprenden solamente el 1-2% de las clulas seas.
Su morfologa es caracterstica cuando se activan y se recono-
cen fcilmente en las muestras sin decalcicar, como estructuras
multinucleadas fuertemente polarizadas, con una regin basal de
intercambio de se nales externas y una zona unida al tejido seo
calcicado, que posee una estructura especca denominada ribete
en cepillo. Pertenecen a la estirpe monocito-macrofgica (g. 1),
aunque, a diferencia de otros miembros de la familia, en su estado
maduro tienen la capacidad de unin al hueso a travs de las inte-
grinas v3 que se expresan en la supercie de los podosomas y
que tienen la propiedad de interactuar con protenas de la matriz,
como osteopontina y vitronectina. Tras la se nal de activacin pri-
maria, se produce el anillo de actina y el sellado hermtico de la
zona, que va permitir el intercambio de iones y proteasas necesario
para la resorcin sea.
En el citoplasma osteoclstico, la anhidrasa carbnica ii va a
disociar el cido carbnico citoslico en protones (H
+
) y bicarbo-
nato (HCO3
), siendo este ltimo intercambiado por cloro (Cl
)
mediante un canal especco, lo que permite la conservacin del
estado isoelctrico intracelular. El protn se dirige al ribete en cepi-
llo, donde es captado por una bomba de protones dependiente de
una ATPasa especca (H
+
-ATPasa) que lo transporta a la laguna
osteoclstica. Enla vecindadde esta bomba se sita uncanal inico:
canal de cloro 7 o ClC7. En concreto, este canal, intercambia 2 Cl
por un H
+
y est considerado como fundamental en los proce-
sos de acidicacin lisosmica en general y en la resorcin sea
en particular
12
. Su prdida de funcin es una de las causas ms
frecuentes de osteopetrosis
13
y constituye, juntoa la bomba de pro-
tones, una interesantediana teraputica
14
por el momentolimitada
por sus acciones extraesquelticas derivadas, sobre todo, del riesgo
de produccin de enfermedades lisosmicas
15
.
En la laguna osteoclstica, mediante la unin de estos 2 iones,
se forma cido clorhdrico que va a acidicar el medio y provocar
la disolucin de la hidroxiapatita y la liberacin de calcio y fosfato,
manteniendo a la vez la carga inica citoplasmtica en equilibrio.
Por ltimo, a travs de lisosomas, se segrega una cisteinproteasa,
la catepsina K, y una serie de metaloproteasas que, nalmente, van
a provocar la disolucin de la matriz orgnica. Los productos de
degradacinresultantes entranenel OCpor endocitosis ysontrans-
portados a la regin basolateral en vesculas ricas en fosfatasa cida
resistente al tartrato y liberados al exterior por exocitosis.
Enel momentoactual seconocenunaseriedemolculas dese nal
que participan en la diferenciacin y activacin osteoclsticas
16
,
que se resumen en la gura 1. En su diferenciacin, es necesaria la
intervencin inicial del M-CSF. En una segunda fase, la expresin
de RANK en la membrana caracteriza denitivamente a la pobla-
cin que va a diferenciarse en OC. Cuando este receptor se une a
su ligando (RANKL), la clula precursora comienza su maduracin,
convirtindose en una clula multinucleada y polarizada, capaz de
activar toda su maquinaria resortiva. La activacin de RANK desen-
cadena una se nal intracelular a travs del factor adaptador TRAF6
y tambin, mediante varias cascadas de se nal paralelas en las que,
nalmente, se va a provocar activacin de NF-B, c-Fos, fosfolipasa
C y NFATc1.
Aunque el origen clsico del RANKL se sita en el OB, recien-
tes estudios han mostrado que es realmente el OS quien aporta
una mayor cantidad de esta citocina, lo que, por otra parte es ms
lgico, debido al papel conocido de estas clulas en la deteccin de
se nales tanto mecnicas como hormonales, que indican que los OS
podran ser los verdaderos reguladores del RO, al menos en condi-
ciones siolgicas. Los linfocitos T y B tambin producen RANKL,
aunque es muy probable que su papel sea relevante nicamente en
CMH
CPOC
OC multi-
nucleado
OC maduro
activo
M-CSF/c-Fms
PU-1
MITF
Bcl-2
RANKL
TRAF-6
c-Fos
NF-kB
NFATc1
FCRy
DAP12
DC-STAMP
Gab2
Atp6v0d2

C-src
Integrina 3
ClC-7
Atp6i
Cat K
CA II
Fusin Maduracin
Diferenciacin
Figura 1. Control molecular de la diferenciacin osteoclstica. CMH: clula madre hematopoytica: CPOC: clula precursora de osteoclastos; OC: osteoclasto. Resto de
abreviaturas: ver glosario de trminos en el anexo 1. Modicada de Arron y Choi
5
.
situaciones patolgicas. En condiciones siolgicas, el IFN- segre-
gado por linfocitos T inactiva TRAF6, el factor adaptador principal
de la se nal intracelular de RANK, lo que constituye un factor regu-
lador de particular relevancia para impedir una sobreactivacin
osteoclstica provocada por el RANKL linfocitario. Este hallazgo es
tambin importante por su dimensin histrica, pues la publica-
cin de las evidencias experimentales de este mecanismo dio lugar
auneditorial acompa nanteenel queArronyChoi utilizaronpor pri-
mera vez el trminoosteoinmunologa
5
. Existe adems una serie de
vas coestimuladoras, como la que utiliza el osteoclast-associated
receptor
17
y el triggering receptor expressed in myeloid cells-2
18
,
cuyos ligandos y control de activacin se desconocen, pero que
podran ser necesarias en estados inamatorios, aunque su anlisis
excede el alcance de esta revisin.
Osteoblastos
La formacin sea es dependiente del reclutamiento de un
nmero suciente de OB a las supercies que han sido sometidas
al ataque de los OC. Proceden de un subgrupo de clulas madre
mesenquimales con capacidad de diferenciacin osteognica. Aun-
que la localizacin exacta de estas clulas in vivo no se conoce,
recientes estudios sugieren que podran situarse en la supercie
externa de los sinusoides medulares y que alcanzaran las super-
cies seas a travs de canales vasculares en respuesta a se nales
procedentes de los sitios de remodelado, bien de la matriz reabsor-
bida o de los propios OC activos. Una vez situados en la supercie
sea, los OB producen la matriz orgnica (osteoide) y nalmente
mueren por apoptosis o son enterrados en la matriz calcicada,
transformndose en OS
19
.
El regulador mster de la diferenciacin osteoblstica es Runx2,
marcador que se expresa precozmente en este linaje celular
20
. Es
un factor necesario, pero no suciente, para que una clula proge-
nitora se diferencie (g. 2). Adems es imprescindible para que se
produzca tanto la osicacin encondral como la intramembranosa,
ya que los ratones nulicigticos para Runx2 no forman hueso mine-
ralizado en ninguna regin del esqueleto y carecen de OB as como
de fosfatasa alcalina, osteopontina y osteocalcina. En un estadio
ms avanzado de diferenciacin intervienen otros factores, aunque
los ms relevantes son PTH/PTHrp, GH/IGF-1 (que desempe na un
papel muy destacado en el mantenimiento de la masa muscular
y sea, y en el envejecimiento), la gran familia de las BMP
21
(que
pertenecen a la superfamilia del TGF- y son los factores osteog-
nicos ms potentes que se conocen en la actualidad) y la va Wnt
(ver ms adelante). En clnica, la BMP2 y la BMP7 se utilizan, a nivel
local, en fusin espinal y en defectos de unin de los huesos largos,
respectivamente
22
Osteocitos
Los OS son las clulas seas ms abundantes (90-95%) y las ms
longevas, pues pueden alcanzar los 25 a nos de supervivencia
23
.
Cada OS posee un elevado nmero (hasta 50) de prolongaciones
de morfologa dendrtica que se distribuyen por el tejido circun-
dante y alcanzan la supercie, utilizando canalculos por los que
circulanpeque nas molculas, comoxidontricoyprostaglandinas,
que participan en una extensa red de se nalizacin que empieza a
ser reconocida como una parte fundamental del control del remo-
delado. Estas dendritas sirven de unin con otros OS cercanos y
tambin con los OB, clulas endoteliales y OC superciales, para lo
quesesirvendeestructuras nodales especializadas
24
quecontienen
integrinas y conexinas (principalmente la conexina 43).
Es obvio que esta red osteocito-canalicular funciona como un
sincitio situado y distribuido idealmente para detectar cambios
mecnicos o lesiones en la profundidad del hueso y establecer
un sistema de comunicacin necesario para atraer a la zona las
clulas precisas para adaptar la forma del hueso a la carga (mode-
lado) o iniciar una nueva unidad de remodelado que repare el da no
ocasionado, proporcione hueso nuevo al organismo o responda a
necesidades hormonales sistmicas como la homeostasis del calcio
o la funcin renal
25
.
La actividad secretora del OS es muy intensa, habindose detec-
tado una gran cantidad de molculas en los canalculos, entre las
que destacan RANKL y OPG (se nalizacin de inicio de activacin de
un sitio de remodelado en respuesta al estmulo mecnico), ATP
(modulacin del Ca2
+
intracelular), PGE
2
(promueve la osteofor-
macin), xido ntrico (promueve la osteoformacin e inhibe la
resorcin), FGF23 (modula la proliferacin y diferenciacin celu-
lar, con acciones sistmicas de naturaleza hormonal) y la DMP-1
(que inhibe la mineralizacin sea)
23
.
Clula madre
mesenquimal
Osteoprogenitoras
Runx2
Osx
Wnt
NFATc1
Mioblastos
Condrocitos
Adipocitos
MyoD
Sox9
PPARy
Preosteoblastos
Osteoblastos
Osteocitos
Apoptosis
Clulas del linning
Runx2
FGF
BMP
Wnt
MITF
SATB2
BAPX1
Runx2
Osx
Wnt
FGF
NFATc1
ATF4
Figura 2. Se nales moleculares que desempe nan un papel clave en la diferenciacin y activacin osteoblstica. MyoD: myogenic differentiation 1 protein; PPAR: peroxisome
proliferator-activated receptor gamma; Sox9: sex determining region Y-box 9. Resto de abreviaturas: ver glosario de trminos en el anexo 1.
Recientemente se ha puesto de maniesto el protagonismo del
RANKL osteoctico en la activacin osteoclstica. Adems, la va
Wnt/-catenina desempe na un destacado papel en la osteofor-
macin, constituyendo una atractiva diana teraputica. Esta ruta,
tambin conocida como va Wnt cannica, es fundamental para el
desarrollo normal del hueso y el cartlago. Tambin posee un papel
relevante en el esqueleto del adulto, aun mal conocido, pero de
importancia indiscutible en el RO
26,27
.
Las Wnt son una serie de ligandos naturales (actualmente se
conocen al menos 19 diferentes) que se unen a receptores de la
membrana celular ydesencadenanacciones intracelulares quecon-
ducen a la liberacin de la -catenina y su translocacin al ncleo
celular. El receptor de membrana consiste en un complejo dual
formado por la Lrp 5/6 y el frizzled, un receptor que contiene
7dominios transmembrana, cuya estructura tridimensional ha sido
recientemente caracterizada
28
. Cuando el ligando Wnt se une a
esta estructura se produce una cascada de se nales que conduce
a la inhibicindela GSK3citoplasmtica, la cual libera -catenina,
el mediador clave de la va Wnt cannica, que, en ausencia de
esta se nal, permanece anclada en una estructura que provoca su
destruccin proteosmica y evita su acumulacin. Cuando la -
catenina llega al ncleo va a interaccionar con miembros de la
familia de factores de transcripcin TCF/Lef y a provocar la sntesis
de protenas que intervienen principalmente en la osteoformacin.
En esta va, el OS interviene mediante la secrecin de esclerostina,
un potente inhibidor de la va Wnt, el cual representa una atractiva
diana teraputica.
Clulas inmunes y siopatologa sea
El enorme progreso en el conocimiento de las funciones de
RANKL y sus receptores, observado en la ltima dcada, ha sido
el factor ms decisivo para el desarrollo de la osteoinmunologa. El
RANKL es esencial para la diferenciacin, activacin, polarizacin
y supervivencia del OC, en condiciones siolgicas. Su papel en las
enfermedades caracterizadas por una destruccin sea acelerada,
como la osteoporosis, artritis o metstasis seas, es tambin muy
importante, aunque se han observado algunas peculiaridades que
van a tener una enorme relevancia clnica.
Cuando se estudian modelos animales de artritis, los ratones
decientes en RANKL o c-fms (ambas progenies carecen de OC,
ya que no responden a los ligandos RANK o M-CSF, respectiva-
mente), no sufren destruccin sea, incluso cuando son cruzados
con ratones transgnicos para TNF, que desarrollan artritis erosiva
espontneamente. Sinembargo, enambos casos se observa unnivel
similar de inamacin, que indica que OC y RANKL son imprescin-
dibles para la destruccin sea pero no para la inamacin, la cual
est regulada por vas patognicas diferentes
29,30
. Esta observacin
experimental ha sido corroborada en la clnica, ya que las terapias
antiosteoclsticas reducen la prdida sea pero no la inamacin.
Cuandose silencia el genTnfsf11, que codica la citocina RANKL,
adems de desarrollarse una osteopetrosis por carencia de OC, se
producen alteraciones en el desarrollo de los linfocitos y en la orga-
nognesis de los ganglios linfticos. La delecin dirigida de otras
molculas tambin provoca efectos en ambos sistemas. Por ejem-
plo, los ratones que carecen de PU.1, un factor de transcripcin que
regula la funcinde las clulas B, muestranunfallo enla diferencia-
cin de los macrfagos y una inhibicin de la osteoclastognesis
31
.
La deciencia de adaptadores de se nal transmembrana que con-
tengan motivos ITAM, como DAP12, o de FcR-, provoca fallos en
la activacin de OC, y cuando el defecto implica a ambas molculas
se produce una osteopetrosis grave
32
.
Existe, adems, una serie de molculas coestimuladoras, cuyo
papel no se conoce con claridad, pero que podra ser importante
sobre todo en estados patolgicos de activacin osteoclstica. Una
de estas molculas, denominada osteoclast-associated receptor, un
receptor IgG-like cuyo ligando se desconoce, transmite una se nal
intracelular complementaria a la de RANK, a travs de NFATc1, y
tambin modula la activacin y maduracin de las clulas de la
estirpe monocito-macrofgica. Este receptor podra ser relevante
en la patognesis y gravedad de las enfermedades osteoinmunes
y la identicacin de su ligando, aun desconocido, es un campo de
enorme inters
17
. Enresumen, existenmltiples evidencias experi-
mentales queindicanqueel esqueletoyel sistemainmuneemplean
los mismos sistemas de se nalizacin.
La inltracin de linfocitos T es una de las caractersticas
principales de la sinovial reumatoide, aunque su papel en la
osteoclastognesis (y por consiguiente, en la erosin yuxtaarticu-
lar) ha sido motivo de larga controversia. Estas clulas, cuando
son activadas, expresan RANKL, pero, dependiendo de su per-
l tambin segregan otras citocinas como IFN- en el caso de
los linfocitos Th1
33
, que posee una accin antiosteoclastognica,
incluso a concentraciones muy bajas, a travs de la degradacin
de TRAF6 mediada por el sistema ubiquitina-proteasoma
34
. Ade-
ms, la expresin de IFN- en la sinovial reumatoide es baja, lo que
sumado a lo anterior, convierte a la clula Th1 en un candidato muy
improbable de activacin de OC, en este escenario.
En este punto, queremos destacar los trabajos realizados en
laboratorio de Takayanagi
35
, uno de los pioneros de la osteoin-
munologa, en los que se muestra la relevancia de la subpoblacin
Th17 como principal reguladora de la activacin osteoclstica local
en la artritis reumatoide (AR). Estas clulas, que cronolgicamente
podemos denir como el tercer brazo efector (tras el descubri-
miento inicial de las Th1 y Th2) de la poblacin de clulas T
helper CD4+, son muy relevantes en la defensa frente a infecciones
bacterianas y fngicas, pero su desequilibrio puede promover la
aparicin de enfermedades autoinmunes. Su desarrollo se produce
enrespuestaaIL-6yTGF-, mientras queIL-23promuevesuexpan-
sin. La deciencia transgnica de IL-17 en modelos murinos o el
bloqueo teraputico mediante anticuerpos reduce marcadamente
el desarrollo de AR, hechos que sugieren que estas clulas tienen
un papel patognico muy relevante en la patogenia de esta enfer-
medad, que se analizar en otro apartado.
Papel del sistema inmune en la osteoporosis
posmenopusica
Las clulas seas poseen receptores estrognicos y se ha
observado que estas hormonas pueden actuar directamente
sobre el esqueleto, mediante funciones protectoras mal cono-
cidas, cuya disfuncin sera determinante en la patogenia
de la osteoporosis posmenopusica (PM). Adems de esta
accin, los estrgenos ejercen acciones indirectas regulando la pro-
duccin de citocinas por las propias clulas seas y tambin por
los linfocitos T y B, que nalmente van a interaccionar, provo-
cando cambios en el perl de remodelado. Hace una dcada se
observ un incremento en los niveles de TNF- en el microam-
biente esquelticoprovocadopor la expansinde clulas Tasociada
al dcit estrognico, postulndose esta citocina como actor prin-
cipal de la prdida sea climatrica
36,37
. Sin embargo, el estudio
de modelos murinos decitarios en TNF- mostr resultados
contradictorios
38,39
y situ el inters en la bsqueda de otras cito-
cinas protagonistas de la resorcin acelerada que caracteriza al
periodo PM.
Existen evidencias que muestran una sobrerregulacin de
RANKL tras la ovariectoma, tanto en clulas de la mdula
sea PM como en clulas sinoviales de ratones con artritis
experimental
4042
. La expresin de RANKL en mujeres con meno-
pausia reciente se triplica en clulas mononucleares de la mdula
sea, tanto en los preosteoblastos como en los linfocitos T y
B, cuando se compara con mujeres premenopusicas o con PM
tratadas con estrgenos. Por otro lado, Yoneda et al. proporcio-
naron pruebas adicionales del relevante efecto de los estrgenos
sobre RANKL al observar un marcado incremento de esta cito-
cina en clulas sinoviales en un modelo murino de AR sometido
a ovariectoma
43
.
Los estrgenos ejercen tambin acciones sobre RANK de mem-
brana en precursores osetoclsticos y en OC maduros, aunque los
resultados del anlisis de la expresin de este receptor, en situacio-
nes de dcit hormonal, han sido contradictorios. Existen pruebas
de que los estrgenos intervienen en la se nal RANKL-RANKintrace-
lular por mecanismos quecomienzanaser actualmentedesvelados.
Mediante experimentos efectuados en monocitos murinos se ha
observadoqueestas hormonas bloqueanla transcripcindela se nal
dependiente de AP-1 al suprimir la expresin de c-Jun y su fosfori-
lacin por cinasas. Los estrgenos inhiben tambin la degradacin
de IkB, impidiendo la localizacin nuclear de NF-B en los OC,
probablemente a travs de efectos no genmicos que promueven
secuestro de TRAF6
4446
.
En resumen, son numerosas las pruebas que conrman la
potente accinantirresortiva de los estrgenos y que, parte de estas
acciones, estn relacionadas con el sistema RANKL/OPG/RANK. Sin
embargo, aun no ha sido sucientemente aclarado si estas acciones
son directas o se producen de forma indirecta, implicando a otras
citocinas. Es un hecho aceptado que la produccin de RANKL por
clulas osteoblsticas es estimulada en presencia de TNF-, IL-1b,
IL-11 y PGE2
47
e inhibida por TGF-
48
. Adems, la administra-
cin de etanercept o anakinra a mujeres con menopausia reciente
reduce en un 50% los marcadores de resorcin, mientras que dife-
rentes modelos murinos hanconrmadoel relevante papel de estas
citocinas en la osteopenia inducida por la ovariectoma
49
. La fun-
cin de otras citocinas, como IL-6 o IL-7 no ha sido sucientemente
aclarada, aunque es probable que desempe nen tambin un cierto
papel prorresortivo.
Mecanismos de da no seo en la artritis reumatoide
La membrana sinovial, compuesta por una poblacin mixta de
clulas con caractersticas fenotpicas de broblastos y macrfagos,
es el sitio en el que se inicia el proceso inamatorio articular. Este
fenmeno se produce tras la inltracin sinovial por linfocitos T
y B, clulas endoteliales y macrfagos activados, y conduce a una
hiperplasia sinovial marcada y a la destruccin del hueso situado
en las zonas de contacto osteosinoviales, que ocasiona las tpicas
erosiones y la invasin de los espacios medulares adyacentes
por el tejido inamatorio neoformado
50
.
Asimismo, se conocen otras 2 formas de prdida sea en la AR:
la osteopenia periarticular que afecta al hueso trabecular y cortical
situados en la vecindad del proceso inamatorio, y la osteope-
nia generalizada que se produce en regiones alejadas del tejido
articular
51
. En ambos casos se observa una disminucin de la masa
sea, aunque por mecanismos diferentes. En la osteopenia sist-
mica el remodelado se acelera aunque permanece acoplado, con un
balance nal negativo, mientras que enla prdida sea periarticular
existe un dcit osteoformador primario, probablemente asociado
a un disbalance en el acoplamiento mediado, entre otros, por
Dkk-1. En esta revisin nos centraremos en la lesin focal que da
lugar a la erosin, como caracterstica primordial de la enferme-
dad.
Las clulas efectoras de la erosin, situadas en la zona de
contacto entre el pannus sinovial y el hueso marginal, expresan
catepsina K, fosfatasa cida resistente al tartrato, integrina 3 y
mRNA del receptor de calcitonina, que son marcadores fenotpi-
cos caractersticos de los OC maduros. En la sinovial reumatoide
se producen mltiples citocinas con actividad osteoclastognica
(tabla 2), entre ellas RANKL, M-CSF, IL-1, IL-17 y TNF, aunque los
mecanismos que conducen a la erosin todava son mal conocidos.
Es un hecho demostrado que la inltracin sinovial por clulas T
es una de las principales caractersticas de la AR y que estas clu-
las activadas expresan RANKL, lo que las convierte en candidatas
para la activacinosteoclstica. Sinembargo, estas clulas segregan
otras citocinas, algunas como IFN- (Th1) e IL-4 (Th2), que ejer-
cen un potente efecto inhibidor de la diferenciacin osteoclstica a
partir de sus precursores de la lnea monocito-macrofgica
52
.
Otros hallazgos experimentales han a nadido pruebas negativas
sobre el papel de las clulas T, tanto Th1 como Th2, como efec-
toras directas de la activacin osteoclstica, y en denitiva, de la
produccin de erosiones. Por ejemplo, en cocultivos de clulas T
activadas con precursores de OC se observa un efecto de predo-
minio inhibidor de las primeras sobre las segundas, mientras que
en modelos murinos de artritis inducida por colgeno, la gravedad
del da no seo local poda estar incrementada en ausencia de se nal
IFN- o IL-4. Todos estos datos sugieren que tanto las clulas Th1
como las Th2 no intervienen directamente en la destruccin sea
local
53,54
.
Las clulas Th17, consideradas el tercer brazo efector de la
poblacin de clulas T CD4+ activadas
55
, cumplen una serie de
caractersticas que las implican directamente en la activacin
osteoclstica local en la AR: no producen cantidades signica-
tivas de IFN-, provocan simultneamente inamacin local y
citocinas que inducen expresin de RANKL en los broblastos sino-
viales y ellas mismas expresan RANKL con capacidad de activar
directamente a los precursores osteoclsticos. Su diferenciacin es
desencadenada por la combinacin de IL-6 y TGF-, mientras que
IL-23 es requerida para su desarrollo y funciones efectoras, pero no
es imprescindible para el inicio de su diferenciacin desde la clula
nave.
Las clulas Th17maduras producenIL-17, IL-21eIL-22, citocinas
conactividadproinamatoria y, enel momentoactual, puedencon-
siderarse el largamente buscado subtipo Thosteoclastognico. Para
ello, estas clulas producen IL-17 que induce expresin de RANKL
en los broblastos sinoviales que, principalmente de forma directa,
contacta con el RANK de los precursores provocando la diferen-
ciacin de OC que migran hacia la zona marginal donde inician
la erosin sea. Adems, la IL-17 incrementa la inamacin local
mediante la produccin de citocinas inamatorias, como TNF, IL-1
e IL-6. En denitiva, podemos concluir que las clulas Th17 tienen
capacidad de provocar tanto inamacin como destruccin sea
local, y constituyen una interesante diana teraputica, que actual-
mente, avanza en su desarrollo clnico
5661
(g. 3).
Una de las caractersticas propias de la erosin reumatoide es
la llamativa ausencia de reparacin perilesional, en oposicin a lo
que se observa enotras enfermedades inamatorias comola artritis
psorisica o la espondilitis anquilosante
62
. Tradicionalmente se ha
relacionado con la actividad inamatoria local que frenara el tra-
bajo osteoblstico en la proximidad de la erosin
63
. Sin embargo, la
utilizacin de potentes frmacos antiinamatorios, como los inhi-
bidores del TNF o de la IL-6, aunque frene la evolucin de la erosin,
solamente provoca ligeros signos de reparacin, en forma de apo-
sicin de hueso nuevo, situado en la base de la erosin, adyacente
a la mdula sea yuxtaarticular
6467
.
En modelos murinos se ha observado que la poblacin de pre-
cursores osteoblsticos expresando Runx2 es elevada en las zonas
inamadas, pero muy escasa la presencia de OB maduros, con muy
baja expresin de fosfatasa alcalina que indicara mineralizacin
activa
68
. Estas clulas inmaduras podran producir osteoide pero
no mineralizarlo, conservando, a su vez, la expresin normal de
RANKL y, por consiguiente, su capacidad de activar OC.
Ensuconjunto, los resultados obtenidos sugierenque el proceso
inamatorio de la AR provoca un desequilibrio entre la resorcin
y formacin seas, con freno en la formacin de OB maduros,
Tabla 2
Citocinas y factores locales potencialmente implicados en la erosin reumatoide
Citocina Poblacin celular de origen en AR Efecto inamatorio Efecto osteoactivo
TNF- Macrfagos y clulas dendrticas CK proinamatoria principal en AR Activacin osteoclstica indirecta a travs de
RANKL. Directa probable a travs de receptor
de TNF 1. Inhibe osteoformacin
TGF- Clulas Treg y dendrticas No Activacin osteoclstica indirecta
Inhibe diferenciacin osteoblstica
GM-CSF Clulas Th1 S. Probable papel en activacin local
y reclutamiento de macrfagos y PMN
Inhibe osteoclastognesis
IFN-y Clulas Th1
Clulas NK
S Inhibe osteoclastognesis
IL-1 Macrfagos y clulas dendrticas S Estimulador potente de la osteoclastognesis
y activacin
IL-2 Clulas Th1 S
M-CSF/IL-3 Clulas Th1 y Th2 S Inhibe osteoclastognesis
IL-4 Clulas Th2
Mastocitos
Pro y antiinamatoria Inhibe osteoclastognesis
IL-6 Macrfagos, clulas dendrticas
y broblastos sinoviales
CK proinamatoria principal Activacin osteoclstica indirecta
RANKL Fibroblastos sinoviales, osteoblastos
y clulas Th17
No Activacin osteoclstica directa a travs
de RANK
IL-10 Macrfagos, clulas Th2, clulas Treg Accin anti-inamatoria Accin antiosteoclstica
IL-15 Monocitos, macrfagos, clulas
dendrticas y broblastos
Accin pro-inamatoria Activacin osteoclstica indirecta
IL-17A Clulas Th17, clulas Ty, mastocitos Citocina efectora principal de Th17 Activacin osteoclstica indirecta a travs de
RANKL y mediante la inhibicin de IL-4, IFN-y
e IL-12
IL-17F Clulas Th17, monocitos Mediador dbil de inamacin a travs
de Th17
Probable accin osteoclastognica
IL-21 Clulas Th17 y clulas NK S a travs de amplicacin autocrina
de Th17
Activacin osteoclstica indirecta dependiente
de RANKL
IL-22 Clulas Th17, clulas NK, clulas
dendrticas
S a travs de induccin de TNF e IL-6 Activacin osteoclstica indirecta
IL-23 Clulas dendrticas y macrfagos S a travs de Th17 Activacin osteoclstica indirecta
IL-27 Clulas dendrticas y macrfagos Funcin dual, dependiente del
microambiente de citocinas
Inhibe formacin de precursores
osteoclsticos, bloqueando se nales
intracelulares dependientes de RANK
IL-32 Clulas NK, broblastos sinoviales S. Funciones de predominio
intracelular. Dependencia mutua de
TNF-
Promueve diferenciacin osteoclstica pero no
activacin directa
IL-33 Fibroblastos sinoviales Acciones mixtas no bien denidas Inhibicin de osteoclastognesis
Dkk-1 Osteocitos y osteoblastos Inhibidor soluble y global de la va Wnt.
No claras acciones inamatorias en AR
Inhibidor clave de la osteoformacin en AR
sFRP Fibroblastos y macrfagos sinoviales Inhibidor soluble va Wnt sin efecto
sobre inamacin en AR
Inhibidor de la osteoformacin
Esclerostina Osteocitos, condrocitos Inhibidor de la va Wnt, con acciones
ms selectivas que Dkk-1
Inhibidor de la osteoformacin
AR: artritis reumatoide; CK: citocina; Dkk-1: protena Dickkopf-1; GM-CSF: factor estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos; IFN-y: interfern gamma; IL:
interleucina; M-CSF: factor estimulador de colonias de macrfagos; NK: natural killer; PMN: polimorfonucleares; RANK/RANKL: receptor activador del factor NF-B /ligando
del RANK; sFRP: secreted frizzled-related protein; TGF-: transforming growth factor beta; TNF: factor de necrosis tumoral; Treg: clulas T reguladoras; Wnt: va de
se nalizacin Wnt, trmino proveniente de la unin del nombre del gen Wg (wingless) de la Drosophila y su homlogo Int (Integration 1) de los mamferos.
pero no en la llegada de precursores Runx2 positivos. Estas clu-
las presentan un fenotipo que recuerda al observado en ratones
con se nalizacin de -catenina deciente, lo que ha disparado el
inters de la va Wnt como posible va disfuncional implicada en la
ausencia de reparacin de la erosin reumatoide.
Hasta el momento, se conocen varias familias de inhibidores
endgenos de la va Wnt que, por su papel extraordinariamente
relevante en mltiples funciones del desarrollo y de la activacin
de varios sistemas celulares, est fuertemente regulada. Entre ellos,
esclerostina, Dkk-1 y sFRP, son los mejor conocidos
69,70
. En la AR
se encuentran niveles sricos elevados de estas molculas y el tra-
tamiento con un anticuerpo monoclonal neutralizante de Dkk-1
mejora la erosinlocal enel ratnhTNF.Tg RA, invirtiendo el patrn
astnico de la lesin tpica que se convierte en una erosin proli-
ferativa. Una hiptesis muy interesante sera considerar que estos
inhibidores seran los responsables de la escasa reparacin carac-
terstica de la erosin reumatoide, pero el papel especco de cada
uno, su procedencia y las consecuencias de su inhibicin son aspec-
tos aun mal conocidos que debern ser analizados en profundidad
por su enorme inters patognico y teraputico.
Funciones inmunomoduladoras de RANKL
El papel de RANKL en la activacin osteoclstica ha quedado
plenamente establecido en enfermedades como la osteoporosis
PM o la AR. Su expresin nal va a depender del perl de cito-
cinas existente en el microambiente circulante. En entornos con
gran componente inamatorio, como en la sinovial reumatoide, la
expresin de RANKL est incrementada, con diferentes vas de est-
mulo. Tambin puede ser inducido por se nales dependientes de
estmulos mecnicos o por dcits hormonales como en la osteo-
porosis por inmovilizacin o PM, respectivamente. De hecho, la
demostracin del papel protagonista de RANKL en estos proce-
sos y su regulacin por IFN- constituy el punto de partida de
la osteoinmunologa.
El eje RANKL/RANK controla el desarrollo de las clulas lobu-
loalveolares de la mama durante la gestacin, a travs de Ikk-, una
proteincinasa necesaria para la renovacin de clulas progenitoras
y tambin relacionada con la progresin del cncer de mama y
las metstasis del cncer de prstata
71,72
. El origen de RANKL en
estas circunstancias no haba sido aclarado, hasta que Tan et al.,
Clula Th1
Precursores
osteoclsticos
IFN-y
IL-4
RANKL
TNF, IL-1, IL-6
TGF-beta, IL-6, IL-23
Clulas dendrticas
Macrfagos sinoviales
IL-17
OSTEOCLASTOS activos
Fibroblastos sinoviales
Clulas Th17
M
e
m
b
r
a
n
a
s
i
n
o
v
i
a
l
H
u
e
s
o

Clula Th2
Figura 3. Patogenia de la erosin reumatoide. Abreviaturas: ver glosario de trminos en el anexo 1.
en un modelo murino de cncer de mama, demostraron que su
fuente principal en el estroma tumoral eran las clulas T
REG
CD4+
CD25+ FOXP3+, tradicionalmente asociadas a mal pronstico, y
que RANKL estaba implicado en la extensin local y capacidad
metastsica de las clulas carcinomatosas que expresan RANK
73
.
El papel paracrino de RANKL en la tumorognesis mamaria ha sido
conrmado en otros estudios con metodologas diferentes
74,75
.
Enotras circunstancias, la relacinde RANKL conlas clulas T
REG
tambin parece evidente. Por ejemplo, en un modelo murino de
diabetes
76
se observ que la administracin de estas clulas pre-
vena la destruccin de clulas beta en los islotes pancreticos,
mientras que la inhibicin del eje RANKL/RANK inhiba la acu-
mulacin local de clulas T
REG
, lo que provocaba activacin de
clulas T citotxicas y destruccin de clulas beta. Una accin simi-
lar fue observada en colitis, donde la inhibicin de RANKL frenaba
la expansin de clulas reguladoras, empeorando la inamacin
intestinal
77
.
El estudio global de los fenotipos de mutantes murinos tambin
ha sido una relevante fuente de informacin sobre el papel extraes-
quelticodel eje RANKL/RANK/OPG. Los ratones RANKL KO, adems
de presentar osteopetrosis y ausencia de la erupcin dental, mues-
tran un cociente CD4+/CD8+ normal, pero, tanto la activacin de
las clulas T como el desarrollo de los linfocitos B estn alterados.
Adems se observan defectos en los ganglios linfticos perifri-
cos y un reducido tama no de las placas de Peyer, mientras que la
arquitectura esplnica es normal. Obviamente, no hay OC y, por
tanto, no se observan erosiones en este modelo de artritis inducida.
Cuandosesilenciael gendeRANK, los resultados sonmuy similares.
En cuanto a los ratones OPG KO, las consecuencias no son sim-
tricamente opuestas. Por un lado, s presentan osteoporosis, con
acusada fragilidad sea, pero adems padecen calcicacin arterial
ehipoacusia, noexistiendosucientes datos, por el momento, sobre
las caractersticas de los efectores inmunes en este modelo
78,79
.
Finalmente, el RANKL expresado en las clulas T es necesario
para la formacin de las clulas epiteliales medulares del timo que
son responsables de la seleccin negativa de clulas autorreactivas,
unpapel cuya relevancia enel desarrollo embrionario es indudable,
aunque su importancia en la funcin del sistema inmune adulto es
desconocida
80
.
Enresumen, RANKL es una citocina que participa enel desarrollo
del sistema inmune y de la glndula mamaria. Su papel en la exten-
sin local y capacidad de diseminacin a distancia en determinados
cnceres es muy destacado y parece relacionado con la funcin
negativa atribuida a la inltracindel estroma tumoral por las clu-
las T
REG
. En otros rganos y funciones, su papel es ms confuso y
podra desempe nar una funcin tejido-especca, actuando como
molcula proinamatoria o antiinamatoria, en relacin directa
con las clulas reguladoras.
Clulas seas como inmunomoduladoras
Una de las funciones del esqueleto, enumeradas en la tabla 1,
es el soporte de estructuras vitales, entre ellas, la mdula sea.
Aunque, clsicamente, considerado como una simple estructura
protectora, en el momento actual est plenamente demostrado
que el tejido seo participa de manera destacada en la siopato-
loga medular, al formar parte de los NCMhematopoyticas, donde
interviene en las decisiones sobre el destino de estas, fuertemente
dependiente del microambiente local.
En 1994 se demostr por primera que los OB mantenan la pro-
liferacin de progenitores hematopoyticos primitivos in vitro, a
travs de G-CSF
81
, y, desde entonces, ha crecido signicativamente
el inters por conocer el papel de estas clulas en el determi-
nismo de los progenitores hematopoyticos, sobre todo en las
lneas relacionadas con el sistema inmune
82
. Una subclase de OB,
que por sus caractersticas morfolgicas y de expresin gnica
son denominados spindle-shaped N-cadherin+ osteoblastic cells,
tienen capacidad funcional para interaccionar con receptores de
clulas madre hematopoyticas y soportar estructuralmente su
anclaje en el interior de los nichos situados en el endostio
83
.
Otras vas de se nalizacin, como Notch
84
y algunas molculas
segregadas por el OB, como angiopoyetina-1
85
, han sido tambin
implicadas tanto en la regulacin del pool de CMH como en el
equilibrio entre clulas en fase quiescente o en fase de desarrollo,
aunque con resultados contradictorios. Podramos concluir que los
OB desempe nan un papel relevante en los nichos endsticos, aun-
que su funcin precisa aun no ha podido ser denida con claridad.
Los OC, con su funcin exclusiva de resorcin, podran ser los
encargados de degradar la supercie endstica proporcionando
sitios estructuralmente adecuados enlos que se situaranlos NCM
hematopoytica. De esta forma, RO y hematopoyesis estaran nti-
mamente conectados. No obstante, estudios ms recientes no han
podido demostrar la participacin necesaria de los OC en el man-
tenimiento y movilizacin de las clulas madre, y su funcin sera
puramente estructural
86
. Otras funciones como su posible papel en
el mantenimiento de las clulas plasmticas, tras la demostracin
in vitro de un aumento de la supervivencia de estas clulas en pre-
sencia de OC, accin que requiere contacto celular y mecanismos
independientes de BAFF y APRIL
87
, as como sus funciones como
clula presentadora de antgenos
88
con capacidad de activar clu-
las T CD4+ y CD8+ indican la necesidad de ampliar estudios que
determinen con exactitud el papel de los OC en la regulacin del
sistema inmune.
Perspectivas futuras
Es evidente que la agrupacin de los conocimientos que han
ido surgiendo desde diferentes disciplinas cientcas y que relacio-
nan el sistema inmune con el esqueleto, ha sido muy beneciosa
para el desarrollo de nuevas dianas teraputicas. Por ejemplo, la
enorme capacidad secretora del OS indica que sus funciones trans-
cienden el esqueleto y van mucho ms all de su papel en el RO.
Es intrigante observar las consecuencias de la anulacin del gen de
la esclerostina, teniendo en cuenta que es una diana teraputica
en muy avanzado estado de investigacin clnica. En un reciente
estudio realizado en el modelo murino SOST (-/-), Cain et al. obser-
varon que el desarrollo de la estirpe linfocitaria B estaba afectado
en todas sus fases, a causa del aumento de la apoptosis de estas
clulas
89
. El anlisis de la expresin de este gen (cuyo producto es
la esclerostina) conrm su origen osteocitario y su ausencia en la
lnea hematopoytica. Adems, la alteracin descrita era indepen-
dientedeWnt. Podramos decir queel OS, atravs delaesclerostina,
desempe na un papel en la maduracin de la estirpe linfocitaria B,
antes desconocido, cuyo estudio es de vital inters.
Otro aspecto relevante que extiende aun ms si cabe el per-
metro de la osteoinmunologa ha sido puesto de maniesto
recientemente por Buchwald et al.
90
. Este grupo haba demostrado
previamente que los OC murinos pueden reclutar clulas CD8
naves bajo condiciones no inamatorias y activarlas para inducir
linfocitos T CD8 FoxP3+ (Tc
REG
) y tambin producir citocinas como
IL-2, IL-6, IL-10 o IFN-
91
, cuyas acciones individuales sobre la
osteoclastognesis pueden ser positivas o negativas. En un estudio
in vitro determinaron que el efecto neto de estas clulas es supresor
y directo, inhibiendo la diferenciacin de OC maduros, que pierden
su capacidad resortiva, sin afectar a su supervivencia. Mientras que
la induccin de linfocitos Tc
REG
por OC es antgeno-dependiente, la
supresin de OC por Tc
REG
no requiere antgeno o reestimulacin.
El bloqueo de las citocinas citadas reduca parcialmente su efecto
inhibidor. La conrmacin de estos hallazgos indicara que existe
un feed-back regulador osteoinmunolgico en la activacin osteo-
clstica y que este subtipo de clulas T reguladoras participara
no solo en el sistema inmune y en la patogenia de la artritis, sino
tambin en la homeostasis esqueltica. Estos resultados muestran
que existe un complejo equilibrio entre las acciones directas de los
linfocitos Tc
REG
y las indirectas a travs de citocinas con funciones
antagnicas a nivel individual
92
.
La comunicacin intercelular es otro de los aspectos que estn
situndose como diana teraputica de primer nivel
93
. Al papel ya
conocido de la familia de efrinas, ligandos unidos a membrana y
sus receptores Ephs en la transmisin de se nales entre OC y OB se
a nade un nuevo grupo de molculas de enorme inters. Se trata de
las semaforinas, identicadas inicialmentecomounsistema degua
axnica necesario para que las neuronas alcancensus dianas y, pos-
teriormente, implicadas en numerosas funciones orgnicas, entre
ellas el sistema inmune y el esqueleto
94
. Hasta el momento, no se
ha hallado ninguna molcula con accin protectora del esque-
leto que acte a nivel local sobre OC y OB, lo que impide romper
el acoplamiento entre resorcin y formacin y condena de forma
repetitiva a los diferentes frmacos a un techo teraputico debido
al freno en la actividad osteoblstica que sigue al uso de antirresor-
tivos y, en el otro extremo de la balanza, al estmulo osteoclstico
que sigue al tratamiento anablico. La semaforina 3 A (Sema 3 A) se
une a la neuropilina 1 (NRP-1) bloqueando la diferenciacin osteo-
clstica inducida por RANKL al inhibir las vas de se nal proximal
ITAMy RhoA, mientras que simultneamente estimula al OB a tra-
vs de la va Wnt cannica. Los ratones Sema 3A -/- tienen fenotipo
osteopnico que puede ser reproducido alterando la se nal Sema
3A/NRP-1, mientras que la infusin intravenosa de esta semaforina
incrementa el volumen seo y acelera la osteoregeneracin
95
.
Conclusiones
La osteoinmunologa es una nueva disciplina cientca, de evo-
lucinvertiginosa, que estudia los efectos mutuos del esqueleto y el
sistema immune a nivel celular y molecular, tanto en condiciones
siolgicas como en las enfermedades seas. La osteoinmunolo-
ga ha puesto de maniesto que existe un amplio repertorio de
molculas e interacciones celulares, cuyo conocimiento detallado
est proporcionando slidas bases cientcas para un cambio de
paradigma en el campo de las enfermedades osteoinmunes, lo que
permitir el desarrollo de aproximaciones teraputicas ms eca-
ces y seguras en los prximos a nos.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses en
relacin con el presente trabajo.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran que para
estainvestigacinnosehanrealizadoexperimentos enseres huma-
nos ni en animales.
Condencialidad de los datos. Los autores declaran que en este
artculo no aparecen datos de pacientes.
Derechoalaprivacidadyconsentimientoinformado. Los autores
declaran que en este artculo no aparecen datos de pacientes.
Anexo 1.
GLOSARIO DE TRMINOS
Apc (adenomatous polyposis coli): Protena intracelular que, junto
a axina y GSK3 , forma parte del complejo que retiene a la -
catenina y promueve su degradacin. Cuando se activa la via Wnt
cannica, es atrada a la membrana celular conel restode la estruc-
tura de retencin, quedando libre la -catenina.
Atp6v0d2 y Atp6i: Isoformas de la ATPasa vacuolar que
desempe nan papeles destacados en el funcionamiento de la
bomba de protones que permite la acidicacin de la laguna
osteoclstica. Su disfuncin puede provocar formas graves de
osteopetrosis.
ATF4 (activating transcription factor 4): Factor de transcripcin que
desempe na un papel relevante en las clulas del linaje osteobls-
tico ms maduras.
BAFF (B cell activating factor belonging to the TNF family): Citocina
implicada en la maduracin y supervivencia de los linfocitos B
perifricos y en la activacin de los linfocitos B y T.
BAPX1 (bagpipe homeobox protein homologue 1): Factor de trans-
cripcin que estimula la osteoblastognesis en esqueleto axial.
Bcl-2 (B-cell CLL/lymphoma 2): Molcula antiapopttica por su
accininhibidora dela liberacindecitocromoCmitocondrial, que
promueve la diferenciacin, activacin y supervivencia de osteo-
clastos y osteoblastos.
-Catenina: Protena citoplasmtica multifuncional que media en
la se nal Wnt.
BMP (bone morphogenic protein): Son un grupo de citocinas, ori-
ginalmente descubiertas por su papel como potentes inductoras
de la formacin sea. Actualmente su papel es muy amplio,
estando relacionadas con se nales morfogenticas fundamentales
en muchos tejidos.
c-Fos: Factor de transcripcinimplicadoenla diferenciacinosteo-
blstica. Dimeriza con la protena c-Jun para formar el factor de
transcripcin AP-1, el cual activa la transcripcin de numerosos y
diversos genes implicados en procesos relacionados con la proli-
feracin y diferenciacin celular.
Caderinas: Familia de glucoprotenas transmembrana que median
en la adhesin intercelular y tambin actan como receptores de
se nal que afectan a la diferenciacin y proliferacin celular.
Catepsina K: Cistena-proteasa que segrega el osteoclasto al ribete
en cepillo y provoca la primera fase de la disolucin del colgeno
de la matriz sea.
CK1 (casein kinase 1): Familia de cinasas que funcionan como regu-
ladores de la transduccin de la se nal en mltiples vas, entre ellas
la Wnt--catenina.
ClC7 (canal de cloro 7): Uno de los miembros ms relevantes de
la superfamilia de los canales de cloro, que participa en el inter-
cambio de cloro por protones, un proceso fundamental para la
resorcin osteoclstica.
CREB (cAMP response element-binding): Factor de transcripcin
implicado en la activacin osteoclstica.
DAP12 (DNAX-activating protein de 12 kDa): Protena adaptadora
que contiene ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation
motifs) y que desempe na un papel esencial en la transduccin de
la se nal RANK.
DC-STAMP (dendritic cell specic transmembrane protein): Proteina
transmembrana fundamental para la fusin osteoclstica.
Dmp1(Dentinmatrix acidic phosphoprotein1): Protena de la matriz
extracelular que desempe na un papel muy relevante en la mine-
ralizacin del hueso y de la dentina.
Dsh (disheveled): Es una fosfoprotena citoplasmtica que
desempe naunpapel relevanteenlase nal intracelular delos recep-
tores frizzled.
Dkk (Dickkopf): Familia de protenas compuesta por 4 miembros,
que contienen entre 206 y 366 aa. Los denominados Dkk-1 y 4
inhiben las vas de se nal Wnt, unindose al LRP 6 a travs de su
dominio CRD1, con lo que son antagonistas naturales de la va Wnt
cannica.
FcR- (receptores gamma para el Fc): Receptores que reconocen la
porcin Fc de la IgGy son importantes en la respuesta de los leuco-
citos a los inmunocomplejos, participando adems enel desarrollo
del linaje osteoclstico.
FGF (broblast growthfactor): Familiadecitocinas quedesempe nan
un papel clave en diversos procesos relacionados con la prolifera-
cin y diferenciacin celular. Se han identicado 22 miembros en
humanos y suaccinse realiza a travs de receptores condominios
extracelulares Ig-like y trasmisin de la se nal intracelular a travs
de tirosina-cinasas.
Frizzled: Receptor de la superfamilia de receptores acoplados a
protenas G, de 7 dominios transmembrana, que transmite la
se nal intracelular de los ligandos Wnt. Se conocen 10 miem-
bros, enumerados correlativamente del 1 al 10, con un tama no
variable que oscila entre los 500 y 700 aa. El dominio rico en
cistena de la regin aminoterminal extracelular est altamente
conservado entre especies y es imprescindible para la unin
a Wnt.
Gab-2 (GRB2-associated binding protein 2): Protena adaptadora
que participa en la trasmisin intracelular de diversas se nales en
respuesta a estmulos procedentes de receptores de citocinas y
factores de crecimiento.
GH/IGF-1(growth hormona/insulin-like growth factor 1): Eje endo-
crino que desempe na un papel relevante en la osteoformacin.
Existe una forma circulante de IGF-1, segregada por el hgado en
respuesta a GH y una forma local que acta en mltiples procesos
celulares como factor autrocrino o paracrino.
GSK3 (glycogen synthase kinase 3 beta): ver Apc.
H
+
-ATPasa: ATPasa del osteoclastoque provoca el pasode protones
a travs de la membrana para acidicar la laguna y disolver el
material calcicado.
IFN- (interfern gamma): citocina producida principalmente por
los linfocitos T y clulas NK, cuya funcin ms importante es la
activacin de los macrfagos, tanto en las respuestas inmunitarias
innatas como en las adquiridas. En el osteoclasto inactiva TRAF6,
impidiendola transduccinde la se nal RANKy, de esta forma, tiene
accin antiosteoclstica.
Integrinas; Molculas expresadas en la membrana del osteoclasto
y que facilitan su adhesin al tejido mineralizado, mediante su
interaccin con protenas de la matriz sea. La integrina a
2
1
se une al colgeno, mientras que la integrina a
v
3
lo hace con la
vitronectina, osteopontina y sialoprotena sea
ITAM (intracellular tyrosine-based activation motif): Motivos
presentes en diferentes adaptadores, entre ellos TRAF6, de impor-
tancia en la transduccin de la se nal RANK.
Jnk (c-Jun N-terminal kinase): Pertenece a la famlia de cinasas
activadas por mitgeno y desempe nan un papel relevante en la
se nalizacin de estmulos de estrs, entre ellos la respuesta ina-
matoria.
Krm (kremen) Protenas transmembrana implicadas en la se nal
Wnt/Dkk.
Lef1 (Lymphoid enhancer binding factor): Factor de transcripcin
implicado en la se nal Wnt.
Lrp5/6(low-density lipoproteinreceptor-relatedprotein5/6): Prote-
nas transmembrana, pertenecientes a la familia de LDLR, de 1.615
y 1.613 aa respectivamente. A diferencia de otros miembros de
la familia, Lrp 5 y 6 actan como correceptores de frizzled en la
transmisin de la se nal Wnt.
M-CSF (macrophage-colony stimulating factor): implicado en los
estadios iniciales de la diferenciacin osteoclstica.
MITF (microphthalmia-associated transcription factor): Factor de
transcripcin que participa, entre otros procesos celulares, en los
estadios tempranos de la diferenciacin osteoclstica.
NFATc1 (nuclear factor of activated T cells, cytoplasmatic): Factor de
transcripcin que acta como regulador mster de la diferencia-
cin y activacin osteoclstica.
NIK (NF-B inducing kinase): Cinasa que participa en la activacin
del NF-B.
OPG(osteoprotegerin): Tambin conocida como miembro 11B de la
superfamilia del receptor de TNF, es una citocina que acta como
receptor se nuelo para RANKL. Tras su unin a este, inhibe NF-B y
la activacin de genes relacionados con la respuesta inmune y la
activacin del osteoclasto.
OSCAR (osteoclast-associated receptor): Receptor IgG-like, sin
ligando conocido hasta el momento, expresado principalmente
en osteoclastos, monocitos, granulocitos, macrfagos y clulas
dendrticas. Participa en se nales activadoras de osteoclastos de
manera complementaria a RANKL/RANK.
Osx (osterix): Factor de transcripcin principal que estimula
la diferenciacin osteoblstica, actuando en un nivel distal a
Runx2.
PCP(planar cell polarity): Vaalternativadetransduccindelase nal
Wnt.
PU.1: Factor de transcripcin que regula la funcin de las clulas B.
RANK (receptor cctivador del factor nuclear B): Receptor de mem-
brana de tipo i expresado en la supercie de los osteoclastos. Su
ligando es RANKL.
Receptores senuelo: Son receptores que reconocen citocinas con
elevada anidad y especicidad, pero son estructuralmente inca-
paces de inducir se nalizacin o de presentar el agonista a los
complejos receptores de se nal. La OPG (osteoprotegerina) es un
receptor se nuelo que regula el remodelado atrapando el RANKL
y ejerciendo, por tanto, un papel osteoprotector.
ROR 1 y 2 (tyrosine kinase orphan receptor): Pertenecen a la familia
de receptores tirosina-cinasa (Trk).
Runx2 (runt-related transcription factor 2): Es el regulador mster
y, tambin, el que aparece ms precozmente en el proceso de dife-
renciacin osteoblstica. Es necesario pero no suciente para que
una clula progenitora se diferencie.
SATB2 (special AT-rich sequence-binding 2): Protena de la
matriz nuclear que estimula la osteoblastognesis a travs de
Runx2.
Scl (esclerostina): Hormona segregada por los osteocitos maduros
que desempe na un papel de relevancia creciente en el remodelado
seo, tanto por su papel antagonistas de la va Wnt como su ms
reciente funcin autocrina y paracrina sobre RANKL.
sFRP (secreted frizzled-related protein): Familia compuesta por
5 miembros de 286 a 325 aa, que son antagonistas de la va Wnt,
al unirse directamente al ligando, bloqueando su interaccin con
frizzled.
SQSTM1/p62 (sequestosome 1): Modulador de se nal implicado en la
transduccin de se nales mediadas por receptor. En el osteoclasto
participa en la degradacin autofgica del inhibidor de NF-B, que
permite la activacin de esta clula.
SOST (gen de la esclerostina): Es el gen que codica la esclerostina.
TCF/Lef (cell-specic transcription factor/lymphoid enhancer binding
factor): Familia de factores de transcripcin implicados en la se nal
Wnt.
TGF- (transforming growth factor 1): Protena multifuncional que
desempe na un papel relevante en los procesos de proliferacin y
diferenciacin de diversos tipos celulares.
TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase): Marcador enzimtico de
los osteoclastos maduros.
TRAF6 (TNF receptor associated factor 6): Protena adaptadora que
tiene una funcin crtica en la transduccin de la se nal intracelular
de los miembros de las superfamilias IL-1R/TLR y TNFR.
TREM2 (triggering receptor expressed in myeloid cells-2): Receptor
sin ligando conocido, de estructura IgG-like, que participa, como
tambin lo hace OSCAR, en la coestimulacin osteoclstica
Unidad multicelular bsica (UMB): Conjunto de clulas que partici-
pan de forma coordinada en el remodelado.
Wif (Wnt inhibitory factor): Antagonista natural de los ligandos
Wnt.
Wise (Wnt modulator in surface ectoderm): Modulador de la se nal
Wnt.
Wnt: Familia de glucoprotenas segregadas y modicadas a
nivel postranslacional mediante la adicin de lpidos (palmitato).
Actan como ligandos naturales, desencadenando mltiples cas-
cadas de se nal que intervienen en procesos clave del desarrollo
embrionario y la regeneracin tisular. Son muy inestables y dif-
ciles de aislar. Hasta el momento, se han descrito, en mamferos,
19protenas Wnt distintas que actanen4vas de se nal diferentes.
La va Wnt--catenina es la ms conocida y desempe na un papel
clave en el desarrollo y funcin osteoblstica.
Bibliografa
1. Wigley C. Functional anatomy of the musculoskeletal system. En: Standring S,
editor. Grays Anatomy. 40
a
ed. NewYork: Elsevier; 2008. p. 81136.
2. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol.
2008;3:S1319.
3. Harel Z. Bone metabolism during adolescence: the known, the unknown, and
the controversial. Adolesc Med State Art Rev. 2008;19:57391.
4. Seeman E. Modelling and remodelling. En: Bilezikian J, Raisz LG, Martin TJ, edi-
tores. Principles of bone biology. 3
a
ed. St. Louis: Elsevier Inc; 2008. p. 328, cap.
1.
5. Arron JR, Choi Y. Bone versus immune system. Nature. 2000;408:5356.
6. Lorenzo J, Choi Y, Horowitz M, Takayanagi H, editores. Osteoimmunology.
London: Academic Press, Elsevier Inc; 2011.
7. Geusens P, Lems WF. Osteoimmunology and osteoporosis. Arth Res Ther.
2011;13:24258.
8. Calvi LM, Adams GB, Weibrecht KW, Weber JM, Olson DP, Knight MC,
et al. Osteoblastic cells regulate the haematopoietic stem cell niche. Nature.
2003;425:8416.
9. Monroe DG, McGee-Lawrence M, Oursler MJ, Westendorf JJ. Update on Wnt
signaling in bone cell biology and bone disease. Gene. 2012;492:118.
10. Feng X, McDonald JM. Disorders of bone remodeling. Annu Rev Pathol.
2011;6:12145.
11. Kular J, Tickner J, ChimSM, Xuet J. An overviewof the regulation of bone remo-
delling at the cellular level. Clin Biochem. 2012;45:86373.
12. Graves AR, Curran PK, Smith C, Mindell JA. The Cl
-
/H
+
antiporter ClC-7 is the
primary chloride permeation pathway in lysosomes. Nature. 2008;453:78892.
13. Kornak U, Kasper D, Bsl MR, Kaiser E, Schweizer M, Schulz A, et al. Loss
of the ClC-7 chloride channel leads to osteopetrosis in mice and man. Cell.
2001;104:20515.
14. Schaller S, HenriksenK, SveigaardC, HeegaardAM, Hlix N, Stahlhut M, et al. The
chloride channel inhibitor NS3736 prevents bone resorption in ovariectomized
rats without changing bone formation. J Bone Miner Res. 2004;19:114453.
15. Kasper D, Planells-Cases R, Fuhrmann JC, Scheel O, Zeitz O, Ruether K, et al. Loss
of the chloride channel ClC-7 leads to lysosomal storage disease and neurode-
generation. EMBO J. 2005;24:107991.
16. Asagiri M, Takayanagi H. The molecular understanding of osteoclast differentia-
tion. Bone. 2007;40:25164.
17. Barrow AD, Raynal N, Andersen TL, Slatter DA, Bihan D, Pugh N, et al. OSCAR
is a collagen receptor that costimulates osteoclastogenesis in DAP12-decient
humans and mice. J Clin Invest. 2011;121:350516.
18. Otero K, Shinohara M, Zhao H, Cella M, Gilllan S, Colucci A, et al. TREM-2 and -
catenin regulate bone homeostasis by controlling the rate of osteoclastogenesis.
J Immunol. 2012;188:261221.
19. Marie P, Kassem M. Osteoblasts in osteoporosis: past, emerging, and future
anabolic targets. Eur J Endocrinol. 2011;165:110.
20. Baek WY, Kim JE. Transcriptional regulation of bone formation. Front Biosci.
2011;3:12635.
21. Chen G, Deng C, Li YP. TGF-and BMP signaling in osteoblast differentiation and
bone formation. Int J Biol Sci. 2012;8:27288.
22. Higashi Y, Sukhanov S, Anwar A, Shai SY, Delafontaine P. Aging, atherosclerosis,
and IGF-1. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012;67:62639.
23. Franz-Odendaal TA, Hall BK, Witten PE. Buried alive: how osteoblasts become
osteocytes. Dev Dyn. 2006;235:17690.
24. Batra N, Kar R, Jiang JX. Gap junctions and hemichannels in signal transmission,
function and development of bone. BiochimBiophys Acta. 2012;1818:190918.
25. Atkins GJ, Findlay DM. Osteocyte regulation of bone mineral: a little give and
take. Osteoporos Int. 2012;23:206779.
26. Neve A, Corrado A, Cantatore FP. Osteocytes: central conductors of bone biology
in normal and pathological conditions. Acta Physiol (Oxf). 2012;204:31730.
27. Galli C, Passeri G, Macaluso GM. Osteocytes and WNT: the mechanical control
of bone formation. J Dent Res. 2010;89:33143.
28. Janda CY, Waghray D, Levin AM, Thomas C, Garcia KC. Structural basis of Wnt
recognition by Frizzled. Science. 2012;337:5964.
29. Redlich K, Hayer S, Ricci R, David JP, Tohidast-Akrad M, Kollias G, et al.
Osteoclasts are essential for TNF--mediated joint destruction. J Clin Invest.
2002;110:141927.
30. Petit AR, Ji H, von StechowD, Muller R, Goldring SR, Choi Y, et al. TRANCE/RANKL
knockout mice are protected from bone erosion in a serum transfer model of
arthritis. AmJ Pathol. 2001;159:168999.
31. Anderson KL, Smith K, Conners SR, McKercher RA, Maki RA, Torbett BE. Myeloid
development is selectivelydisruptedinPU.1null mice. Blood. 1998;91:370210.
32. Mocsai A, Humphrey MB, van Zife JA, Hu Y, Burghardt A, Spusta SC, et al.
The immunomodulatory adapter proteins DAP12 and Fc receptor gamma-chain
(FcR-) regulate development of functional osteoclasts throughthe Syk tyrosine
kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:615863.
33. Zhou L, Chong MM, Littman DR. Plasticity of CD4+ T cell lineage differentiation.
Immunity. 2009;30:64655.
34. Takayanagi H, Ogasawara K, Hida S, Chiba T, Murata S, Sato K, et al. T-cell-
mediated regulation of osteoclastogenesis by signalling cross-talk between
RANKL and IFN-. Nature. 2000;408:6005.
35. Okamoto K, Takayanagi H. Regulation of bone by the adaptive immune system
in arthritis. Arthritis Res Ther. 2011;13:21930.
36. Roggia C, Gao Y, Cenci S, Weitzmann MN, Toraldo G, Isaia G, et al. Up-regulation
of TNF producing T cells in the bone marrow: a key mechanismby which estro-
gen deciency induces bone loss in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:
139605.
37. Cenci S, Weitzmann MN, Roggia C, Namba N, Novack D, Woodring J, et al. Estro-
gen deciency induces bone loss by enhancing T-cell production of TNF-alfa.
J Clin Invest. 2000;106:1229327.
38. Lee SK, Kadono Y, Okada F, Jacquin C, Koczon-Jareml B, Adams DJ, et al.
T lymphocyte-decient micelosetrabecular bonemass withovariectomy. J Bone
Miner Res. 2006;21:170412.
39. WeitzmannMN, Pacici R. Estrogenregulationof immunecell boneinteractions.
Ann N Y Acad Sci. 2006;1068:25674.
40. Goessl C, Katz L, Dougall WC, Kostenuik PJ, Zoog HB, Braun A, et al. The
development of denosumab for the treatment of diseases of bone loss and
cancer-induced bone destruction. Ann N Y Acad Sci. 2012;1263:2940.
41. Onal M, Xiong J, Chen X, Thostenson JD, Almeida M, Manolagas SC, et al.
Receptor activator of nuclear factor B ligand (RANKL) protein expression by
B lymphocytes contributes to ovariectomy-induced bone loss. J Biol Chem.
2012;287:2985160.
42. Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor kappa B
ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease.
Endocr Rev. 2008;29:15592.
43. Yoneda T, Ishimaru N, Arakaki R, Kobayashi M, Izawa T, Moriyama K, et al.
Estrogen deciency accelerates murine autoimmune arthritis associated with
receptor activator of nuclear factor kappa Bligand-mediatedosteoclastogenesis.
Endocrinology. 2004;145:238491.
44. Clowes JA, Eghbali-Fatourechi GZ, McCready L, Oursler MJ, Khosla S, Riggs BL.
Estrogen action on bone marrow osteoclast lineage cells of postmenopausal
women in vivo. Osteoporos Int. 2009;20:7619.
45. Binder NB, Niederreiter B, Hoffmann O, Stange R, Pap T, Stuinig TM, et al.
Estrogen-dependent and C-C chemokine receptor-2-dependent pathways
determine osteoclast behavior in osteoporosis. Nat Med. 2009;15:41724.
46. Robinson LJ, Yaroslavskity BB, Griswold RD, Zadorozny EV, Guo L, Tourkova IL,
et al. Estrogen inhibits RANKL-stimulated osteoclastic differentiation of human
monocytes through estrogen and RANKL regulated interaction of estrogen
receptor alpha with BCAR1 and TRAF6. Exp Cell Res. 2009;315:1287301.
47. Pacici R. Role of T cells in ovariectomy induced bone lossrevisited. J Bone
Miner Res. 2012;27:2319.
48. Takai H, Kanematsu M, Yano K, Tsuda E, Higashio K, Ikeda K, et al.
Transforming growth factor-B stimulates the production of osteoprotege-
rin/osteoclastogenesis inhibitory factor by bone marrow stromal cells. J Biol
Chem. 1998;273:270916.
49. Mdder UI, Riggs BL, Khosla S. The role of the immune system in the develop-
ment of osteoporosis. En: Lorenzo J, Choi Y, Horowitz M, Takayanagi H, editores.
Osteoimmunology. London: Academic Press, Elsevier Inc; 2011. p. 270300,
cap. 9.
50. Gravallese EM, Monach PA. Rheumatoid synovitis and pannus. En: Hochberg M,
Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, editores. Rheumatology. London: Elsevier
Ltd; 2008. p. 84165.
51. Deal C. Bone loss in RA: systemic, periarticular and focal. Curr Rheumatol Rep.
2012;14:2317.
52. Goldring S, Schett G. The role of the immune system in the bone loss of
inammatory artritis. En: Lorenzo J, Choi Y, Horowitz M, Takayanagi H, edito-
res. Osteoimmunology. London: Academic Press, Elsevier Inc; 2011. p. 30124,
cap.10.
53. Okamoto K, Takayanagi H. Osteoclasts in arthritis and Th-17 cell development.
Intern Immunopharmacol. 2011;11:5438.
54. Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inammation. Nat
Rev Drug Discov. 2012;10:76376.
55. Annunziato F, Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S. Dening the human T
helper 17 cell phenotype. Trends Immunol. 2012;10:50512.
56. Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. NEngl
J Med. 2009;361:88898.
57. Glatigny S, Blaton MA, Mencher SK, Mistou S, Lucas B, Fournier C, et al. Treat-
ment of collagen-induced arthritis by Natura-alpha via regulationof Th-1/Th-17
responses. Eur J Immunol. 2010;40:4609.
58. Sato K, Suematsu A, Okamoto K, Yamaguchi A, Morishita Y, Kadono Y, et al. Th17
functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation
and bone destruction. J Exp Med. 2006;203:267382.
59. Takayanagi H. New developments in osteoimmunology. Nat Rev Rheumatol.
2012;8:6849.
60. Genovese MC, van den Bosch F, Roberson SA, Bojin S, Biagini IM, Ryan P,
et al. LY2439821, a humanized anti-interleukin-17 monoclonal antibody, in the
treatment of patients with rheumatoid arthritis: a phase I randomized, double-
blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. Arthritis Rheum. 2010;62:
92939.
61. Ivanov S, Lindn A. Interleukin-17 as a drug target in human disease. Trends
Pharmacol Sci. 2009;30:95103.
62. Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of
rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012;51 Suppl. 5:v311.
63. Schett G, Gravallese E. Bone erosion in RA: mechanisms, diagnosis and treat-
ment. Nat Rev Rheumatol. 2012;8:65664.
64. Lukas C, van der Heijde D, Fatenejad S, Landew R. Repair of erosions occurs
almost exclusively in damaged joints without swelling. Ann Rheum Dis.
2009;69:8515.
65. Mller Dhn U, Boonen A, Hetland ML, Hansen MS, Knudsen LS, Hansen A,
et al. Erosive progression is minimal, but erosion healing rare, in patients with
rheumatoid arthritis treated with adalimumab. A 1-year investigator-initiated
follow-up study using high-resolution computed tomography as the primary
outcome measure. Ann RheumDis. 2009;68:158590.
66. Finzel S, RechJ, Schmidt S, EngelkeK, Englbrecht M, Schett G. Interleukin6recep-
tor blockade induces limited repair of bone erosions in rheumatoid arthritis:
a micro CT study. Ann RheumDis. 2013;72:396400.
67. Finzel S, Rech J, Schmidt S, Engelke K, Englbrecht M, Stach C, et al. Repair of
bone erosions in rheumatoid arthritis treated with tumour necrosis factor inhi-
bitors is based on bone apposition at the base of the erosion. Ann Rheum Dis.
2011;70:158793.
68. Walsh NC, Reinwald S, Manning CA, Condon KW, Iwata K, Burr DB, et al. Osteo-
blast function is compromised at sites of focal bone erosion in inammatory
arthritis. J Bone Miner Res. 2009;24:157285.
69. Daoussis D, Andonopoulos AP. The emerging role of Dickkopf-1 in bone biology:
is it the main switch controlling bone and joint remodeling? Semin Arthritis
Rheum. 2011;41:1707.
70. Zhang W, Drake WT. Potential role for therapies targeting DKK1, LRP5, and
Serotonin in the treatment of osteoporosis. Curr Osteoporos Rep. 2012;10:
93100.
71. Luo JL, Tan W, Ricono JM, Korchynskyi O, Zhang M, Gonias SL, et al. Nuclear
cytokine-activated IKKcontrols prostate cancer metastasis by repressing Mas-
pin. Nature. 2007;446:6904.
72. Cao Y, Luo JL, Karin M. IkB kinase a kinase activity is required for self-renewal
of ErbB2/Her2-transformed mammary tumor-initiating cells. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2007;104:158527.
73. TanW, ZhangW, Strasner A, GrivennikovS, ChengJQ, HoffmanRM, et al. Tumour-
inltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through
RANKLRANK signaling. Nature. 2011;470:54853.
74. Palafox M, Ferrer I, Pellegrini P, Vila S, Hernandez-Ortega S, Urruticoechea A,
et al. RANK induces epithelial-mesenchymal transition and stemness in human
mammary epithelial cells and promotes tumorigenesis and metastasis. Cancer
Res. 2012;72:287988.
75. Beristain AG, Narala SR, di Grappa MA, Khokha R. Homotypic RANK signaling
differentially regulates proliferation, motility and cell survival in osteosarcoma
and mammary epithelial cells. J Cell Sci. 2012;125:94355.
76. Green EA, Choi Y, Flavell RA. Pancreatic lymph node-derived CD4(+) CD25(+)
Treg cells: highly potent regulators of diabetes that require TRANCE-RANK sig-
nals. Immunity. 2002;16:18391.
77. Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Okamoto R, Tsuchiya K, et al. RANK-
RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+
regulatory T cells in chronic colitis. J Immunol. 2009;182:607987.
78. Nakashima T, Hayashi M, Takayanagi H. Newinsights into osteoclastogenic sig-
naling mechanisms. Trends Endoc Metab. 2012;23:58290.
79. Akiyama T, Shinzawa M, Akiyama N. RANKL-RANK interaction in immune regu-
latory systems. World J Orthop. 2012;3:14250.
80. Ohigashi I, Nitta T, Lkhagvasuren E, Yasuda H, Takahama Y. Effects of RANKL on
the thymic medulla. Eur J Immunol. 2011;41:18227.
81. Taichman RS, Emerson SG. Human osteoblasts support hematopoiesis
through the production of granulocyte colony-stimulating factor. J Exp Med.
1994;179:167782.
82. Sugiyama T, Nagasawa T. Bone marrowniches for hematopoietic stemcells and
immune cells. InammAllergy Drug Targets. 2012;11:2016.
83. Guntur AR, Rosen CJ, Naski MC. N-cadherin adherens junctions mediate osteo-
genesis through PI3K signaling. Bone. 2012;50:5462.
84. Mercier FE, Ragu C, Scadden DT. The bone marrowat the crossroad of blood and
immunity. Nat Rev Immunol. 2011;12:4960.
85. Arai F, HiraoA, OhmuraM, SatoH, MatsuokaS, TakuboK, et al. Tie2/angiopoietin-
1 signaling regulates hematopoietic stemmcell quiescence in the bone marrow
niche. Cell. 2004;118:14961.
86. Kollet O, Dar A, Shivtiel S, Kalinkovich A, Lapid K, Sztainberg Y, et al. Osteoclast
degradeendosteal components andpromotemobilizationof hematopoietic pro-
genitor cells. Nat Med. 2006;12:65764.
87. Miyamoto K, Yoshida S, Kawasumi M, Hashimoto K, Kimura T, Sato Y, et al.
Osteoclasts are dispensable for hematopoietic stemcell maintenance and mobi-
lization. J Exp Med. 2011;208:217581.
88. Geffroy-Luseau A, Jgo G, Bataille R, Campion L, Pellat-Deceunynck C. Osteo-
clasts support the survival of human plasma cells in vitro. Int Immunol.
2008;20:77582.
89. Cain CJ, Rueda R, McLelland B, Collette NM, Loots GG, Manilay JO. Absence
of sclerostin adversely affects B-cell survival. J Bone Miner Res. 2012;7:
145161.
90. Buchwald ZS, Kiesel JR, DiPaolo R, Pagadala MS, Aurora R. Osteoclast activated
FoxP+ CD8+ T-cells supress bone resorption in vitro. Plos One. 2012;7:e38199.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0038199.
91. Kiesel JR, Buchwald ZS, Aurora R. Cross-presentation by osteoclasts induces
FoxP3 in CD8+ T cells. J Immunol. 2009;182:547787.
92. Shrikant PA, Rao R, Li Q, Kesterson J, Eppolito C, Mischo A, et al.
Regulating functional cell fates in CD8 T cells. Immunol Res. 2010;46:
1222.
93. Cao X. Targeting osteoclast-osteoblast communication. Nat Med.
2011;17:13446.
94. Takamatsu H, Kumanogoh A. Diverse roles for semaphoring-plexin signaling in
the immune system. Trends Immunol. 2012;33:12735.
95. Hayashi M, Nakashima T, Taniguchi M, Kodama T, Kumanogoh A,
Takayanagi H. Osteoprotection by semaphorin 3A. Nature. 2012;485:
6974.

273v09n05a90218872pdf001 PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

273v09n05a90218872pdf001 PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Reumatol Clin.

Autor para correspondencia.

), siendo este ltimo intercambiado por cloro (Cl

S-ar putea să vă placă și