Profesor responsable: Dr. Ither Sandoval Daz Nombre del alumno: Villalobos Silva, Robin Willians Numero de mesa: Mesa 05 Grupo al que pertenece: Das Jueves Fecha de entrega: 25 de septiembre 2014
Lima - Per
UNIN NEUROMUSCULAR
As como el hierro se oxida por falta de uso, tambin la inactividad destruye el intelecto. Leonardo da Vinci. MARCO TERICO:
Unin neuromuscular La unin neuromuscular se conecta el sistema nervioso para el sistema muscular a travs de las sinapsis entre las fibras nerviosas eferentes y fibras musculares, tambin conocidas como clulas musculares. Como un potencial de accin llega al final de una neurona motora, los canales de calcio dependientes de voltaje se abren permitiendo que el calcio entrar en la neurona. El calcio facilita la vescula liberacin de neurotransmisores y la posterior unin de la neurona motora en la hendidura sinptica. En los vertebrados, las neuronas motoras liberan acetilcolina, un neurotransmisor de molcula pequea, que se difunde a travs de la sinapsis y se une a receptores nicotnicos de la acetilcolina en la membrana plasmtica de la fibra muscular, tambin conocido como el sarcolema. nAChRs son ionotrpicos, es decir, que sirven como canales inicos abiertos por ligando. La unin de ACh al receptor puede despolarizar la fibra muscular, causando una cascada que finalmente resulta en la contraccin muscular. Enfermedades de la unin neuromuscular pueden ser de origen gentico y autoinmunes. Los trastornos genticos, como la distrofia muscular de Duchenne, pueden provenir de las protenas mutadas estructurales que componen la unin neuromuscular, mientras que las enfermedades autoinmunes, como miastenia gravis, ocurren cuando los anticuerpos se producen contra los receptores nicotnicos de la acetilcolina en el sarcolema. Estructura Unin neuromuscular La unin neuromuscular se diferencia de las sinapsis entre las neuronas. Axones motores presinpticos estn desmielinizadas y dejan de 30 nanmetros del sarcolema, la membrana celular de una clula muscular. Este espacio de 30 nanmetros forma la hendidura sinptica a travs del cual se liberan las molculas de sealizacin. El sarcolema tiene invaginaciones llamados pliegues postsinpticos, que aumentan el rea de superficie de la membrana expuesta a la hendidura sinptica. Estos forman pliegues postjunctional lo que se conoce como la placa motora, que posee receptores de acetilcolina a una densidad de 10.000 receptors/micrometer2 en el msculo esqueltico. La forma axones presinptica boutons sobresale llamados terminales que se proyectan en los pliegues postsinpticos del sarcolema. Los boutons presinptica tienen zonas activas que contienen vesculas, quanta, lleno de molculas de acetilcolina. Estas vesculas pueden fusionarse con la membrana presinptica y las molculas de la liberacin de ACh en la hendidura sinptica a travs de exocitosis despus de la despolarizacin. AChRs se localizan frente a las terminales presinpticas de andamios protenas en los pliegues postsinpticos del sarcolema. La distrofina, una protena estructural, conecta el sarcmero, sarcolema, y los componentes de la matriz extracelular. RapSyn es otra protena que muelles AChR y protenas estructurales del citoesqueleto. Tambin est presente el receptor de tirosina quinasa MuSK protena, una protena de sealizacin implicadas en el desarrollo de la unin neuromuscular, que tambin se mantiene en su lugar por RapSyn. Receptor de acetilcolina La acetilcolina es un neurotransmisor sintetizado en el cuerpo humano a partir de colina en la dieta y la acetil-CoA, y que est implicado en la estimulacin de tejido muscular vertebrado. El receptor nicotnico de acetilcolina eucariota es un canal de iones dependientes de ligando. Cada subunidad tiene un "cys-loop", caracterstica que se compone de un residuo de cistena seguido por 13 residuos de aminocidos y otro residuo de cistena. Los dos residuos de cistena forman un enlace disulfuro que se traduce en el receptor "cys-loop" que es capaz de acetilcolina y otros ligandos de unin. Estos receptores Cys-bucle slo se encuentran en eucariotas, procariotas, pero poseen receptores ACh con propiedades similares. No todas las especies utilizar una unin neuromuscular colinrgica, de hecho, cangrejo de ro tiene una unin neuromuscular glutamatrgica. AChRs en las conexiones neuromusculares forma heteropentamers compuesto por dos, uno, uno?, Y uno d subunidades. Cuando un solo ligando ACh se une a una de las subunidades de un receptor de la ACh que induce un cambio conformacional en la interfaz con la segunda AChR una subunidad. Este cambio conformacional resultados en el aumento de la afinidad de una segunda subunidad para un segundo ligando de ACh. Por lo tanto, AChR exhiben una curva de disociacin de sigmoidal debido a esta unin cooperativa. La presencia de la estructura inactiva, intermedia receptor con un ligando unido a un solo mantiene la ACh en la sinapsis que de otra manera se perdera por hidrlisis colinesterasa o difusin. La persistencia de estos ligandos de ACh en la sinapsis puede causar una respuesta post-sinptica prolongada. Las clulas pre y post-sinptica en la unin neuromuscular tambin contienen receptores muscarnicos de acetilcolina que son receptores metabotrpicos acoplados con G-protenas. Los receptores muscarnicos se encuentran en la clula presinptica, que actan a travs de retroalimentacin negativa por las molculas de unin de acetilcolina y la inhibicin de la liberacin de neurotransmisores ms a travs de una cascada de sealizacin. Subunidades de protena G de este receptor se pueden inactivar los canales necesarios para la liberacin de neurotransmisores de calcio. AChR muscarnicos en el sarcolema de la clula postsinptica se unen ACh, que activa una protena G que se abre Kir3.1 canales de potasio, de hiperpolarizacin con ello la fibra muscular. Desarrollo de la unin neuromuscular El desarrollo de la unin neuromuscular requiere la sealizacin de ambos terminales de la neurona motora y la regin central de la clula muscular. Durante el desarrollo, las clulas musculares producen receptores de acetilcolina y se expresan en las regiones centrales de un proceso llamado prepatterning. La agrina, un proteoglicano heparina, y almizcle quinasa se cree que ayuda a estabilizar la acumulacin de AChR en las regiones centrales de la miocitos. El almizcle es un receptor tirosina quinasa - significado que induce la sealizacin celular por molculas de fosfato de unin a regiones auto como tirosinas, y para otros objetivos en el citoplasma. Tras la activacin de la agrina ligando, seales MuSK mediante dos protenas llamadas "Dok- 7" y "RapSyn", para inducir la "agrupacin" de los receptores de acetilcolina. La liberacin de ACh por las neuronas motoras en desarrollo produce potenciales postsinpticos en la clula muscular que refuerza positivamente la localizacin y la estabilizacin de la unin neuromuscular en desarrollo. Estos resultados se demostraron en parte por los estudios de ratones "knockout". En los ratones que son deficientes, ya sea para la agrina o almizcle, la unin neuromuscular no forma. Adems, los ratones deficientes en Dok-7 no forman ya sea grupos de receptores de acetilcolina o sinapsis neuromusculares. Mecanismo de accin La unin neuromuscular es donde una neurona se activa un msculo se contraiga. Este es un paso en el acoplamiento excitacin-contraccin del msculo esqueltico vertebrado. A la llegada de un potencial de accin en el terminal de la neurona presinptica, los canales de calcio dependientes de voltaje abierta y el flujo de iones de Ca2 desde el fluido extracelular en el citosol de la neurona presinptica. Esta afluencia de Ca2 provoca neurotransmisor que contienen vesculas de muelle y fusionarse con la membrana celular de la neurona presinptica a travs de protenas SNARE. La fusin de la membrana vesicular con la membrana celular presinptica resulta en el vaciado del contenido de la vescula en la hendidura sinptica, un proceso conocido como la exocitosis. Difunde acetilcolina en la hendidura sinptica y pueden unirse a los receptores nicotnicos de la acetilcolina en la placa de extremo del motor. Estos receptores son canales inicos activados por ligando, y cuando se unen acetilcolina, se abren, permitiendo que los iones de sodio y fluyan en iones potasio salgan de la clula muscular. Debido a las diferencias en los gradientes electroqumicos a travs de la membrana plasmtica, ms movimientos de sodio en que a cabo de potasio, que producen una despolarizacin local de la placa de extremo del motor conocido como un potencial de la placa de extremo. Esta despolarizacin se propaga a travs de la superficie de la fibra muscular y contina el acoplamiento excitacin-contraccin para contraer el msculo. La accin de la acetilcolina se termina cuando la ACh difunde lejos de la sinapsis o la enzima acetilcolinesterasa degrada parte de ACh. La colina producida por la accin de la acetilcolinesterasa se recicla - se transporta, a travs de la recaptacin de serotonina, de nuevo en la terminal presinptica, donde se utiliza para sintetizar nuevas molculas de acetilcolina.
El BROMURO DE VECURONIO Es un agente bloqueador neuromuscular no despolarizante. Es usado principalmente para producir relajacin del msculo esqueltico durante la ciruga. Se emplea en cesrea, vagotoma y otro tipo de intervenciones quirrgicas, incluyendo otorrinolaringolgicas, cardiovascular, facial, dental, oral, oftlmica, ortopedia, abdominal y procedimientos en los que se requiere relajacin muscular profunda, pero con corta duracin como laringoscopia y broncoscopia. Tambin se usa en pacientes con dao heptico o renal, en pacientes en estado grave, en nios de 7 semanas de edad y en ancianos, teniendo efectos adversos mnimos en comparacin con otros agentes bloqueadores neuromusculares. SUCCINILCOLINA El cloruro de succinilcolina es un bloqueador neuromuscular despolarizante, por lo que compite con la acetilcolina para ocupar los receptores colinrgicos de la placa motora, ya que la acetilcolina se combinan con estos receptores para producir la despolarizacin; sin embargo, debido a su elevada afinidad por los receptores colinrgicos y su resistencia a la acetilcolinesterasa produce una despolarizacin ms prolongada que la de la acetilcolina. Esto inicialmente da lugar a contracciones musculares transitorias, generalmente, visibles como fasciculaciones, seguido por inhibicin de la transmisin neuromuscular. Este tipo de bloqueo neuromuscular puede incluso potenciarse por los anticolinestersicos. ATROPINA La atropina bloquea, competitivamente, los receptores muscarnicos, en forma reversible, impidiendo que acte la acetilcolina. Se necesitan dosis altas para su accin sobre los receptores nicotnicos, a nivel de placa motora y de los ganglios. Su accin es muy evidente en las glndulas salivales, bronquiales y sudorparas. LA NEOSTIGMINA Es una simptico mimtico que se une reversiblemente al sitio aninico de la colinesterasa. La droga bloquea el sitio activo destinado para la acetilcolinesterasa, de modo que la enzima pierde su capacidad de deshacerse de las molculas de acetilcolina antes de que lleguen a los receptores que se encuentran en la membrana postsinptica. Esto permite que se alcance el umbral que dispara un nuevo impulso nervioso a la neurona distal. En pacientes con pocos receptores de la acetilcolina, como es caso en la miastenia gravis, al bloquear la accin de la acetilcolinesterasa permite que la acetilcolina tenga oportunidad de unirse a sus receptores e impulsar una contraccin muscular. MATERIALES Y PROCEDIMIENTO: EXPERIMENTO
FRMACOS: Bromuro de vecuronio 0,1 mg/ml 4 mg x 1 ml Succinilcolina (Distensil) 0,25 mg/ml Neostigmina 0,1 mg/ml Atropina 0,25 mg/ml
ESPECIMENES: 2 pollos (peso aproximado 1 2 kg)
EQUIPOS: Ventilador manual con sonda traqueal, Jeringas de 1ml, Balanza, Algodn, cronometro, gasa, Lanceta o sujetadores.
MTODO: Farmacolgico in vivo.
Experimento N 1:
PROCEDIMIENTOS: Comparar el efecto bloqueante del receptor nicotnico provocado por la administracin de Vecuronio y Succinilcolina.
1. Pesar y marcar los especmenes. 2. Anotar los datos bsales de motilidad, sensibilidad y tono muscular de cada uno de los pollos. 3. Administrar por va endovenosa, utilizando la vena marginal del ala: POLLO A: Bromuro de Vecuronio 0.05 mg / Kg POLLO B: Succinilcolina 0.1 mg / Kg 4. Anotar el tiempo de administracin. Observar los efectos inmediatos y tardos; prestar atencin al tipo de parlisis muscular inicial y final producida por los frmacos.(cuello, prpados y patas) Anotar el tiempo de presentacin de los efectos. 5. Tabular los datos y discutir.
Experimento N 2:
Observa el efecto de la Neostigmina 1. Recuperados los pollos, tomar nuevamente los datos bsales. 2. Administrar Neostigmina por va endovenosa 0.1 mg/Kg y Atropina 0.25 mg/Kg a ambos pollos. Esperar de 5 a 10 minutos. 3. Luego administrar por va endovenosa: POLLO A: Vecuronio 0.05 mg/Kg POLLO B: Succinilcolina 0.1 mg/Kg 4. Tomar nota de los efectos en cada uno de los especmenes. 5. Tabular los datos y discutir. Anotar las diferencias.
RESULTADOS
TABLA N 1 RELAJANTES NEUROMUSCULAR
TABLA N 1 Evento Far. Dosis ml Posicin Patas Posicin Cuello Parpado Tipo de Parlisis E x p e r i m e n t o
Hipotona muscular Cada de cuello Cierre de parpados Parlisis espstica Neostigmina (2.4 ml) Succinilcolina (0.9ml) Atropina (1.19 ml)
Ligera hipotona Cada de cuello Cierre de parpados Parlisis espstica
DISCUSIN DE LOS RESULTADOS
El bromuro de vercuronio causa en el espcimen la relajacin muscular evidenciada en una parlisis flcida, en dnde se evidencia el msculo laxo y blando, se observa que el pollo no logra mantenerse, y adems un decaimiento del cuello.
La succinilcolina produce una parlisis espstica, con el tono muscular incrementado, con los msculos en un estado constante de tensin.
Luego de la aplicacin de la nesotigmina
CONCLUSIONES:
BIBLIOGRAFA
LITTER, MANUEL. Compendio de Farmacologa. Argentina, Editorial El Ateneo 1992. Quinta Edicin. KATZUNG, BERTRAM G. Farmacologa Bsica y Clnica. Mxico, Editorial: Manual Moderno, 2007. Dcima Edicin. CLASE TEORICA.