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Reaccin adversa a medicamento

Reaccin Adversa a Medicamentos, cuyo acrnimo es RAM, es cualquier respuesta


a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se
apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnstico o el
tratamiento de enfermedades, o para la restauracin, correccin o modificacin de
funciones fisiolgicas.
1

Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) una RAM es cualquier reaccin
nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para
profilaxis, diagnstico o tratamiento o para modificar funciones fisiolgicas.
2

El rea de la farmacologa que se dedica al estudio de las RAM es la farmacovigilancia.
De las definiciones anteriores se pueden extraer varias conclusiones. Una de ellas es que
la ingesta de altas dosis de un medicamento, ya sea por motivos criminales (por
ejemplo, un intento de suicidio) o por simple error (olvido en personas mayores, por
ejemplo), no se considera una RAM a efectos de la farmacovigilancia. Sin embargo, si
se consideran a tales efectos los productos que se utilizan en las exploraciones mdicas
complementarias. As, la sustancia que se inyecta en vena para realizar un TAC con
contraste se considerar un medicamento a efectos de farmacovigilancia. Igual
consideracin tienen las vacunas.
Esto es as de forma general, aunque en algunos pases la legislacin busca aumentar las
garantas para el ciudadano ampliando el mbito de las RAM. As, en Espaa la ley que
regula la farmacovigilancia indica de forma explcita que el trmino RAM incluye
todas las consecuencias clnicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso
incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las
condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicacin.
Existen directorios de las agencias encargadas de la farmacovigilancia en Iberoamrica,
la UE y otros pases para consultar la legislacin en cada caso.
Efectos secundarios y efectos colaterales
Se debe distinguir dentro del concepto de RAM varios conceptos muy similares que a
veces se utilizan inadecuadamente como sinnimos, tales como efecto secundario y
efecto colateral. Ambos efectos aparecen como consecuencia de la accin del
medicamento con su dosis teraputica habitual (recurdese que dependiendo de la dosis
todo medicamento puede matar y muchos venenos pueden sanar) por lo que no estaran
incluidos los efectos por dosificacin inadecuada, pero presentan varias diferencias.
Los frmacos pueden producir al menos tres tipos de efectos:
1. Primario.
2. Colateral. (side effects de los anglosajones)
3. Secundario. (secondary effects de los anglosajones)
El efecto primario se produce sobre los receptores especficamente buscados al disear
el frmaco, esto es, aquellos que son sus "objetivos". Digamos que estamos tirando al
blanco, y le doy al centro: he ah el efecto principal. Pero si le doy al blanco y atravieso
la diana dndole a un transente, tendr un efecto colateral. Si el transente se cae en
medio de la carretera y provoca un accidente, tendr un efecto secundario; en este caso,
un efecto secundario a un efecto colateral siendo ambos una Reaccin Adversa.
Cuando le pego al transente (habiendo atravesado la diana) el efecto colateral ser un
efecto colateral primario, y el accidente ser un efecto secundario.
En un efecto colateral el frmaco produce un efecto sobre un receptor diferente del
originalmente deseado como diana biolgica.
Es obvio que el efecto colateral puede tener o no trascendencia clnica, y que no
siempre aumenta al incrementar la dosis del frmaco pues, al igual que el efecto
primario, depende de la cantidad de molculas administradas (dosis) y de la cantidad
de receptores sobre los que dichas molculas pueden interactuar. Por ello tambin en l
puede producirse el fenmeno de tolerancia o la saturacin de receptores (aunque se
aumente la dosis, si no quedan receptores donde acoplarse, no aumenta el efecto).
El efecto secundario puede ser producido por dos tipos de efectos: 1. Por un efecto
primordial o primario. 2. Por un efecto colateral.
En otras palabras, un efecto secundario es el que se produce como consecuencia del
efecto primario o bien, por un efecto colateral. Al igual que ocurre con el efecto
colateral, tambin el efecto secundario puede tener o no tener trascencendencia
clnica. Su intensidad suele depender de la dosis y tambin puede presentarse tolerancia
o haber saturacin de receptores biolgicos, y con ello ms dosis no implicar mayor
efecto.
Es obvio que cuando el efecto colateral o el efecto secundario tiene una trascendencia
clnica estamos hablando de una Reaccin Adversa, un efecto (secundario o colateral)
siempre indeseable.
Si se comparan a los frmacos con llaves y a los receptores o dianas biolgicas con
cerraduras, a) El efecto primario principal es la apertura o el cierre de la puerta que se
desea abrir; b) El efecto colateral es que la misma llave pueda abrir, al mismo tiempo,
otras cerraduras y por lo tanto otras puertas queden abiertas o cerradas. y c)El efecto
secundario es la consecuencia de que la puerta quede abierta o cerrada.
Por ello, ambos efectos (colateral y secundario) pueden ser beneficiosos o perjudiciales
e intercambiables, dependiendo de sus consecuencias para la salud.
Ejemplo:
Cuando se ingiere un antihistamnico para prevenir el mareo en un viaje; asociado al
efecto primordial buscado (evitar el mareo) aparece somnolencia, como efecto
colateral, lo cual tendr o no tendr trascendencia clnica segn las circunstancias (si es
trascendente o no la tendencia a dormir). La somnolencia puede determinar un accidente
y en ese caso se considera que tiene trascendencia clnica si el paciente va a conducir (y
ese accidente ser un efecto secundario del efecto colateral); pero si va a dormir, y
adems suele padecer insomnio, es obvio que el mismo efecto colateral no slo no
tienen trascendencia clnica perjudicial sino que es beneficioso: produce un "buen"
efecto secundario. Tambin el uso de antihistamnicos puede originar cefaleas en
algunas personas, lo cual se considerara un efecto colateral, siempre con trascendencia
clnica, pues la cefalea nunca es deseable. Si la cefalea provocara otro efecto (deseable o
indeseable), la misma cefalea se convertira en un efecto colateral primario y el
siguiente efecto sera un efecto secundario (deseable o indeseable).
Clasificacin
Segn el mecanismo de produccin
Hay 4 tipos
TIPO A o farmacolgica
Por lo general son acciones conocidas, guardan relacin con la dosis, generalmente son
predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
TIPO B o idiosincrtica
Se debe, por lo general, a dos grupos:
Idiosincrasia verdadera
"Ideosincrasia" procede del griego ideos, propio y sincrasia, constitucin.
Se produce por causas genticas, cuando hay una divergencia respecto a lo que se
considera "normal" por ser estadsticamente mayoritario en nuestra especie.
La ms estudiada es el dficit de una enzima denominada glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa que determina la sensibilidad a la primaquina (25% de los sardos y solo
el 1% de los micronesios).
Otros ejemplos son la acetilacin lenta de la isoniacida que puede aumentar la
incidencia de polineuritis, la incapacidad para desalquilar la acetofenetidina o para
hidroxilar la difenilhidantoina, etc.
Idiosincrasia adquirida o alergia
Las reacciones o alteraciones no guardan relacin con la dosis, son impredecibles e
infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de
gran tamao (polipptidos, por ejemplo) pueden actuar como antgenos en el organismo.
Los de pequeo tamao actuaran como haptenos al unirse a las protenas plasmticas.


Patogenia
Adems sera de inters considerar algunos factores a la hora de contemplar a los
frmacos como generadores de reacciones de tipo alrgico:
Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reaccin
alrgica.
La capacidad alergnica puede relacionarse con la administracin de derivados
de un grupo farmacolgico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los
del mismo grupo.
La introduccin de radicales puede comportarse como alergnico.
Va de administracin: determinados frmacos pueden producir reacciones de
hipersensibilidad por alguna va de administracin especfica. Ejemplo: la
penicilina por va tpica.
Teraputica asociada: el hecho de estar tomando un medicamento puede
predisponer para que al tomar otro se produzca una reaccin alrgica. Por
ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el
paciente est tomando alopurinol.
Clasificacin de las alergias
La reaccin de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B
puede a su vez ser de varios tipos segn la clasificacin de Gell y Coombs:
1. Tipo I o Inmediata: la reaccin del antgeno con el anticuerpo produce
la liberacin por parte de los basfilos y los mastocitos de sustancias del
tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares,
originando vasodilatacin, exudado o contraccin del msculo liso,
dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafilctico u
otros ms leves como la urticaria. Es caracterstica de las RAM a
antibiticos, como la penicilina. A este tipo de reaccin tambin se la
conoce como anafilaxia o reaccin anafilctica.
2. Tipo II o Citoltica: el antgeno reacciona con el anticuerpo en la pared
de algunas clulas, originando la muerte de stas y secundariamente
histolisis. Lo ms frecuente es que aparezca anemia hemoltica,
agranulocitosis o hemorragias.
3. Tipo III o Mediada por complejos inmunes: la reaccin del antgeno
con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos
endotelios, originando as vasculitis, glomerulonefritis, artritis o
alveolitis.
4. Tipo IV o Celular: en ella participan linfocitos T que al reaccionar con
el antgeno producen la liberacin de sustancias que llevan a edema,
infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citlisis. El ejemplo
tpico es el eccema de contacto o la enfermedad celaca.
Hasta aqu los dos ms importantes tipos de RAM. Quizs sera interesante
resumir en una tabla las diferencias entre ellas:


Caractersticas
RAM tipo
A
RAM tipo B
PREDECIBLE? SI
SI en ideosincrasia verdadera, NO en ideosincrasia
adquirida
DEPENDIENTE
DE LA DOSIS?
SI
SI en ideosincrasia verdadera, NO en ideosincrasia
adquirida
FRECUENCIA? ALTA
BAJA en ideosincrasia verdadera, ALTA en
ideosincrasia adquirida
MORTALIDAD? RARA
BAJA en ideosincrasia verdadera, ALTA en
ideosincrasia adquirida
Estos dos tipos fueron los primeros en describirse y estudiarse, sin embargo,
conforme fueron apareciendo nuevas RAM que no se podan incluir en ambos se
crearon nuevos subgrupos, como son los siguientes:

TIPO C o efectos a largo plazo
Son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la
tolerancia farmacocintica o farmacodinmica. Es el caso de la discinesia tarda por
neurolpticos. Tambin se puede incluir el fenmeno de rebote, que puede aparecer al
suspender algn tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un
tratamiento hipotensor.
TIPO D o efectos de latencia larga
Aparecen despus de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso aos. Se
incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinognesis.
Segn la incidencia
Segn la incidencia
Muy frecuente: se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada
10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)
Frecuente: menos de 1/10 pero ms que 1/100
Infrecuente: menos de 1/100 pero ms de 1/1000
Rara: menos de 1/1000 pero ms de 1/10000
Muy rara menos de 1/10000.
Segn la gravedad
Con varios grupos


Grave: cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso
hospitalario o prolongacin del mismo, discapacidad o invalidez persistente,
malformacin congnita.
No grave: las que no cumplan los criterios anteriores.
Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepgrafe para las que
acarrean la muerte, as como tambin contemplan el epgrafe de Moderadas para
las que precisan de baja laboral, aunque est cayendo en desuso.
Segn el grado de conocimiento de la RAM
Conocida: aquella que se explica por su perfil farmacolgico, de la que existen
estudios epidemiolgicos vlidos o antecedentes bibliogrficos conocidos.
Poco conocida: hay referencias bibliogrficas ocasionales a su existencia y no
existe aparente relacin con el mecanismo de accin del medicamento.
Desconocida: no existe ninguna referencia y no se explica por el perfil
farmacolgico.
Contraria al mecanismo de accin: y adems no descrita.
La importancia de esta clasificacin estriba en que una RAM ser tanto ms improbable
cuanto ms desconocida sea, pero tambin en que ser mucho ms interesante estudiarla
en profundidad en ese caso.
Listado incompleto de reacciones adversas
A continuacin se especifica un listado de algunos sndromes originados por frmacos,
con indicacin de estos. En este sentido hay que hacer notar que las notificaciones sobre
RAM y su posterior estudio es un proceso continuo que podr modificar esta lista de
tiempo en tiempo, por lo que deber tomarse solamente a efecto orientativo. El listado
es el siguiente (con una hetereogenicidad enorme en su trascendencia pues la hipoacusia
de la eritromicina es intrascendente y el broncoespasmo del beta dos bloqueante puede
ser mortal):
Sistema o
Aparato
Patologa Frmacos implicados
Endocrino Galactorrea
Metildopa, Fenotiazinas, Antidepresivos
tricclicos, Risperidona

Ginecomastia
Calcioantagonistas, Digital, Estrgenos,
Griseofulvina, Isoniacida, Metildopa,
Fenitona, Espironolactona, Testosterona

Disfuncin sexual
Beta bloqueante, Clonidina, Diurticos,
Guanetidina, Litio,Tranquilizantes mayores,
Metildopa, Anticonceptivos orales, Sedantes
Piel Acn
Esteroides anabolizantes y
andrognicos,Bromuros, Glucocorticoides,
Yoduros, Isoniacida, Anticonceptivos orales.

Alopecia Citotxicos, Etionamida, Heparina

Eczema
Captopril, Antihistaminicos tpicos,
Antimicrobianos tpicos, Anestsicos locales
tpicos, Lanolina, multitud de conservantes de
cremas y lociones.

Dermatitis
liquenoide
cido aminosaliclico, Antipaldicos,
Clorpropamida, Sales de oro, Metildopa,
Fenotiazinas

Eritema nodoso
Anticonceptivos orales, Penicilinas,
Sulfamidas.

Exantema Fijo
Medicamentoso
Barbitricos, Captopril, Fenilbutazona,
Quinina, Salicilatos, Sulfamidas

Hiperpigmentacin
Bleomicina, Busulfan, Cloroquina y otros
antipaldicos, Corticotropina, Ciclofosfamida,
Sales de oro, Anticonceptivos orales,
Fenotiazinas

Fotodermatitis
Captopril, Clordiazepxido, Furosemida,
Griseofulvina, cido nalidxico,
Contraceptivos orales, Tetraciclinas

Prpura cido acetilsaliclico, Anticonceptivos orales

Epidermolisis
Alopurinol, Barbitricos, Bromuros, Yoduros,
cido nalidxico, Penicilina, Fenilbutazona,
Fenitona, Sulfamidas

Sndrome de
Stevens-Johnson
Barbitricos, Clorpropamida, Codena,
Penicilinas, Fenilbutazona, Fenitona,
Salicilatos, Sulfonamidas, Sulfonas,
Tetraciclinas, Tiacidas

Urticaria
Aspirina, Barbitricos, Captopril, Enalapril,
Penicilina, Sulfamidas
Cardiovascular Arritmia cardaca
Adriamicina, Frmacos antiarrtmicos,
Atropina, Anticolinesterasas, Beta bloqueante,
Digital, Emetina, Litio, Papaverina,
Fenotiazinas, Simpaticomimticos, Hormona
tiroidea, Antidepresivos tricclicos,
Verapamilo

Bloqueo
auriculoventricular
Clonidina, Metildopa, Verapamilo

Hipotensin
Todos los antihipertensivos en general,
Morfina, Nitroglicerina, Fenotiazinas,
Protamina, Quinidina

Hipertensin
AINE, Antidepresivos tricclicos, Ciclosporina,
Contraceptivos orales, Corticotropina,
Glucocorticoides, Inhibidores de la
monoamino-oxidasa, Simpaticomimticos

Miocardiopata
Adriamicina, Emetina, Litio, Fenotiazinas,
Sulfamidas, Simpaticomimticos

Pericarditis Emetina, Hidralazina

Tromboembolismo Anticonceptivos orales
Respiratorio Broncoespasmo
Beta bloqueante, Cefalosporinas, Frmacos
colinrgicos, AINE, Penicilinas, Pentazocina,
Estreptomicina

Tos Azatioprina, IECA

Edema pulmonar
Medios de contraste, Herona, Metadona,
Propoxifeno

Infiltrados
pulmonares
Amiodarona, Tartracina, Bleomicina,
Clorambucil, Ciclofosfamida, Melfaln,
Azatioprina, Metotrexato, Metisergida,
Mitomicina C, Nitrofurantoina, Procarbacina,
Sulfamidas
Digestivo Colestasis
Esteroides anabolizantes, Andrgenos,
Clorpropamida, Estolato de Eritromicina, Sales
de oro, Metimazol, Nitrofurantona,
Anticonceptivos orales, Fenotiazinas

Estreimiento
Hidrxido de aluminio, Sulfato de bario,
Carbonato clcico, Sulfato ferroso, Resinas de
intercambio inico, Opiceos, Fenotiazinas,
Antidepresivos tricclicos, Verapamilo

Diarrea
Antibiticos de amplio espectro, cido
clavulnico, Colchicina, Digital, Anticidos
con Magnesio, Metildopa

Hepatitis
Paracetamol, Alopurinol, Mesalazina,
Dapsona, Estolato de Eritromicina,
Etionamida, Gliburida, Halotano, Ketoconazol

Malabsorcin
Mesalazina, Antibiticos de amplio espectro,
Colestiramina, Colchicina, Colestipol,
Citotxicos, Neomicina, Fenobarbital,
Fenitona

Nuseas y/o vmitos
Digital, Estrgenos, Sulfato ferroso, Levodopa,
Opiceos, Cloruro potsico, Tetraciclinas,
Teofilina

Pancreatitis
Azatioprina, cido etacrnico, Furosemida,
Glucocorticoides, Bretilio, Clonidina,
Guanetidina, Yoduros

Ulcera pptica AINE, cido etacrnico, Glucocorticoides
Urinario Disfuncin vesical
Anticolinrgicos, Disopiramida, Inhibidores de
la monoamino-oxidasa, Antidepresivos
tricclicos

Litiasis renal Acetazolamida, Vitamina D

Cistitis hemorrgica Ciclofosfamida

Nefritis intersticial Alopurinol, Furosemida

Necrosis Tubular
Aminoglucsidos, Anfotericina B, Penicilinas,
Fenindiona, Sulfamidas, Tiazidas

Sndrome nefrtico
Sales de oro, Captopril, Penicilamina,
Fenindiona

Disfuncin renal
Ciclosporina, AINE, Triamtereno, Colistina,
Metoxifluorano, Polimixinas, Contrastes
yodados, Sulfamidas, Tetraciclinas
Sistema
Nervioso
Cefalea
Ergotamina (abstinencia), Nitroglicerina,
Hidralacina, Indometacina, AINE

Convulsiones
Anfetaminas, Analpticos, Isoniacida,
Lidocana, Litio, cido nalidxico, Penicilina,
Fenotiazinas, Fisostigmina, Teofilina,
Antidepresivos tricclicos, Vincristina

Hipertensin
intracraneal
Amiodarona, Glucocorticoides,
Mineralocorticoides, Hipervitaminosis A,
Contraceptivos orales, Tetraciclinas

Neuropata
perifrica
Amiodarona, Cloranfenicol, Cloroquina,
Clorpropamida, Clofibrato, Demeclociclina,
Disopiramida, Etambutol,Etionamida,
Glutetimida, Hidralacina, Isoniacida,
Metisergida, Metronidazol, cido nalidxico,
Nitrofurantona, Fenitona, colistina,
Procarbacina, Estreptomicina, Talbutamida,
Antidepresivos tricclicos, Vincristina
rganos de los
sentidos
Cataratas Busulfan, Clorambucil

Alteraciones
corneales
Anticonceptivos orales, Cloroquina,
Indometacina, Mepacrina, Vitamina D

Glaucoma Midriticos, Glucocorticoides, Fenotiazinas

Neuritis ptica
cido aminosaliclico, Cloranfenicol,
Etambutol, Isoniacida, Penicilamina,
Fenotiazinas, Fenilbutazona, Quinina,
Estreptomicina

Retinopatas
Barbitricos, Cloroquina, Digital,
Fenotiazinas, Metacualona, Estreptomicina,
Tiacidas,

Sordera
Furosemida, Aminoglucsidos, Nortriptilina,
Aspirina, Quinina, Bleomicina, Cloroquina,
Eritromicina, cido etacrnico

Alteraciones del
equilibrio
Aminoglucsidos, Quinina
Aparato
locomotor
Trastornos seos
Glucocorticoides, Heparina, Hidrxido de
aluminio, Anticonvulsivantes, Glutetimida

Trastornos
musculares
Anfotericina B, Cloroquina, Clofibrato,
Glucocorticoides, Anticonceptivos orales,
Estatinas
Psiquiatra
Delirios y
Alucinaciones
Amantadina, Aminofilina, Anticolinrgicos,
Antidepresivos, Cimetidina, Digital, Beta
bloqueante, Levodopa, Petidina, Narcticos,
Pentazocina

Depresin
Supresin de anfetaminas, Beta bloqueante,
Antihipertensivos de accin central,
Glucocorticoides, Levodopa

Manas
Glucocorticoides, Levodopa, Inhibidores de la
monoamino-oxidasa, Simpaticomimticos,
Antidepresivos tricclicos

Reacciones esquizo-
paranoides
Anfetaminas, Bromuros, Glucocorticoides,
Levodopa, cido lisrgico, Inhibidores de la
monoamino-oxidasa, Antidepresivos tricclicos

Trastornos del sueo Anorexgenos, Levodopa, IMAO
Afectacin
Mltiple
Anafilaxia
Cefalosporinas, Dextranos, Insulina, contrastes
iodados, Lidocana, Penicilinas, Procana

Angioedema IECA

Fiebre
Penicilinas, cido aminosaliclico,
Anfotericina B, Antihistamnicos,
Antipsicticos

Enfermedad del
suero
cido acetilsaliclico, Propiltiouracilo,
Sulfonamidas

Lupus eritematoso
inducido por
frmacos
Cefalosporinas, Hidralazina, Yoduros,
Isoniazida, Metildopa, Fenitona, Procainamida
Algunas RAM se manifiestan inicialmente tan slo mediante alteraciones de los
resultados de las pruebas de laboratorio y es slo cuando son muy intensas o
mantenidas en el tiempo cuando se manifiestan clnicamente dando diferentes
sntomas. Es interesante conocer estas RAM porque se puede diagnosticar
errneamente una patologa si nos basamos en una analtica alterada como
consecuencia de una RAM.

Alteraciones
de las pruebas
de laboratorio
Parmetro
alterado
Frmacos implicados
Pruebas de funcin
tiroidea
Acetazolamida, Amiodarona, Clorpropamida,
Clofibrato, Colestipol, cido nicotnico, Sales
de oro, Yoduros, Litio, Anticonceptivos orales,
Fenotiazinas, Fenilbutazona, Fenitona,
Sulfonamidas, Tolbutamida
Hiperbilirrubinemia Rifampicina
Hipercalcemia Tiazidas, Vitamina C
Hiperglucemia
Clortalidona, Diazxido, Furosemida,
Glucocorticoides, Litio, Preparados de potasio
(incluyendo sustitutos de la sal), Sales potsicas
de frmacos, Espironolactona, Succinilcolina,
Triamtereno
Hipoglucemia Quinina
Hipopotasemia
Diurticos, Gentamicina,Insulina, Abuso de
laxantes, Mineralocorticoides, Diurticos
osmticos, Simpaticomimticos, Tetraciclina,
Teofilina, Vitamina B12, Hormona del
crecimiento, Anticonceptivos orales, Tiazidas
Hiperpotasemia
IECA, Amilorida, Citotxicos, Digital,
Heparina
Hiperuricemia
cido acetilsaliclico, Citotxicos, cido
etacrnico,Furosemida, Tiazidas
Hiponatremia
Carbamazepina,
Clorpropamida,Ciclofosfamida, Diurticos,
Vincristina, Enemas, Manitol
Acidosis metablica
Acetazolamida, Paraldehdo, Salicilatos,
Espironolactona

Notas y referencias
1.
a

b
R. D. 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia
de medicamentos de uso humano.
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