ARTCULO DE REVISIN/ARTIGO DE REVISO Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente Cyclospora cayetanensis: an emerging intestinal protozoan Resumen Cyclospora cayetanensis es un protozoo patgeno emergente causante de diarrea el cual se ha estado noticando cada vez con mayor frecuencia a escala mundial en personas de todas las edades, independientemente de su estado inmunolgico. Esta coccidia ha sido descrita como causa de diarrea del viajero y de brotes de diarrea debido a la ingestin de frutas y vegetales, particularmente de reas tropicales. La enfermedad que causa, cyclosporosis, est caracteriza- da principalmente como un sndrome de diarrea aguda autolimitada que puede ocasionar deshidratacin y llegar hasta provocar diarrea prolongada o crnica. Otras manifestaciones como perdida de peso, anorexia, fatiga, astenia, borborismos, atulencia y distensin abdo- minal pueden estar presentes, lo que hace esta afeccin indistinguible de otras diarreas infecciosas causadas por parsitos intestinales. El diagnstico depende bsicamente de la identicacin del microor- ganismo en muestras fecales. Su tratamiento consiste en mantener el equilibrio hidromineral y electroltico, al tiempo que se prescribe tratamiento antibitico entre ellos se usa fundamentalmente el tri- metoprn-sulfametoxazol, aunque se ha reportado la utilidad de otras drogas entre las que se cuentan la ciprooxacina y la nitazoxanida. Esta revisin presenta diferentes aspectos actuales del manejo de la infeccin por Cyclospora cayetanensis y pone en relieve interrogantes sobre esta parasitosis donde factores relacionados con el protozoo, el ambiente y el susceptible quedan por esclarecer. Palabras clave: Cyclospora, protozoo, diarrea, tratamiento. Abstract Cyclospora cayetanensis is an emerging pathogenic protozoan and a recognized cause of diarrhea which has been increasingly reported worldwide in persons of all ages and both immunocom- petent and immunocompromised hosts. This coccidian protozoan has been mainly described as a cause of travelers diarrhea and as a cause of numerous outbreaks attributable to ingestion of fruits and vegetables, particularly from tropical areas. The disease it causes, cyclosporiasis, is mainly characterised by a syndrome of watery self-limited acute which may cause dehydration, and in some cases provokes prolonged diarrhea or chronic diarrhea; however, signs and symptoms may be present such as weight loss, asthenia, fatigue, anorexia, borborygmi, atulence, and abdominal distension, Pedro Almirall 1
Angel Escobedo 2
Sergio Cimerman 3 1 Especialista de 1 er grado en Medicina Interna. Master en Epidemiologa. Subdireccin de Epidemiologa Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour. 2 Especialista de 1 er y 2 do Grados en Micro- biologa Mdica. Profesor Auxiliar. Master en Epidemiologa. Master en Comunicacin So- cial. Hospital Peditrico Universitario Pedro Borrs. 3 Doctor en Ciencias. 3 ra Unidad de Internacin, Instituto de Infectologia Emlio Ribas. So Paulo, Brasil. Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29 Conicto de intereses: ninguno Recibido en 15/5/2006. Aceptado para publicacin en 8/8/2006. 25 Almirall P et al Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente making cyclosporiasis indistinguishable from infectious diarrhea caused by other microorganisms. Diagnosis depends on identifying the organism by parasitologic examination of fecal samples. Treatment consists of supportive care, maintenance of uid and electrolyte status, symptomatic relief, and antibiotic therapy with trimethoprim-sulfamethoxazole, although other drugs such as ciprooxacin and nitazoxanide have been sug- gested as two suitable alternatives. Nowadays, there are many questions concerning this parasite and its interaction with the host and the environment that remain to be answered. Key words: Cyclospora, protozoan, diarrhea, treatment. Introduccin Cyclospora cayetanensis (C. cayetanensis) es un protozoo patgeno emergente causante de enfermedad diarreica. Esta coccidia era referida, por desconocerse su ubicacin taxonmica, como cuerpos similares a cyanobacteria o formas grandes de Cryptosporidium. Fue despus de los estudios realizados por Ortega et al. que se conoci su clasicacin taxonmica. Estos investigadores despus de inducir la esporulacin con solucin de dicrmato de potasio a los conocidos como cuerpos similares a cyanobacterias procedentes de casos clnicos, demostraron que el microorganismo contena por cada ooquiste, dos esporoquistes y dentro de cada uno de ellos dos esporozotos. Las caracte- rsticas de los esporozotos observadas al microscopio electrnico mostraron organelos caractersticos de los protozoos coccidias (Phylum Apicomplexa). (1-6) Fue as como despus de identicar que pertenecan al gnero Cyclospora, se propuso la nomenclatura a la especie como cayetanensis, por ser este el nombre de la Uni- versidad de Lima, Per (Universidad Cayetano Heredia) donde se llevaron a cabo las investigaciones. Si bien la infeccin por este parsito llam la atencin a la ciencia por estar asociada a diarrea del viajero, (7-11) adquiri una mayor relevancia en los prime- ros aos de la dcada de los 1990s, cuando se notica su asociacin con diarreas en pacientes con Sndrome de inmunodeciencia Adquirida (SIDA). (12-16) Adicional- mente, esta coccidia comenz a verse relacionada con la ingestin de frambuesas contaminadas. Cyclospora. Su ciclo de vida Cyclospora es un gnero en el Phylum Apicomplexa, de esta manera el parsito se relaciona ntimamente con otros cuatro agentes biolgicos dentro del grupo coccidias: Cryptosporidium, Isospora, Toxoplasma y Sar- cocystis. Se puede distinguir de otras coccidias por su tamao, forma y nmero de esporoquistes y esporozotos. Los ooquistes de C. cayetanensis, hasta el presente la nica especie que se reporta en el humano, son esfricos, con doble pared y miden de 8 a 10 m de dimetro; son algo ms pequeos que los ooquistes de Cyclospora des- critos en hospederos no humanos. Al examinar las heces en fresco que contienen ooquistes de C. cayetanensis, estos se ven como esferas hialinas (gura). En su interior presentan una mrula de color verdoso con varios gl- bulos refringentes que se disponen a modo de racimo o roseta. Cuando esporula, en su interior se encuentran dos esporoquistes, cada uno con dos esporozotos. En heces viejas o preservadas, se ven pocos glbulos en su interior. Como los ooquistes de Cryptosporidium e Isospora, son cido-alcohol resistentes. El ciclo de vida de Cyclospora cayetanensis no ha sido totalmente dilucidado. La presencia de ooquis- tes en heces sugiere que el ciclo sexual y el asexual pueden desarrollarse en el hospedero humano. Su localizacin es intracitoplasmtica, dentro de una vacuola parasitfora en la regin apical supranuclear de las clulas epiteliales del intestino delgado; all se reproduce y se multiplica. Al salir al exterior con las heces los ooquistes no estn esporulados. Requieren de tiempo fuera del hospedero para su esporulacin y convertirse en infecciosos, por tanto la transmisin de persona a persona no es probable. El tiempo requerido para la esporulacin en la naturaleza no es conocido. En el laboratorio los microorganismos en condiciones ptimas de laboratorio esporulan dentro de las primeras dos semanas de excretados. (17) Se plantea que la forma infectante llega a un nuevo hospedero susceptible a travs del agua y los alimentos contaminados. Epidemiologa La incidencia y prevalencia de la infeccin por Cyclospora cayetanensis se desconocen, en parte por la pobre asistencia a las consultas mdicas de las perso- nas con cuadros diarreicos, la poca sensibilidad de las tcnicas diagnsticas disponibles, el nmero reducido de ooquistes que aparece en las heces del paciente, unido al poco uso de tcnicas de concentracin para 26 Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29 protozoos en los laboratorios, as como la poca indica- cin de realizacin de la tcnica de Ziehl-Neelsen y la inexperiencia de muchos de los laboratoristas para identicar los ooquistes de Cyclospora. Sin embargo, esta infeccin est siendo reportada en forma creciente en numerosos pases a escala mundial, incluyendo Guatemala, Venezuela, Nueva Guinea, Cuba, Bra- sil, EUA, Canad, Hait, Colombia y Turqua, Per, Vietnam, Nepal, Egipto, entre otros. Esta informacin, en la mayor parte de las noticaciones, proviene de estudios realizados en viajeros internacionales, inmu- nodeprimidos y escolares. En el continente americano se han realizado ml- tiples reportes de esta infeccin. En Guatemala, al es- tudiar personas de diferentes localidades se encontr que el 2,3% de la muestra estudiada, entre adultos y nios, estaban infectados por esta coccidia. (18) En Venezuela, entre la poblacin indgena de San Antonio de Morichal se encontr que entre las coccidias, esta fue la ms prevalente alcanzando hasta un 11,9%. (19)
En Cuba se encontr en un estudio en inmunodepri- midos por SIDA que el 3% estaban infectados (20) y en un estudio realizado entre escolares de una zona urbana se demostr la presencia de Cyclospora en 0,7% de los nios estudiados, (21) algo menor de lo encontrado en cuatro guarderas infantiles, donde se encontr un 1,5% de infectados. (22) Cifras superiores se encontraron entre nios ingresados en un hospital peditrico, donde el 3,7% de los ingresados en los servicios de atencin a pacientes con diarrea estaban infectados por este protozoo. (23)
La transmisin de persona a persona no ha sido documentada. Se reconoce que debe pasar un tiempo fuera del hospedero, hasta el presente desconocido, para que esporule y de esta forma sea infectante. Cyclospora es transmitida por la ingestin de ooquistes esporulados, los cuales aparecen como resultado de la contaminacin fecal de las aguas y los alimentos. En un brote hospitalario reportado en Chicago, la exposicin a aguas contaminadas fue implicada en la aparicin de la enfermedad. (24) Los ooquistes de Cyclospora son probablemente, junto con los de otras coccidias, uno de los de ms alta resistencia a la desinfeccin por cloro. (25)
La posibilidad de la transmisin de Cyclospora por alimentos contaminados ha sido comentada, basada en los datos epidemiolgicos obtenidos durante diver- sas investigaciones de brotes en los Estados Unidos de Amrica y Canad. (26-31) Tres tipos de productos frescos: frambuesas frescas, lechuga y albahaca han sido im- plicados como vehculo de infeccin. Las frambuesas frescas importadas de Guatemala se han asociado con brotes; (32) as como las congeladas a -3,3C. Los brotes de transmisin por alimentos resaltan la necesidad de fortalecer las medidas de control y de prevencin para asegurar que los productos alimenta- rios que se comen crudos estn libres de Cyclospora cayetanensis, adems de la necesidad de continuar investigando sobre la biologa y la epidemiologa de esta coccidia Tambin se ha reportado la presencia de portadores sanos, especialmente en pases donde la infeccin es endmica. La inuencia del clima en la infeccin ha sido vista en muchos pases, a pesar de los diferentes tipos de climas. Aunque se desconocen las causas, se piensa guarde relacin, en parte, a la uctuacin de tempera- tura y humedad. En Guatemala, en un estudio hecho en un ao de vigilancia a pacientes ambulatorios, mostr que la infeccin era ms frecuente en prima- vera, entre los nios de 1 a 9 aos y en las personas con gastroenteritis. En Turqua, fue ms frecuente en el verano y otoo. (33) En la actualidad quedan muchas interrogantes sobre esta parasitosis donde factores relacionados con Cyclospora cayetanensis, con el ambiente y con el susceptible quedan por esclarecer. Patogenia Despus de la exquistacin del ooquiste de Cyclos- pora cayetanensis, los esporozotos invaden los entero- citos del intestino delgado (porcin distal del duodeno y el yeyuno), dentro de los cuales se reproducen sexual y asexualmente. Las formas asexuales del parsito han sido encontradas en posicin supranuclear dentro del citoplasma, en las vacuolas parasitforas. Ortega et al. en un estudio realizado en 17 pacientes observaron los gametocitos de este parsito por medio de microscopa ptica y electrnica. (34) Investigadores como Connor et al. han encontrado que en casos asintomticos la estructura histolgica suele estar conservada. En casos sintomticos, junto a la presencia de diferentes estadios del parsito dentro del enterocito, existen anomalas histolgicas como el acortamiento de las vellosidades intestinales y alteraciones celulares de los enterocitos, los que adquieren forma columnar o cuboide; hay hiperplasia de las criptas y presencia de un inltrado inamatorio de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y clulas plasmticas en la lmina propia. Muchos de los cam- bios inamatorios pueden persistir, an despus de que la infeccin cura. (35-37) Manifestaciones clnicas La presencia de portadores sanos es frecuente, sobre todo en reas endmicas. (36,38,39) En los casos sintomticos, despus de un perodo de incubacin promedio de 7 das, las personas infectadas por Cyclospora cayetanensis comienzan con un cuadro diarreico alto, caracterizado por un nmero entre 4 y 10 deposiciones diarias, acuosas, abundantes, con ema, pero sin sangre. Tambin es frecuente encon- trar dolores abdominales, nauseas, vmitos, anorexia, 27 Almirall P et al Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente fatiga, atulencia, prdida de peso signicativa (40-42)
y en un por ciento de los casos ebre y escalofros. Sntomas como mialgias y artralgias pueden preceder al cuadro diarreico. En general, las infecciones son autolimitadas en adultos sanos, pero pueden prolongarse en personas con determinado grado de compromiso inmunitario y an sin este, (43,44) resultando en una diarrea crnica asociada a nauseas, vmitos, dolor abdominal y anorexia. (1,2,39)
En pacientes inmunocomprometidos por otras causas que no son la infeccin por HIV, como la leucemia y el linfoma de Hodgkin, Cyclospora ha sido descrita. (45) En aquellos que viven con HIV, o que han desarrollado el SIDA, la infeccin por Cyclospora puede cursar de modo asintomtico o prolongarse, ser severa y con altas tasas de recurrencia. (46-48) La terapia supresiva por largo perodo suele dar solucin. Existe la posibilidad de que Cyclospora ascienda por el tracto biliar y ocasiones colecistitis acal- culosa. Recientemente Sifuentes-Osornio et al. mostraron evidencias indirectas de infeccin del tracto biliar por Cyclospora en 2 pacientes con SIDA. (49) No es raro que aparezcan trastornos de la absorcin intestinal e incluso se ha descrito la asociacin de Cyclospora con Sndrome de Reiter (50) y la aparicin de Sndrome de Guillan-Barr posterior a la infeccin con esta coccidia. (51) Diagnstico El diagnstico de la infeccin por Cyclospora se sustenta al demostrar los ooquistes en muestras de heces y ocasionalmente en aspirados duodenales. Los ooquistes se ven como esferas de 8 a 10 m de dime- tro que contienen numerosos glbulos encerrados en su interior. Los ooquistes de Cyclospora autoorescen como crculos azules cuando se examinan con un microscopio de uorescencia ultravioleta ajustado con un ltro de excitacin de 365nm. (52) Esta propiedad no es especca para Cyclospora y disminuye con el tiempo de la muestra. El examen de las heces frescas por el mtodo directo con Solucin de Lugol parasitolgico pone al descubierto la presencia de esta infeccin. En muchos pacientes en los que slo aparece un nmero reducido de microorganismos, se impone entonces hacer uso de las tcnicas de concentracin como la de Ritchie y la de Sheater. (35,53) Es bueno destacar que en un estudio publicado por Kimura et al. en 2004, la tcnica de exa- men directo result ser muy efectiva y estos autores la recomiendan como de eleccin para las investigaciones epidemiolgicas en poblaciones, dando menos valor a la tcnica de Ritchie por haberles resultado menos conable como mtodo de concentracin. (54) Al igual que los ooquistes de Cryptosporidium e Isospora, los ooquistes de Cyclospora son cido- alcohol resistente; por ello la tcnica de Ziehl-Neelsen modicada y la coloracin de Kinyoun son de utilidad para revelar la presencia. (53) Con estas coloraciones permanentes es posible distinguir mejor los ooquistes al verlos con mayor aumento. El diagnstico diferen- cial con Cryptosporidium se facilita al ser diferente la forma en que Cyclospora toma la coloracin, algunos ooquistes de esta ltima no se colorean y otros toman una coloracin que puede transitar desde el rosado hasta un rojo oscuro, a diferencia de Cryptosporidium que se visualiza rojo oscuro. Si se usa una lente ca- librada permite con facilidad medir los ooquistes de Cryptosporidium que miden entre 3-5 m, diferenci- ndolos de los de Cyclospora cayetanensis que son dos veces el dimetro de estos, entre 8 10 m; adems tienen la ventaja de poder corroborarse el diagnstico por otro microscopista, a la vez que la lmina puede quedar para el examen posterior en la historia clnica del paciente. En 1997, Visvesvara et al. evaluaron el uso de 6 procedimientos diferentes para el diagnstico de Cyclospora y la safranina modicada fue la que ofreci un resultado ms homogneo al colorear los ooquistes de esta coccidia ms uniformemente. Estos autores la recomiendan por ser un mtodo rpido, conable y fcil de realizar en los laboratorios de diagnstico. (55)
La deteccin de los estadios asexuales en muestras de tejido intestinal, obtenidas por biopsia de yeyuno, puede ser difcil con el uso del microscopio de luz y a menudo requieren la conrmacin por microscopio electrnico. Resulta ms fcil la observacin de los efectos histolgicos como son: acortamiento de las vellosidades intestinales y alteraciones celulares de los enterocitos, los que adquieren forma columnar o cuboide; hiperplasia de las criptas, con aumento de la actividad mittica y presencia de un inltrado ina- matorio de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y clulas plasmticas en la lmina propia. Otras alteraciones que aparecen con esta infeccin son la reducida absorcin de la D. Xilosa, Vitamina B 12
y una elevada excrecin de grasa con las heces. (36) Los ooquistes pueden ser inducidos a esporular mediante la incubacin con solucin de dicrmato de potasio al 2,5% a temperatura entre 25C a 32C, estos esporulan despus de 5 das. La esporulacin se completa con la aparicin de esporozotos dentro de los esporoquistes entre los 7 y 12 das. (1)
Tratamiento Hasta el presente, la nica droga que se muestra como tratamiento de eleccin para la infeccin por C. cayetanensis es el trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), el que provoca la mejora clnica y la erradicacin del parsito en un alto por ciento de los casos. (16,40,56) La dosicacin propuesta para los adultos ha sido (160/800mg) tomado 2 veces al da durante 7 a 10 das. Evaluar el equilibrio hidromineral y cido bsico 28 Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29 del paciente tambin debe considerarse en casos de diarrea por Cyclospora cayetanensis. En pacientes que viven con el HIV o que tienen SIDA, cuando toman TMP-SMX para la prolaxis o tratamiento de la Toxoplasmosis o la Neumona por Pneumocystis jirocecci reciben el benecio adicional de poder evitar las infecciones por Isospora y Cyclospo- ra. Para aquellos que padecen cyclosporosis, Pape et al., han dado evidencias de que el TMP-SMX (160/800 mg) 4 veces al da durante 10 das es efectivo, (16) se- guido de la prolaxis secundaria con este medicamento 3 veces a la semana es ecaz para prevenir las recur- rencias. Otros estudios reportan que con esta droga desaparecen los sntomas y los parsitos en un alto por ciento de los tratados. (2,57) Frmacos como la noroxacina, el tinidazol, la qui- nacrina, el cido nalidxico, el furoato de diloxanida, el metronidazol, la azitromicina y el albendazol han sido evaluados y no parecen ser efectivos. (42,58) Se ha propuesto el uso de la ciprooxacina a partir de un pequeo estudio aleatorio controlado que comparaba a esta droga con el TMP-SMX en el tratamiento de la prolaxis secundaria para esta parasitosis en pacientes haitianos infectados por el HIV. (59) La ciprooxacina es menos efectiva, pero resulta til en aquellos pacientes que no toleran el TMP-SMX. A la dosis de 500 mg 2 veces al da durante 7 das como terapia y 3 veces a la semana por 10 semanas como prolaxis secundaria, result ser moderadamente ecaz. Se propone tambin la nitazoxanida por algunos autores. (60)
Prevencin y control Las medidas de prevencin contra esta infeccin an quedan por ser establecidas. Para prevenir la exposicin la ltracin parece ser un mtodo til, al permitir eliminar los ooquistes del agua, basndose en su tamao; tambin resulta seguro hervir el agua para beber. En cambio, se sabe que este parsito es resistente a la cloracin. En cuanto a los alimentos que se consumen crudos, en Per, en un estudio en el que se tomaron muestras de vegetales en algunos mercados durante las estaciones de alta incidencia, al nal de esta estacin y durante la estacin de baja incidencia, se demostr que an lavando los vegetales los ooquistes de Cyclospora no eran posibles de elimi- nar por completo. (61)
Se recomienda a personas que viajan a pases donde esta coccidia ha sido reportada que se tomen estos aspectos en consideracin, especialmente en los nales de la primavera e inicios del verano. En los pacientes con SIDA el tratamiento con TMP- SMX como prolaxis de la neumona por Pneumocystis jiroveci y la toxoplasmosis parece ser de gran valor en la prevencin de cyclosporosis. Numerosas investigaciones aguardan por ser rea- lizadas para sacar a la luz un gran nmero de incg- nitas relacionadas con este parsito y la enfermedad que causa, con el n de que las medidas personales y las regulaciones pblicas encaminadas a prevenir y controlar esta infeccin sean ms efectivas. Referencias 1. Ortega YR, Sterling CR, Gilman RH, Cama VA, Daz F. Cyclospora species: a new protozoan pathogen of human. N Engl J Med 1993;328:1308-12. 2. Hoge CW, Shlim DR, Rajah R, Triplett J, Shear M, Rabold JG et al. 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