Hepatita autoimuna prezentare de caz

Pacient C.G., de sex masculin, n vrst de 39 de ani, se interneaz pentru: dureri n

etajul abdominal superior, predominant epigastrice i n hipocondrul drept, senzaie de
plenitudine gastric, greuri, vrsturi, cefalee,somn fragmentat, astenie fizic marcat.
Pacientul nu are antecedente patologice personale sau heredocolaterale
importante, este nefumtor i neag consumul de alcool, intervenii chirurgicale sau
transfuzii n antecedente.
Debutul bolii a fost insidios, n urm cu aproximativ 4 luni, bolnavul acuznd durere
n etajul abdominal superior, senzaie de plenitudine gastric, astenie fizic accentuat
progresiv, tulburri de somn. Cu ocazia unei verificri periodice la locul de munc al
pacientului, se deceleaz la examenul obiectiv hepato-splenomegalie,iar primele
investigaiile paraclinice efectuate evideniaz un sindrom de hepatocitoliz,valori
crescute ale GGT, fosfatazei alcaline,hiperproteinemie prin hipergamaglobulinemie.
Pacientul este ndrumat ctre un consult hematologic cu suspiciunea de gamapatie
monoclonal, diagnostic infirmat dup efectuarea imunelectroforezei care evideniaz
hipergamaglobulinemie policlonal, fr pick monoclonal specific gamapatiei
monoclonale. Menionm c n ultimele trei luni pacientul a urmat tratament cu
hepatoprotectoare (Lagossa 3cpr./zi, Hepaton 1cpr./zi, Sargenor 2 fiole buvabile /zi),
sub care simptomatologia nu a evoluat favorabil.
Obiectiv, pacient normosten cu stare general medie, tegumente palide, sclere
icterice,fr adenopatii superficiale, echilibrat cardio-respirator, abdomen sensibil
spontan i la palparea epigastrului i a hipocondrului drept, hepatomegalie de
consisten elastic, cu marginea inferioar la 2-3 cm sub rebordul costal,
splenomegalie gradul I, sensibil la palpare.
Anamneza i examenul obiectiv ne orienteaz diagnosticul ctre o patologie
hepatic.Investigaiile paraclinice efectuate n vederea stabilirii gradului suferinei
hepatice i determinrii etiologiei acesteia evideniaz urmtoarele:
Hemoleucogram n limite normale;
Sindrom de hepatocitoliz, persistent n ciuda tratamentului
hepatoprotector (TGO =118 U/l i TGP = 191 U/l n urm cu 3 luni;
TGO = 277 U/l i TGP = 196 U/l actual);
Sindrom de colestaz n evoluie cu FA =287 U/l i GGT = 625 U/l n urm
cu 3 luni la FA = 537 U/l i GGT = 1194 U/l i bilirubin total 2mg%
actual;
Electroforeza deceleaz o hiperproteinemie cu hipergamaglobulinemie
(proteine totale =10,2 g/l cu alb. = 44,9%, 1 = 3,5 %, 2 =9,5 %, = 8,9
% i = 39,2 %);
Sindrom inflamator (VSH, PCR i fibrinogen crescute);
Sindrom hepatopriv absent (IP, albumin plasmatice, colesterol n limite
normale);
Imunelectroforeza deceleaz hipergamaglobulinemie policlonal cu
predominena IgG(IgA = 450 mg/dl, IgG = 2.557 mg/dl, IgM =486,4 mg/dl);
Markeri virali AgHBs i Ac AntiHVC negativi;
Sideremie, feritin n limite normale.
Investigaiile imagistice, ecografia abdominal i tomografia computerizat, efectuate
evideniaz:
ficat discret mrit de volum cu structur neomogen, cu plaje hipodense
imprecise delimitate, fr formaiuni tumorale,
splin cu ax lung de 16,5 cm,
ax splenoportal de calibru normal.
Corelnd datele anamnestice, clinice i paraclinice susinem diagnosticul de boal
hepatic cronic. Dup ce am exclus deja cauza infecioas viral prin absena
markerilor virali specifici i cea toxic nutriional prin negarea consumului de alcool
precum i a unor eventuale medicamente hepatotoxice, vom continua investigarea pe
linie imunologic pentru a vedea dac aceast afectare hepatic nu are un character
autoimun.
Astfel imunologic s-a evideniat:
AAN fin granular/perinuclear pozitiv; titru >1/80
cANCA negative; titru 1/40
pANCA negative; titru 1/40
AMA-M2 i LKM1 negativi; titru 1/40
ASMA negative; titru 1/40
AND dublu spiralat negativi
Pentru stabilirea gradului de afectare hepatic se practic puncie biopsie hepatic.
Fragmentul de esut hepatic examinat prezint modificri de fibroz n stadiu avansat i
activitate necroinflamatorie sever, cu infiltrate predominent limfoplasmocitar periportal.
Corelnd astfel datele anamnestice,clinice, paraclinice, imunologice i histologice
putem susine diagnosticul de Hepatit cronic autoimun.
Pentru stabilirea tipului de hepatit autoimun ne-am folosit de clasificarea
internationala HAI ncadrnd pacientul nostrum n tipul 1 de HAI pe baza prezenei
autoanticorpilor ANA specifici acestei clase, diagnosticul final fiind : Hepatit cronic
autoimun tip I.
Diagnosticul pozitiv se susine prin:
1. creterea aminotransferazelor de 7 ori fa de limita superioar a normalului
2. creterea gamaglobulinelor serice de 2 ori fa de limita superioar a
normalului
3. prezena autoanticorpilor ANA patern fin granular pozitivi cu titru >1/80
4. examenul histologic al punciei biopsie hepatic ce descrie aspectul de
hepatit autoimun cu activitate necroinflamatorie sever i fibroz n stadiu
avansat
Grupul Internaional de Studiu al HAI a elaborat n 1999 un scor de diagnostic,
aplicabil cazurilor atipice de boal. Pentru scorizare au fost luate n calcul criteriile din
tabelul 1: Sistemul de scorificare al diagnosticului HAI atipice la adult.








Categoria Factor Scor

(Genul) Sex Feminin
Masculin
+ 2
0
Raportul FA/AST (sau ALT) > 3
< 3
+2
-2
Gama globulinele sau IgG (de
cte ori peste limita superioar a
normalului
>2.0
1.5-2
1-1.5
<1.5
+3
+2
+1
0
ANA, SMA sau titrul anti-LKM1

>1:80
1:80
1:40
<1:40
+3
+2
+1
0
ANA Pozitiv -4
Markeri virali de infectie activa Pozitiv
Negativ
-3
+3
Medicamente hepatotoxice Da
Nu
-4
+1
Alcool >60g/zi
<60g/zi
+2
-2
Boli autoimmune concomitente Orice boala nonhepatica de natura
autoimuna
+2
Alti anticorpi [1] Anti SLA/LP,actina,LC1,pANCA +2
Caracteristici citologice Hepatit de interfa
Celule plasmocitare
Rozete
Nici una de mai sus
Modificri structurale ale ductelor
biliare2
Caracteristici atipice3

+3
+1
+1
-5
-3

-3
HLA

DR3 sau DR4

+1
Rspunsul de tratament

Remisiune
Remisiune cu scdere

+2
+3
Scor pretratament
Diagnostic cert
Diagnostic probabil


>15
10-15
Scorul posttratament
Diagnostic cert
Diagnostic probabil


>17
12-17
1 Anticorpi neconvenionali sau care nu sunt disponibili n general asociai cu boala
hepatic include pANCA i anti-actin, anti-SLA/LP, ASGPR, LC1.
2 include colangita distructiv, colangita nedistructiv, ductopenie
3 include steatoza, hemocromatoza, hepatita etanolic, caracteristici virale (hepatocite
"sticl mat") sau incluziuni (CMV, herpes simplex)

Definirea HAI dup calcularea acestui scor este posibil dac pacientul ntrunete
minim 15 puncte pretratament i minim 17 puncte post tratament iar probabilitatea
existenei HAI se definete printr-un scor ntre 10-15 puncte pretratament i 12-17
puncte posttratament
Pe baza acestor recomandri calculm scorul diagnostic:
sexul masculin al pacientului - 0 puncte
raportul FA/AST sau ALT care n cazul pacientului nostru a fost <1.5 - 2
puncte
raportul gamaglobuline / IgG X valoarea lor normal a fost 1.2 - 1 punct
prezena autoanticorpilor ANA, SMA,LKM, AMA, cu titru peste 1/80 - 3
puncte
markeri virali negativi - 3 puncte
negarea consumului de hepatotoxice sau alcool - 3 puncte
absena unei alte afeciuni autoimune 0 puncte
autoanticorpii pANCA negativi - 0 puncte
histologia hepatic cu aspectul de activitate necroinflamatorie sever i
fibroz n stadiu avansat -3 puncte
rspunsul la tratament nu poate fi cuantificat nc.
Dup calcularea acestui scor n cazul pacientului nostru i acumularea a 15 puncte
putem defini HAI cronic tip 1




Diagnosticul diferenial
Diagnosticul diferenial al hepatitelor cronice se face cu:
1. Hepatita infecioas viral care a fost exclus prin absena markerilor virali AgHBs i
Ac AntiHVC;
2. Hepatita cronic toxic nutriional care este exclus din anamnez, prin negarea
consumului de alcool de ctre pacient i de cei din anturajul acestuia;
3. Hepatita cronic de cauz medicamentoas n care este implicat consumul de
izoniazid, nitrofurantoin, propilthiouracil sau metildopa, este exclus de asemenea
anamnestic negndu-se consumul acestora;
4. Ciroza postnecrotic sau criptogenic i ciroza biliar primitiv care au caracteristici
clinice comune cu hepatita autoimun ns testele biochimice, serologice i histologice
sunt de obicei suficiente pentru a permite deosebirea acestor entiti;
5. Hemocromatoza ereditar exclus prin dozarea feritinei serice, saturaiei transferinei
serice, punciei biopsie hepatic;
6. Deficitul de 1 antitripsin evaluat prin dozarea serica a 1 antitripsinei;
7. i nu n ultimul rnd, se face diagnosticul diferenial cu boala Wilson: n adolescen
boala Wilson poate prezenta caracteristici de hepatit cronic cu mult nainte ca
manifestrile neurologice s devin evidente i naintea formrii inelelor Kayser-
Fleischer.
La acest grup de vrst, diagnosticul se stabilete prin dozarea cupremiei,
cupruriei, ceruloplasminemiei i a cuprului hepatic.

Diagnosticul diferenial al afeciunilor hepatice cu component
imunologic se face cu urmtoarele afeciuni i anume:
1. Ciroza biliar primitiv caracterizat prin prezena Anticorpilor antimitocondriali (AAM)
i
2. Colangita sclerozant primar caracterizat prin prezena Anticorpilor antineutrofil
citoplasmatic (ANCA)

Diagnosticul diferenial cu celelalte tipuri de HAI se face cu:
1. HAI tip 2 caracterizat prin prezena Ac anti LKM1 i posibila asociere cu
endocrinopatii autoimune, cu evoluie mai sever a bolii hepatice n cazul acestei
asocieri
2. HAI tip 3 caracterizat prin prezena Ac anti-actin, SLA/LP care asociaz
caracteristici clinice similare i rspuns la terapie similar cu tipul 1



Tratamentul
Confirmarea diagnosticului pozitiv impune luarea unei decizii terapeutice
adecvate. Astfel n cazul pacientului nostru se impun mai multe discuii i anume:
1. Este sau nu este indicat tratamentul n acest caz?
Progresia elementelor clinice, valorile crescute ale transaminazelor serice i
ale gamaglobulinelor serice alturi de histologia cu activitatea necroinflamatorie sever
nsoit de fibroza n stadiu avansat ne fac s considerm necesar tratamentul n cazul
pacientului nostru.
2. Ce obiective terapeutice avem n vedere?
n primul rnd imunosupresia i prevenirea reaciilor adverse ale
corticoterapiei sistemice.
Iar n al doilea rnd, vom urmri prevenirea progresiei ctre ciroz hepatic.
3. Cu ce realizm obiectivele terapeutice?
Corticoterapia este tratamentul standard avnd la dispoziie dou variante i
anume: monoterapie cu Prednison sau tratament combinat Prednison cu Azatioprin
n cazul pacientului nostru am optat pentru monoterapia cu Prednison n doza
de 50mg/ zi timp de o sptmn, cu scderea progresiv a dozelor pn la doza de 10
mg i reevaluare clinico-biologic peste 3 luni.
Am optat pentru terapia numai cu Prednison datorit hepatotoxicitii mari a
Azatioprinei, datorit reaciilor adverse gastointestinale i apariia citopeniilor severe la
administrarea Azatioprinei la care se adaug experiena bun cu administrarea de
Prednison
Dup cele 3 luni de administrare de Prednison i reevaluare clinico-biologic
putem opta n funcie de rezultatele acestei evaluri pentru continuarea terapiei cu
Prednison n doz de ntreinere cu 10 mg/zi sau asocierea Azatioprinei n doz de 50
mg/zi
4. Pn cnd vom continua tratamentul i cum urmrim eficiena tratamentului?
Reevalurile urmtoare se vor face din 3 in 3 luni pn la atingerea remisiunii complete
care se traduce prin:
- clinic: dispariia simptomelor
- biologic: normalizarea transaminazelor i gamma globulinelor serice sau
scderea sub de 2 ori valoarea normal a aminotransferazelor,
- histologic: normalizare, sau minim inflamaie hepatic, fr hepatit de
interfa.
n acest caz se recomand n continuare scderea treptat a Prednisonului pn
la ntrerupere, dar nu nainte de 6 sptmni i monitorizare pentru surprinderea
recderilor. Periodic se vor doza aminotransferazele, bilirubina i gamaglobulinele.
Dac are loc agravarea parametrilor clinici, paraclinici i histologici alturi de apariia
icterului, a encefalopatiei hepatice sau a ascitei, asociate unei compliane bune la
tratament,nseamn c suntem n situaia unui eec terapeutic,caz n care fie mrim
doza de Prednison,fie adugm Azatioprin.
Un rspuns incomplet se traduce prin ameliorare nesemnificativ a parametrilor
clinici,biochimici i histologici, sau prin imposibilitatea de a atinge remisiunea dup 3 ani
de tratament, dar fr agravarea bolii. n acest caz atitudinea de urmat este reducerea
dozelor pn la dozele minime care mpiedica agravarea bolii, durata tratamentului fiind
indefinit.
Iar recderea se traduce prin reapariia simptomelor i creterea
aminotransferazelor peste 5 ori valoarea normal, caz n care atitudinea de urmat este
tratamentul cu combinaia prednison plus azatioprina, apoi tratament de ntreinere cu
prednison n doz mic sau azatioprina n monoterapie.
Toxicitatea medicamentoas poate fi urmrit prin apariia unor efecte adverse
intolerabile dintre care amintim:
- osteopenie simptomatic;
- hipertensiune arterial necontrolat;
- diabet zaharat necontrolat;
- citopenie progresiv;
- labilitate emoional important;
Atitudinea de urmat n acest caz este reducerea sau eliminarea medicamentului n
funcie de intensitatea reaciilor adverse sau meninerea medicamentului tolerat n doze
ajustate.
Cea de-a cincea problem pe care o vom discuta este legat de msurile
preventive adiionale ce pot fi luate:
evitarea creterii n greutate i a aportului hipercaloric;
suplimentarea cu Ca (1-1.5 g/zi) plus vit D i administrarea de bifosfonai
la nevoie;
monitorizarea HLG i a transaminazelor;
monitorizarea TA;
investigarea i tratamentul precoce al infeciilor;
bilanul anual pentru depistarea diabetului zaharat, a cataractei sau a
osteoporozei.
Evoluia hepatitei autoimune poate fi variabil. La cei cu afectare uoar sau leziuni
histologice limitate evoluia ctre ciroz este limitat. La cei cu hepatit autoimun
sever simptomatica cum este cazul acestui pacient avnd leziuni necroinflamatorii i
afectare hepatic sever la puncia biopsie hepatic, niveluri ale aminotransferazelor de
6-7 ori mai mari dect normalul, hiperglobulinemie marcat mortalitatea la 6 luni n lipsa
tratamentului poate ajunge la 40-50 procente.
Decesul de cele mai multe ori poate fi rezultatul insuficienei hepatice, comei
hepatice, altor complicaii ale cirozei (hemoragii variceale) i a infeciilor intercurente. La
pacienii cu ciroz instalat, carcinomul hepatocelular poate reprezenta o complicaie
tardiv.
Prognosticul n cazul pacientului nostrum este destul de sever, n afara
tratamentului, avnd n vedere dou elemente i anume:
severitatea activitii inflamatorii tradus prin modificrile histologice
severe cu posibil evoluie ctre ciroz
probabilitatea existenei unui HLA B8-DR3 care are de asemenea un
prognostic sever avnd n vedere vrsta tnr de debut i existena
inflamaiei severe de la nceput.
La 6 luni de la iniierea tratamentului, sub 7,5 mg prednison, evoluia clinico-
biologic este bun, valorile transaminazelor s-au normalizat (TGO 32U/l, TGP
43U/l), nivelul gamaglobulinelor a sczut, persistnd un uor sindrom de colestaz
(fofataz alcalin 137U/l, GGT 311U/l), iar prognosticul pe termen lung pare
ameliorat.
Particularitatea cazului este dat de modificrile de fibroz avansate prezente la
examenul histopatologic efectuat la scurt timp de la debutul clinic al bolii. Menionm i
c n cadrul hepatitei autoimune tip 1 repartiia pe sexe este n favoarea sexului feminin
(peste 90% din cazuri).