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Macrófagos

MACRÓFAGOS

Dra. C. M. Mayra Masjuán del Pino.

El Sistema Fagocítico Mononuclear (SFM) constituye la

segunda mayor población del sistema inmune y consiste en

células que tienen un origen común, cuya función primaria es

la fagocitosis. Fagocitosis es la captación intracelular de

partículas mayor que 0.5mm por un mecanismo

independiente de clatrina pero dependiente de la

polimerización de actina. Después de la unión a la superficie

celular, la partícula fagocitada es internalizada, con la

siguiente maduración del fagosoma y la fusión con el

lisosoma para formar un fagolisosoma

Todas las células del SFM se originan en médula ósea y,

después de maduración y posterior activación, pueden

adquirir variadas morfologías. El primer precursor reconocible

es el monoblasto. La próxima fase es el promonocito, una

célula algo más grande con gránulos citoplásmicos y un

núcleo dentado que contienen cromatina fina. Finalmente, el

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Macrófagos

monocito totalmente desarrollado aparece. Más grande que el

neutrófilo y con un núcleo grande en herradura que contiene

cromatina dispersa, el monocito maduro tiene un citoplasma

lleno con gránulos cuyo contenido incluye enzimas hidrolíticas

y otras proteínas necesarias para las actividades de la célula.

La transición del monoblasto para madurar a monocito

circulante requiere aproximadamente 5 días; está

incompletamente diferenciado. Después que alcanzan los

tejidos, estas células maduran y se convierten en

macrófagos, llamados también histiocitos. La vida media de

los monocitos es aproximadamente, un día, mientras que la

vida de los macrófagos tisulares es de varios meses. El

tránsito de célula madre de médula ósea hasta macrófagos

tisulares está regulado por una variedad de factores de

crecimiento y diferenciación, citokinas, moléculas de adhesión

e interacciones celulares.

Los macrófagos pueden estar dispersos difusamente en el

tejido o formando agrupaciones en los órganos. Algunos

desarrollan citoplasma abundante y son llamados células

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Macrófagos

epitelioides, porque recuerdan las células epiteliales de la piel;

se pueden fundir para formar células multinucleadas gigantes.

Pueden ser encontrados en todos los órganos y tejidos

conectivos, y han recibido nombres particulares para designar

sus localizaciones específicas. Por ejemplo, en el sistema

nervioso central son las microglias; cuando se alinean en los

sinusoides vasculares del hígado, son llamados células de

Kupffer; en el pulmón se encuentran los macrófagos

intersticiales y alveolares; los fagocitos multinucleados en el

hueso son los osteoclastos; en la piel son las células de

Langerhans; en el bazo y los ganglios linfáticos constituyen

los histiocitos sinusales.

Se han caracterizado muchos antígenos en la superficie de

los macrófago. Los antígenos clase I HLA-A, B, y C, así como

los de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad son

expresados por los fagocitos mononucleares. La expresión de

estos antígenos puede ser modulada por varios factores como

IFN-gamma. Los fagocitos mononucleares interactúan con el

ambiente a través de sus receptores. Algunos ligandos, como

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Macrófagos

los glucocorticoides, difunden a través de la membrana para

interactuar con receptores intracelulares, pero la mayoría se

une a los receptores de la membrana plasmática. Una vez

que un ligando se une a su receptor, el macrófago reacciona

de alguna manera (ej., alterando la expresión génica,

induciendo secreción, o cambiando la forma). La Tabla 16

relaciona algunos de los receptores de los fagocitos

mononucleares. La molécula CD4 también se expresa en

estas células.

Cuadro No. 1

Los macrófagos representan el más claro ejemplo de una

población celular que es crítica para la inmunidad natural,

pero también juegan un papel central en la inmunidad

específica adquirida.

A pesar de su especialización funcional, los macrófago

tienen tres funciones principales, por lo menos, en común:

presentación de antígenos, fagocitosis, e inmunomodulación.

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Macrófagos

La principal función de los fagocitos mononucleares en la

inmunidad natural está relacionada con el proceso

inflamatorio. Los fagocitos mononucleares pueden matar a

los microorganismos que invaden al organismo. Al igual que

los neutrofilos, los monocitos pueden adherirse a las células

endoteliales por múltiples moléculas de adhesión, incluyendo

las selectinas y beta2 -integrinas. Los monocitos difieren de

forma importante de los neutrófilos en que ellos expresan

niveles significantes de receptores de beta1 (VLA) integrina,

incluyendo VLA-4 la cual se une a VCAM-1 en células

endoteliales activadas. Los neutrófilos son inicialmente los

leucocitos predominantes en los sitios de inflamación aguda,

con un pico de migración que generalmente ocurre en las

primeras horas. Seguidamente, los fagocitos mononucleares,

derivados de los monocitos de la sangre, se convierten en el

tipo de célula más abundante. Estas diferencias en la cinética

de migración y acumulación pueden ser explicadas por la

elaboración de citokinas particulares y sustancias

quimiotácticas en el tejido inflamado que altera la afinidad de

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Macrófagos

receptores de integrina de los leucocitos o induce regulación

de las moléculas de adhesión. Al alcanzar los tejidos

extravasculares comienza su transformación en grandes

células fagocíticas: los macrófagos. Los neutrófilos,

generalmente, encuentran sus blancos respondiendo a

gradientes quimiotácticos, mientras que en los macrófago

fijos de tejidos, sus blancos son traídos a ellos por el torrente

sanguíneo. A diferencia de los neutrófilos, los monocitos y

macrófagos también expresan el antígeno CD4 que está

involucrado en la captación del virus del inmunodeficiencia

humano (VIH) y la infección. Fagocitan partículas extrañas,

tales como microbios, macromoléculas, incluyendo antígenos,

así como tejidos propios dañados o muertos. Además de

realizar la fagocitosis, los macrófagos tienen el potencial de

ser activados.

La fagocitosis involucra la adhesión de la partícula a la

superficie de la membrana y, entonces, el cierre de la

membrana alrededor de ella. La eficiencia del proceso es

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Macrófagos

marcadamente aumentada si la célula fagocítica puede unirse

con especificidad a la partícula que será fagocitada.

Tanto los fagocitos mononucleares como los neutrófilos,

expresan receptores para el fragmento Fc de la IgG (Fc R).

De hecho, al menos tres tipos de receptores Fc son

expresados, cada uno con diferente afinidad y selectividad

para los diferentes subtipos de IgG. Cuando moléculas de IgG

se unen y cubren partículas antigénicas, proceso llamado

opsonización, las IgG unidas son reconocidas por las

moléculas FcγR de los macrófagos (y otros leucocitos),

sirviendo de facilitador de la eficiencia de la fagocitosis. Un

fragmento derivado del tercer componente del sistema de

complemento (C3b) también puede opsonizar partículas para

la fagocitosis, al unirse a receptores para C3b presente en los

macrófagos.. Ya que C3b puede ser generado y unido a las

células como una consecuencia de la activación de la vía

clásica del complemento, las IgM pueden llevar

indirectamente a opsonización y fagocitosis facilitada. La

opsonización puede conducir a mucho más que al incremento

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Macrófagos

de la unión de las partículas al fagocito. Los FcγRs también

están involucrados en la activación metabólica de los

macrófagos, incluyendo la eficiencia de la degradación

intracelular de la partícula ingerida.

La activación de los macrófagos no es un proceso simple.

Los monocitos se consideran que están en reposo. La

activación consiste en alteraciones cuantitativas en la

expresión de varios productos génicos (proteínas), que dotan

al macrófago activado de la capacidad de realizar funciones

que no pueden ser hechas por monocitos en reposo. En

general, la activación es el resultado de un aumento de la

transcripción; por ejemplo, puede consistir en una expresión

incrementada de determinadas enzimas que catalizan la

generación de especies reactivas de oxígeno. Los agentes que

pueden causar transcripción génica, y así activación de

macrófagos, son citoquinas solubles, productos bacterianos

(lipopolisacáridos) y moléculas de la matriz extracelular. La

citoquina activadora de macrófagos mejor descrita es el

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interferón γ (IFN-γ). Sin embargo, el IFN-γ no es la única

citokina que puede activar a los macrófagos y, además, no

activa todas las capacidades posibles de los mismos. Los

macrófagos pueden ser también activados por el contacto con

los linfocitos T. Después de ser activados, los macrófagos

segregan una gran variedad de productos biológicamente

activos (Tabla 2) que pueden originar daño tisular y los

cambios característicos de la inflamación crónica.

Cuadro No. 2

Algunas de las funciones de los macrófagos activados son

las siguientes:

1. Pueden matar microorganismos. La muerte de bacterias

por macrófagos involucra fagocitosis y generación de

especies reactivas de oxígeno durante el estallido

respiratorio. El estallido respiratorio se refiere a un evento

metabólico que produce potentes oxidantes microbicidas

a través de la reducción parcial de oxígeno Es mediado por

un sistema de multicomponentes, presente como un

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Macrófagos

complejo enzimáticamente activo en la membrana

plasmática y membrana fagosomal de macrófagos (y

neutrófilos) activados. Las enzimas del estallido

respiratorio transportan electrones desde el NADPH

citosólico al oxígeno molecular para generar anión

superóxido (O2-). El estallido es activado por contacto

primario con las partículas ingeridas y exposición a los

factores quimiotácticos. Estos estímulos comienzan la

translocación de proteínas citosólicas de 47 - y 67-kd

junto con una proteína G de pequeño peso molecular a la

membrana que contiene citocromo b558. Este paso

comienza la reducción de oxígeno a O2- a expensas de la

forma reducida de nicotinamin adenin dinucleótido fosfato

(NADPH). Los rasgos importantes de la oxidasa incluyen la

estequiometría 1:1 entre el consumo de oxígeno y la

formación del superóxido, la oxidación de dos electrones de

los piridín nucleótidos en comparación con la reducción de

un electrón del oxígeno, la formación de protones, y la

generación de NADP+, que debe reducirse posteriormente

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Macrófagos

a NADPH para sostener la reacción. La mayoría del

superóxido formado, sufre rápidamente dismutación a

peróxido de hidrógeno y oxígeno.

Esta reacción ocurre espontáneamente con cinética rápida

a pH ácido, en el cual una parte importante del superóxido

existe en su forma de radical perhidroxilo (HO2-). En el

ambiente ácido de la vacuola fagocítica, el superóxido se

convierte a peróxido de hidrógeno. La detoxification de O2-

y H2O2 es llevada a cabo por sistemas enzimáticos celulares.

A pH neutro, la superóxido dismutasa acelera la reacción de

dismutación notablemente. H2O2 es metabolizado por la

catalasa o a través del sistema del glutatión. Catalasa

convierte H2O2 directamente en agua y oxígeno, mientras

que la glutatión peroxidasa utiliza glutatión reducido (GSH)

para reducir el H2O2 en agua. NADPH provee los equivalentes

de reducción para la regeneración de GSH a partir del

glutatión oxidado, catalizado por la glutatión peroxidasa.

Deben mantenerse los niveles de NADPH para la reacción

catalizada por la oxidasa formadora de superóxido y el ciclo

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Macrófagos

del glutatión. El NADPH es regenerado por la actividad de la

vía de las hexosas monofosfato, que se refuerza 15 a 30

veces durante la fagocitosis. Estos y otros oxidantes

relacionados atacan y matan a los microorganismos

fagocitados, oxidando a sus constituyentes celulares. El

estallido respiratorio se orienta topográficamente en la

membrana para promover la acción de los productos tóxicos

de la reducción de oxígeno sobre el microorganismo ingerido.

El sitio de unión para NADPH está en la cara citoplasmática de

la membrana, mientras que el superóxido producto de la

reacción, se forma en la cara vacuolar

2. Pueden estimular inflamación aguda, frecuentemente a

través de secreción de mediadores de la inflamación de

vida media corta. Muchos de estos activadores, como el

factor de activación plaquetaria (PAF), prostaglandinas y

leucotrienos, son lípidos; algunos son sintetizados por los

macrófagos propiamente, y otros son generados a partir de

moléculas plasmáticas en respuesta a moléculas

segregadas por los macrófagos.

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Macrófagos

3. Son las células presentadoras de antígeno (APC) más

eficientes. Una parte importante de la capacidad facilitada

de la presentación de antígenos puede ser atribuida a la

expresión incrementada de moléculas MHC clase II,

moléculas de adhesión (ICAM-1, LFA-3) y moléculas B7.

4. Productos de macrófagos activados, tales como citoquinas

y factores de crecimiento, modifican progresivamente el

ambiente de los tejidos, conduciendo inicialmente a la

destrucción del tejido y, posteriormente, a respuesta

inflamatoria crónica.

5. Pueden eliminar células tumorales. Aunque los macrófagos

activados son efectores de la defensa del huésped contra

organismos infecciosos, se ha observado que también

pueden selectivamente eliminar estas células.

Es importante destacar que los macrófagos juegan un

importante papel como células accesorias y efectoras de la

respuesta inmune.

Las células accesorias de la respuesta inmune que

presentan los antígenos extraños sobre su superficie, de

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Macrófagos

forma tal que pueden ser reconocidos por los linfocitos T

antígeno-específicos, son llamadas células presentadoras de

antígenos (APC); Los fagocitos mononucleares son uno de los

tipos celulares mejor definidos como APC para los linfocitos T

auxiliares (los otros tipos celulares son los linfocitos B, las

células dendríticas,y las células endoteliales). Estas células

convierten a los antígenos proteicos en péptidos y presentan

el complejo péptido-MHC en una forma que puede ser

reconocida por los linfocitos T CD4+. Esta conversión de

proteínas nativas en fragmentos peptídicos asociados al MHC,

es llamada procesamiento antigénico. También expresan

moléculas de adhesión, necesarias para la unión inicial de las

APC a las células T, moléculas co-estimulatorias que son

esenciales para la activación óptima de células T, y sintetizan

citoquinas como IL-1, IL-10, IL-12, y IL-15, que promueven

la activación y el desarrollo del fenotipo de células T

auxiliares.

Los macrófagos, y otras células del sistema fagocítico

mononuclear, al fagocitar activamente grandes partículas,

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Macrófagos

juegan un papel importante en la presentación de antígenos

derivados de organismos infecciosos. La presentación de

antígenos microbianos por los macrófagos a los linfocitos T

CD4+ resulta en la secreción de IFN-γ por las células T; IFNγ

entonces activa a los macrófagos para eliminar más

efectivamente a los microorganismos. Esta capacidad de los

macrófagos, tanto de estimular como de responder a los

linfocitos T, provoca una amplificación del mecanismo que

incrementa la efectividad de la intervención del sistema

inmune específico contra las infecciones.

La inducción de la expresión de los genes MHC en

macrófagos, producida por IFN-γ, puede también proveer otro

mecanismo de amplificación que, en este caso, facilita el

crecimiento y diferenciación de las células T CD4+, por

reclutamiento y activación de las mismas.

En la fase efectora de ciertas respuestas inmunes celulares,

las células T estimuladas por antígenos, segregan citokinas

que activan a los macrófagos y los hacen más capaces de

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Macrófagos

destruir los antígenos fagocitados. Así, los macrófagos están

entre las principales células efectoras de la inmunidad celular.

Su participación en la inmunidad humoral está dada por la

fagocitosis facilitada por anticuerpos.

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