FARMACOTERAPIE CURS NR.

09
CHIMIOTERAPIA ANTIMICOTICA
1. BAZE MICROBIOLOGICE SI FIZIOPATOLOGICE
Micozele sunt afectiuni infectioase cauzate de fungi patogene (ciuperci microscopice).
Fungii sunt organisme eucariote care fac parte din regnul vegetal, nu contin clorofila,
astfel fiind obligate sa se nutreasca prin absorbtie; sunt saprofite sau parazite.
Fungii unicelulari sunt denumiti levuri (drojdii) si se reproduc asexuat, iar cei pluricelulari
mucegaiuri si se reproduc asexuat sau sexuat.
Orice ciuperca tipica este formata din doua parti:
o parte vegetativa denumita tal;
o parte de reproducere (care ia nastere din tal) denumita spar.
!n cadrul metabolismului lor ,unii fungi produc o serie de substante, unele folositoare,
antibioticele, altele daunatoare, toxinele. "oxinele pot fi secretate de catre ciuperca,
exotoxinelealtele sunt puse in libertate numai dupa liza celulelor, en!otoxinele. !n
plus, unele ciuperci secreta si enzime litice cu proprietati necrozante pentru substrat.
!n mod traditional, infectiile fungice # "i#o$ele # se impart in doua clase distincte:
%&'e()i#i*le si '(o)&n!e +%*& %i%te"i#e,. !n consecinta si antifungicele sunt studiate in
capitole separate: to'i#e +%*& lo#*le, %i %i%te"i#e.
!n realitate aceasta separare este arbitrara din mai multe puncte de vedere:
antimicoticele din clasele de i"i!*$oli t(i*$oli 'oliene se utilizeaza atat topic
cat si sistemic;
multe micoze superficiale se trateaza atat topic cat si sistemic;
in anumite conditii unele micoze superficiale pot evolua profund.
1.1.MICOZE SUPERFICIALE
$arazitii fungici afecteaza cu precadere straturile superficiale ale pielii, anexele pielii
(par si foliculi polisebacei), ung%iile si mucoasele. !n functie de localizare se disting:
1.1.1. Epidermofitii (epidermomicoze, dermatofitii)
&u ca localizare pielea glabra si se clasifica in:
He('e%&l #i(#in*t +t(i#o)iti#, cu localizare la nivelul pielii glabre, mai ales a
extremitatilor si pe fata (la copil).
&gentii fungici (zoofili sau antropofili) uzuali sunt cei din -en&l T(i#.o'./ton
(". violaceum, ".accuminatum, ".tonsurans, ".canis, ".verrucosum, ".'uinc(eanum,
etc).
Piti(i*%i% 0e(%i#olo( cu localizare la torace si gat (in special partea dorsala).
&gentul parazit este M*l*%%e%i* +Mi#(o%'o(&", )&()&(.
E'i!e("o)iti* in-.in*l* +tine* #(&(i%, cu localizare ing%inala si pe parte
superioara interna a coapsei sub pliul ing%inocrural, cu posibile extinderi
regionale.
&gentii paraziti obisnuiti sunt: E'i!e("o'./ton )lo##o%&" E. in-.in*le
T.(&1(&".
E'i!e("o)iti* inte(!i-it*l*2'l*nt*(* +Tine* 'e!i%, cu localizare la picioare.
1
&gentii paraziti obisnuiti: T."ent*-(*'./te% +inte(!i-it*le, T.(&1(&"
T.)lo##o%&".
E'i!e("o)iti* "*inil*( +Tine* "*n&", cu localizare la palme si degete. &gentii
paraziti sunt diferite specii de E'i!e("o'./ton.
E(it(*%"* care are ca localizari preferentiale fata interna si superioara a
coapselor si pliurile ing%inogenitale.
&gentul patogen este Co(/ne1*#te(i&" "in&ti%%i"&", care este astazi considerat
a fi de natura bacteriana si nu fungica. )atorita asemanarilor clinice cu pitiriasisul
versicolor si a faptului ca raspunde mai ales la antifungice (dar si la antibacteriene)
se incadreaza in mod obisnuit la micoze.
1.1.3. Oni#o"i#o$e +tine* &n-&i&",
*unt localizate la una sau mai multe ung%ii de la maini si picioare. &gentii paraziti sunt
specii de dermatofiti din -en&l T(i#o'./ton (in special T.(&1(&" T.0iol*#e&"
T."ent*-(*'./te%,.
1.1.4. Pilo"i#o$e
*unt localizate la nivelul parului si a foliculului polisebaceu. *e diferentiaza in pilomicoze
uscate si pilomicoze supurante.
1.1.3.1. Pilomicoze uscate
&fecteaza predominant pielea paroasa a capului copiilor de +,- ani; obisnuit dispar
odata cu pubertatea.
. Mi#(o%'*(i*. &gentul patogen obisnuit este Microsporum canis. Mai rar, M. ferragi-
neum si M. audouini. &fecteaza foarte rar adultii (barba si alte regiuni paroase). /opii
si adultii afectati pot face si leziuni de %erpes tricofitic pe pielea glabra (cu M. canis)
T(i#o)iti*. )e asemenea este foarte rar intalnita la adulti. &gentii patogeni sunt
mai multe specii de Tricophton (T.!iolaceum, si mai rar T.tansurans si
T."uinc#eanum).
F*0&%&l intalnit foarte rar astazi. /el mai adesea agentul patogen este
Tricophton schonleini (antropofil) si mai rar T."iunc#eanum si T.galinae
(zoofili).
1.1.3.$. Pilomicoze supurante
*e gasesc sub doua forme clinice:
5e(i*n #el%i, polimicoza supuranta a capului, specifica baietilor de varsta
scolara, mai rar la fetite si adulti (mai ales la barbat, la barba, dosul mainilor si
antebratelor). &gentii etiologici: Tricophton mentographtes, T."iunc#eanum,
T.tansurans, T.!errucosum, etc.
Si#o%i%&l t(i#o)iti#. &pare exclusiv la barbati, la barba si mustati. &re aceiasi
agenti etiologici ca si (erion celsi.
1.1.6. C*n!i!o$e
2
0u au specificitate de varsta sau sex, se dezvolta pe piele, mai ales pe mucoase, pe
semimucoase, in cavitati (bucala, vaginala, preputiala). !n timp, prin cronicizare, se pot
extinde in zonele invecinate sau la distanta. 1nii dermatologi le considera micoze
profunde sau cel putin la granita dintre cele superficiale si cele profunde. &gentul
patogen este -en&l C*n!i!* mai ales %andida al&icans.
*e pare ca majoritatea indivizilor sunt purtatori de /andida saprofita din cadrul florei eu
biotice ale pileii, mucoaselor si cavitatilor.
!n anumite conditii si mai ales la imunocompromisi,in cazul unor cure prelungite cu
citostatice sau cortizoni, la debili si subnutriti, la diabetici, la cei sub antibioterapie cu
spectru larg prelungita, ciuperca devine patogena.
!n functie de localizare candidozele pot fi:
#*n!i!o$ele "&#o*%elo( 1&#*le (a nounascutului, copilului, adultului), *
"&#o*%ei -enit*le "*%#&line * "&#o*%ei 0&l0o20*-in*le7
#*n!i!o$ele #&t*n*te: ale adultului (intertrigourile candidozice), perioni'isul
si oni'isul candidozic (repliul periung%eal), ale sugarului (perianal), granulomul
candidozic (la copii imunodeficitari, in jurul cavitatii bucale).
1.3. MICOZE PROFUN8E +SISTEMICE,
&cest tip de micoze sunt mult mai rar intalnite comparativ cu cele superficiale dar sunt
mult mai grave si mai greu de tratat; ele uneori debuteaza ca micoze superficiale care in
anumite conditii pot disemina.
Micozele profunde afecteaza straturile subcutanate. $oarta de intrare a parazitului
fungic este epidermul, apoi se dezvolta in derm si %ipoderm de unde ciuperca invadeaza
tesuturile moi si osoase subiacente; de asemenea poate migra la distanta in viscere,
ganglioni, etc. 1neori poarta de inrare poate fi cea respiratorie, prin in%alarea sporilor,
infectia primara fiind cea pulmonara.
1.3.1. S'o(ot(i#o$*
2ocul infectiei primare este pielea (obisnuit la mana # noduli cu abcese) de unde
infectia se propaga la ganglionii limfatici zonali; mai rar are loc o diseminare sistemica
(de obicei pulmonara).
&gentul patogen este S'o(ot(i#&" %#.en#9ii (anaerob) si se gaseste in pamant ca
saprofit sau la plante ca parazit.
1.3.3. Mi#eto"&l +'i#io(&l !e M*!&(*,
2ocalizarea este la nivelul piciorului, iar agentii etiologici sunt multipli,fie bacterii actino
micete: (ocardia &rasiliensis, ( asteroides, )treptomces madurae, ). al&us, fie
fungi din pamant: *&scheria &odii, Madurella mcetomatis, *spergillus fumigatus,
%ephalosporium falciforme, +eotrichum candidum etc.
3.BAZE FARMACOLOGICE
3
&ntimicoticele, in functie de mecanismul lor de actiune pot fi )&n-i#i!e sau
)&n-i%t*ti#e.$e baza toxicitatii lor, a spectrului antifungic si a tipului micozei
(superficiala sau profunda) antimicoticele se administreaza fie topic (local), fie pe cale
generala (sistemic).
!n cazul micozelor nefoliculare de obicei este suficient un tratament local; in cazul celor
foliculare si a onicomicozelor este necesar in majoritatea cazurilor un tratament sistemic
prelungit (cel topic este numai adjuvant); micozele profunde necesita intotdeauna un
tratament antifungic sistemic, intensiv si de lunga durata.
3.1. CLASIFICAREA ANTIMICOTICELOR
$rincipalele criterii de clasificare sunt:
Pro!enienta si structura chimica,
*nti1ioti#e:amfotericina -, griseoful!ina, nistatina, natamicina;
*$oli +i"i!*$oli t(i*$oli,: #etoconazol, miconazol, clotrimazol, econazol,
fluconazol, itraconazol, tioconazol, !oriconazol, isoconazol, &ifonazol,
fenticonazol, sertaconazol, flutrimazol;
*lil*"ine: ter&inafina, naftifina;
*lte %t(&#t&(i: flucitozina, amarolfina, haloprogin, tolnaftat, nifuratel,
tolciclat, ciclopiro'.
%alea de administrare,
ex#l&%i0 lo#*l: econazol, tioconazol, naftifina, amarolfina, haloprogin,
tolnaftat,ciclopiro', &ifonazol;
ex#l&%i0 %i%te"i#: !oriconazol, griseoful!ina, fluconazol, itraconazol;
lo#*l %i %i%te"i#: amfotericina -, nistatina, #etoconazol, miconazol,
clotrimazol, flucitozina, ter&inafina, natamicina.
)pectrul antimicotic,
%'e#t(& l*(-: amfotericina -, natamicina, #etoconazol, miconazol, econazol,
fluconazol,itraconazol, ter&inafina, naftifina, amarolfina, ciclopiro';
%'e#t(& in-&%t: griseolful!ina, clotrimazol, flucitozina, haloprogin, tolnaftat.
&ntibioticele si c%imioterapice antifungice se utilizeaza in oftalmologie in unele infectii
fungice ale oc%iului: (eratite, blefarite, conjunctivite, endoftalmii.
)iferitele forme farmaceutice se administreaza local in sacul conjunctival (solutii,
suspensii) sau se injecteaza local (subconjunctival, intravitros) sau c%iar intravenos (vezi
tab. 34!!!.,).
5xista preparate tipizate sau se pot prepara forme magistrale pentru calea de
administrare precizata.
4
ln micozele superficiale se pot prescrie o serie de preparate oficinale sau magistrale
continand ca substante active: acid salicilic, acid benzoic, acid boric, acid lactic, acid
undecilenic (si unele saruri: undecilenat de zinc, undecilenat de calciu), iod, iodura de
potasiu, rezorcina, urotropina, formalde%ida. &ceste substante cu actiune locala se
conditioneaza sub forma de: solutii, suspensii, unguente, creme, pudre, etc.
3.3. ANTIBIOTlCE
GRISEOFUL;INA
&ntibiotic extras din mediile de cultura de Penicillium griseoful!um, se poate obtine si
prin sinteza. 5ste practic insolubila in apa.
.cin.,
administrata oral, are o absorbtie variabila, dependenta de diametrul particulelor;
pul&erile ultramicronizate au -d apro'. /01;
prezenta grasimilor creste disponibilitatea pentru absorbtie;
",67 plasmatic aprox. 7- ore;
partial se depoziteaza in piele, inclusiv in (eratina celulelor precursoare ale
fanerelor (realizand protectie antifungica la nivelul fanerelor noucrescute);
eliminare renala sub forma partial metabolizata.
.din.,
fungistatic, cu spectru ingust, pe specii de dermatofiti: Mi#(o%'o(&"
E'i!e("o'./ton %i T(i#o'./ton.
Mecanism de actiune: patrunde in celulele fungilor sensibili printrun proces dependent
de energie, apoi le in%iba mitoza prin perturbarea fusului ca urmare a interactiunii cu
microtubulii polimerizati (mecanism asemanator cu toxicele fusului).
8ezistenta se datoreaza probabil absentei sistemului dependent de energie al celulei
fungice.
.to'., la dozele terapeutice este in general bine suportata, rar reactii adverse grave.
5
RA:
ne(0o% #ent(*le: cefalee (obisnuit cedeaza in timpul tratamentului), nevrite
periferice, oboseala, stari confuzive, tulburari de vedere, letargie;
-*%t(o2inte%tin*le: uscaciunea gurii, pirosis, greata, voma, diaree, flatulenta,
stomatite, %epatotoxicitate;
.e"*tolo-i#e: leucopenie, neutropenie, basofilie, monocitoza;
(en*le: albuminurie si cilindrurie (fara manifestari evidente de insuficienta renala);
#&t*n*te: fotosensibilizare, rectii alergice, reactii de tip 9boala serului9;
*lte (e*#tii *!0e(%e: la copii, reactii de tip estrogenic, cresterea protoporfirinelor
in fecale (tratamente prelungite).
.epid.,
CI:
sarcina (actiune teratogena la animale);
porfirie;
alergie specifica.
.ter.,
pilomicoze (microsporie, tricofitie, favus, sicosis) # tratament de cateva
saptamani;
epidermofitii (tinea cruris, tinea pedis, tinea manum) # tratament de cateva
saptamani :tratament local;
onicomicoze (ale mainilor # tratament ;< luni, ale picioarelor tratament =,7
luni).
.graf.,
&dministrare orala # comprimate ,7< mg;
adulti: <>> mg#,g 6zi (fractionat la mesele principale);
in infectii severe si6sau extinse ,,<7 g 6zi;
copii: <,< mg 6(g 6zi.
Inte(*#ti&ni:
&ar&ituricele ii scad absorbtia (?d) si actiunea (prin inductie enzimatica);
prin inductie enzimatica scade actiunea anticoagulantelor orale si a
nticonceptionalelor orale;
#on%&"&l !e *l#ool poate declansa reactii de tip disulfiram.
AMFOTERICINA B
&ntibiotic cu structura de macrolida polienica putin solubil in apa.
.cin.,
administrata oral are absorbtie neglijabila;
administrata i.v. in perfuzie (>,< mg6(g) realizeaza concentratii plasmatice active
in aprox.7- ore;
distributie larga in organism, strabate relativ greu barierele;
legarea de proteinele tisulare creste ",67 la aprox. ,, zile;
se elimina lent prin urina (in majoritate nemetabolizata) si partial prin bila.
.din.,
6
in functie de concentratie si6sau ciuperca are actiune fungicida sau fungistatica;
are si proprietati imunostimulatoare (fara utilizare clinica).
S'e#t(& *nti"i#oti# +l*(-,: /andida albicans, /r@ptococus neofarmans, ?lastomices
dermatitidis, Aistoplasma capsulatum, *porotrix sc%enc(ii, /occidioides immitis,
$aracaccioides brasiliensis, &spergillus fumigatus, $enicillium marnefei, Mucor.
Me#*ni%" !e *#ti&ne: prin centrii sai activi (lipofili si %idrofili) se leaga ireversibil de
structurile steroidice ale membranelor fungice mai ales de ergosterol dezorganizand
permeabilitatea; se formeaza pori si canale prin care eflueaza B: (si alti ioni) si unele
molecule mici cu consecinte antifungice. &ditional, lezeaza celulele fungice prin procese
oxidative. /resterea permeabilitatii membranare permite influxul altor antifungice sau
antibiotice (flucitozina, rifampicina, minociclina) cu care apoi actioneaza sinergic (in
cazul asocierii).
Re$i%tent*: este foarte rara, se explica prin scaderea cantitatii sau modificarea structurii
ergosterolului membranar.
&re actiune limitata fata de unele protozoare: 2eis%mania brasiliensis si 0aegleria
foClerig;este relativ inactiva fata de /andida lusitaniae.
.to'.,
toxicitatea mare limiteaza utilizarea sistemica;
administrarea sistemica numai in conditii de spitalizare cu monitorizarea functiei
renale,formulei sanguine si a ec%ilibrului electrolitic.
RA:
la doze mari (peste ;g6 cura) afectare toxica a rinic%iului;
la doze terapeutice majoritatea indivizilor prezinta %ematurie, cilindrurie,
%ipomagneziemie si %ipo(aliemie cu acidoza (modificari 5BD, slabiciune
musculara), valori crescute ale creatininei si ureei in sange;
22toate manifestarile sunt in mod o&isnuit lent re!ersi&ile;
!n timpul perfuziei se pot produce:
febra cu frisoane, greata, voma, diaree, mialgii, artralgii, flebita locala;
aritmii (foarte rar fibrilatie ventriculara), modificari tensionale (%"&, soc);
reactii alergice (relativ rar);
!n timpul tratamentului, uneori apare progresiv o anemie %ipocroma normocitara
(probabil din cauza unui deficit de eritropoetina se poate administra eritropoetina
recombinata),mai rar leucopenie si trombocitopenie;
!n cazul injectarii intrara%idiene pot aparea cefalee, dureri lombare si in membrele
inferioare,parestezii, dificultate in mictiune;
EE pentru limitarea manifestarilor unor reactii adverse, in premedicatia perfuziei se poate
administra aspirina (sau alt analgetoantipiretice), anti%istaminic, %idrocortizon
%emisuccinat.
.epid.,
se administreaza cu mare prudenta in insuficienta renala;
nu se asociaza cu medicamente nefrotoxice;.
.ter si .graf.,
7
in "i#o$ele %i%te"i#e -(*0e se administreaza in perfuzie i.v., in solutie
glucozata >,>, F la pA . -,7 >,<, mg6(g6zi timp de =,> ore; perfuzii zilnice
sau una la doua zile, timp de -,7 saptamani; doza totala intro cura este de 124
-;
in "enin-ite se injecteaza i.ra%idian lent >,,>,< mg in < ml apa distilata si apoi
diluat cu lic%id cefalora%idian, de 7; ori6 saptamana (pe langa doza i.v.);
la nevoie se poate introduce in 0e$i#* &(in*(* #*0it*tile '&l"on*(e
int(**(ti#&l*( in %*#&l #on<&#ti0*l int(*0it(o% etc;
in #*n!i!o$ele #&t*neo2"&#o*%e se administreaza local (creme si lotiuni ; F),
de 7- ori6zi;
in #*n!i!o$ele t&1&l&i !i-e%ti0 se administreaza suspensii buvabile, iar in
candidozele vaginale comprimate vaginale;
administrarile topice sunt practic lipsite de reactii adverse.
NISTATINA
&ntibiotic polienic extras din culturile de St(e'to"i#e% n*&(ei. )in punct de vedere
structural si al mecanismului de actiune este asemanatoare amfotericinei ?.
.cin.,
administrata oral se absoarbe in cantitati mici, insuficiente pentru actiune
sistemica;
nu este inactivata in tubul digestiv;
se elimina prin fecale in majoritate nemetabolizata;
dupa administrare topica (piele, mucoase) nu se absoarbe.
.din.,
actiune antimicotica prin mecanism asemanator amfotericinei ?;
actiune fungicida sau fungistatica in functie de concentratie.
S'e#t(& *nti"i#oti# +in-&%t,, cuprinde fungi implicati in micoze superficiale (levuri si
fungi imperfecti): C*n!i!* *l1i#*n% C(/'to#o#&% neo)o("*n% Hi%to'l*%"*
#*'%&l*t&" Mi#(o%'o(&" *&!*&ini E'i!e("o'./ton T(i#o'./ton7 e%te in*#ti0*
)*t* !e *#tino"i#ete %i 1*#te(ii.
Re$i%tent* nu a fost descrisa rezistenta fungilor la nistatina.
.to'.,
dupa administrare orala poate produce greata, voma, diaree;
administrata topic este foarte bine tolerata.
.ter., este indicata in candidoze cutaneomucoase:
bucofaringiene
vulvovaginale
digestive
tricofitie
pitiriasis
.graf.,
8
in #*n!i!o$ele inte%tin*le se administreaza <>>.>>>,.>>>.>>> u.i. de ; ori6 zi
(oral,comprimate);
in #*n!i!o$ele 0*-in*le ,>>.>>> u.i. o data6zi (comprimate vaginale);
in #*n!i!o$ele #&t*neo2"&#o*%e ,>>.>>> u.i.6 g (unguente sau suspensii).
NATAMICINA
&ntibiotic extras din culturile de )treptomces natalensis.
.cin., absorbtie redusa dupa administrarea orala.
.din., proprietati antifungice cu spectru larg( levuri si dermatofiti), de asemenea &sper
gillus, "ric%omonas.
.to'., in general este bine suportata.
administrata oral: greata, voma, anorexie,diaree;
administrata local: uneori iritatii.
.ter.:
oral in candidoza intestinala;
local in candidoza, tricomonaza, (eratita fungica, micoze respiratorii (in%alator).
.graf.,
o(*l: ,>> mg dimineata si la pranz, 7>> mg seara (dupa mese); copii pana la ,7
ani ,>> mg de 7- ori6 zi. "ratament obisnuit +,> zile (la nevoie, mai mult);
lo#*l: creme 7F, suspensii <F, in%alatii cu o suspensie a >,< mg.
3.4. AZOLI +IMI8AZOLI TRIAZOLI,
&zolii antifungici cuprind doua clase: i"i!*$oli %i t(i*$oli. &u spectru si mecanism de
actiune identic.
EE3eri!atii triazolici (spre deose&ire de cei imidazolici) sunt administra&ili
sistemic, se meta&olizeaza foarte lent si au un efect minim asupra sintezei
steroizilor umani (sintezele si cercetarile clinice sun orientate spre acesti
compusi)
.armacodinamie
S'e#t(& *nti)&n-i# l*(-, fungicizi sau fungistatici, in functie de concentratie; cuprinde:
/andida albicans, /.tropicalis, /. glabrata, /. neoformans;
?lastom@ces dermatitidis;
Aistoplasma capsulatum;
/occidioides immitis;
$aracoccidioides brasiliensis;
specii de dermatofiti: "ricop%@ton, Malassezia (Microsporum) furfur,
5pidermop%@ton,/or@nebacterium minutissimum.
S&nt "*i '&tin *)e#t*ti: &spergillus spp., *pirotric%um sc%enc(ii;
S&nt (e$i%tenti: /andida (rusei si agentii mucormicozelor ($%@com@cetes, ordinul
Mucorales: Mucor, *&sidia si 4hizopus).
Mecanism de actiune: in%iba C216=2%te(ol!e"etil*$* (o enzima a citocromului $
-<>),astfel &locheaza transformarea lanosterolului in ergosterol (steroid esential al
membranei fungice); consecutiv creste permeabilitatea membranara.
9
)ezvoltarea rezistentei este rara, probabil prin cresterea sintezei fungice de
C216=2%te(ol!e"etil*$*
3.4.1. I"i!*$oli
5ETOCONAZOL
)erivat de imidazol, fungicid cu spectru larg, activ in micoze superficiale si sistemice.
.cin.,
se dizolva in p A G ul intens acid al stomacului;
absorbtia variabila in functie de aciditatea gastrica;
antiacidele si antisecretoarele gastrice (A7blocantele, in%ibitorii pompei protonice,
etc.) si didanosina (care prin continutul de sistem tampon scade aciditatea gastrica, vezi
antiA!4) scad toate biodisponibilitatea (etoconazolului;
concentratia plasmatica si ",67 sunt dependente de doza administrata (la 7>>, ->>,
=>>mg corespund /p de -, = respectiv 7> mcg6ml si ",67 de ,,< ; - respectiv ,7 ore;
in sange se gaseste numai ,F sub forma libera (=-F legat de albumine si ,<F de
eritrocite);
distributia este limitata; in 2/8 doar ,F din /p, ineficace in meningitele fungice, dar
realizeaza concentratii ridicate in fluidele vaginale;
metabolizare %epatica aproape totala;
eliminare preponderent biliara, restul urinara (,F sub forma nemetabolizata).
.din., vezi azoli.
.to'., prezinta multe reactii adverse, majoritatea dependente de doza.
RA:
tul&urari gastrointestinale: greata, voma, dureri abdominale, diaree;
tul&urari endocrine (sunt consecutive afectarii sistemului enzimatic al citocromului $
-<>): in%iba sinteza steroizilor corticosuprarenali (testosteron in special, glucocorticoizi),
la doze mari poate produce ginecomastie, scaderea libidoului, oligospemiie, impotenta,
tulburari menstruale;
hepatoto'icitate; este relativ rara dar poate sa fie grava (%epatita toxica), se impune
/ontrolul transaminazelor;
altele, rar alergice, cefalee somnolenta, ameteli.
.epid.,
CI:
sarcina (actiune teratogena la animale);
femei care alapteaza (se elimina partial prin !apte);
asocierea cu amfotericina ? (ii antagonizeaza actiunea antifungica).
.ter., este indicat (avantajos) in micoze cronice (efectul apare lent si este de durata) si
mai putin in cele acute.
Micoze sistemice si de organ:
blastomicoze
10
%istoplasmoze
coccidioidoze
paracoccidioidoze
/andidoze (cutaneomucoase, orale, vaginale);
Micoze ale pielii, parului si mucoaselor rezistente la tratament local.
.graf.,
Oral 7>>->> mg6 zi (la masa);
in micoze sistemice, tratament de pana la H luni (uneori c%iar mai mult);
in candidoze, 7 saptamani (uneori mai mult);
in formele cutaneomucoase cronice, tratament de intretinere de lunga durata.
Inte(*#ti&ni:
datorita in%ibarii citocromului $-<> 'o*te 'otent* toxi#it*te* ciclosporinei,
fenitoinei,terfenedinei, astemizolului, etc.;
#(e%te C' * *nti!i*1eti#elo( o(*le (crize %ipoglicemice) si a
*nti#o*-&l*ntelo( o(*le (accidente %emoragice);
(i)*"'i#in* (inductor al sistemului citocrom $-<>) ii scade /p;
*nti*#i!ele %i *nti%##(eto*(ele -*%t(i#e ii scad absorbtia (vezi si Fcin).
11
MICONAZOL
)erivat de imidazol, fungicid cu spectru larg.
.cin.,
administrat local se absoarbe sub ,F, fara efecte sistemice;
patrunde in stratul cornos unde se pastreaza timp de mai multe zile.
.din.,
*pectru antifungic: vezi azoli, in plus bacterii grampozitiv.
Mecanism de actiune: vezi azoli.
.to'.,
RA:
administrat topic: poate produce rar iritatii si macerarea pielii;
administrat oral: rar, greata, diaree, eruptii cutanate, prurit;
administrat i.v. in perfuzie: poate provoca uneori reactii adverse grave (datorate pe de
o parte miconazolului si pe de alta parte solventului # polioxietilen ->6 ulei de ricin):
alergice (c%iar soc anafilactic);
dureri anginoase;
%iperlipidemie, in%ibarea agregarii plac%etare, modificarea reologiei sangelui
(in cazul unui tratament prelungit).
12
.epid., se recomanda evitarea administrarii intravaginale in trimestrul !! al sarcinii.
.ter. si .graf., se utilizeaza mai ales topic, rar oral sau in perfuzie i.v.
>to'i#, sub forma de creme, geluri, lotiuni, pudre (de concentratii 7-F), comprimate
sau supozitoare vaginale ( ,>>7>> mg); ,7 administrari6 zi timp de 7- saptamani, in:
candidoze, dermatofitii foliculare (adjuvant al tratamentului sistemic cu
griseofulvina);
dermatofitii nefoliculare, pitiriasis si dermoepidermite (prin bacterii gram
pozitiv);
>o(*l +#&(*ti0 %i '(o)il*#ti#,:
candidoze digestive si sistemice;
micoze profunde.
>i.0. in 'e()&$ie (rar, situatii in care altele sunt ineficace sau contraindicate): micoze
sistemice si de organ;
CLOTRIMAZOL
)erivat de imidazol, fungicid cu spectru larg, cu unele proprietati asemanatoare micona
zolului.
.cin.,
administrat local se absoarbe putin (sub >,<F pe pielea intacta, dar ;,>F pe
mucoasa vaginala);
actiunea fungicida persista cateva zile in piele (retinut in stratul cornos);
fractiunea absorbita este metabolizata %epatic si eliminata biliar.
.din.,
S'e#t(& *nti)&n-i#: vezi azoli, mai ales pe:
dermatofiti
/andida
Malassezia furfur
/or@nebacterium minutissimum
bacterii grampozitiv
Me#*ni%" !e *#ti&ne: vezi azoli; este utila asocierea cu cortizoni activi local.
.to'.,
RA:
*!"ini%t(*t 'e 'iele; uneori poate induce eritem, senzatie de intepaturi,
edeme, urticarie,descuamare;
*!"ini%t(*t int(*0*-in*l: poate da senzatie de arsura locala, crampe
abdominale, eruptii cutanate; urinare frecventa;
*!"ini%t(*t o(*l (se utilizeaza foarte rar): frecvent iritatie gastrointestinala,
cistita, disurie,leucopenie, cresterea transaminazelor %epatice, depresie,
%alucinatii;
13
*!"ini%t(*t 1&#*l (bomboane pentru supt); iritatia mucoasei.
.ter. si .graf.,
Ein e'i!e("o"i#o$e, se administreaza sub forma de: creme, lotiuni, solutii, spra@uri,
pudre de concentratii ,F; de doua ori6 zi timp de + zile;
Ein #*n!i!o$ele 0*-in*le:
creme ,F si 7F, o data6zi;
comprimate vaginale a:
,>> mg, o data6 zi, timp de + zile
7>> mg, o data6 zi, timp de ; zile
<>> mg, o singura administrare;
>in #*n!i!o$ele o(o)*(in-iene: bomboane pentru supt, de < ori6 zi, timp de ,- zile.
ECONAZOL
)erivat de imidazol, fungicid cu spectru larg.
.cin.,
strabate usor stratul cornos realizand concentratii active in derm;
aproximativ ,F din doza administrata se absoarbe.
.to'., relativ frecvent produce eritem local, senzatie de arsura si intepaturi, prurit
.ter. si .graf.,
in toate tipurile de dermatomicoze, inclusiv cele suprainfectate cu bacterii
grampozitiv;
se administreaza sub forma de: #(e"e e"&l%ii %'(*/2&(i !e #on#ent(*tii
1?
TIOCONAZOL
)erivat de imidazol, fungicid cu %'e#t(& in-&%t. &re actiune locala, activ in dermatoze
cutaneomucoase provocate de fungi, (ocardia minutissima, Malassesia furfur.
&lti imidazoli activi locali:
RIFONAZOL FLUTICONAZOL IZOCONAZOL O@ICONAZOL SULFOCONAZOL
SERTACONAZOL BUTACONAZOL.
3.4.3. T(i*$oli
FLUCONAZOL
)erivat de triazol (&istriazol) fluorurat, fungicid cu spectru larg, activ pe cale orala.
.cin.,
administrat oral se absoarbe usor, ?d peste I>F;
absorbtia nu este influentata de prezenta alimentelor sau a medicamentelor care
scad aciditatea gastrica (avantaj fata de imidazolii administrati oral);
14
se leaga in proportie mica de albuminele plasmatice (aprox. ,>F);
distributie larga in organism (4d aprox.>,= l6 (g), concentratii ridicate (comparabile
cu cele plasmatice) in 2/8, saliva, sputa, secretie vaginala;
epurare majoritara prin eliminare renala (=>F sub forma nemetabolizata);
",67 aprox. ;> ore.
.din.,
*pectru antifungic: vezi azoli activ in special pe:
C*n!i!*
C(/'to#o#&%
Co##i!ioi!e%
Hi%to'l*%"*
Bl*%to"/#e%
Mecanism de actiune: vezi azoli.
.to'., efectele adverse sunt mai putin importante comparativ cu cele ale
(etoconazolului,fiind mai bine suportat.
RA:
-*%t(ointe%tin*le: greata, voma, diaree, dureri abdominale;
#e)*lee e(&'tii #&t*n*te;
'o$iti0*(e* te%telo( .e'*ti#e, dar rar manifestari %epatotoxice (asocierea cu
%epatotoxice potenteaza efectul);
*ltele: alopecie (la doze mari) obisnuit reversibila, foarte rar sindrom *tevens
Jo%nson;
Fluconazolul are actiune teratogena la rozatoare( "e!i#*"ent&l t(e1&ie e0it*t in
%*(#in*,.
22.luconazolul nu inhi&a citocromul P-5/0 (implicat in sinteza androgenilor) si nu
are efectele ad!erse endocrine ale #etoconazolului.
.ter. si .graf.,
E#*n!i!o$* !i-e%ti0* %&'e(io*(* (rezultate bune se obtin si la bolnavii cu *!)&): oral,
7>>mg initial, apoi ,>> mg6 zi, timp de:
cel putin 7 saptamani in cea orofaringiana;
cel putin < saptamani in cea esofagiana.
>#*n!i!o$* 0*-in*l* *#&t*: oral, ,<> mg doza unica;
>#*n!i!o$* %e0e(*: oral, ->> mg initial, apoi 7>> mg6 zi (uneori c%iar ->> mg6 zi), cel
putin - saptamani;
>"enin-it* #(i'to#o#i#*: oral, ->> mg initial, apoi 7>>->> mg6 zi, timp de ,>,7 sapta
mani (sau pana la negtivarea culturilor din 2/8); la bolnavii cu *!)& se continua cu
7>> mg6 zi (tratament supresiv)
Erezultate bune se obtin si in .i%to'l*%"o$e 1l*%to"i#o$e %i %'o(ot(i#o$e, dar mai
slabe comparativ cu dozele ec%ivalente de itraconazol;
2a copii se administreaza ;H mg6 (g.
!n caz de insuficienta renala dozele se reduc la K sau L (in functie de clearenceul
creatininei).
&dministrat profilactic la cei cu transplant de maduva osoasa poate reduce incidenta
infectiilor fungice.
15
5xista si preparate pentru injectare i.v. rezervate cazurilor de urgenta; se administreaza
in aceleasi doze zilnice.
Inte(*#ti&ni:
in%iba citocromii $-<> %epatici (ca si (etoconazolul) si poate creste /p a
ciclosporinei,fenitoinei, sulfamidelor antidia&etice, anticoagulantelor orale,
etc.;
(i)*"'i#in* +in!&#to( en$i"*ti#, ii scade /p;
!i&(eti#ele ti*$i!i#e pot sai creasca /p;
EEtoate aceste asocieri trebuie evitate sau se vor modifica dozele corespunzator.
16
ITRACONAZOL
)erivat de triazol, fungicid cu spectru larg, activ pe cale orala.
.cin., farmacocinetica itraconazolului are amunite aspecte particulare:
1. absorbtia orala este favorizata de prezenta alimentelor in cazul administrarii sub
forma de capsule si defavorizata in cazul administrarii sub forma de solutie;
2. antiacidele si antisecretoarele gastrice ii pot scadea ?d dupa administrarea orala;
3. solutiile buvabile si cele injectabile i.v. au ca ve%icul .i!(oxi'(o'il2A2
#i#lo!ext(in* +1:60,:
ve%iculul se elimina in majoritate prin urina; in caz de azotemie se
acumuleaza (este contraindicata administrarea i.v. daca /lul creatininei M
;> ml6 min);
la sobolan (nu si la soarece) produce adenocarcinom(fara relevanta
clinica);
4. metabolizare %epatica sub influenta sistemului izoenzimatic al /N$;&- (se
formeaza si un metabolit activ # .i!(oxiit(*#on*$ol&l);
5. atat el cat si %idroxiitraconazolul se leaga in proportie de peste IIF de
albuminele plasmatice;
6. nu in%iba sinteza de androgeni (vezi (etoconazol);
7. are o larga distributie in organism dar nu realizeaza concentratii active in 2/8;
8. ",67 in platou este de ;>-> ore; /p in platou se mentine mai multe zile (se
recomanda ca tratament de intretinere in cazul micozelor profunde);
9. in afectiuni %epatice avansate creste /p;
10. se elimina urinar, preponderent sub forma de metaboliti.
.din.,
*pectru antifungic(vezi azoli) se utilizeaza in special in micoze prin specii de:
2 Bl*%to"/#e%
2 Hi%to'l*%"*
2 A%'e(-ill&%
2 C*n!i!*
17
2 C(/'to#o#&%
2 Co##i!ioi!e%
Mecanism de actiune: vezi azoli.
.to'., frecventa si intensitatea reactiilor adverse sunt dependente de doza, gravitatea
lor creste la doze de peste ->> mg6 zi. 0umeroase reactii adverse sunt consecinta
interactiunilor cu alte medicamente.
RA:
greata, voma, cefalee, ameteli, reactii alergice;
la doze peste ->> mg6zi:
cresterea enzimelor %epatice;
%ipo(aliemie, %ipertrigliceridemie, edeme, A"&;
caderea parului, nevrita periferica (foarte rar);
sindrom *tevensJo%nson(foarte rar).
.epid.,
CI:
asocierea cu (i)*"'i#in* )enitoin*;
administrarea i.v. in cazul in care /lul creatininei M ;> ml6 min
.ter. si .graf.,
in *%'e(-ilo$* in0*$i0* "enin-it* #(i'to#o#i#* si alte "i#o$e -(*0e: 7>> mg de 7
ori6 zi,timp de cateva luni;
in !e("*to)itii ,>> mg6zi, timp de 7- saptamani;
in 'iti(i*%i%: 7>> mg6zi, timp de ; luni.
!nteractiuni ( vezi fluconazolul)
TERCONAZOL
"riazol cu structura asemanatoare (etoconazolului (difera %eterociclul), antifungic cu
spectru ingust, se administreaza local.
6ndicat in micoze !aginale,
creme >,-F si >,=F;
supozitoare vaginale => mg.
3.6. ALILAMINE
TERBINAFINA
&ntifungic alilaminic cu spectru relativ larg, administrare orala si topica.
.cin.,
administrata oral, se absoarbe usor din intestin, dar ?d scade la aprox. ->F datorita
18
metabolizarii de la primul pasaj %epatic;
legare inalta de proteinele plasmatice (peste IIF);
se distribuie preferential (cu acumulare) in piele, sebum, sudoare, ung%ii;
",67 plasmatic aprox.,7 ore, se prelungeste la 7>>->> ore in platou;
in cazul unei terapii prelungite se poate regasi in plasma timp de -= saptamani;
la bolnavii cu azotemie marcata sau insuficienta renala /p poate creste la valori
imprevizibile (a se evita);
epurare prin metabolizare %epatica si eliminare renala.
.din.,
S'e#t(& *nti)&n-i#: foarte activa fata de !e("*to)iti, mai putin activa fata de speciile
/andida si fata de Malassezia furfur.
Me#*ni%" !e *#ti&ne: in%iba in mod selectiv %#&*len 234 2 e'oxi!*$* fungica cu
1lo#*(e* #on%e#&ti0* * 1io%inte$ei e(-o%te(ol&l&i.
.to'.: este in general bine tolerata
RA:
rar, suferinte gastrointestinale, cefalee, eruptii cutanate, artralgii, mialgii;
foarte rar, %epatotoxicitate, neutropenie severa, sindrom *tevensJo%nson,
necroza toxica epidermica;
face parte din categoria ? de medicamente in sarcina.
.ter. si .graf.,
>o(*l: in dermatofitii 7<> mg6 zi, timp de cateva saptamani;
in onicomicoze 7<> mg6zi, timp de cateva luni.
>to'i#: creme ,F in dermatofitii superficiale, pitiriasis versicolor si candidoze cutanate.
NAFTIFINA
&lilamina antifungica cu spectru larg, )&n-i#i!* )*t* !e !e("*to)iti si )&n-i%t*ti#* )*t*
!e C*n!i!*7 administrare topica.
.din.,
*pectru antifungic si mecanism de actiune: vezi ter&inafina.
.ter. si .graf.,
!e("*to)itii 'iti(i*%i% 0e(%i#olo( #*n!i!o$e #&t*n*te;
creme, geluri, solutii, de concentratie ,F, ,7 aplicatii locale6 zi.
8ERI;ATI 8E NAFTALEN
19
3.B. ALTE STRUCTURI
FLUCITOZINA
Flucitozina +BC)l&o(#ito$in*, un derivat de pirimidina fluorurata, structural
asemanatoare uracilului; actiune fungistatica, spectru relativ ingust.
.cin.,
administrata oral, se absoarbe usor si repede (?d aprox. =<F);
se leaga foarte putin (aprox.-F) de proteinele plasmatice;
se distribuie in aproape toata apa din organism; in 2/8 concentratii de H<FI>F
din /p;
se elimina renal, preponderent sub fonna nemetabolizata (aprox.=>F) prin filtrare
glomerulara;
in insuficienta renala este necesara monitorizarea /p si ajustarea dozelor;
20
",67 mediu este de -,7 ore (la indivizi cu functia renala normala).
.din.,
S'e#t(& *nti)&n-i#:
majoritatea tulpinilor de C(/'to#o##&% neo)o("*n%;
o parte a tulpinilor speciilor de C*n!i!*;
unele tulpini de A%'e(-ill&%;
genurile: Clo!o%'o(i&" si P.i*lo'.o(* (ciuperci inferioare), agentii
cromo&lastomicozelor.
Me#*ni%" !e *#ti&ne: se desfasoara pe etape (vezi fig. 34!!!.-.)
1. patruderea flucitozinei in celula fungilor sensibili cu ajutorul unei permeaze
citozinsensibile (nu se gaseste la mamifere, fapt ce explica actiunea selectiva);
2. in celula are loc dezaminarea flucitozinei la <fluorouracil (<F1), care
functioneaza apoi ca un antimetabolit (vezi si cap. /itostatice);
3. <F1 este metabolizat la nucleotidul <fluorouracilribozomonofosfat numit si acid
<fluorouridilic (<F1M$), care apoi parcurge doua cai diferite:
parte este incorporata in &80ul fungic (trecand prin doi intermediari: < F1)$ si
< F1"$), unde probabil are un efect toxic in%iband sinteza proteica a fungilor;
alta parte este transformata in deoxinucleotidul <fluorodeoxi uridin monofosfat,
o numit si acid < fluorodeoxiuridilic (< Fd1M$);
4. < Fd1M$ este un fals deoxinucleotid, este un puternic inhi&itor al timidilat
sintetazei,enzima care transfomua deoxiuridin monofosfatul (d1M$) in
deoxitimidin monofosfat(d"M$), numit si acid timidilic, un component esential al
&80 ului.
Re$i%tent*: se dezvolta in timpul tratamentului cu flucitozina (rezistenta secundara) si
se explica prin aportul (probabil) al mai multor mecanisme, cum ar fi;
scaderea cantitatii unor enzime implicate in mecanismul de actiune: permeaza,
citozin - deaminaza, 7MP-pirofosforilaza (vezi fig. 34!!!.-.);
cresterea sintezei de citozina la nivelul celulei fungice;
8ezistenta apare mai ales in cazul utilizarii unor doze mici de flucitozina si se manifesta
mai greu in cazul asocierii ei cu un alt antifungic (de ex. )l&#ito$in*D*")ote(i#in* B).
.to'.: in general este mai bine tolerata comparativ cu amfotericina ?, reactiile adverse
grave sunt mai rare.
RA:
-*%t(ointe%tin*le: frecvent greata si diaree, mai rar voma, uneori enterocolita
(c%iar
severa);
.e"*tolo-i#e: trombocitopenie, leucopenie, anemie, rar aplazie medulara si
agranulocitoza; toate apar la doze mari si la bolnavii cu insuficienta renala;
21
.e'*ti#e: rar se pot produce cresteri ale transaminazelor serice si ale fosfatazei
alcaline(obisnuit reversibile), care pot semnala %epatotoxicitatea;
*ltele: eruptii maculopapulare, alopecie (la doze mari).
<Fu O <fluorouracil
<F1M$ O <fluorouracil ribozomonofosfat
<F1)$ O <fluorouridin difosfat
<F1"$ O <fluorouridin trifosfat
<Fd1M$ O <fluorodeoxiuridin monofosfat
d1M$ O deoxiuridin monofosfat;
d"M$ O deoxitimidin monofosfat (acid timidilic)
, O permeaze citozinsensibile
7 O citozin deaminaza
; O 1M$ (uridin monofosfat) pirofosforilaza
- O ribonucleotid reductaza
< O timidilat sintetaza (in%ibata prin flucitozina)
.epid.,
este contraindicata sau se administreaza cu mare prudta la bolnavii sub
radioterapie si6sau c%imioterapie anticanceroasa;
22
se recomanda a se evita asocierea cu medicamente care in%iba maduva
%ematopoetica.
.ter.,
candidoze (urinare septicemii, granuloame);
criptococoze (pulmonare, meningeale);
aspergiloze (limitat, numai anumita forma);
cromoblastomicoze.
22)e recomanda asocierea cu amfotericina -, cu e'ceptia tratamentului
cromo&lastomicozelor.
.graf.,
2 o(*l: ,>>7>> mg 6 (g6 zi, fractionat la H ore (in insuficienta renala, in functie de
clearenceul creatininei se prelungeste intervalul dintre doze, la nevoie se monitorizeaza
/p);
2 'e()&$ie i.0.: in cazuri grave, temporar, in aceleasi doze;
2 lo#*l: pansamente, introducere prin sonda, etc.
AMAROLFINA
&ntifungic topic, derivat de morfolina; spectru larg.
.din. si .graf.,
2 in !e("*to"i#o$e, sub forma de crema >,7<F, , data6 zi; dupa vindecare se continua
inca ;< zile;
2 in oni#o"i#o$e, sub forma de crema >,7<F, , data6 zi si sub forma de lac pentru
ung%ii <F, ,7 aplicari6 saptamana timp de H,7 luni sau pana la inlocuirea ung%iilor
(poate produce iritatie locala).
HALOPROGIN
&ntifungic topic, cu structura de eter fenolic %alogenat, fungicid sau fungistatic (in functie
de ciuperca) si bactericid fata de cocii grampozitiv.
.cin.,
se absoarbe putin prin piele; in organism este metabolizat in triclorfenol;
toxicitatea sistemica pare a fi mica.
.to'., in timpul tratamentului local poate produce relativ rar reactii adverse:
iritatii, prurit, senzatie de arsura, sensibilizarea sau c%iar exacerbarea leziunilor
(dermatita de contact).
.din.,
*pectru antifungic: dermatofiti, /andida (unele tulpini), Malassezia furfur.
.ter si .graf.,
tratamentul local al dermatofitiilor si pitiriasisului;
creme sau solutii ,F.
TOLNAFTAT SI TOLCICLAT
&ntimicotice, derivate cu structura de tiocarbamat, actiune fungicida locala.
.din.,
*pectru antifungic:
23
dermatofiti si Malassezia furfur;
/andida si bacteriile sunt neafectate.
.to'.,
rar iritatie sau sensibilizare locala;
.din. si .graf.,
tratamentul dermatofitiilor si al pitiriasisului;
in cazul dermatomicozelor cronice ale scalpului si al onicomicozelor se asociaza
cu un antifungic sistemic (de ex. griseofulvina);
creme, geluri, pulberi, pulberi pentru aerosoli, solutii, toate de concentratie ,F.
CICLOPIRO@
&ntifungic local, cu structura %eterociclica, cu spectru larg. *e utilizeaza sub forma de
sare ol*"in*.
.cin.,
patrunde prin epiderm in derm, in foliculi pilosi si glande sebacee;
se absoarbe putin (,,,<F), fara efecte sistemice.
.din.,*pectru antifungic:
dermatofiti
/andida
Malassezia furfur
Mecanism de actiune: to'ic al mem&ranei fungilor sensi&ili;
.to'., rar prurit, dermatita de contact, exacerbarea dermatomicozei tratate.
.ter si .graf.,
tratamentul dermatofitiilor, candidozelor si pitiriasisului;
creme, solutii ,F; ,7 aplicatii locale6 zi, timp de 7- saptamani;
lac pentru ung%ii =F, ,7 aplicatii6 saptamana, pana la inlocuirea ung%iilor.
24