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ARTCULOS DE REVISION

Bases biolgicas y patobiolgicas humanas de la

esclerosis lateral amiotrfica
Astrid Lorena Ruiz Rodrguez, MD'
Diantiey Clavijo Grimaldi, MD"
Omar Ramti Meja'"
Miguel Ruiz""
Ananias Garca Cardona, DDC
Gregory Alfonso Garca"""
Ciro Alfotiso Casadiego
Resumen
La esclerosis lateral amiotrfica (ELA), es una
enfermedad neurolgica progresiva, que afecta las motoneuronas. Anlisis moleculares y
bioqumicos, de los genes y protenas relacionadas en este desorden, estn comenzando a
proveer nicos adentramientos, como una rica
fuente de material, para el estudio, de la
neurobiologa y neuropatologa, celular y
molecular. Esta revisin, se enfocar, en los recientes avances moleculares, que han permitido el entendimiento de varias demencias
humanas, familiares y espordicas.
Palabras clave: apoptosis, demencia, esclerosis
lateral amiotrfica (ELA), glutamato,
neurodegeneracin, neuro-excito-toxicidad,
radicales libres, superxido dismutasa 1
(SODl).
Abstract
The amyotrophic lateral sclerosis (ALS), is a
neurologic disease progressive, that affect the
motoneurons. Molecular and biochemical
analysis, of the involved genes and proteins in
this disorder, is beginning to provide unique

Residente II. Especializacin Ciencias Bsicas. Facultad de Medicina. Instituto de

Ciencias Bsicas. Universidad del Rosario.
Docente. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Docente. Facultad de Medicina, y Facultad de
Rehabilitacin. Terapia y Desarrollo Humano. Instituto de Ciencias Bsicas. Universidad del Rosario.
Docente. rea Bioclnica. Facultad de Medicina. Escuela Colombiana de Medicina.
Universidad El Bosque. Docente. Facultad de Medicina, y Facultad de Rehabilitacin, Terapia y Desarrollo Humano.
Instituto de Ciencias Bsicas. Universidad
del Rosario.
Decano. Facultad de Medicina. Escuela
Colombiana de Medicina. Universidad El
Bosque.
Docente. Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitacin, Terapia y Desarrollo Humano. Instituto de Ciencias Bsicas.
Universidad del Rosario.- Docente.
Vicedecano. Facultad de Medicina.
Unisanitas.
Docente. rea Bioclnica. Facultad de Medicina. Escuela Colombiana de Medicina.
Universidad El Bosque.
' Docente. Vicedecano. Facultad de Medicina. Unisanitas.

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insights, as rich source of material, for the study,
of the cellular and molecular, neurobiology and
neuropathology. This review will focus, in
recent molecular advances, that have led to
understanding, of several human familial, and
sporadic dementias.
Key words: apoptosis, amyotrophic lateral
sclerosis (ALS), dementia, free radical,
glutamate, neurodegeneration, neuro-excitotoxicity, Superoxide dismutase (SODl).
Introduccin
En 1869, el famoso mdico, neurlogo francs Jean-Martin Charcot, describi una condicin patolgica caracterizada por deterioro
de neuronas motoras, la que denomin esclerosis lateral amiotrfica (ELA), por lo cual
esta entidad es llamada tambin como Enfermedad de Charcot en Francia, y tambin
es apodada como Enfermedad de Lou-Gehrig
en Estados Unidos de Norteamrica, en honor a un famoso jugador de bisbol que la
padeci y muri a causa de ella en 1941.
ELA es una enfermedad neurodegenerativa,
que se caracteriza, en su presentacin clnica, por una prdida de actividad y capacidad motora, que se clasifica, como una causa
primaria de sndrome neurolgico mixto de
motoneurona superior por compromiso de
ncleos grises bsales y corteza cerebral, e
inferior por compromiso de las columnas
grises de los cordones medulares espinales
y tallo cerebral[]].
Epidemiologa
La (ELA) es la enfermedad motoneuronal del
adulto ms comn, siendo la causa del 85%
de estas enfermedades, en este grupo etreo,
y es caracterizada por una disfuncin selectiva neuronal, con muerte celular final, en
las vas motoras. En general, el 75% de los
casos se inician entre la cuarta y sexta dcada de la vida. Sin embargo, es importante
recalcar, que dada la gentica de los casos

familiares como se explicar posteriormente, y por otro lado, la complejidad etiolgica

de las formas espordicas, su epidemiologa,
vara de un lugar del mundo a otro. Aproximadamente, el 5-10% de los casos corresponden a ELA Familiar (FELA), y los
restantes sin un componente gentico
familiar simple evidente, o con tractos
polignicos complejos sin rasgos no tan familiares, corresponden a ELA Espordica
(SELA). La SELA es ligeramente ms frecuente en hombres, hacia la quinta-sptima
dcada, con un radio hombre-mujer de 1.5,
es decir, 2 a I, pero recientes estudios
muestran un decremento sobre el tiempo,
en este cociente. Tambin algunos estudios han mostrado, una mayor incidencia
de SELA en la raza blanca [2]. Estudios
controversiales, incluso muestran que su incidencia y prevalencia en Mxico, es la ms
baja del mundo [3, 4].
Los datos epidemiolgicos, que se tienen, devienen de mltiples estudios efectuados en Europa, Estados Unidos de
Norteamrica y Japn. En regiones de Italia
como Modena, Regio Emilia, Piamonte y
Valle d'Aosta, se ha determinado una rata de
incidencia de 2,5/100.000 mil personas.
Datos similares, se han encontrado en pases
occidentales con presencia epidemiolgica
de la enfermedad, tales como Grecia, el Reino Unido en Escocia (en la regin de
Lothian), Inglaterra y Gales, y pases bajos,
como Finlandia y Suecia[5, 6]. Por ejemplo,
en Estados Unidos de Norteamrica, segn
estadsticas del Instituto Nacional de Salud,
existen 20.000 ciudadanos afectados en la
actualidad, y se diagnostican en promedio
cada ao, 5.000 personas nuevas[7].
Dentro de las formas espordicas, existe
una ELA que es exclusiva del Pacfico occidental, afectando casi exclusivamente a personas que pertenecen a la etnia Chamorro
en la isla de Guam y la isla de Rota, del archipilago de las Islas Marianas, otras del
sur-occidente de Nueva Guinea, y otras per-

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sonas de la pennsula Kii, incluyendo

Hokaido, en el Japn. La incidencia en el
Pacfico occidental es de 50-150 veces mayor, que en otras partes del planeta, pero esto
ha deerementado estadsticamente, quiz
porque se originaron cambios en factores de
riesgo. La ELA del Paefico occidental, se
considera una forma familiar autosmiea
dominante con factor multifactorial definitivo, tiene una edad de inicio ms temprana
que cualquiera de las otras ELA, y al igual
que la supervivencia[8].
Las EELA, si son autosmicas dominantes, se presentan generalmente en la tarda
adolescencia y temprana adultez, mientras
que las autosmieas recesivas, se presentan
incluso en la primera dcada de vida. Las
formas autosomas recesivas, suelen ser ms
incapacitantes y mortales al corto plazo, a
diferencia de las autosmicas dominantes.
Las EELA autosmicas dominantes y espordicas, a ms temprana edad, son de mayor
duracin y muerte ms tarda, y presentan
estados de meseta, durante los cuales la enfermedad entra en latencia. La incidencia
anual de las formas SELA es de 0.2-2.4/
100.000 habitantes y la prevalencia es de
0.8-7.3/100.000 habitantes. Por lo general
se considera a ELA una enfermedad
abiotrfica, lo que significa, que es ms grave a mayor edad, en los afectados. Su supervivencia, vara dado, que generalmente el
50% fallecen en los primeros 3 aos tras la
aparicin, el 20% viven en promedio 5 aos,
y el 10% sobreviven hasta un promedio de
10 aos[9].

Neurologa clnica
El cuadro se caracteriza por una "amiotrofia
fasciculatoria", lo que significa, que hay
debilidad segmentaria (no relacionada al
patrn radicular o neuroptico), focal
muscular asimtrica, de evolucin distal a
proximal, que puede ser precedida de calambres y fasciculaciones, con atrofia muscular

secundaria, y con signos de disfuncin motora, sobre todo de comienzo en uno de los
miembros articulares. Es as que es ms frecuente la aparicin en las manos, y menos
frecuentemente en los pies. Siempre respeta
la actividad de msculos extraoculares y los
esfnteres. Posteriormente, aparecen signos
piramidales precozmente como la
hiperreflexia y la espasticidad, y reflejos
anormales como el plantar extensor de
Babinski. Aunque inicialmente puede presentarse al examen neurosemiolgico como
debilidad asimtrica, sta llega a ser simtriea. Hacia la fase tarda, posee compromiso
bulbar, con afectacin de pares craneanos
que se originan, en el tallo cerebral bajo,
protuberancia anular y bulbo raqudeo, es
decir, los pares craneanos Vil, X, XI y XII.
Razn a lo anterior se altera la fonacin y la
deglucin, manifestndose secundariamente tanto disartria como disfagia, que
producen el denominado "sndrome
pseudobulbar", con aumento de reflejo
maseterino y desinhibicin de refiejos complejos como son el llanto y la risa, que caracterizan la famosa "labilidad emocional
del ELA". Se debe tener en cuenta que, como
la gran mayora de estos pacientes mantienen sus funciones ejecutivas superiores,
muchos de ellos sufren de ansiedad y depresin, colateralmente. Slo un muy pequeo
grupo de pacientes, pueden desarrollar demencia.
Si bien, acabamos de mencionar lo que
sucede en un 70% de los pacientes, existen
cuadros variables de presentacin, tales
como la parlisis bulbar progresiva en un
10%; la atrofia muscular progresiva, en que
se afecta la motoneurona inferior, en otro
10%; y la esclerosis lateral primaria, en que
slo se afecta la motoneurona superior, en el
10% restante.
Por lo general, puede ser una enfermedad de diagnstico, por exclusin, y dentro
de las enfermedades en el diagnstico diferencial se encuentran, de neurona motora de
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perfil hereditario como la atrofia muscular

espinal, la parlisis bulbar progresiva juvenil de Fazio-Londe, y ciertos tipos de algunas enfermedades, que pertenecen a lo que
posteriormente llamaremos de "tractos
poliglutamnicos o mutaciones dinmicas";
cuadros infecciosos como la poliomielitis
infecciosa por virus coxsackie y otros
enterovirus, al igual que cuadros crnicos
como la mielopatfa por el virus linfotrpico
humano I (HTLVl) o por el virus de la
inmunodeficiencia humana 1 (HIVI), en
particular cuando se presentan en forma de
esclerosis lateral primaria, y asimismo la
neuroborreliosis; sndrome de mielopata
vascular isqumica crnica; neoplasias
primarias o secundarias en el cordn
medular espinal; hernia discal cervical o la
espondilosis cervical crnica; defectos congnitos como la siringomielia y la
artrogriposis mltiple congnita; sndromes
paraneoplsicos como por ejemplo, la
paraproteinemia en linfomas de clulas
plasmticas, como el mieloma mltiple; y
sndrome Post-polio.
La muerte deviene en promedio a los 3-5
aos del diagnstico en el 50% de los pacientes, slo un 10% sobreviven 10 aos o
ms. La causa de deceso se explica por falla
ventilatoria, por compromiso muscular
torxico, ms infeccin ventilo-respiratoria
sobreagregada, o por arritmias cardiacas, a
causa de cardiopata hipxica crnica. El soporte ventilatorio extracorpreo, ha facilitado el manejo y pronstico de vida de
algunos pacientes, caso fidedigno es el gran
cientfico y divulgador de ciencia Stephen
Hawkins.
Incluso, se debe mencionar, gracias a este
gran cientfico, se ha desarrollado tecnologa, que facilita la vida de desempeo social
laboral, de personas con dao neurolgico
motor[10, II].
No se puede dejar de mencionar, que
ELA, es causa de discusin para suicidio

asistido, como sucede en los Estados de

Oregon y Washington, en los Estados Unidos de Norteamrica[12, 13].
Neuropatologa
En la neuropatologa histolgica, se encuentra acumulo de neurofilamentos anormales
en el pericarin y la regin proximal axonal.
La degeneracin motoneuronal es del tipo
apoptosis "paraptosis", y se evidencia
picnosis, neuronofagia microgial y gliosis
reactiva, con la consecuente atrofia y
empalidecimiento de la sustancia gris[14].
La paraptosis, es un tipo muy especial
de muerte celular programa, es decir,
apoptosis, que sucede exclusivamente en las
neuronas, que se tipifica dentro de la clasificacin general de muerte celular programa, como un tipo 11 autofgico, y es
dependiente de los lisosomas, y en algunos
casos de retculo endoplsmico. El rasgo
histopatolgico, ms caracterstico de la
paraptosis, es lo que se denomina como degeneracin granulovacuolar. La paraptosis
puede tener diversas causas, desde las clsicas como la deprivacin de factores de crecimiento e infecciones virales, hasta el
depsito amiloide[15, 16].
Tales hallazgos histopatolgicos, se ubican en corteza motora y premotora; en tallo
cerebral a nivel de las vas piramidal directa
del haz cortico-espinal ventral y piramidal
cruzada del haz cortico-espinal lateral, de
los ncleos de origen verdadero de ciertos
pares craneanos, y de las vas rubro-espinal,
espino-cerebelosa, tecto-espinal y vestbulo-espinal; la Columna de Clarke (formacin gris, que corresponde a un grupo de
grandes clulas, formando la lmina VI de
Rexed, entre los segmentos DI a L3, y que
se proyecta hacia el cerebelo a travs del
haz espinocerebeloso posterior); y cordn
medular espinal, en especial en los
engrosamientos medulares cervical y

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dorsolumbar. Ocasionalmente se identifica
atrofia del gyrus precentral. Son caractersticos los cuerpos de Bunina, que son, inclusiones
amiloides
intraneuronales,
eosinoflicas citoplasmticas, pequeas,
positivas para una protena denominada
Cistatina C (o tambin Cistatina 3, o GammaTrace), y los esferoides (de localizacin predominante axonal), que son cuerpos
amiloides intraneuronales ricos en la protena periferina[17, 18]. Tambin se pueden
encontrar inclusiones hialinas astrocticas
conteniendo, productos de glicosilacin
avanzada, en la FELAI por genopata de
SODl (superxido-dismutasa isoenzima

Horton estudi cuidadosamente las formas familiares autosmicas dominantes desde el punto de vista neuropatolgico, y
concluy la existencia al menos de 3 formas
familiares patolgicas:

Tipo 1: prdida rpidamente progresiva

predominante de motoneuronas inferiores de cuernos anteriores del cordn
medular espinal y tractos piramidales,
con un curso menor a 5 aos.

Tipo 2: rasgos tipo 1, ms hallazgos en

autopsia
de
compromiso
de
motoneurona superior, en columnas
posteriores, columna de Clarke y tractos
espinocerebelosos. Esta variedad se le ha
denominado tambin "enfermedad de
Pecks", dado este nombre localmente, en
Pensilvania (Estados Unidos), por una
familia de linaje dans, que fue descrita
hacia 1959.

Tipo 3: rasgos tipo 2, excepto que hay

una mayor supervivencia, entre 10-20
aflos[20].

Patogenia
Hoy por hoy, existe la tendencia a reclasificar
las entidades neurodegenerativas, en gran-

des complejos, dado que en sus bases celulares y moleculares, en la presentacin clnica y en su evolucin, presentan
solapamiento ("overlap"). Es as, que se postula la existencia de los siguientes complejos:

Complejo Alzheimer-Pick: incluye la

enfermedad de Alzheimer, la demencia
frontotemporal de Pick {corresponde a
la tautopata tipo I - ver ms adelante),
y cuadros solapantes. Neurolgicamente
es evidente su presentacin como un sndrome cerebral difuso del tipo demencia
cortical, donde las funciones ms desarrolladas de nuestra especie, son lesionadas, es decir, lenguaje, intelecto,
memoria y praxis.

Complejo nigral-estriado parkinsonLewy: incluye la enfermedad de

Parkinson clsica, la enfermedad de
Parkinson con cuerpos de Lewy, la enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, el
parkinsonismo crnico inducido por drogas, el parkinsonismo posinfluenza de
von Ecnomo, la degeneracin pura del
Nigro-Estriado, las enfermedades
Parkinson-plus y entidades solapantes.
Las enfermedades Parkinson-plus se caracterizan por degeneracin accesoria de
ncleos motores, tal como sucede en la
atrofia multisistmica, la parlisis
supranuclear progresiva de Steelrichardson-Olzewski, el sndrome de
Shy-Drager, la degeneracin Olivo-ponto-cerebelosa, la degeneracin NigroPlido-Pontina y cuadros solapantes.
Neurolgicamente es evidente su presentacin como un sndrome cerebral difuso del tipo demencia subcortical.

Complejo ELA. Neurolgicamente se

manifiesta como un sndrome de
disfuncin motoneuronal mixto en su
versin clsica, pero puede presentarse
como variedades de predominio
motoneuronal superior, o inferior.
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Trastornos mixtos: la gran mayora de

stos se ha descubierto, que son
neurohistopatolgicamente caracterizadas por la presencia de cuerpos de Pick.
Los cuerpos de Pick, como ya se mencion, son ricos en un amiloide que contiene, una protena asociada al citoesqueleto
microtubular, denominada Tau[21-25].

En muchas de estas entidades nosolgicas mixtas, pero no en todas, hay

genopata por mutacin, del gen
codificante de la protena Tau, lo que
conlleva a una disfuncin de los
microtbulos, involucrados en transporte axonal y organelar. Tau disfuncional,
por dao gentico o no, tiene tendencia
a ser hiperfosfodlada por una kinasa, exclusiva del sistema nervioso central, que
es CDK5 (serina/treonina-kinasa dependiente de ciclina-isoenzima 5), lo cual le
confiere mayor capacidad agregatoria. En
conjunto, estas entidades que se originan
por
disfuncin
de Tau,
genopticamente o no, se denominan hoy
como "tautopatas". Las tautopatas se
han clasificado en 3 tipos, dependiendo,
su estructura y eventos biolgicos a los
cuales se asocian:

Tipo I: envejecimiento normal o

progrico, enfermedad de Alzheimer con
cuerpos de Pick, enfermedad de Down,
ELA del Pacfico occidental, algunas variedades de la enfermedad metablico de
enfermedad de Niemann-Pick, y algunas
encefalopatas espongiformes prinicas.

Tipo IL enfermedad de Pick.

Tipo IIL variantes con cuerpos de Pick,

de la parlisis supranuclear progresiva,
la degeneracin cortico-basal y la degeneracin nigro-plido-pontina. Igualmente una entidad denominada como
taupata sistmica mltiple[26].

Por otro lado existen, dentro de estas

entidades, unas que afectan los ncleos

bsales en particular, y cuyas bases

moleculares son un tipo de mutacin, que se
conoce como "repeticin trinucleotdica" o
"mutaciones dinmicas", donde el mecanismo patolgico es bien definido, y se caracteriza por la expansin gnica en triadas
nucleotdicas, lo que genera en las protenas resultantes, tractos proteicos accesorios,
en particular poli-glutamnicos, con actividad patognica. Entidades con este rasgo
son diversas entidades neuropatolgicas con
propensin a afectar el tallo cerebral y en
algunas ocasiones ncleos bsales. Son ejemplos, las ataxias espinocerebelosas como la
de Machado-Joseph-Azorean o la de
Friedreich, la distrofia miotnica de Steinert,
la Corea de Huntington, la enfermedad de
Jacobsen, la atrofia espinobulbar muscular
de Kennedy y la atrofia dentato-rubral-plido-louisiana de Haw-River, e incluso, en
entidades como la esquizofrenia y la enfermedad bipolar, hay reportes, de posible
involucramiento de este fenmeno
patognico. Las enfermedades producidas
por mutaciones dinmicas, como rasgo peculiar, presentan un fenmeno denominado
anticipacin, el cual consiste, en que las
generaciones futuras, cada vez, poseen a ms
temprana edad, la aparicin de la clnica,
lo cual se correlaciona a nivel molecular,
con una mayor expansin trinucleodtica[27, 28].
El total de estas entidades poseen rasgos
patobiolgicos comunes, como:

Mal estructuracin y mal funcionamiento secundario del citoesqueleto. Esto

como resultado, trae daflo en la dinmica organelar y el transporte axonal[29].

Disbalance oxidativo, que hace que haya

oxidacin anmala de componentes celulares, como cidos nucleicos, protenas y lipidos, afectando la estructura y la
funcionalidad neuronal. Igualmente,
metaloides y metales pesados, pueden
desencadenar reacciones de oxidacin.

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como las reacciones tipo Fenton, que favorecen la perpetuacin, de la produccin, de estas especies reactivas, y queda
an inclaro, que sucede con el sistema
sensor de las metalothionenas, que son
las protenas sensor de estas sustancias[30, 31].
Formacin de agregados amiloides
intracelulares y/o extracelulares, lo
cual hace, que se denominen como
"proteinopatas". Cuando es amiloide
intracelular, en las enfermedades por
mutaciones dinmicas, predominan cuerpos de amiloide intranuclear. Los cuerpos intracelulares citoplasmticos son de
variada forma y composicin, en ocasiones siendo especficos para ciertas entidades, y localizndose, en componentes
organelares, incluso preferencialmente.
Ejemplos de stos son, los cuerpos de
Pick que son ricos en una protena denominada Tau, los cuerpos de Lewy que
son ricos en una protena denominada
alfa-sinuclena, los cuerpos de Hirano
que son ricos en actina no muscular, los
cuerpos de Bunina que son ricos en la
protena denominada Cistatina C, los
esferoides ricos en periferina, y los
ovillos neurofibrilares y las placas
neurticas difusas seniles (de ubicacin
extracelular), ambos ricos en la protena
beta-amiloide. Los cuerpos de bunina,
se encuentran regularmente en el sistema endosomal-lisosomal. Otras inclusiones, afectan la glia, como es la corpora
amilcea que se encuentra en el envejecimiento normal y en la enfermedad de
Alzheimer, y las fibras de Rosenthal en
la enfermedad de Alexander, inclusiones
que se encuentran en los astrositos. Existe
una gran variedad de inclusiones
amiloides citoplasmticas, que an no
estn bien definidos en su composicin
y origen, al igual que otros son depsitos solapantes o combinacin, de los ya
mencionados. En ocasiones se puede incluso observar, angiopata amiloide. En

la gnesis del amiloide, existen fenmenos asociados y disparadores, como una

posible disfuncin en la maquinaria de
estructuracin,
dependiente
de
chaperoninas[17, 18, 26, 32].
En la formacin del amiloide, toma trascendental importancia, la actividad de las
enzimas, denominadas transglutaminasas
intracelulares, puesto que hay extracelulares.
Las isoenzimas intracelulares, son de expresin ubicua, y su funcin, es uno de los meeanismos normales de resistencia frente al
estrs celular, porque estabiliza las estructuras proteicas, y juega tambin un rol fisiolgico, al colaborar, en la formacin, de los
cuerpos apoptticos, durante la muerte celular programa. Las transglutaminasas, actan en una reaccin de modificacin
postraduccional gnica (o posbiosntesis
proteica), donde entrecruza, en una forma
dependiente de calcio, residuos aminoacdicos de glutamina y usina, formando puentes
epsilon (gamma-glutamil)lisina, y tambin
puede participar en las reacciones de entrecruzamiento de poliaminas a protenas, por
medio, de la formacin de puentes N, N-bis
(gamma-gluamil) poliamina. Sin embargo,
la actividad transglutaminasa, puede ser
anormal, en la amiloido-gnesis neurodegenerativa, e incluso, podra estar involucrada,
en la formacin de neo-antgenos, que podran, desencadenar, mecanismos de inflamacin autoinmune asociada[33, 34].

Dficit en la maquinaria de ubiquitinizacin y de destruccin proteasmica.

Conlleva a la acumulacin de protenas
anmalas o daadas. Esto perpeta la formacin de amiloide[35].

Disbalance del calcio, con tendencia a

elevacin del calcio intracelular. Es de
radical importancia el papel del glutamato,
como agente neuroexcitatorio[36].

El resultado final es paraptosis, gliosis y

neuroinflamacin local, sta ltima por meUNIVERSITAS MDICA 2006 VOL. 47 N 1

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dio de la co-induccin de las enzimas

inducibles xido-ntrico-sintetasa 2 y la ciclo-oxigenasa isoenzima 2(COX2), donde el
NO fuera de ser directamente daino, es fundamental para la activacin oxidasa de la
COX, y por ende favorece, la generacin de
mediadores lipdicos autoioides proinflamatorios, generndose un crculo vicioso, que
perpeta el proceso[37, 38].
De por s, en muchas de estas entidades,
los genes que se han identificado afectados,
es decir, genopticos, ya sea en forma espordica o familiar, codifican para protenas
involucradas en los distintos procesos celulares mencionados. Este es pues, un
algoritmo comn, a muchas entidades
neurodegenerativas, como ELA[39].
Gentica
Existe un modelo murino de ELA, denominado Mnd (motor neuron degeneration),
donde la afeccin gnica por mutacin causa una degeneracin progresiva de presentacin tarda, que afecta tanto motoneurona
superior como inferior. Hacia 1992, el gen
Mdn fue mapeado en la regin proximal del
cromosoma 8 del genoma del ratn, y dada
la homologa tanto del cromosoma murino
como el humano, se sugiri investigar a fondo un posible locus gnico[40]. Esto origin una plyade de trabajos de investigacin
en la gentica de ELA, que ligaron, un primer gen, al cromosoma 21. Este gen, asoeiado a formas monognicas, se identific en
1993, cuando cientficos del brazo de enfermedades neurolgicas del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de
Norteamrica (NINDS National Institute
of Neurological Disorders and Stroke), y
este gen corresponde al codificante de la
enzima reductora del radical libre
superxido, llamada como superxidodismutasa isoenzima (SODl), y se descubri
inicialmente en algunos casos de formas

familiares, y el mismo ao, posteriormente, tambin, en algunos casos espordicos[41-43].

Los hallazgos genticos en ELA, deben
ser divididos, como para muchas otras entidades, en aquellos que soportan la gnesis
de la enfermedad monognica familiar o espordica, siendo a la fecha slo son 4 genes,
y por otra parte, aquellos que son como tal,
polimorfismos gnicos poblaciones, es decir, mutaciones que generan distintas versiones de un mismo gen, en la especie
humana, fenmeno denominado como
"polialelismo", originando lo que se denomina como variantes allicas, y la carga
gentica relacionada a estos alelos en un
individuo, se denomina haplotipo. Estos
polimorfismos gnicos no generan enfermedad por s solos, son "genes de susceptibilidad", slo la generan si se co-heredan con
otros, que estn implicados en los mismos
procesos biolgicos, o salvo si hay un disparador ambiental muy potente. El haplotipo
puede comportarse como protector o como
factor de riesgo gentico asociado, tanto en
las formas monognicas familiares como espordicas, y esto depende adicionalmente
de si son de patrn de expresin autosmica
dominante o recesiva, ya que si por ejemplo, se hereda un haplotipo de proteccin y
es dominante en su naturaleza, el riesgo de
presentar la entidad, potencialmente se disminuye. Fuera de ello, dada la diversidad
humana, estos haplotipos varan en su potencial de susceptibilidad, de poblacin a
poblacin, de ah, que en los estudios, se
explique en muchas ocasiones, la razn de
resultados contradictorios, porque, no es
generalizable al patrimonio gentico humano[44].
En la tabla I, se mencionan los diferentes tipos de ELA, su loealizacin
cromosmica, el patrn de hereneia, el gen
relacionado, al igual que algunas entidades
relaeionadas.

RUIZ A.L., CLVlJO D., MEJA O.R., Y COLS., BASES BIOLGICAS Y PATOBIOLGICAS HUMANAS DE...

43

Tabla t
Gentica Humana de ELA
Variedad (se respeta,
la nomenclatura
inglesa)
ALSI

MIM

105400

Gen

Localizacin
cromosmica

MIM

Otras entidades
ligadas al gen

SODl

147450

2lq22.1

NEFH

162230

22ql2.2

PRPH

170710

I2ql2-13

DCTNl/
p 150 (GLUED)

601143

2pl3

-Enfermedad de
Motoneurona
inferior
(M1M607641)
-Parlisis espstica
ascendente de
presentacin infantil
(MIM 607225)

ALS2

205100

Alsin

606352

2q33

ALS3

606640

No definido an

No definido an

18q21

ALS4 (neuropata
motora distal
hereditaria con
rasgos piramidales)

602099

Senataxin

608465

15ql5.l-21.1

ALS5

602433

No definido an

No definido an

9q34

ALS6

608030

No definido an

No definido an

16ql2

ALS7

608031

No definido an

No definido an

20ptel

ALS8

608627

No definido an

No definido an

20q 13.33

ALS An no
nomenclada

No definido
an

VAP B/C

605704

20ql3.3

ALS con demencia

fronto-temporal

105550

No definido an

No definido an

9q21-22

ALS con
parkinsonismo y
demencia (ALS del
Pacfico occidental)

105500

No definido an

No definido an

No definido an

ALS juvenil
con demencia

205200

No definido an

No definido an

No definido an

ALS juvenil
primaria

606353

(?)NIE3L1

605778

2q33-regin
cromosmica
1(ALS2CRI)

(?)ILPIP

607333

2q33-regin
cromosmica
2(ALS2CR2)

(?)GRIE1

607334

2q33-regin
cromosmica
3(ALS2CR3)

(?)CARF

607586

2q33-regin
cromosmica
4(ALS2CR8)

ALS ligada X
dominantemente

No definido
an

No definido an

No definido an

No definido an

ALS con atrofia

muscular progresiva

158700

No definido an

No definido an

No definido an

ALS con cuerpos

de poliglucosan

205250

No definido an

No definido an

No definido an

-Ataxia con Apraxia

ocular familiar
(MIM 606002)

* MIM (Mendelian Inheritance McKusick): Atlas de Gentica Humana creado por el Dr. Vctor McKusik en el Instituto John Hopkins.
Vase http//:wu'w.OMIM.gov.org. El nmero corresponde al cdigo asignado en el banco de informacin.
Los signos de interrogacin {?), hacen relacin, a la probabilidad de la asociacin de la entidad con el gen, por confirmar.

UNIVERSITAS MDICA 2006 VOL. 47 N 1

44

A. Genes ligados
Los patrones de herencia mendeliana son
predominantemente autosmicos dominantes, con mucha menor frecuencia las formas
autosmicas recesivas de presentacin juvenil, y rarsimamente, las formas ligada a X
dominantemente, donde se identifica una
presentacin clnica tarda en mujeres, y la
prdida de la transmisin hombre-hombre,
. lo que sugiere este patrn de herencia. Para
ms del 10-20% de las formas familiares se
han identificado una serie de ms de 100
mutaciones afectando los exones 1, 2, 4 y 5
del gen SODl, de presentacin autosmica
dominante. Ms de 90 de las mutaciones
involucran 40 de los 153 aminocidos de la
protena, lo que sugiere la existencia de
manchas calientes ("hot spots") en el gen, y
la mutacin ms comn en ms del 50% es
el intercambio de la valina por alanina en la
posicin 4 (A4V), de la estructura proteica
enzimtica. Las diferentes mutaciones, causan variaciones fenotpicas en la presentacin, y de ah que haya heterogeneidad
familiar. La penetrancia gnica, de este gen
aumenta con la edad, tanto as que el 50%
de los portadores, a la edad promedio de 46
aos presentan la entidad, y hacia los 70 aos,
el 90%. Las formas juveniles, que para ELA,
por definicin se considera que comienzan
por debajo de los 25 aos, generalmente
son autosmicas recesivas, o raramente
autosmicas dominantes, en este ltimo caso
correspondiendo en la clasificacin general
a ALS4. Las formas autosmicas recesivas,
dado el 100% de su penetrancia son siempre
de presentacin temprana.
Existe una clasificacin para las formas
recesivas de ELA, donde la tipo I corresponde en la clasificacin general a ALS5; la tipo
II corresponde a un tipo especial de dao
preferencial de motoneurona inferior, que se
ha denominado como paraplejia espstica
familiar, y cuyo gen no ha sido an encontrado; y la tipo III corresponde en la clasifi-

cacin general a ALS2. La tipo I es la ms

difundida en el mundo, mientras que las tipo
II y III, son de alta incidencia en el cercano
oriente, en pases como Tunisia. Pakistn,
Kuwait y Arabia Saudita, y algunas familias
alemanas migrantes de estos linajes.
Las formas espordicas constituyen el 8090% de esta entidad, y su gentica est ligada, en particular a haplotipos de riesgo en
un 38-85%, y en algunos pocos casos a mutaciones de SODl[45-47].
Estas formas espordicas, han sido
correlacionadas con excitotoxicidad
mediada por glutamato, e incluso con
autoinmunidad, en la cual el autoantgeno
es una potencial isoforma del canal calcio
voltage-dependiente tipo L y P, de expresin tejido especfica motoneuronal, an no
bien definido. Otros blancos autoinmunes
son los sulftidos y los ganglisidos
AGMI, GMl y GDlb, dirigidos al motivo
sulfoglucoronil-paraglobsido, en los dos
ltimos. A favor de la causa autoinmune,
se ha encontrado una alta expresin de
ciertos haplotipos de los antgenos de
histocompatibilidad clase (HLA), en poblaciones afectadas, soportando una base
autoinmune, como disparador, o como evento colateral y perpetuador, durante la historia natural de la enfermedad[48-50].
La forma espordica relacionada con
excitotoxicidad mediada por glutamato corresponde a la ELA del Pacfico occidental,
donde el anlisis gentico, ha mostrado una
gran complejidad, ya que en algunos casos
se detecta herencia autosmica recesiva,
y en otros autosmica dominante de
penetrancia completa en hombres y 50%
de penetrancia en mujeres, con genes de
susceptibilidad, como SODl y Tau, y por
otro lado un factor cultural se postula
importantsimo, y es la ingesta alimentaria
y medicinal, del vegetal Cycas circinalis,
que contiene un txico, que corresponde a

RUIZ AX.. CLAVIJO D., MEJA O.R., Y COLS., BASES BIOLGICAS Y PATOBIOLGICAS HUMANAS DE...

45

la molcula beta-N-metilamino-L-alanina,
que es un falso neurotransmisor, un vido
competidor agonista, por el receptor de
glutamato ionotrpico tipo NDMA(N-metilD-aspartato)[51, 52].
B. Polimorfismos gnicos en genes
de susceptibilidad
Se han encontrado polimorfismos gnicos
de:

La apolipoprotena E (Apo E), la cual ya

se haba encontrado relacionada a enfermedad de Alzheimer espordica. Tal asociacin, en algunos estudios no existe.
La protena SMN, que es codificada por
el gen que se afecta en la atrofia espinal
muscular. Se encuentra que haplotipos,
en que los individuos produce menor
cantidad de esta protena, tienen
incrementada la susceptibilidad.

La protena Cistatin C, es un inhibidor

de las hidrolasas acidas lisosomales, de
la familia de la Cistatina tipo IL que pertenece a la familia de las cistatinas
(inhibidores de las cistena-proteasas).
Como se haba comentado anteriormente, se encuentra formando parte del
amiloide llamado cuerpos de Bunina,
presenta polimorfismos gnicos, que generan haplotipos pro-amiloidognicos,
pero an, no hay certeza total de esto.
Curiosamente, la genopata del gen
codificante de la Cistatin C, es causante
de la amiloidosis cerebro-arterial tipo islands, y es un gen de susceptibilidad
para enfermedad de Alzheimer.

El factor de crecimiento vascularendotelial A (VEGFA), presenta

haplotipos que pueden llevar a una
baja produccin del factor, y por
consecuente, hay susceptibilidad a
muerte neuronal[44, 52-56].

C. Otros defectos
Kawahara y cois, han encontrado defectos
en el proceso, denominado "Editamiento del
mARN (cido desoxi-ribonucleico mensajero)", proceso en el cual se puede cambiar
el cdigo codnico en el ARN mensajero,
cambiando nucletidos, por diversos mecanismos, tanto enzimticos, como no
enzimticos. Este defecto, se ha encontrado
que afecta el editamiento del mRNA del
GluR2 (receptor metabotrpico para
glutamato 2) [57].
Fisiopatologa celular y molecular
A. Papel de la SODl
SODl es miembro de la superfamilia de la
xido-reductasas, y posee dos familiares cercanos, que son S0D2 y S0D3. Todas ellas
catalizan la neutralizacin del radical libre
superxido, con los productos finales
perxido de hidrgeno (H2O2), y oxgeno
molecular. En sus ncleos catalticos poseen
metaloides o metales, coordinados con residuos de histidina. SODl es intracelular, de
expresin ubicua, y su centro cataltico posee cobre y zinc; S0D2 es mitocondrial, y su
centro cataltico posee manganeso; y S0D3
es extracelular, siendo producida y secretada
preferencialmente por el hgado hacia los
tejidos, como un reactante de fase aguda,
durante fases de estrs inflamatorio agudo,
hacia plasma sanguneo, y en su centro
cataltico, posee cobre y zinc. S0D3 se encuentra unida a proteinglicanos ricos en
heparn sulfato, de la matriz extracelular.
Estas enzimas poseen, inhibidores naturales
fisiolgicos, como el metabolito 2-methoxiestradiol, a partir del catabolismo de los
estrgenos. La SODl es propia de los
eucariotas, y curiosamente se ha encontrado
en un procariota, el Photobacterium
leioghanthi, tomado segn parece del pez
pony, con el que esta bacteria vive en estrecha relacin simbitica.

UNIVERSITAS MDICA 2006 VOL. 47 N 1

46
La entrada del
tura de las SODl
metalo-chaperona,
chaperone for Cu,

cubre, deritro de la estrucy S0D3, depende de una

denominada CCS (copper
Zn Superoxide dismtitase).

El superxido, al igual que todos los radicales libres, poseen funciones fisiolgicas,
a concentraciones fisiolgicas y tiempo de
vida media fisiolgica, pero su sobreproduccin o el dficit de su inactivacin, conlleva a su potencial "xido-ptico". Por
ejemplo, muchos factores de transcripcin
gnica, son regulados por actividad xidoreductiva, y por ende, el superxido, ha
mostrado capacidad de regular expresin
gnica.
Las reacciones que normalmente
catalizan estas enzimas son de reductasa,
pero tambin poseen la capacidad de ser
peroxidasas, lo que finalmente puede
desfuncionalizar a la propia enzima a nivel
de su dominio cataltico.
Los posibles mecanismos que explican
la disfuncin de SODl en ELA, son:

posible
toxicidad
(cupropata?),

del

cobre

prdida de la funcin superxidodismutasa,

conservacin e hiperfuncin de la actividad peroxidasa,

generacin de peroxinitrito, por la

reactividad entre NO y superxido. ste
puede activar a C0X2.

Desestabilizacin de la protena, con la

consecuente formacin de complejos y
depsito de la misma, formndose
amiloide.

Hasta ahora, el nico punto de acuerdo;

es que la toxicidad mediada por la SODI, no
es debida a una prdida de funcin, sino, a

un aumento de las propiedades de la enzima. Siendo la expresin de la SODI ubicua,

es inquietante llegar a saber el por qu de
la selectividad de esta atrofia neuronal?, por
qu las fibras motoras y no las sensitivas son
afectadas?, cul es el mecanismo por el cual
la SODl lleva la degeneracin de las
motoneuronas?
Una de las hiptesis, es que la toxicidad
de la SODl mutante, puede tener como blanco las clulas no neuronales adyacentes, pero
estudios han evidenciado que la accin de
la enzima mutante solamente sobre los
astrocitos, es insuficiente para causar la enfermedad; sin embargo, hay evidencia que
la toxicidad de la SODl mutante no es autnoma de las clulas neuronales, esto quiere
decir que se requiere la alteracin, tanto de
las motoneuronas como de la glia. De esta
manera, unas motoneuronas normales rodeadas por clulas no neuronales, expresando
el gen mutante adquieren depsitos
intraneuronales, indicando que las clulas
mutantes les han transferido el dao, demostrando as, que el ambiente glial, que rodea
a las motoneuronas, es importante en la enfermedad.
El descubrimiento de las mutaciones de
SODl ha llevado a pensar que existe una
bioqumica aberrante de los sitios activos
del cobre y el zinc, recordemos que la SODl
requiere de cobre para su actividad xidoreductasa, en una forma tal, que. cuando el
cobre del ncleo cataltico est reducido, la
enzima posee actividad dismutasa, mientras
que cuando est oxidado, posee actividad
peroxidasa. Lo anterior es importante, porque parece que cuando hay SODl mutante,
la actividad de la enzima, se despliega sobre
sustratos, normalmente no blanco, tales como
el peroxinitrito y el H2O2. El peroxinitrito,
puede nitrosilar, residuos aminoacdicos
tirosina de muchas protenas, entre ellas
SODl, causando inhibicin de la actividad
dismutasa. El otro sustrato, es el H2O2, que
es el producto final normal de la actividad

RUIZ A.L., CLAVIJO D., MEJA O.R.. Y COLS., BASES BIOLGICAS Y PATOBIOLGICAS HUMANAS DE...

47

peroxidasa de SODl, que corresponde a la

forma oxidada de la enzima, pero si H2O2
errneamente es tomado como sustrato,
por la forma reducida de la enzima, se
pueden producir radicales libres hidroxilo[39, 58-60].
B. Rol del citoesqueteto y det transporte
vesicular, y organelar
Los genes codificantes de la dinactina 1, de
la alsina, de la periferina, el neurofilamento
pesado, y la VAPB/C (protena asociada al
transporte vesicular, tipos B y C), estn afectados, como genes primaros, en formas EELA.

Por otro lado, la alsina, es una protena,

que codifica para un factor intercambiador
de nucletidos de guanina, que es especfico para la protena G monomrica Rab5.
Rab5 es fundamental para la dinmica
endosomal, y por ende para el trfico
vesicular, lo que hace entender que un dao
gnico en alsina, genera disfuncin
motoneuronal.
En el caso del neurofilamento pesado y
la periferina, las mutaciones, le confieren
capacidad amiloidognica, lo que puede
disparar la apoptosis[61-71].
C. Neuro-exeito-toxicidad

Existe en las clulas eueariotas un conjunto de protenas denominado Complejo

dinactina, que est compuesto of 10 distintos polipptidos de 150 (dinactina 1), 135,
62, 50 (dinactina 2/dinamitina), 45, 42, 37,
32, 27, y 24 kDa (kilodaltons), con una masa
combinada de 10 Mda (megadaltons). Este
complejo es requerido para el movimiento
organelar, dirigido por la protena motor,
conocida como dinena citoplasmtica, a travs del citoesqueleto microtubular, acoplando la dinena al citoesqueleto microtubular.
Esto es clave en el mecanismo de transporte
axonal de vesculas y organelos.
Un encuentro llamativo al respecto de
esto, es que la Huntingtonina (protena codificada por el gen involucrado en la Corea
de Huntington) y la protena H API (protena asociada a la Huntingtonina 1), forman
un complejo con dinactina 1, y este complejo especficamente aumenta el transporte del
factor de crecimiento denominado factor
neurotrfico derivado del cerebro (BDNF),
a lo largo del citoesqueleto microtubular.
BDNF, es regulado finamente, por un factor
de transcripcin, denominado CARF
(calcium response factor), el cual es codificado, por uno de los genes, que probablemente, por mutacin hipofuncionante, se
asocia a la ELA juvenil primaria (vase ta:
bla).

Los pacientes con ELA tienen niveles muy

altos de glutamato a nivel srico y en el fluido espinal. Se ha implicado en la muerte
neuronal, la excitotoxicidad mediada por
glutamato y la elevacin del calcio
intracelular, dependiente de los receptores
de glutamato permeables a calcio, es decir,
los NMDA. En las motoneuronas, normalmente, el exceso de glutamato es absorbido
de la hendidura sinptica, por el transportador glial de glutamato SCLI A2/EAAT2b
(acarreador de solutos-familia 1-miembro 2),
y as se previene la excitotoxieidad. La
neuro-excito-toxicidad genera apoptosis, en
una forma dependiente del receptor de muerte Fas, quien regula la expresin y la actividad del xido ntrico (NO), a travs de la
NO-sintetasa isoenzima neuronal[72-75].

Factores medioambientales:
multifactorialidad
Se han estudiado factores ambientales tales
como la exposicin a txicos como metales
pesados, metaloides, incluyendo elementos
traza (setenio, calcio, manganeso, magnesio,
mercurio, plomo, cobre y cromo); cigarrillo;
agroqumicos; solventes y otros qumicos
voltiles; radiacin y campos elctricos/electromagnticos; agentes infecciosos, incluUNIVERSITAS MDICA 2006 VOL. 47 N" 1

48

sive lo relacionado a contacto con animales

domsticos; deficiencia dietaria de
antioxidantes y ciertos oligoelementos; desempeo laboral y esfuerzo fsico, en especial las industrias de cueros y textiles, y lo
relacionado a trauma recurrente laboral por
factor vibratorio, como es el manejo de martillos neumticos). Todos los resultados
muestran insuficiente evidencia, para implicar estos factores en ELA[52, 72-83].
Quizs uno de los pocos factores ambientales, es observado en el ELA del Pacfico
occidental donde se sugiere, que los siguientes eventos son claves:

El consumo alimentario y medicinal de

la planta neurotxica Cycas circinalis,
que ha sido usada por la gente de la etnia
Chamorro, en especial, despus de la
americanizacin, posterior a la Segunda
Guerra Mundial[51, 84].
Altos niveles ambientales de aluminio,
y variaciones en el nivel de calcio y
magnesio. Hay teoras que sustentan que
el bajo calcio y magnesio dietario en
agua y vegetales, genera hiperparatiroidismo, con incremento consecuente en
la absorcin intestinal de metales txicos junto con el calcio. A favor de ello
est el hallazgo de depsitos de silicon
aluminio-calcio en el amiloide
neurofibrilar, en neuronas de las personas afectadas[85, 86].

La radiacin nuclear que origin durante el uso de bombas nucleares durante la

Segunda Guerra Mundial, e igualmente
las pruebas atmicas que se han llevado
a cabo despus de ello[87].

El factor gentico idiosincrtico, donde

se han encontrado genes asociados como
SODl y Tau. SODl aqu se comporta en
algunos casos como gen ligado
monognico, y otros casos, como gen de
susceptibilidad[88, 89].

Actualmente, hay controversia sobre el

papel ambiental, en Estados Unidos de
Norteamrica, por dos causas:

Los hallazgos epidemiolgicos provenientes, de investigaciones clnicas, del

Departamento de Veteranos de Guerra de
los Estados Unidos de Norteamrica,
muestran con respecto a militares que
estuvieron en la guerra del Golfo Prsico, que ellos tienen el doble de probabilidad, de presentar SELA, con respecto a
la poblacin general.

La alta frecuencia de SELA en las proximidades de la base area Kelly, en el condado de Bexar, en el estado de Texas, en
Estados Unidos de Norteamrica.

Esto ha desencadenado una lucha legal

importante, pero por otro lado, estudios cientficos y epidemiolgicos, que esperamos
den frutos, tanto cientficos como legislativos, a nivel mundial[7, 90, 91].

Farmacotoga y terapia experimentales

En esta revisin, slo nos dirigiremos a la
terapia celular y molecular, de ELA. Lo primero a mencionarse, es que no hay an cura
posible, dado el defecto. Los frmacos en
estudio, estn dirigidos a frenar la historia
natural. La FDA (Administracin de Drogas
y Alimentos de los Estados Unidos de
Norteamrica), ha aprobado el frmaco
riluzole (Rilutek), el cual dcrmenta la liberacin de glutamato. Riluzole prolonga
la supervivencia varios meses, en especial
en aquellos con dificultades de deglucin,
y tambin prolonga el tiempo de no necesidad de soporte ventilatorio mecnico. Existe un derivado en estudio, llamado R(+)
Pramipexole.
Experimentalmente, se encuentran en
estudio:

RUIZ A.L., CLAVIJO D., MEJA O.R., Y COLS., BASES BIOLGICAS Y PATOBIOLGICAS HUMANAS DE...

49

El fenilbutirato de sodio (NaPB), se

encuentra en Fase II de estudio
farmacolgico clnico, y su mecanismo
de accin, se cree es promover la expresin de genes de supervivencia.
El cido valproico est en fase de estudio farmacolgico clnico III, dado que
en las motoneuronas, inhibe las histonadesacetilasas, que reprimen la expresin
gnica normalmente. Este frmaco tambin tiene actividad neuroprotectora. La
actividad del valproato, va de la mano,
del aumento de la expresin del gen
SMN.
La neuroinflamacin es dependiente del
Factor de Necrosis Tumoral Alfa, y de ah,
que el uso de moduladores de esta respuesta como la talidomida, estn en fase
Ilb/nil.
El uso de antioxidantes, en particular de
Coenzima QIO (Ubiquinona), est en fase

n.

El arimoclomol, es un inductor de
chaperoninas, o tambin denominadas,
protenas del choque trmico. Su mecanismo de accin no es conocido perfectamente an. Se encuentra en fase II.

Promotores de la recuperacin neural,

como la Citicolina, que es un precursor
de fosfolpidos, y el ganglisido GMl.
Antioxidantes como el 21-aminoesteroide no glucocorticoide Tirizalad,
Probucol, el complejo vitamnico E,
NAC(N-acetil-cistena), Pergorgoteina,
Azelastine, idegenone (derivado de la
ubiquinona) y el barredor de radicales
libres Ebselen, entre otros.
Antioxidantes que actan por inhibicin
directa de la Calmodulina como W-7,
amitriptilina, trifluoperazina, chlorpromazina, dibucana,
prenylamina,
calmidazolium, y el compuesto 48/80.
Queladores de metales y metaloides,
como el Desferroxiamina, Clioquinol,
Penicilamina, Edetato Calcico Disdico
(EDTA) y su derivado Desrazoxane
(ECRF-187), Trientina, Demercaprol y
Succmero. Aqu, tambin es importante, mencionar el posible uso de altas dosis de zinc, que han demostrado,
interferir, con la absorcin del cobre.
Anticonvulsivantes como el Gabapentin
y Clomethiazole.

Igualmente, por suposicin hipottica y

terica, en farmacologa y teraputica, en
neurodegeneracin y neuroproteccin, se
han estudiado diversas molculas, tanto por
medio de experimentacin animal, como por
experimentacin para encontrar su eficacia
clnica, con una variada gama de resultados.
Algunos de ellos son:

Bloqueadores de los receptores de

Glutamato como Selfotel (CGSI9755),
Aptiganel, Dextrofan, Dextrometorfn,
Sulfato de Magnesio, NPS1506,
Remacemide, Licostinel (ACEA1021)
Cerestat (CNSI102), GV 150526,
YM872,
MPQX
(ZK-200775),
Memantin, Ifenprodil y Elidopril.

Bloqueadores de canales calcio-dependientes, como la Nimodipina, Lifarizina,

y Flunarizina.

Factores de crecimiento recombinantes

humanos, como el Trofermin, que es un
agonista para receptores de la familia
de los factores de crecimiento fibroblsticos. Cabe mencionar el papel neuroprotector motoneuronal de BDNF y de
VEGFA, con potencial, en este campo.

Moduladores de la produccin de NO,

como el Lubeluzole, o inhibidores de las
NO-sintetasas como la L-nitro-arginina.

UNIVERSITAS MDICA 2006 VOL. 47 N I

50

Inhibidores apoptosis, tales como la

Minociclina, e inhibidores especficos de
caspasas, como zVAD-fmk(N-bezil-oxicarbonil-valina-aspartato-fluro-metilcetona).
Inhibidores de enzimas CDK como el
Flavopiridol.
Inhibidores de transglutaminasas
intracelulares, potencialmente tambin,
el desarrollo de enzimas degradantes de
amiloide.
Inhibidores de amiloidognesis como las
rifamicinas y tetraciclinas (incluyendo
la Minociclina).
Inhibidores de la actividad peroxidasa
de SODl.
Inmunizacin pasiva frente a componentes amiloides.
Antiinflamatrios como los AINES
(antiinflamatorios no esteroideos),
anticuerpos monoclonales bloqueadores
de citoquina proinflamatorias, receptores para stas y de molculas de adhesin celular como ICAMI (Enlimomab),
y derivados de la Talidomida como
Lenalidomide (CC-5013) y CC-4047.
Potenciadores de generacin de ATP no
mitocondrial: creatina.

Potenciadores de la fosforilacin
oxidativa, como el dicloroacetato.
Muchos de estos frmacos, se conocen
particularmente, por ser neuroprotectores,
en el campo de investigacin experimental del accidente cerebrovascular, donde
fisiopatolgicamente, entidad que en muchos de sus fenmenos, muestra vas finales,
con la neurodegeneracin. La farmacologa
y teraputica futura, identificar, qu rasgos
fisiopatolgicos, ya sea por su idiosincrasia
gentica o multifactorial, son ms evidentes
y contundentes, en cada paciente, y determinar el monofrmaco o la combinacin
polifrmaco adecuada, inclusive teniendo en
cuenta, parmetros como la idiosincrasia
farmacodinmica
(metabolismo
de
frmacos). Finalmente, no podemos, dejar en
el tintero, el desarrollo de la futura teraputica, con clulas madre, y su diferenciacin
dirigida hacia motoneuronas[92-99].

Conclusin
La ELA es un fascinante ejemplo de enfermedad humana, donde factores genticos y
ambientales, coexisten. Es interesante cmo
en ella, los diversos campos de la patologa
contempornea, como son los radicales libres, la inflamacin, la amiloidosis, la
apoptosis convergen. El entendimiento de
la biologa y patobiologa de esta entidad,
da luces sobre el funcionamiento normal y
anormal de las clulas neuronales.

RUIZ A.L., CLAVIJO D., MEJIA O.R., Y COLS., BASES BIOLGICAS Y PATOBIOLGICAS HUMANAS DE...

51

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