ETAPA de PREFORMULACIN

en la
l elaboracin
l b
i de
d medicamentos
di
t

1.-- Concepto y Objetivos

1.
2.- Aspectos a tener en cuenta en la etapa
2
2.de preformulacin
3.-- Caractersticas fsico
3.
fsico--qumicas
4.-- Caractersticas biofarmacuticas
4.
Tecnologa Farmacutica I - Tema 17 - B. Calvo
b.calvo@ehu.es

1.-- Concepto de preformulacin

1.
- Caracterizacin de las propiedades fsicofsico- qumicas y
biofarmacuticas del frmaco y el estudio de la influencia
que tienen sobre ellas los excipientes y el proceso
tecnolgico, con el objetivo de generar informacin til para
la formulacin en el desarrollo de una forma de dosificacin
estable y biodisponible .
Frmaco + excipientes
Proceso tecnolgico

Medicamento

2.- Aspectos
2.p
previos
p
a tener en
cuenta en la etapa de preformulacin
Aspectos previos
Propiedades farmacodinmicas
Caractersticas
C
i
d
de llos enfermos
f

Caractersticas biofarmacuticas
Caractersticas fsicofsico-qumicas y
farmacotcnicas

2.- Aspectos previos a tener en

2.cuenta en la etapa de preformulacin
Propiedades farmacodinmicas

Finalidad teraputica: agudo crnico

Efectos txicos
Reacciones adversas
D i
Dosis
Frecuencia de administracin
Caractersticas farmacocinticas

Caractersticas de los enfermos diana

Aceptacin y comodidad del medicamento
Coste del medicamento

3.-- Caractersticas fsico

3.
fsico--qumicas
3.1.- Propiedades organolpticas
3.1.3.2.-- Tamao y forma de partcula
3.2.
3 3 - Cristalinidad y polimorfismo
3.3.
3.4.-- Punto de fusin
3.4.
3 5 - Pureza
3.5.3.5.
P
3.6.--Solubilidad
3.6.
3.7.-- Velocidad de disolucin
3.7.
3.8.--Fluidez
3.8.
3.9.--Estabilidad
3.9.
3 10 -Compatibilidad
3.10.3.10.
C mp tibilid d con
n excipientes
x ipi nt s

3 - Caractersticas
3.3.
C
t sti s fsi
fsico-qumicas
fsicomi s
3.1.--Propiedades organolpticas
3.1.
- Reacciones de oxidacin: alteracin del color
- Crecimiento del tamao cristalino del polvo:
cambios microscpicos
- Degradacin qumica o microbiolgica

3 2 - Tamao
3.2.3.2.
T m y forma
f m de
d partcula
p t l
Forma: acicular, esfrica, laminar, cristalina
(anlisis microscpico)
Anlisis granulomtrico
- Influencia del tamao de partcula:
-

Caracteres organolpticos
Uniformidad de contenido
Estabilidad fsica y qumica
Propiedades reolgicas
Velocidad de disolucin (ec
(ec Noyes
Noyes--Whitney
Whitney))
Velocidad de absorcin

3 3 - Cristalinidad
3.3.3.3.
C ist linid d y p
polimorfismo
lim fism
Ej.
Ej Fenobarbital

11 polimorfos

Diferencias:

Solubilidad
Estabilidad
P fusin
Densidad
Flujo
Compresibilidad

T
Transformacin
f
i en la
l forma
f
ms
estable
t bl
Diferente BD Palmitato de cloranfenicol
Polimorfo I (+ estable
estable, > P
P fus
fus,, < BD)
Polimorfo II ( < estable, < P fus,
fus, >BD)

Tcnicas analticas para detectar

polimorfismo

Tcnicas microscpicas
Anlisis trmico:
Calorimetra
C l i t dif
diferencial
i ld
de b
barrido
id (DSC)
-Termogravimetra
g

Difraccin de RX

Anlisis de polimorfismo
Calorimetra diferencial de barrido (DSC)

Prednisolona
((1)) Forma I, anhidra
(2) Hidrato de forma I
(3) Forma II

Anlisis de Polimorfismo
f
Difraccin RX

3.4.-- Punto de Fusin

3.4.

Tcnicas
- M
Mtodo del capilar
p
- Microscopa de platina caliente
- Calorimetra diferencial de
barrido (DSC)

3.5.-- Pureza
3.5.
Tipos de impurezas
Impurezas inorgnicas:
cloruros, sulfatos, fosfatos, metales pesados,..

Contenido en agua
Residuos de disolventes
Productos relacionados con el p.a.
p.a.::
Intermedios de sntesis
Sustancias que proceden de extraccin no selectiva
Productos de degradacin

3.5.-- Pureza
3.5.
Tcnicas determinacin pureza
Punto de fusin
DSC (Calorimetra diferencial de barrido)
Cromatografa
Estudio toxicolgico de las impurezas

3.6.-- Solubilidad
3.6.
Implicaciones Tecnolgicas
Preparacin de disoluciones
Implicaciones biofarmacuticas
BD, Efecto teraputico
Problemas en preparac.
preparac. de disoluciones y en absorcin
si S < 1 %
pH: 11-7 37 C

Ecuac.. NoyesEcuac
Noyes
y -Whitney
Whitney:
y: Relac
Relac.. Solub
Solub.. Veloc disol.
disol.

3.6.-- Solubilidad
3.6.
Factores que influyen en la solubilidad

pH
Polimorfismo
Estado de Hidratacin
Tamao de partcula

Estudios relacionados con la Solubilidad

Determinacin
D
t
i
i d
dell pKa
K
Influencia de la Temperatura
Perfil
P fil d
de Solubilidad
l bilid d pH
H
Coeficiente de reparto
Mecanismos de Solubilizacin

Velocidad de disolucin

Estudios relacionados con la Solubilidad

Determinacin del pKa

Frmacos cidos y bases dbiles
Relacin pHpH-pKa Grado de ionizacin
pH = pK
p
p + log (

E HendersonEc.
Henderson
H d
-Hasselbach
H
lb h

Estudios relacionados con la Solubilidad

Influencia de la Temperatura
Relacin T
T--Solubilidad
Para f
fijar
j las condiciones de almacenamiento

Perfil de Solubilidad pH
Acidos
d y bases dbiles
d l Solubil.
Solubil
l l. Total=
l SAH+SA-

Coeficiente de reparto
Indica la lipofilia del compuesto
Capacidad de absorcin a travs de membranas

Mtodos de Solubilizacin
Velocidad de disolucin

Coeficiente de reparto
p
(P)
( ):

Conc fase oleosa/agua

g

pH > pKa bases (pH 2 unidades mayor)

pH
H < pKa
K cidos
id ((pH
H 2 unidades
id d menor))

- Fase oleosa:
oleosa octanol
octanol,, cloroformo, hexano,
- Determinacin para el p.a. no disociado
- Relacin entre P y velocidad de absorcin
Frmaco disuelto en agua + fase orgnica agitar 30 min

P = (C

acuosa inicial-

Cacuosa final) / Cacuosa final

RELACIN COEFICIENTE DE REPARTO - ABSORCIN

Absorcin de barbitricos en colon de rata y coeficiente

de reparto cloroformo/agua

BARBITRICO

% ABSORBIDO

COEFICIENTE DE
REPARTO
CLOROFORMO/AGUA

Barbital

12 2

0,7

Aprobarbital

172

4,0

Fenobarbital

203

48
4,8

Ciclobarbital

243

18,0

Pentobarbital

302

23,0

Secobarbital

403

50,7

Hexetal

443

>100

3.7.-- Velocidad de disolucin intrnseca

3.7.
ddQ
k . A.(Cs C )
dt
Ecuac. de Noyes-Whitney

Equipo de velocidad de
disolucin intrnseca

dQ/dt: velocidad de disolucin del frmaco

K: cte de velocidad de disolucin
A: superficie del cristal
Cs: concentracin a saturacin o solubilidad
C: conc. de frmaco disuelto

Mtodo del disco rotatorio

p
de 0,5
, cm2
-Disco compacto
-Recubierto por una cara
-900 mL, 37 C, paletas, 50 rpm

3.8.-- Fluidez
3.8.
Analizar influencia en el flujo de los distintos
excipientes de la formulacin
Seleccin del flujo correcto en la formulacin

Factores q
que influyen
y en
las propiedades de flujo

Parmetros para
medir fluidez

Tamao de partcula

Densidad
Forma
Cargas electrostticas
Humedad adsorbida

Mtodos angulares: Angulo de reposo ()

Mtodos de compresin: Indice de Compresibilidad (IC), IH

3.9.-- Estabilidad
3.9.
Frmaco, frmaco
frmaco--excipientes, materiales de
acondicionamiento
Estabilidad qumica en disolucin
Estabilidad en estado slido
Estabilidad fsica
Estabilidad microbiolgica

3 10 -Compatibilidad con excipientes

3.10.3.10.
F
Funciones
i
d
de llos excipientes
i i t
- Facilitar la administracin del frmaco
- Proteger el frmaco de la degradacin
- Promover
P
la
l liberacin
lib
i y biodisponibilidad
bi di
ibilid d del
d l p.a.
OBJETIVO
S l
Seleccionar
i
llos excipientes
i i
adecuados
d
d para lla f.f.
ff
Detectar en corto tiempo,
D
mp , posibles
p
interacciones f
fsicas y/
y/o
qumicas entre p.a. y excipientes y entre p.a. y otros elementos
que intervienen en la elaboracin de la forma farmacutica

3.10.--Compatibilidad con excipientes

3.10.
Caractersticas del p.a.
Aminas primarias

Evitar mezclar con:

Mono o disacridos (lactosa o sacarosa)

Reacciones aminoamino-aldehdo amino
amino-- acetal
(Reaccin de Maillard
Maillard))

Aldehdo

Grupos
p amino

Ester o Lactona

Excipientes que crean un medio bsico

Hidrolizable

Excipientes hidratados
Excipientes higroscpicos

Handbook of Pharmaceutical Excipients

Excipientes ms problemticos: conservantes, antioxidantes,
viscosizantes, colorantes

Ejemplos de
Incompatibilidad con excipientes
Parabenos
Parabenos, cido srbico y sales de amonio cuaternario:
Forman complejos con polisorbato 80. polietilenglicoles,
MEC, PVP y gelatina
Bisulfito sdico: /antioxidante) se fija con dobles
enlaces y reacciona con aldehdos y cetonas
cido ascrbico: Interacciona con aminas primarias
formando bases de Schiff
Impurezas de algunos excipientes

3.10.--Compatibilidad con excipientes

3.10.
Tcnicas analticas para
detectar incompatibilidades
Anlisis trmico: DSC ((el ms utilizado y
ms rpido). Modificacin en los picos.
HPLC y Cromatografa en capa fina
Difraccin de rayos X
Espectroscopa
Es
t s
de
d IR

3.10.--Compatibilidad con excipientes

3.10.
Metodologa estudios de compatibilidad
Mezclas binarias 1:1
Proporciones reales
ej. Estearato magnsico

- Mezclas pulverulentas de p.a. y excipientes

H.R. Y T
T constantes

- Mezclas compactadas o granuladas

H.R. Y T constantes
- Soluciones o suspensiones acuosas de p.a.
p a -excipiente
Condiciones aceleradas

Calorimetra Diferencial de Barrido

(DSC)

Las propiedades trmicas de una mezcla fsica es la suma de las

propiedades de los componentes individuales Si interaccin
Cambios en el termograma (variacin de los picos)

Compatibilidad con excipientes

DSC

Citalopram bromhidrato, Avicel PH102 y

Citalopram bromhidrato:Avicel PH102 Mezcla (1:1)

Compatibilidad con excipientes

DSC
DSC

T= 0

T= 8 meses
T ambiente

Citalopram bromhidrato:Avicel PH102 Mezcla (1:1)

Protocolo para la realizacin de un anlisis trmico y

determinacin de una posible interaccin frmaco-excipiente

DSC:Calorimetra diferencial de barrido

CCF: Cromatografa en capa fina

HPLC:Cromatografa lquida

Si cambios trmicos no muy aparentes

C fi
Confirmar
lla iincompatibilidad
tibilid d con cromatografa
t
f en
capa fina (CCF)

4.-- Caractersticas biofarmacuticas

4.
4.1.Biodisponibilidad
4.2.Caractersticas fisiolgicas de la va de adm.
adm.
4.3.Factores limitantes de la absorcin
4.4.Factores de la formulacin que influyen en la
di l i
disolucin
4 5 Ensayos de velocidad de disolucin
4.5.Ensayos
4.6.Correlaciones
.6. rr ac n in
n vitrovitro
tr -inn vivo

4.-- Caractersticas biofarmacuticas

4.
4.1.-- Influencia de la formulacin en la biodisponibilidad
4.1.

C (ng/mL)
( g
)

T (h)
Niveles plasmticos tras la administracin oral de dos formulaciones
A: tmax ; Cmax ; AUC ; Biodisponibilidad

4.-- Caractersticas biofarmacuticas

4.
4.2.Caractersticas fisiolgicas de la va de adm.
adm.
Excipientes y Formulacin segn va de admon
-Adaptarse
Ad
a llos requerimientos
i i
fi
fisiolgicos
i l i
- Posibilidad de regular la biodisponibilidad

4.-- Caractersticas biofarmacuticas

4.
4.3. Factores limitantes de la absorcin
Fco. en forma de
dosificacin
DISGREGACIN

Partculas slidas en
suspensin
DISOLUCIN

F
Frmaco
disuelto
di l
ABSORCIN

Frmaco en sangre

Frmaco en el
organismo

4.-- Caractersticas biofarmacuticas

4.
4.4.
4 4 Factores de la formulacin que influyen
en la disolucin
Excipientes Solubilidad Absorcin
Absorcin
BD
Disgregantes tmax
Celulosa, almidn

Velocidad disolucin y absorcin

Biodisponibilidad

Lubricantes tmax
Talco, estearato

Velocidad disolucin y absorcin

Biodisponibilidad

Interacciones excipientesexcipientes-frmaco Solubilidad

4.4. Factores de la formulacin que

q
influyen en la disolucin
Excipientes bsicos (NaCO3H)
+ p.a. cidos (AAS)

Solubilidad

Tetraciclinas

Complejos insolubles

+ excipientes
i i
clcicos
l i

Velocidad
de disolucin

4.-- Caractersticas biofarmacuticas

4.
4.5. Ensayos de velocidad de disolucin

Condiciones de ensayo
Tipo de recipiente: Vaso
Medio de disolucin: acuoso (Vol
(Vol900 mL
mL))
- Soluciones:
S l i
HCl
- Soluciones amortiguadoras (pH: 1 a 7,4)
- Adicin de enzimas, tensioactivos,...
tensioactivos,...
Temperatura:: 37 C
Temperatura
C

Formulaciones tpicas: 32 C

Dispositivos de agitacin: Cestillos o Paletas

Velocidad de giro:
giro: 25 150 rpm

4.5.
4 5 Ensayos de velocidad de disolucin

Mtodos de Farmacopea
- Cestillo (aparato 1 USP)
- Paletas (aparato 2 USP)
- Cilindro p
para preparados
p p
transdrmicos
- Aparatos de flujo continuo

Aparatos de Disolucin

Aparato n 1
Cestillos

USP

Aparato n 2
Paletas

Aparatos de Disolucin
Flujo: 240-960 ml/h
Flujos habituales:
4, 8, 16 ml/min

Celda de flujo continuo

4.-- Caractersticas biofarmacuticas

4.
4.5.
4 5 Ensayos de velocidad de disolucin
Representacin grfica de la disolucin
Ajuste
Ajuste a ecuac
ecuaciones
ones
Parmetros de disolucin
f
f1 y f2

Cantidades disueltas acumuladas (%)

4.5. Ensayos de velocidad de disolucin

Grficos de Disolucin

Ecuacin de Weibull
Q/Qo : Fraccin disuelta en funcin del t
td: parmetro de tiempo
: parmetro de forma de la curva
Si t = td

Q /Qo = 1 e-1 = 0,632

,
td = t para disolver el 63,2 %

Otros
Ot s parmetros
p m t s d
de Disolucin
Dis l in
- t 50 % Semividad de disolucin
- t 90%
- Eficacia de la disolucin = A/B
100

% diisuelto

B
A: Area bajo la curva

B: Area del rectngulo

tiempo

4.-- Caractersticas biofarmacuticas

4.
4.6.
4 6 Correlacin in vitro
vitro--in vivo
1)Velocidad
1)
Velocidad de disolucin

Veloc de absorcin
Veloc.

2)Porcentaje de med disuelto

3) Cantidad de med disuelto

% med absorbido

Niveles plasmticos

4.6.
4 6 Correlacin in vitrovitro-in vivo
1)Velocidad
l d d de
d d
disolucin
l

Veloc.
Veloc
l . de
d absorcin

L di
La
disolucin
l i es li
limitante
it t d
de lla absorcin
b
i

* *

Relac. disoluc-absorcin en tres formulaciones

de cesin sostenida de aspirina

4.6.
4 6 Correlacin in vitrovitro-in vivo
2)Porcentaje
P
de
d p.a. disuelto
d
l

% p.a. absorbido
b bd

El frmaco se absorbe completamente tras la

disolucin

Relacin % disuelto in vitro y biodisponibilidad en

6 formulaciones de cido acetil saliclico

4.6. Correlacin in vitrovitro-in vivo

Velocidad de disolucin in vitro (%)

Tres formulaciones diferentes de paracetamol

4.6. Correlacin in vitrovitro-in vivo

Niveles plasmticos in vivo

Tres formulaciones diferentes de paracetamol