REB 23 (3): 99-106, 2004

99

BIOSNTESIS DEL GRUPO HEMO*

NORMA ANGLICA CASTRO GUERRERO Y RAFAEL MORENO SNCHEZ

RESUMEN
La formacin de tetrapirroles es esencial para la
produccin de porfirinas, las cuales constituyen los
grupos hemo (con Fe2+/Fe3+) de los citocromos y de
protenas transportadoras de oxgeno (hemoglobina), y
los pigmentos (con Mg2+) de las clorofilas y las
bacteriofilas (en el caso de bacterias). Existen dos
diferentes rutas para sintetizar al precursor
- aminolevulinato a partir del cual se obtiene el grupo
hemo despus de siete reacciones en comn. La
regulacin de esta va biosinttica es al parecer a travs
del grupo hemo, el cual tiene un efecto inhibitorio en
ambas vas mediante diferentes mecanismos. Tambin se
ha determinado que la concentracin de oxgeno, la
fuente de carbono y los metales pesados tienen efectos
sobre esta va. El conocimiento sobre esta biosntesis ha
permitido la utilizacin biotecnolgica de algunos de los
intermediarios o productos finales, tambin con fines de
investigacin bsica.

ABSTRACT
Tetrapyrrole biosynthesis is essential for porphyrin
production. Two different pathways synthesize heme
precursor -aminolevulinate. The heme group has an
inhibitory effect on both routes. Oxygen level
concentration, carbon source and heavy metals also have
an influence on heme biosynthesis. The knowledge of
the heme synthesis pathways has led to the
biotechnological application of its precursors.

PALABRAS CLAVE: Rutas biosintticas, grupo hemo.

KEY WORDS: Biosynthetic pathways, heme group.

INTRODUCCIN
Los hemos son compuestos que estn
directamente involucrados en
reacciones de xidoreduccin,
oxigenacin, hidroxilacin y en
aquellas relacionadas al transporte y
almacenamiento de oxgeno y otros
gases biatmicos (CO, NO). Asociados a protenas, los hemos pueden
participar en la unin de ligandos y
servir de sensores durante la transduccin de seales dependientes de
oxgeno y xido ntrico en Rhizobium
(1) y en mamferos (2). La va de
sntesis del grupo hemo afecta
directamente el metabolismo oxidativo al estar relacionado con la utilizacin de hierro, el cual puede promover

* Recibido: 11 mayo 2004

procesos oxidativos dainos.

La formacin de especies reactivas de oxgeno a partir del grupo hemo
puede surgir durante la oxidacin
aerbica del -aminolevulinato
catalizada en presencia de metales o
bien mediante reacciones fotoqumicas de la protoporfirina IX (precursor
del grupo hemo).
Adems de conferir estabilidad a
las protenas y participar en la diferenciacin celular, se ha propuesto al
grupo hemo como modulador de la
expresin gentica a nivel traduccional y transcripcional (3,4).
Un ejemplo de esto ltimo es la
activacin por el grupo hemo del
factor transcripcional HAP1, el cual a

Aceptado: 05 agosto 2004

Departamento de Bioqumica, Instituto Nacional de Cardiologa. Juan Badiano 1, C.P. 14080, Mxico, D.F.
Correo E: normacastro@hotmail.com

su vez estimula la expresin de las

enzimas de la fosforilacin oxidativa
en levadura, cuando la concentracin
de oxgeno disminuye a niveles
crticos.
Si bien los grupos hemos forman
parte de los citocromos que participan
en la transferencia de electrones en
las mitocondrias en condiciones
aerbicas, tambin son importantes en
sistemas anaerbicos bacterianos que
emplean aceptores de electrones
alternos como nitrato en sus complejas cadenas respiratorias (Fig. 1). Por
ejemplo, en Pseudomonas aeruginosa
el grupo hemo se sintetiza activamente en condiciones anaerbicas, aunque
disminuya su requerimiento de

Norma Anglica Castro Guerrero y Rafael Moreno Snchez

100

SDH
b

formato

FDN

MOX
c
Q/QH2

bc1

citocromo c oxidasas
aa3
ba3
baa3
caa3
cbb3
cao
co

b
H2

El primer paso de la va es la
sntesis de -aminolevulinato (ALA), para lo cual se han encontrado
dos diferentes rutas (Fig. 2):

metanol

succinato

HYD
b

O2

otras reductasas
b
c
cd1
c
cb
c
b
c
b
sirohemo
sirohemo
b

NAR
NAP
NIR
NRF
NOR
TOR
DMS
PHS
PSR
SIR
ASR
FRD

NO3NO2NO
TMAO
DMSO
S2O32[S]
SO32fumarato

quinol oxidasas
ba3
bb3
bo3
d
bd
aa3

Tomada de Thny-Meyer, 1997

O2

FIGURA 1. Citocromos presentes en cadenas respiratorias bacterianas. SDH, succinato

deshidrogenasa; FDN, formato deshidrogenasa; HYD, hidrogenasa; MOX, metanol
deshidrogenasa; NAR, nitrato reductasa membranal; NAP nitrato reductasa periplsmica; NIR,,
nitrito reductasa; NRF, nitrito reductasa dependiente de formato; NOR, xido ntrico reductasa;
TOR, xido trimetilamina reductasa; DMS, DMSO reductasa; PHS, tiosulfato reductasa; PSR,
polisulfuro reductasa; SIR, sulfito reductasa; ASR, sulfito reductasa II; FRD, fumarato
reductasa. Tomado de Thny- Meyer (5).

citocromos para los complejos

respiratorios (4).
Recientemente se han descubierto
algunas nuevas caractersticas
funcionales del grupo hemo en
protenas. En la guanilato ciclasa, el
xido ntrico activa a la enzima
cuando se une al hemo que contiene,
para la posterior formacin del GMPc
y el inicio de una cascada de sealizacin. La hemoprotena CcmE presente en Escherichia coli acta como
chaperona para transferir el hemo al
apocitocromo c durante la biognesis
de citocromos. Hem-AT es el primer
ejemplo de una protena en arqueas
que acta como sensor del oxgeno
atmosfrico por medio del grupo
hemo en el dominio en la regin Nterminal, el cual controla la actividad
de la regin C- terminal (6).

- VIA C4
Esta va se encuentra en levaduras,
clulas de mamferos y algunas
proteobacterias como Rhodobacter,
Rhizobium y Rickettsia. En esta va,
-ALA se sintetiza por la condensacin de succinil-CoA y glicina en una
reaccin catalizada por la ALA
sintetasa (ALA-S), la cual requiere
piridoxal 5'-fosfato como cofactor
esencial (Fig. 2A). La reaccin ocurre
en dos pasos: la condensacin de los
sustratos para formar el complejo
intermediario enzima- -amino
cetoadipato y su descarboxilacin
para formar -ALA. La forma activa
de la enzima es un homodmero. En
esta ruta, la ALA-S es una de las
enzimas que se ha caracterizado ms
ampliamente (Tabla I).

-VIA C5
El -ALA tambin puede sintetizarse
a partir del esqueleto C5 del glutamato. Esto sucede en cloroplastos de
plantas y algas verdes, adems de
arqueas, cianobacterias y en algunas
eubacterias como E. coli y Bacillus
subtilis. Esta ruta se inicia con el

comienza en la mitocondria debido a

que uno de los precursores est
presente slo en este organelo. En
clulas vegetales la biosntesis del
grupo hemo se realiza dentro del
cloroplasto, mientras que en bacterias
ocurre en el citosol.
A)
ALA-S

ALA-S

glicina

succinil CoA

-amino- -cetoadipato

B)
d-aminolevulinato (d-ALA)

GlutRNA-R
NADPH

hidroxiamino-tetrahidropiranona
GSAT

RUTAS BIOSINTTICAS
En levaduras y animales, la sntesis
del hemo se distribuye entre la
mitocondria y el citosol. El proceso

Glu-tRNA

glutamato-1-semialdehido

FIGURA 2. Formacin de d-aminolevulinato (d-ALA) por dos diferentes vas. A) Ruta C4, a
partir de succinil- Co A y glicina; B) Ruta C5 a partir de glutamato tRNA.(7,8)

REB 23 (3): 99-106, 2004 Biosntesis del grupo hemo

101

TABLA I
PROPIEDADES DE LA d-ALA SINTETASA
DE DIFERENTES ORGANISMOS
Modelo

PesopHptimo
molecular*

bacteria
Paracoccus
denitrificans68
Rhodopseudomonas
spheroides105-110

Kmglicina
(M)

KmsuccCoA
(M)

KmpiridoxalP
(M)

7.0

1.2 x10-2

1.0 x10-5

1.1 x10-5

7.4-7.6

1.0 x10-2

2.5 x10-5

4-5x10-6

Eritrocito
Pollo
Conejo
Cuyo

200
105

7.2
7.6
-

6.0 x10-3
1.0 x10-2
1.1-1.6 x10-2

6.0 x10-5
-

Higado
Pollo
Cuyo
Rata

87
107
110

7.6

3.3 x10-3
1.0x10-2

7.0x10-5

3x10-6

protista
Euglena gracilis

138

7.8

8.5 x10-3

2.5x10-5

2.9x10-6

* Calculado de la traduccin de la secuencia del gen (en kilodaltones)

Los valores fueron obtenidos de referencias que son omitidas por razones de presentacin

glutamil-tRNA, el cual se reduce a

glutamato-1-semialdehdo por la
glutamil-tRNA reductasa (Fig. 2B).
La identificacin de esta va
surgi por el descubrimiento de un
cofactor que contena RNA. El
anlisis de las secuencias de los genes
de cloroplastos de espinaca, tabaco,
Euglena gracilis, Chlamydomonas
reinhardtii y de algunas bacterias ha
mostrado caractersticas genticas
nicas que corresponden a un tRNA
de glutamato.
Un anlisis ms completo de estas
secuencias tambin mostr que el
tRNAGLU usualmente presente en estos
organismos, es el sustrato para la
sntesis de tetrapirroles.
El Glu-tRNA se genera en
presencia de ATP a partir de glutamato
y tRNA por la glutamil-tRNA
sintetasa, una enzima perteneciente a
la familia de las aminoacil-tRNA
sintetasas (9). Aunque esta enzima
cataliza el primer paso de la sntesis
de hemo por la va C5, no se ha
encontrado evidencia de que alguno
de los intermediariosregule su
actividad.
La glutamil tRNA reductasa es

una enzima inusual pues su estructura

cristalogrfica revel una forma de V
extendida. El anlisis de las secuencias de aminocidos disponibles ha
mostrado un 60% de similitud con
base en las regiones ms conservadas
(10), como el sitio de unin de piridnnucletidos.
El nico cofactor requerido para la
actividad de la enzima es el NADPH,
mientras que el NADH, an a concentraciones altas, no induce una actividad significativa.
La glutamato-1-semialdehdo
aminotransferasa (GSAT) cataliza la
transaminacinde glutamato-1semialdehdo a -ALA en presencia
de fosfato de piridoxal o piridoxamina-5-fosfato. Se ha identificado y
caracterizado el gen de GSAT en
diferentes organismos. Adems, se ha
logrado purificar a la enzima de
bacterias y cloroplastos de plantas.
Esta enzima corresponde estructural y
catalticamente a las aminotransferasas tpicas. La forma activa es
dimrica en la mayora de los organismos y las subunidades pesan entre 44
y 46 kDa (10).
En el protista parsito Trypanoso-

ma cruzi no se han detectado actividades de las enzimas involucradas en la

biosntesis del grupo hemo, el cual es
provisto por el hospedero.
En cambio, en el protista de vida
libre E. gracilis existen ambas rutas,
al igual que en una cepa del alga verde
Scenedesmus obliquus (11,12).
Utilizando los precursores
marcados radioactivamente de ALA, glutamato y glicina, se pudo
determinar que en clulas fotosintticas de E. gracilis coexisten las dos
vas, mientras que en clulas heterotrficas slo la ALA-S es funcional
(11). Las enzimas de ambas vas son
codificadas en el ncleo, pero son
transferidas a compartimentos
diferentes. La ruta C5 provee -ALA
para la sntesis de hemos y clorofila en
el cloroplasto de la clula fotosinttica, mientras que la va de condensacin de succinil CoA y glicina (C4) se
utiliza en la sntesis de hemos no
plastdicos. Por lo tanto, las dos vas
en E. gracilis se encuentran separadas
y compartamentalizadas con su
propio grupo de enzimas para sintetizar su respectiva poza de -ALA (11).
En el protista parsito Plasmodium falciparum existe la sntesis de
novo del grupo hemo por una ruta
similar a la de los eritrocitos que
invade (va C4) utilizando su propia
ALA-S, la cual es inmunolgicamente diferente a la del hospedero. Sin
embargo, el parsito requiere importar
a la ALA deshidratasa (ALA-D) y
posiblemente al resto de las enzimas
del hospedero. Adems, tambin
importa el grupo hemo del organismo
que infecta para procesos de destoxificacin (13).
Despus de la formacin de ALA, las rutas C4 y C5 comparten las
siguientes siete reacciones para la
sntesis final del grupo hemo. Las
enzimas involucradas y la naturaleza
de los intermediarios se encuentran
muy conservadas en todos los
organismos (Fig. 3).
En Bradyrhizobium japonicum se
analiz una mutante deficiente en la
ALA-S y se demostr que esta enzima

Norma Anglica Castro Guerrero y Rafael Moreno Snchez

102

no es necesaria para la sntesis del

hemo en los ndulos formados por
esta bacteria, ya que es capaz de usar
la poza de -ALA de su hospedero.
Estos resultados sugieren que la
siguiente enzima en la va, la ALA-D
(tambin denominada porfobilingeno sintetasa), es realmente la primera
enzima esencial en la sntesis de
hemos en esta bacteria y no la ALA-S
(14).
El transporte de -ALA hacia el
citosol en la va C4 no se ha dilucidado
totalmente. Sin embargo, datos
obtenidos en Saccharomyces cerevisiae indican que este compuesto es
transportado por una permeasa.
Ensayos de inhibicin con el cido g
aminobutrico (GABA) mostraron
que -ALA y GABA comparten el
mismo transportador (15).
La ALA-D es una metaloenzima
que puede estar asociada a zinc, en el
caso de la que se encuentra en el
citosol de clulas animales y en la
mayora de las bacterias, o a magnesio
cuando est en cloroplastos de
plantas. La diferencia en el metal les
otorga diferencias en el pH ptimo, en
su termoestabilidad y en la sensibili-

dad hacia metales pesados como

plomo y cadmio (14). Se ha determinado una Ki aparente de la ALA-D de
0.12 M para el plomo en eritrocitos,
mientras que 10 M de cadmio inhibe
el 55% de la actividad (Prasad A. R.,
datos no publicados).
El uroporfiringeno III se sintetiza en el citosol por la accin de la
porfobilingeno desaminasa (PBGD) y la uroporfiringeno III sintetasa
(URO-S), para despus ser descarboxilado a coproporfiringeno III por
la uroporfiringeno descarboxilasa
(URO-D). El coproporfiringeno III
se transporta de regreso a la mitocondria para las subsecuentes reacciones
de la sntesis del grupo hemo (Fig. 3).
Sin embargo, no existe informacin
clara acerca del transporte de este
intermediario hacia la mitocondria.
La coproporfiringeno oxidasa es
una enzima mitocondrial (en clulas
de mamfero) que cataliza la sntesis
de protoporfiringeno IX (o III de
acuerdo a la nomenclatura anterior).
Esta enzima se encuentra asociada
al lado interno de la membrana
externa mitocondrial, aunque tambin
est documentada su existencia en el

matriz
porfobilingeno

ALA-D

ALA-S

d-ALA

PBG-D
hemo
hidroximetilbilano

no enzimatica

URO-S
I

Fe2+

FERROC

III

protoporfirina IX
URO-D
uroporfiringeno

PROTOX

III
COPROX

protoporfiringeno IX

coproporfiringeno

22

citosol

FIGURA 3. Reacciones comunes en las rutas biosintticas del grupo hemo representadas en el
modelo de levadura.ALA-S, ALA-D; PBG-D, porfobilingeno deaminasa; URO-S,
uroporfiringeno sintetasa; URO-D, uroporfiringeno descarboxilasa; COPROX,
coproporfiringeno oxidasa; PROTOX, protoporfiringeno oxidasa; FERROC, ferroquelatasa.

citosol de S. cerevisiae (16). El

protoporfiringeno IX se transporta
hacia la matriz mitocondrial en donde
se transforma a protoporfirina IX por
accin de la protoporfiringeno
oxidasa, la cual est asociada a la
membrana interna mitocondrial. A
continuacin, la va se ramifica para
que se lleve a cabo la insercin del
metal. Por un lado, la enzima Mg2+
quelatasa inserta magnesio en la
protoporfirina IX para la sntesis de
clorofilas; y por el otro, la ferroquelatasa cataliza la insercin de hierro en
la protoporfirina IX para la sntesis del
grupo hemo. Esta enzima requiere
hierro (II) (Km 0.16 M), y cido
ascrbico y cistena como agentes
reductores.
La ferroquelatasa tambin puede
insertar otros metales como zinc, con
una Km de 9 M. Al igual que la
ALA-D, la ferroquelatasa es susceptible a metales pesados, principalmente
al plomo con valores de Ki de 0.1 a
0.65 mM (17).

REGULACIN
Se ha propuesto que en clulas
animales no eritroides el principal
sitio de regulacin de la va C4 es la
ALA-S, pues se inhibe por el producto
final, el grupo hemo (18), el cual es
txico cuando se acumula (19).
Aunque esta enzima es considerada
importante dentro de la regulacin de
la va en levaduras, tambin existe
evidencia sobre el papel regulatorio
que tiene el grupo hemo sobre la
ALA-D (20).
En bacterias como E. coli, P.
aeruginosa o Salmonella enterica
serovar typhimurium, donde los
primeros pasos de la biosntesis son a
travs de la va del glutamato (ruta
C5), la regulacin no se ha establecido
claramente, aunque se ha considerado
a la aminotransferasa como sitio de
regulacin (21).Al someter a
fermentacin a sistemas bacterianos,
donde no hay requerimiento de
enzimas respiratorias, los niveles
generales de hemo disminuyen,
indicando que el oxgeno, la fuente de
carbono y el nitrato pueden ser seales

REB 23 (3): 99-106, 2004 Biosntesis del grupo hemo

indirectas para su biosntesis (4).

En general, son dos las etapas
crticas de la biosntesis del hemo en la
va C5:
1) la formacin de -ALA, en
donde, a diferencia de la va C4, el
grupo hemo no tiene efecto inhibitorio
sobre la glutamil tRNA reductasa
purificada. Sin embargo, al adicionar
el grupo hemo a extractos celulares de
E. coli se observa disminucin de la
actividad de esta enzima, implicando
que intervienen otros factores
celulares en la regulacin de su
actividad.
Otros experimentos revelaron que
el efecto del grupo hemo sobre la
reductasa es el de inducir cambios
conformacionales que la hacen
susceptible a protelisis (4). Adems,
se observ que en S. enterica serovar
typhimurium, al limitar la produccin
del hemo, haba un aumento de 10 a 25
veces en la actividad de la reductasa
acompaado de un aumento en el
nivel de protena. Estos resultados
sugirieron que existe regulacin de la
glutamil tRNA reductasa a nivel
transcripcional y en la modulacin de
la estabilidad de la protena.
2) la sntesis de protoporfiringeno IX a partir de coproporfiringeno
III por una familia de coproporfiringeno oxidasas. La enzima HemF
requiere oxgeno molecular para su
catlisis y por lo tanto no puede operar
en condiciones anaerbicas. HemZ y
HemN operan en condiciones
anaerbicas y no presentan similitud
en la secuencia de aminocidos con la
enzima dependiente de oxgeno (22).
B. japonicum posee una ALA-D
inusual que requiere magnesio en vez
de zinc, la cual se induce por disminucin en los niveles de oxgeno.
Adems, se ha descrito que la concentracin de hierro regula la sntesis de
esta protena (14).
Se han identificado, clonado y
caracterizado a nivel bioqumico los
genes y enzimas de la biosntesis del
grupo hemo en S. cerevisiae (23).
Hoffman y colaboradores (23)
analizaron las actividades especficas
(kcat) y las Km de las enzimas

103

purificadas (Tabla II) para concluir

que la ALA-D, la PBG-D y la URO-D
eran las enzimas con mayor control
sobre la va. Con base en estos datos,
sobreexpresaron las enzimas propuestas como regulatorias. Los resultados
mostraron que al sobreexpresar a la
ALA-D se registraba un aumento de
su producto PBG mientras que al
sobreexpresar a la siguiente enzima
(PBG-D), la concentracin de este
intermediario disminua. Esto fue
interpretado por los autores como una
evidencia del papel regulatorio de
ambas enzimas. Cuando la ALA-D y
la PBG-D se sobreexpresaron
simultneamente, la concentracin de
porfirinas aument sugiriendo que
exista otro paso regulatorio.
Al adicionar -ALA el efecto era
mayor. Por lo tanto, los autores
obtuvieron una mutante donde
sobreexpresaron las tres enzimas
propuestas (ALA-D, PBG-D y UROD), en la cual inexplicablemente la
concentracin de porfirinas diminuy. Es conveniente enfatizar que la
comparacin de uno solo de los
parmetros cinticos, y su determinacin solamente en las enzimas
purificadas y no en los extractos
celulares puede conducir a conclusiones errneas. La enzima con la
capacidad cataltica menor (la enzima
ms lenta) tambin puede ser la
enzima con la mayor afinidad por su
sustrato y aquella que se expresa en
mayor cantidad, y viceversa.

Por esta razn, Hoffman et al. (23)

no pudieron explicar el por qu se
incrementaban los niveles de porfobilingeno y de porfirinas al aadir ALA al cultivo, siendo que ellos
proponan que la ALA-S (y tal vez el
transportador de este intermediario)
no eran sitios de control de la va. Por
ejemplo, la URO-D es la enzima ms
lenta de la va, pero tambin es la que
posee mayor afinidad por su sustrato
(Tabla II).
Desafortunadamente, Hoffman et
al. no analizaron el efecto de sobre
expresar solamente a esta enzima sino
en combinacin con otras enzimas.
Al analizar conjuntamente ambos
parmetros cinticos (es decir, la
eficiencia cataltica, kcat/ Km) se
observa que la ALA-D y la PBG-D
son las menos eficientes en esta va.
Al analizar los parmetros cinticos
obtenidos de las enzimas en los
extractos celulares (en donde se
considera la concentracin fisiolgica
de cada enzima) se observa que la
ALA-D es la enzima menos eficiente
seguida por la PBG-D, URO-S y
ALA-S. Por lo tanto se espera que
estas enzimas, ubicadas al inicio de la
va, sean las que ejerzan mayor
control. Con este criterio, el resto de
las enzimas al parecer no ejerceran
control significativo.

Adems, se ha encontrado que en

condiciones aerbicas, la fuente de
carbono y la concentracin de

TABLA II
PARMETROS CINTICOS DE LAS ENZIMAS EN LA
BIOSNTESIS DEL GRUPO HEMO EN LEVADURA
Enzima

- ALA-S
ALA-D
PBG-D
URO-S
URO-D
COPROX
PROTOX
FERROC

Km *
(M)
2 x 10-6
3.6 x 10 -4
1.9 x 10 -5
5 x 10-6
6 x 10-9
5 x 10-8
1 x 10-7
9 x 10-8

kcat*
(seg-1)
1.15
1.2
0.5
250
0.021
0.10
0.62
0.39

eficiencia catalticaVmax
(kcat/ Km)(nmol/min/mg)
5 x 105
3 x 103
2 x 104
5 x 107
3 x 106
2 x 106
6 x 106
4 x 106

90
1.4
0.06
8
2
9.2
0.45
41

Vmax/Km
0.045
3.8 x 10-6
3 x 10-3
1.6 x 10-3
0.33
0.18
4.5 x 10-3
0.45

* Hoffman et al., 2003.

Valores basados en los datos cinticos de las enzimas en extractos celulares de S. cerevisiae. Estos valores
fueron tomados de referencias que fueron omitidas por razones de presentacin.
Valores obtenidos en Euglena gracilis.
Los valores de Vmax/Km fueron simplificados por un factor comn de 1 x 10-9.

19

Norma Anglica Castro Guerrero y Rafael Moreno Snchez

104

oxgeno son importantes para modular la sntesis del hemo. Sin embargo,
al cambiar a condiciones fermentativas, la produccin de este compuesto
disminuye a un 3 a 7%, posiblemente
debido a las bajas concentraciones de
oxgeno remanentes o a que en estas
condiciones el oxgeno no es el
principal aceptor de electrones.

DESTINOS DEL GRUPO

HEMO
Uno de los intermediarios de la
sntesis del hemo, el uroporfiringeno
III, es tambin precursor de la vitamina B12 y otros derivados. La sntesis
de hemo y clorofila divergen al nivel
de la protoporfirina IX, uno de los
intermediarios finales. Hemoglobinas, citocromos P450 y citocromos
tipo B tienen al protohemo como
grupo prosttico (la ferroprotoporfirina IX o hemo es nombrada tambin hemo B), el cual puede ser
modificado para la sntesis de hemocitocromos A, C, D y O (Fig. 4; Ref.
5). Los hemos tipo C se unen covalentemente a la protena mediante dos
enlaces tioter que se establecen entre

Hemo B

Hemo O

grupos vinilo del hemo con dos

residuos de cistena. Por otro lado, los
hemos tipo A, B, D y O se unen de
manera no covalente a la protena.
El hemo D es del tipo clorina en el
cual se reduce un doble enlace del
tetrapirrol, posiblemente como
resultado de una hidroxilacin del
hemo B. En E. coli se ha descrito la
presencia de una quinol oxidasa
terminal y una catalasa/ hidroperoxidasa que poseen hemo D como grupo
prosttico. Sin embargo, tambin se
han obtenido datos cristalogrficos en
la catalasa de este organismo que
mostraron la presencia de hemo B,
sugiriendo que la modificacin para
convertirse en hemo D se puede llevar
a cabo cuando ya se ha asociado a la
protena. Tambin se ha descrito a un
hemo D1 que funge como grupo
prosttico de un tipo de nitrito
reductasa presente en algunas
especies bacterianas (Fig. 1) y el cual,
a diferencia del hemo D, posee dos
anillos insaturados (Fig. 4).
Para la sntesis del hemo O, el
grupo vinilo en la posicin 3 del hemo
B se reemplaza por un grupo farnesilhidroxietilo. La biosntesis del hemo

Hemo C

Hemo D

Hemo A

Hemo D1

FIGURA 4. Destinos del grupo hemo. Tomado de Thny- Meyer (5).

A inicia con la farnesilacin de un

grupo vinilo en el carbono 2 del anillo
de la porfirina del hemo B por la
farnesil transferasa codificada por el
gen COX10. Posteriormente, el hemo
farnelisado se hidroxila por medio de
un complejo compuesto por Cox15p,
ferredoxina y ferredoxina reductasa.
La conversin del producto resultante
a hemo A requiere la oxidacin del
grupo metilo en el carbono 8 del hemo
B (24) aunque la enzima responsable
no ha sido caracterizada.

IMPLICACIONES
BIOTECNOLGICAS Y
CLNICAS DE LA BIOSNTESIS
DEL GRUPO HEMO
Las porfirinas se han utilizado como
terapia contra el cncer debido a que
generan especies reactivas de oxgeno
y conducen a la muerte celular, siendo
ms susceptible la clula tumoral.
Para esto, el compuesto -ALA,
de origen bacteriano, es administrado
con el objetivo de obtener una
acumulacin de porfirinas (25).
Recientemente, el descubrimiento en
algunas cianobacterias de tetrapirroles atpicos los cuales tienen propiedades citotxicas, tambin pueden
considerarse como una posible
herramienta para la terapia contra el
cncer (26).
Por otra parte, se han obtenido
datos sobre la sntesis de protoporfirinas asociadas a zinc en lugar de a
hierro en respuesta a la deplecin de
hierro o a la presencia de plomo (que
inhibe a la ferroquelatasa). Estos
compuestos (Zn-PP) se han administrado a pacientes con el objetivo de
controlar la formacin de bilirrubina
(producto de la degradacin del grupo
hemo) en neonatos que padecen de
hiperbilirrubinemia (27).
Las porfirias son padecimientos
desarrollados por alteraciones en la
biosntesis del hemo ocasionando la
acumulacin de porfirinas o de sus
precursores. El entendimiento de la
funcin y la bioqumica de las
enzimas puede permitir evaluar los
sitios de control metablico de la va
ayudando al diseo racional de

REB
106 23 (3): 99-106, 2004 Biosntesis del grupo hemo

Norma Anglica Castro Guerrero y Rafael Moreno Snchez

frmacos
17. paraPosnett
contrarrestar
S J, Oostnuizen
estas
M M, Cantrell
cos es A
laCvitamina
y
B12, donde lacation of ratelimiting
en la sntesis
steps indeyeast
esteroides
heme y en
enfermedades.Sin
Myburgh
embargo,
J A (1988)
es Properties ofmayora
membrane
de los pasos son comunes
biosynthesis.
a la
Biochem
procesosBiophys
de destoxificacin.
Res Commun
Sin
difcil explorar
bound
las enzimas
ferrochelatase
de
purified from
biosntesis
baboon del hemo. Recientemente
310: 1247- 1253.
embargo, existen limitaciones debido
mamferos por
liver
su mitochondria.
resistencia a laInt J Biochemse20:
han845-855.
desarrollado estrategias donde
a la complejidad de su funcionamientecnologa del DNA recombinante y a
la sobreexpresin de la 24.
enzimaBarros
inicial M H y Tzagoloff
to, su bajaAactividad
y estabilidad, por
(2002) Regulation
que estn
asociadas
a
la
membrana.
increment
la
sntesis
de
esta
vitamina
lo
que
su
desarrollo
biotecnolgico
se
of the heme A biosynthetic pathway in
18.
Woodard S I y Dailey H A (1995) Regulation of
De esta manera,
la
utilizacin
de
para
su
uso
comercial
(28).
ha
enfocado,
principalmente
en
la
Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett 516:
heme biosynthesis in Escherichia coli. Arch
las contrapartes
procariontes
es 316:
una 110- 115. Los citocromos P450 son tambin
modificacin y optimizacin de su
119-123.
Biochem
Biophys
herramienta til para la investigacin
muy importantes para el metabolismo
funcionamiento y de su especificidad
bsica y aplicada.
bacteriano y de clulas eucariontes ya
hacia un sustrato de eleccin, utilizanK, Nishimura K, Miyamoto
K y en la monooxigenacin
25.
Fuchs J, Weberdo
S ycomo
Kaufmann
R (2000)
Uno19.
de losNakahigashi
principales productos
que participan
herramienta
la ingeniera de
Inokuchi
H
(1991)
Photosensitivity
of
a
Genotoxic
potential
of
porphyrin
type photogenerados por procesos biotecnolgide una amplia variedad de sustratos,
protenas (29).
protoporphyrin-accumulating, light sensitive
sensitizers with particular emphasis on 5mutant (visA) of Escherichia coli K-12. Proc
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