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PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE ET INTEGRATIVE

Prsidente Ce rapport est une actualisation du rapport ralis en

Marie-France Bader 2006.
Membres de la section
Isabelle Baro
Frdric Bouillaud
Marcel Crest
Claude Delcayre
Barbara Demeneix
Daniel Henrion
Eric Honor
Mohamed Jaber
Philippe Kachidian
Bertrand Lambolez
Clment Lna
Carina Prip-Buus
Damien Roussel
Martial Ruat
Dominique Sigaudo-Roussel
Caroline Strube
Nathalie Turque

I. INTRODUCTION

Ce qui distingue la physiologie des autres
disciplines qui en sont drives, cest lemphase sur ltude
des fonctions vitales tous les niveaux de complexit
de lorganisme. Dans cette optique, on peut partir du
niveau molculaire pour remonter lorganisme tout
entier en passant par la cellule, les diffrents tissus, les
diffrents organes et les grands systmes. On peut tout
aussi bien faire la dmarche inverse, partir dune fonction
et rechercher les explications au niveau molculaire. La
dmarche essentielle est donc de toujours considrer la
signification dun mcanisme en relation avec lintgrit du
sujet. Pour accomplir ce programme, il faut donc faire appel
plusieurs niveaux danalyse afin dintgrer linformation
recueillie pour comprendre lorganisme vivant.
La dmarche physiologique est bi-directionnelle. Dans
une dmarche descendante, elle va de la fonction
jusqu ltage tissulaire puis cellulaire voire molculaire.
Cette approche descend les niveaux dintgration
pour essayer de dmonter le systme pice par pice.
Auparavant, on ciblait une ou deux protines (ou gnes)
supposes tre impliques dans la fonction dintrt et on
observait leurs modifications. Aujourdhui on se propose
de cribler des centaines voire des milliers de gnes
sans priori (hypothesis-free) lors dune perturbation
fonctionnelle. Cette stratgie est cense dpasser la vision
rductionniste en rpertoriant tous les gnes altrs dans
une condition particulire. Elle pourrait savrer fructueuse
si on sintresse un organe ou une cellule spcialise
mais elle nest pas sans limites. En particulier, cest la
perturbation fonctionnelle qui provoque (cause) des
modifications dexpressions de gnes et non linverse. Par
ailleurs, la perturbation fonctionnelle agit sur un organisme
entier et produit de multiples effets directs et indirects
Les dveloppements de la gntique et surtout du
dcryptage systmatique du gnome des organismes
animaux ont permis lmergence dune dmarche
physiologique ascendante, cest--dire allant du gne ou
plus exactement du ou des produits du gne la fonction.
De la fonction dun gne (qui nest rappelons le que de
servir la synthse protique), on opre un glissement
smantique vers la fonction physiologique qui ne se situe
pas forcment au mme niveau dintgration et qui ne
procde pas forcment de la mme logique. Sachant que
sur les 28 000 30 000 gnes identifis dans le gnome
humain, beaucoup dentre eux ont des fonctions encore
inconnues, lampleur de la tche est facile mesurer.
La physiologie bnficie pleinement des progrs dans
le dcryptage du gnome et dans la caractrisation
molculaire de chacune des protines qui constituent

Rapport de conjoncture 2010

lexpression de ce gnome. Elle a dj rvl les limites
du raisonnement linaire : un gne, une protine, une
fonction. Un gne peut souvent coder pour plusieurs
protines diffrentes, ne serait-ce que par le jeu de
lpissage alternatif. Une mme protine peut avoir
plusieurs fonctions extrmement diffrentes, au sein
mme dun type cellulaire donn ou selon le tissu. De plus,
plusieurs protines diffrentes peuvent jouer le mme rle
ou remplir la mme fonction. Enfin une fonction biologique
nest jamais remplie par une protine isole, mais par
des ensembles macromolculaires impliquant souvent
des structures lipidiques et des complexes protiques,
le tout organis en structures tridimensionnelles, par des
ensembles cellulaires hirarchiss au sein dun organe,
par des interactions entre plusieurs organes, voire par
des organismes en interaction entre eux et avec leur
environnement. Peut-tre que le fait davoir attribu un
rle et un nom fonctionnel aux gnes et aux protines
au fur et mesure de leur dcouverte (PAX6 qui tait au
dpart dcrit comme le gne spcifique responsable de la
formation des yeux, sexprime chez les animaux sans yeux
et a galement un lien avec la formation des tentacules
chez le calmar ou le dveloppement du systme olfactif
chez lamphoxius) a fonctionn un peu comme un pige
smantique.
La modification phnotypique dun animal modifi
gntiquement est donc le rsultat dun nombre important
de phnomnes cellulaires (effet plotropique des gnes,
polygnie, epistasie, pissage alternatif des transcrits
dARNm, par variation des sites de dbut et fin de
translation, phnomnes compensatoires etc ) parfois
sans rapport direct avec la fonction tudie mme si celle
ci est finalement modifie. Il est intressant de voir que
laltration des fonctions vitales (respiration ou ingestion)
est souvent lexplication qui est donne pour rendre compte
de la mort prcoce de la plupart des animaux knock-out.
Si ltablissement de ces chimres a quelquefois permis
de rpondre clairement la question pose au dpart, il
a souvent rvl de nouvelles fonctions pour certaines
protines, de nouveaux partenaires dune fonction
dtermine, et de nouvelles fonctions ou interactions
entre fonctions. Cette organisation architecturale et ces
interactions dfinissent ce que lon appelle la biocomplexit,
pour dsigner le fait quun ensemble fonctionnel ne peut
se rduire la somme des parties qui le composent.
La spcificit de lapproche physiologique est de prendre en
compte cette complexit afin de fournir les outils conceptuels
indispensables lavance des connaissances sur les
fonctions du vivant. Dans le contexte de ce qui prcde,
la physiologie peut tre dfinie comme la composante de
la biologie qui tudie les mcanismes mis en jeu dans une
fonction donne, leur dynamique, leur rgulation et leur
adaptation aux contraintes internes et externes.
Ltude des fonctions fait appel des approches
exprimentales - qualifies parfois dexplorations
fonctionnelles - tous les niveaux dorganisation du vivant.
Dans ce contexte, les concepts, les outils et les savoirfaire en exploration fonctionnelle deviennent de plus en
plus recherchs par les autres disciplines de la biologie.
Si les physiologistes ont su assimiler les principaux
concepts et mthodes de la biologie molculaire et de
la gntique, linverse nest pas vrai. Il est rare que nos
collgues gnticiens ou biologistes cellulaires possdent

une connaissance intgre des fonctions et de leurs

adaptations. Cela place les chercheurs de la Section 25
en situation idale pour relever les dfis de la biologie
post-gnomique. Cet aspect nest pas suffisamment
pris en compte dans la dfinition des actions incitatives.
Nous souhaitons par exemple que cette expertise de
la Section soit prise en compte dans la structuration de
plateformes dexploration fonctionnelle au niveau national
et des commissions interdisciplinaires. La physiologie a
permis la cration dautres disciplines qui sont maintenant
devenues des secteurs scientifiques part entire et
sont reprsentes par dautres sections. En ce sens, les
changes rciproques entre notre section et les autres
apparaissent souhaitables et ne sont que le prolongement
dune longue histoire. Toutefois, la dmarche physiologique
ne doit pas seulement importer des techniques et des
concepts dautres secteurs. Elle doit contribuer rintgrer
les donnes pertinentes dans le cadre dune vision plus
globale du fonctionnement du vivant.
Comme pour lensemble des sciences exprimentales,
les connaissances en physiologie slaborent partir
de modles et doutils. Structure par lapproche
rductionniste, la physiologie a dvelopp des modles
simplifis permettant de sparer les systmes tudis en
sous-systmes plus facilement analysables. Si lnorme
accumulation des connaissances souligne lefficacit
dune telle approche, elle ne saurait obrer le ncessaire
regard critique qui doit tre port sur les rsultats issus
de telles approches. Se pose en effet la question de la
vraisemblance dans le contexte dun organisme vivant et
agissant dans son cosystme. Pour cela, et ct des
modles cellulaires, la place de modles plus intgrs doit
tre conforte, au travers du recours aux approches in
vivo.
En ce qui concerne lapproche mthodologique, la
physiologie a su depuis longtemps forger ses propres
outils, spcifiques de chaque niveau dtude et/ou de
chaque fonction. Elle a intgr et adapt les outils fournis
par les autres disciplines telles que linformatique, loptique,
la statistique, les mathmatiques, la physique et bien sr
la chimie. Cependant, si les techniques importes dautres
secteurs disciplinaires ont permis de faire progresser les
connaissances, elles ont aussi eu tendance structurer
les interprtations dans un sens souvent mcaniste, au
mpris de la biocomplexit dj voque.
Afin de dterminer, pour laccomplissement dune fonction
donne, les partenaires impliqus, leur organisation, leurs
caractristiques fonctionnelles et la dynamique de leurs
interactions, la physiologie a volontiers recours ltude des
consquences de perturbations spontanes (la pathologie)
ou volontaires dans le systme biologique considr. La
liste des perturbateurs possibles va des modifications
contrles de lenvironnement ladministration dagents
pharmacologiques. Les nouveaux outils issus de la
biologie molculaire et du post-gnome fournissent des
moyens dintervention beaucoup plus slectifs tant dans
le choix de la cible que dans la fixation de la dure de
la perturbation. Certes la connaissance des gnes et
des protines associes autorisent linteraction avec les
caractres phnotypiques et pourraient donc ouvrir des
pistes intressantes pour dvelopper des modles animaux
de pathologies humaines. Cependant nous navons pas
une comprhension relle des phnomnes sous-jacents

25 - PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE ET INTEGRATIVE

en tout cas pas dans le cadre linaire que sous-tend la
notion idalise de programme gntique. La construction
danimaux chimriques sapparente plus du bricolage de
haut vol (ncessitant de la technicit, de nombreux essais
et un peu de chance) qu une exprimentation cense
nous clairer sur le fonctionnement du gnome. Disposer
danimaux prsentant des symptmes similaires une
pathologie donne peut senvisager dans une perspective
thrapeutique voire industrielle (avec les rserves sur la
transposition lhomme qui nest pas un rongeur) mais
on ne peut rduire la recherche cette seule dimension.
Par ailleurs, ltude des pathologies ne donneront pas
forcment des indications sur le fonctionnement normal
dun organisme.
En ce qui concerne les espces tudies, la souris
reprsente sans nul doute le modle de choix, eu gard
limportance des outils gntiques disponibles dans
cette espce. Contrairement une croyance bien ancre,
ce nest cependant pas la seule espce qui permette le
passage de la gnomique fonctionnelle la physiologie.
La surexpression de gnes ou leur dltion sont appeles
devenir de plus en plus abordables sur dautres
espces, ce qui devrait permettre aux physiologistes
de ne pas avoir abandonner leur espce favorite pour
ltude dune fonction donne (le rat par exemple pour
ltude du fonctionnement crbral ou des fonctions
cardio-vasculaires, le mouton ou le hamster pour ltude
de la rythmicit saisonnire des fonctions, etc). Ainsi, le
squenage du gnome de plusieurs espces animales
(Xenopus tropicalis, poisson zbre, poulet) ouvre des
possibilits importantes pour des analyses compares
des fonctions rgulatrices et des interactions entre voies
de signalisation et rgulations transcriptionnelles.

II. LES RESULTATS MARQUANTS DE

CES DERNIERES ANNEES
A- Physiologie volutive, mise en
place dune fonction.

La physiologie est ne compare. Ses dbuts ont
repos sur lutilisation de nombreux modles animaux
adapts aux questions physiologiques poses (le calmar
ou laplysie et la transmission de linflux nerveux, le chat
et le cortex visuel, le chien et le rflexe conditionnel ou le
canard et linfluence de la lumire sur la reproduction).
Les grandes fonctions physiologiques et un trs grand
nombre des acteurs de ces fonctions ont ainsi t
dcouverts en exploitant la diversit dans lunit du vivant.
Le dveloppement de la biologie molculaire a entran
une modification de lapproche physiologique qui sest
tourne vers la comprhension des mcanismes fins de
rgulation des gnes impliqus et enfin accessibles. Le
dcryptage de ces mcanismes ncessitait la mise au point
de nombreux outils molculaires. Par consquent, faute
de pouvoir dvelopper ces multiples outils chez autant
despces, le nombre de modles animaux exploits en
physiologie sest petit petit rduit. De nouveaux modles
sont cependant apparus ces dernires annes, choisis en
partie pour leur position phylogntique dans larbre du
vivant, mme si des considrations comme la taille rduite

du gnome ont t dterminantes (Caenorhabditis, Ciona

ou Tetraodon). Le squenage du gnome de ces animaux
rend ainsi plus aise la constitution des outils appropris et
permet de reconsidrer lapproche comparative et volutive
de la physiologie, ainsi que la physiologie adaptative et
environnementale.
Lanalyse compare des gnomes a permis de mettre
en vidence des caractristiques inattendues dans les
mcanismes de rgulation des gnes qui peuvent profiter
de nombreuses disciplines des sciences du vivant dont
la physiologie. Il est apparu en effet que la complexit du
fonctionnement du vivant reposait non pas sur le nombre
de gnes constitutifs du gnome mais sur la complexit
des systmes de rgulations (promoteurs alternatifs
avec leurs propres lments rgulateurs, micro-ARN,
rgulations pigntiques, pissages alternatifs gnrant
des produits de gnes variant dun tissu lautre ou avec
ltat physiologique). Par ailleurs, lanalyse compare des
gnomes a montr que les squences les mieux conserves
entre espces distantes sur le plan phylogntique
taient non pas les squences codantes mais les sites
de fixation de facteurs de rgulation transcriptionnelle.
Ceci a permis de dvelopper de nouveaux et performants
outils didentification de rgions rgulatrices, sur la base
danalyses compares laide de modles dont la distance
phylogntique est choisie dautant plus grande que les
modalits de la rgulation concerne sont conserves.
Ces approches ont galement permis de constater que de
nombreux gnes co-rguls (des syn-expression groupes)
possdent des modules rgulateurs communs composs
de deux ou trois (voire plus) lments de rponses (sites
de fixation) pour des facteurs de transcription communs.
La comparaison de nombreux gnomes plus ou moins
distants permet dexaminer la conservation ou non de
ces lments non-codants. Couple des analyses
fonctionnelles, la signification physiologique de tels
modules rgulateurs/ intgrateurs transcriptionnels peut
tre dtermine.

Les derniers rsultats obtenus grce aux
dveloppements technologiques, telles les analyses
de gnomes entiers, introduisent le concept dusines
transcriptionnelles
intraet
interchromosomales
permettant lintgration de plusieurs voies de signalisation.
Lexploitation de modles de physiologie compare,
soit avec des gnomes simplifis, soit avec des tissus
permettant lobtention de nombreuses cellules homognes
dans un tat dtermin, facilitera le passage de lemploi
de ces techniques pour lheure destines essentiellement
des tudes in vitro, des modles in vivo permettant
ainsi daborder des questions dordre physiologique.

En plus de ces aspects mcanistiques, la
comparaison des fonctions de rgulation et des acteurs mis
en jeu entre groupes taxonomiques plus ou moins distants
permet daborder lanalyse physiologique de faon diffrente.
Les grandes fonctions physiologiques qui sont apparues
au cours de lvolution des groupes taxonomiques, ont t
conserves ou non et se sont complexifies en fonction
des contraintes environnementales ou intrinsques.
Prenons lexemple, du contrle hypothalamique de la
fonction thyrotrope (stimulation du mtabolisme cellulaire
et du dveloppement tardif). Dans tous les groupes de
vertbrs lexception des mammifres, celui-ci est assur
par le CRF, facteur stimulant laxe corticotrope, laxe du

Rapport de conjoncture 2010

stress. Chez les mammifres, ce contrle est exerc
principalement par un autre facteur hypothalamique, peu
spcifique ailleurs, la TRH. Pourquoi la TRH a-t-elle pris
le relais du CRF exclusivement chez les mammifres,
mriterait dtre explor. Cette caractristique permet
cependant danalyser les interactions entre laxe du
stress et laxe thyrotrope des mammifres sous un autre
angle, ouvrant mme sur les interactions complexes entre
grands systmes rgulateurs tel le systme immun et les
systmes neuroendocriniens.

Ainsi, le contexte est devenu favorable au
redploiement de la physiologie comparative et volutive.
Le CNRS est, en France, le seul organisme de recherche
o il est pleinement lgitime dafficher cette discipline
dans ses missions. Il sagit avant tout douvrir lventail
des retombes de la physiologie volutive dans lre
post-gnomique, dexploiter nos connaissances actuelles
avec des approches de modlisation et de la biologie des
systmes, afin de contribuer mieux comprendre le vivant
dans son ensemble et sa diversit.

B- Energtique, mtabolisme,
nutrition

Lactivit des tres vivants vgtaux et animaux
implique un flux constant dnergie et lhomostasie
nergtique est une loi fondamentale en biologie. Les
animaux tirent lnergie de leur alimentation, et in fine des
mcanismes molculaires intracellulaires transforment
lnergie chimique doxydo-rduction des nutriments en
une forme utilisable par les cellules vivantes : gradients
ioniques ou molcules riches en nergie dont lATP.
Ladaptation des entres nergtiques aux besoins
(gestation, allaitement, exercice physique) ou de
lorganisme lenvironnement (disponibilit et nature
des nutriments, temprature, lumire, PO2) ainsi
que les mcanismes rgulateurs impliqus sont une
proccupation constante de la recherche en biologie.
Depuis ces dernires annes, son intrt est stimul
entre autre par les effets nfastes (diabte, obsit,
dyslipidmies, maladies cardiovasculaires) induits par
un dsquilibre prise alimentaire/dpense nergtique
couramment observ dans les socits dveloppes.
Cette constatation appelle trois remarques : 1) Ce domaine
se trouve de fait sous la pression dattentes socitales
fortes. Toute nouvelle dcouverte en ce domaine est
immdiatement mise en relation avec ses applications
possibles qui vont de la cosmtique la prvention de
la mortalit lie aux affections cardiovasculaires ; 2) Il
est ncessaire dassurer une bonne gouvernance entre
savoir et pouvoir pour se maintenir pour partie lcart
de cette pression afin dviter la tentation de cder
des effets dannonce draisonnables. Do la lgitimit
supplmentaire dune physiologie fondamentale ; 3) La
qualit des donnes quantitatives est essentielle, car les
diffrences ayant des consquences physiopathologiques
peuvent tre damplitude modeste et oprent dans le
domaine de la normalit physiologique. De ce point de vue
toute amlioration des mthodes quantitatives quelles
soient exprimentales ou thoriques est un progrs.

Depuis plusieurs annes, des recherches
sattachent identier les liens entre les mtabolismes

des divers tissus et types cellulaires. Il convient de signaler

limportance nouvelle des mthodes dtude globale (
Omiques ). Celles-ci mettent souvent en vidence de
faon inattendue des gnes du mtabolisme dans des
modles physiopathologiques divers. Des avances
importantes ont t ralises par des laboratoires relevant
de la section permettant une comprhension croissante
des mcanismes de la communication cellulaire et interorganes en relation avec le mtabolisme et la nutrition,
et ceci dans des tissus priphriques aussi divers que le
muscle squelettique, le foie, le cur, le rein, le pancras,
lintestin et les tissus adipeux. La mono-O-glycosylation
des protines constitue un nouveau mcanisme de
rgulation de lactivit des protines, similaire celle de
la phosphorylation, qui est au carrefour entre mtabolisme
et rgulation de lexpression des gnes. Un autre concept
en mergence est limpact de la nature des lipides (satur,
monoinsatur ou polyinsatur) et de leur mtabolisme
sur le fonctionnement de la cellule et la communication
cellulaire. Ce nouveau champ de recherche ncessite
le dveloppement de nouvelles approches dexploration
telle que la lipidomique et la mtabolomique. Plusieurs
avances dans le domaine des pathologies nutritionnelles
ont t obtenues. Le rapport entre inammation et ces
pathologies est un concept qui a merg au cours des
dernires annes, concept dont certaines quipes de la
section ont t lorigine. On sait maintenant par exemple
que les cytokines dcrites lorigine au sein du systme
immunitaire sont galement prsentes dans les tissus
adipeux, le foie et le muscle squelettique dans lesquels elles
interviennent la fois sur les voies mtaboliques (lipolyse,
lipogense) et leur rgulation (sensibilit linsuline)
mais aussi sur le devenir de la cellule (prolifration,
diffrentiation, apoptose).

Mtabolisme et nutrition sont troitement lis
lnergtique et lorganelle impliqu de manire
prdominante : la mitochondrie. La section 25 a soutenu la
cration du GDR 3159 MeetOchondrie qui rassemble
tous les acteurs de la recherche dans le domaine
de la mitochondrie afin de promouvoir les changes
interdisciplinaires. La mitochondrie joue un rle central dans
le mtabolisme et la physiologie, et leur dysfonctionnement
est maintenant mis en cause dans un nombre toujours
croissant de pathologies. Les mcanismes de fusion-fission
du compartiment mitochondrial apparaissent impliqus
dans des pathologies spcifiques. Leur rle et celui de
lautophagie dans un processus de contrle qualit du
compartiment mitochondrial est voqu. Bien quun dficit
nergtique puisse tre mis en cause, les travaux actuels
proposent aussi une implication du stress oxydant rsultant
de laction de radicaux oxygns dont une partie provient
des mitochondries. Des quipes de la section ont montr
que les altrations microvasculaires survenant dans le
diabte et lobsit, aggraves par lge, provenaient en
partie dun excs de stress oxydant empchant ladaptation
des artrioles leur environnement. En association avec
des quipes dautres sections (physique et chimie), ces
mmes quipes ont lanc un programme de recherche
de substances vgtales actives contre les perturbations
mtaboliques induites par le mode de nutrition occidental.
Bien que ces travaux dfinissent les radicaux oxygns
comme nfastes, ces formes radicalaires sont depuis
peu considrs aussi comme des indicateurs de ltat

25 - PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE ET INTEGRATIVE

nergtique cellulaire et constituent un signal biologique
impliqu dans diverses fonctions (scrtion dinsuline par
le pancras, rgulation de la prise alimentaire).

Le contrle nerveux et systmique du mtabolisme
reprsente un sujet capital qui est par essence un sujet intgr
car il associe la neurophysiologie, la neuroendocrinologie
et la neurobiologie de la prise alimentaire, la microanatomie
hypothalamique fonctionnelle, et la contribution de signaux
priphriques essentiels tels les mtabolites (glucose,
acides gras, protines), mais galement des hormones
(leptine et autres cytokines adipocytaires, GLP-1 et ghrline
intestinale, insuline pancratique) donc lendocrinologie
et le mtabolisme. Il sagit dun vrai sujet de biologie et
physiologie qui est en passe daboutir la description des
circuits neuronaux prcis impliqus, la nature des signaux,
les rcepteurs et les voies de signalisation. La dcouverte
dun dialogue neuro-hormonal entre les rseaux neuronaux
de diffrentes rgions crbrales (hypothalamus, tronc
crbral) et diffrents tissus priphriques (tissus adipeux,
intestin, plus rcemment foie, muscle, pancras, systmes
immunitaires) a constitu une rvolution importante
dans les mcanismes mis en jeu dans la rgulation du
poids de lindividu. Un exemple est limportance de la
gluconogense intestinale dans le sensing central
du glucose et dans lhomostasie nergtique. Les
avances majeures dans le domaine de la nutrition et de la
physiologie mtabolique sont lidentication de nouvelles
hormones et de nouveaux rcepteurs contrlant la prise
alimentaire et le poids corporel. Une partie des approches
est galement faite en utilisant des modles plus simples
(nmatode, drosophile, poisson zbre) par exemple.

Il convient de rester attentif au dveloppement de
nouvelles mthodologies et lintroduction de nouveaux
modles. Par exemple lutilisation des camras emission
de positrons se rvle fructueuse dans le domaine du
mtabolisme avec notamment lintroduction de marqueurs
doxydation des corps ctoniques complmentaires du
classique fluorodeoxyglucose. Lintroduction de modles
animaux nouveaux, et supposs plus reprsentatifs de
certaines adaptations ou situations physiopathologiques,
est lordre du jour. Les donnes gntiques/protomiques
qui devraient devenir disponibles sur ces nouveaux
modles leur permettront de combler les lacunes lies
leur nouveaut et leur tude pourrait ainsi atteindre un
niveau de rsolution comparable celui des organismes
modles plus classiques.

C- Les rythmes biologiques

La rythmicit biologique est une fonction qui permet
aux organismes danticiper et de sadapter aux contraintes
cycliques auxquelles ils sont soumis. Elle permet
loccurrence des vnements biologiques aux priodes
les plus propices leur bon fonctionnement, assurant ainsi
une homostasie temporelle indispensable lintgrit
fonctionnelle des organismes. De nombreuses fonctions
biologiques, du niveau molculaire au niveau le plus intgr,
se produisent selon une rythmicit prcise et prdictible.
Ainsi, la plupart des activits mtaboliques et (neuro)
endocrines, le sommeil, la reproduction, lalimentation,
lactivit gnrale, la rgulation du poids corporel et, chez
certaines espces, lhibernation et la migration, ont lieu
des priodes prcises du cycle journalier et/ou saisonnier
.

Ces dernires annes, il a t dmontr que
certaines maladies (comme le cancer, la dpression,
les troubles visuels ou lautisme), des comportements
ou contraintes sociales (travail en horaires dcals,
voyages transmridiens) ou des phnomnes lis lge,
entranent des altrations des rythmes biologiques qui
induisent ou aggravent les troubles cliniques. En parallle,
la mdecine commence tenir compte de la sensibilit
circadienne ou saisonnire des pathologies individuelles
lors de lapplication des traitements pharmacologiques
(chronopharmacologie).

La rythmicit biologique requiert la prsence
dhorloges biologiques dont le fonctionnement est autonome
mais dont lactivit en amont est synchronise par diffrents
facteurs et en aval transmet linformation temporelle au
reste de lorganisme. Chez les mammifres, il existe une
horloge centrale puissante localise dans les noyaux
suprachiasmatiques (NSC) de lhypothalamus. Labsence
ou le dysfonctionnement de cette structure entrane la
perte de lhomostasie temporelle dun organisme. Les
oscillations endognes de cette horloge reposent sur des
mcanismes molculaires qui impliquent une dizaine de
gnes appels gnes horloge : Per1, Per2, Per3, Clock,
Bmal1, Cry1, Cry2, Rev-erb , Rorb. Les travaux actuels
conduisent un modle de rythmicit circadienne base
sur des rtrocontrles positifs (CLOCK/BMAL1) et ngatifs
(PER/CRY) qui fonctionnent en boucle avec une priodicit
proche de 24h (circa-dienne). Lactivit endogne de cette
horloge est synchronise 24h exactement par diffrents
facteurs. Il sagit en premier lieu de la lumire transmise par
le tractus rtinohypothalamique, mais dautres facteurs,
en particulier la prise alimentaire, des facteurs sociaux,
certaines drogues sont capables de synchroniser lactivit
de lhorloge. Le message temporel construit dans les NSC
est transmis lensemble de lorganisme par un rseau
deffrences neuronales et de signaux neuroendocrines
capables de synchroniser les fonctions biologiques.
Parmi ces signaux, la mlatonine, hormone synthtise
par la glande pinale, joue un rle fondamental pour la
synchronisation des fonctions saisonnires comme la
reproduction.

Une dcouverte majeure de ces dernires annes
par des quipes de la Section est que de nombreuses
rgions du cerveau et des tissus non neuronaux la
priphrie contiennent galement une horloge endogne.
Le rle exact de ces horloges secondaires nest pas
encore bien connu. Elles jouent probablement un rle
important dans lorganisation temporelle des fonctions
lchelle dun organe et de lorganisme entier. Ce
nouveau concept dun systme multi-oscillant a conduit
reconsidrer la notion de rythme biologique la fois
au niveau fondamental mais aussi clinique. Si lhorloge
circadienne des NSC est toujours considre comme
le chef dorchestre conduisant la rythmicit dun
organisme, il apparat que les horloges secondaires
forment des rseaux et dans certaines conditions peuvent
fonctionner et tre synchronises de faon indpendante.
En terme clinique, ce nouveau concept est important
car il est maintenant certain que chez lhomme une
dsynchronisation endogne ou induite de certains
lments de ce systme multi-oscillant perturbe lintgrit
fonctionnelle de lorganisme et conduit des pathologies.

Le dfi actuel dans le domaine des rythmes
biologiques est dexploiter les modles gntiques gnrs

Rapport de conjoncture 2010

ces dernires annes (souris dficientes en un ou plusieurs
gnes horloge, rat/souris gne horloge-lucifrase) et
dtablir des mutations conditionnelles (tissu et/ou stade
spcifique) afin dapprhender ltendue de limplication
des systmes de mesure du temps sur la physiologie dun
organisme, tout en continuant tenir compte de la grande
biodiversit des modles tudis.

issues des donnes exprimentales et de gnrer de

nouvelles prdictions; physiciens et mathmaticiens sont
intgrs aux quipes et participent ainsi activement leffort
de comprhension de la fonction du systme nerveux.
En rvlant de nouveaux mcanismes et processus, la
neurophysiologie fondamentale ouvre galement des
pistes vers la thrapeutique.

D- Traitement et intgration des

informations nerveuses

Ainsi, la dcouverte rcente dun nouveau
processus de plasticit crbrale, la neurogense dans le
cerveau adulte, a ouvert un nouveau pan de recherche. Les
questions dterminantes dans cet axe visent par exemple
identifier les mcanismes qui contrlent la prolifration,
la diffrenciation, la migration ou encore lapoptose de
ces nouvelles cellules au sein de structures telles que
lhippocampe et la zone sous-ventriculaire des ventricules
latraux et le rle de ces mcanismes dans les processus
mnsiques par exemple. Les tudes dans ce domaine
suggrent que la neurogense adulte est implique dans
la mmoire et lapprentissage spatial notamment dans
lhippocampe ou encore la discrimination olfactive dans
le bulbe olfactif. Les facteurs qui favorisent la survie et
lintgration des nouveaux neurones dans les circuits
prexistants sont en cours didentification. Ces travaux
devraient permettre dapprcier si leffet thrapeutique de
nombreuses molcules telles que les antidpresseurs ou
les antipsychotiques rsulte dune action sur ces nouvelles
cellules. La caractrisation des voies de signalisations
impliques dans ces processus devraient permettre le
dveloppement de nouvelles classes de molcules et
donc autoriser la modulation pharmacologique de ces
phnomnes avec des applications dans le traitement de
diffrentes pathologies neurodgnratives.

La comprhension au niveau cellulaire et
molculaire du processus daddiction est un autre
exemple des axes stratgiques de la discipline: lusage
abusif de drogues agit long terme sur le cerveau, en
provoquant des adaptations cellulaires et molculaires
complexes, entre autres dans le systme dopaminergique
qui appartient au systme de rcompense du cerveau.
Les bases molculaires de ladaptation neuronale soustendant les mcanismes de laddiction aux drogues restent
dcouvrir. Enfin, les pathologies neurodgnratives type
Alzheimer ou Parkinson demeurent de vraies questions de
sant publique, ltude des processus de survie et de mort
cellulaire neuronale, ainsi que les aspects biochimiques
et gntiques impliqus dans le dclenchement de la
pathologie constituent des enjeux cruciaux. Pour rester au
niveau cellulaire, il convient de mentionner les rcentes
dcouvertes des rles inattendus des cellules gliales,
astrocytaires et des oligodendrocytes. En effet, leur rle
a longtemps t confin au maintien de lhomostasie
dans le milieu crbral. Rcemment, des arguments
exprimentaux sont venus toffer nos connaissances : les
cellules gliales pourraient jouer un rle dans le contrle
de lexcitabilit neuronale, en constituant un systme de
transmission non-synaptique permettant de moduler les
activits neuronales. Il reste dterminer comment le
rseau glial contribue aux grandes fonctions crbrales.
Enfin, la neurophysiologie ne peut se concevoir sans
ltude de linteraction permanente entre les centres du
systme nerveux et leurs effecteurs. Il existe des liens
indissociables entre les informations sensorielles, issues
du milieu externe ou interne, le fonctionnement des centres

Le systme nerveux central des animaux permet
non seulement lintgration et la rgulation des principales
fonctions physiologiques en temps rel mais galement en
temps diffr, au travers des capacits de perception et de
reprsentation du monde environnant. Si la comprhension
du fonctionnement du cerveau est souvent prsente
comme la dernire frontire de la biologie, la physiologie, au
sens o elle a t dfinie prcdemment, est certainement
la discipline de choix pour le passage de cette frontire.
Elle est en effet la seule pouvoir prtendre faire le pont
entre les diffrentes sous-disciplines constitutives des
neurosciences, de la biologie molculaire et cellulaire
aux fonctions cognitives et comportementales. Les
neurosciences dites intgres se nourrissent des rsultats
des tudes les plus fondamentales sur les canaux ioniques,
leur plasticit et leur dynamique de migration intracellulaire,
les mcanismes molculaires de la mort neuronale, les
capacits de diffrenciation et de migration de nouveaux
neurones, et les interactions entre les neurones et les
diffrents lments cellulaires constitutifs de la glie. La
neurophysiologie inscrit ces lments structuraux de base
dans des circuits neuronaux, micro-circuits entre cellules
adjacentes ou circuits macroscopiques rvls par les
tudes de neuroanatomie et dimagerie fonctionnelle, dont
les proprits mergentes dterminent plus directement la
fonction. Cette intgration des problmatiques de lchelle
molculaire celle des rseaux est ainsi ncessaire la
comprhension du fonctionnement des circuits neuronaux
dans des conditions dites physiologiques, cest--dire
correspondant au fonctionnement de lorganisme animal
dans son milieu.

Les travaux de la section refltent cette intgration
des chelles et dclinent ltude fonctionnelle du systme
nerveux en chapitres, parfois interconnects, tels que les
dterminants de lexcitabilit et des modes de dcharge
des neurones, lintgration et la plasticit synaptique
dans ses aspects molculaires et fonctionnels, la
coordination de la dcharge dans les rseaux centraux
(synchronisation, oscillations, etc...), ou lorganisation
de la connectivit fonctionnelle dans les rseaux. Ces
travaux sont souvent corrls des aspects plus intgrs
en documentant les corrlats comportementaux aux
observations du fonctionnement des rseaux. Ainsi, les
travaux mens refltent de plus en plus frquemment le
caractre transverse de la physiologie, car ils combinent,
dans la mme tude, caractrisation in vitro et in vivo,
outils comportementaux, pharmacologiques, molculaires
et gntiques. La neurophysiologie sintressant par
dfinition aux proprits mergentes dun systme
complexe, elle fait de plus en plus appel la modlisation,
afin de tester le ralisme des hypothses mcanistiques

25 - PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE ET INTEGRATIVE

et les organes qui reoivent les rponses effectrices. La
neurophysiologie est ainsi une discipline ouverte dont les
frontires dpassent la stricte limite du tissu nerveux.

Le large spectre de questions que regroupe
la neurophysiologie contemporaine ncessite la mise
en uvre de nombreuses approches exprimentales:
lutilisation danimaux transgniques et recombinants,
les techniques dimagerie cellulaire, de dtection des
transcrits dans des neurones uniques, les enregistrements
neuronaux multiples chez lanimal pendant la tche, le
dialogue donnes-modle thorique, font dsormais
partie des outils couramment utiliss. Mais les travaux de
la section attestent que le questionnement physiologique
amne aussi au dveloppement de nouveaux outils
souvent sophistiqus et gnralement ncessaires pour
amliorer la rsolution temporelle, la proximit avec les
conditions naturelles ou la spcificit des mesures :
nouvelles sondes intracellulaires codes gntiquement,
microscopes bi-photoniques accs alatoire permettant
dilluminer slectivement les points dintrt avec une
rsolution temporelle leve, imagerie profonde in vivo par
faisceaux de fibres optiques, dynamic-clamp in vivo pour
tester le rle de conductances simules dans des neurones
rels dans leur environnement natif, compensation active
du filtrage des lectrodes dans les enregistrements in vivo,
etc.. Enfin, il faut souligner que la neurophysiologie va sans
doute connatre une grande volution avec lavnement
des techniques optogntiques permettant non seulement
de suivre lactivit de types neuronaux identifis in situ mais
galement de les stimuler ou de les inhiber slectivement
avec une grande prcision temporelle. Ces procds
ouvrent dimmenses perspectives pour les neurosciences
intgratives, l o la diversit des types cellulaires, la faible
rsolution temporelle des approches pharmacologiques et
la faible spcificit des approches lectriques limitaient
linterprtation des donnes exprimentales.
Les neurosciences forment donc une discipline intgre
aux questionnements et mthodologies spcifiques. Son
projet global de comprhension du lien entre les processus
molculaires et des fonctions qui comptent parmi les plus
complexes du vivant requiert une multiplicit dapproches
exprimentales et se caractrise par la multiplicit des
chelles tudies. Enfin, ce sont aussi des disciplines
mixtes, le lieu des adaptations neuro-endocrines, neuromusculaires, neuro-vasculaires qui dmontrent tout lintrt
de maintenir des chercheurs de ces spcialits associes
au sein dune mme Section de Physiologie.

E- Les fonctions des canaux ioniques

La fonction et la rgulation des canaux ioniques
sont des thmes transversaux de la Section dans la mesure
o leur tude ne fait pas rfrence un organe mais
des mcanismes qui existent dans toutes les cellules, la
rgulation des flux ioniques et du potentiel de membrane.
Plusieurs quipes de la Section sont reconnues pour leurs
travaux sur les canaux sodium, calcium, potassium, chlore
et sur les canaux TRP. Les faits rcents souligner sont
relatifs la constitution des canaux ioniques en complexes
protiques et au rle des canaux ioniques dans des
perceptions sensorielles telle que la mcano-sensibilit
et la douleur, dans les couplages excitation/contraction
cardiaque et squelettique, dans la physiologie rnale et

dans la rgulation de lexcitabilit dans le systme nerveux

central. Ces thmes ont t choisis du fait de rsultats
obtenus par des quipes de la Section.

Les canaux ioniques apparaissent maintenant
comme des units fonctionnelles htromriques
trs dynamiques. Les divers constituants des canaux
interviennent dans leur maturation, leur trafic, leur
localisation et ancrage la membrane et lactivit du
canal per se. Cest le cas par exemple des canaux
TRPC1 et TRPC4, voies dentre du calcium dans le
rticulum sarcoplasmique, ancrs la dystrophine l par
l 1-syntrophine dans les muscles squelettiques. Cest
aussi le cas du canal potassium, Kv1.5 mature des
cardiomyocytes auriculaires ancr la membrane des
disques intercalaires par la protine SAP97, ou stock dans
des vsicules sous-membranaires sous la dpendance de
Rab11. Certaines structures comprennent plusieurs types
de canaux ioniques tel le canal chlore CFTR impliqu dans
la mucoviscidose, TRPC6 dans les cellules pithliales
bronchiques, ou KCNQ1 et HERG, deux canaux potassium
cardiaques impliqus dans le syndrome du QT long,
association lorigine de rgulations rciproques.

Les canaux ioniques mcano-sensibles sont
impliqus dans la transduction de la force mcanique
en signaux lectriques et chimiques. Ils interviennent
dans la perception tactile et auditive, la dformation des
endothliums, ltirement de la muqueuse digestive et la
dformation cellulaire sous leffet dun choc hypo osmotique.
Lidentit molculaire des canaux mcano-sensible
reste cependant incertaine. Des proprits de mcanosensibilit sont dcrites pour divers types de canaux K+,
Cl-, TRP, pour le canal sodium pithlial ENaC et chez les
invertbrs pour des canaux dont les quivalents chez les
mammifres sont mal connus. Nanmoins ces proprits
ne refltent que trs partiellement celles des canaux
mcano-sensibles de la peau ou de loreille interne. On
peut souligner deux rsultats importants relatifs aux
canaux potassium 2 pores (K2P) et aux canaux TRP.
TREK-1 est un canal potassique K2P dont louverture
dpend de la tension membranaire. La force mcanique
est transmise directement au canal par lintermdiaire
de la bicouche lipidique. De plus, TREK-1 est ouvert par
la chaleur, lacidose intracellulaire, les anesthsiques
gnraux volatils et les acides gras poly-insaturs. Les
domaines molculaires responsables de lactivation de
TREK-1 ont t identifis. Le canal TREK-1 est donc un
canal ionique sensorial polymodal modul par des stimuli
physiques et chimiques. Le canal cationique TRPP2 (ou
polycystine 2) forme le complexe polycystine avec la
protine membranaire polycystine1 (PC1). Ce complexe
subit des mutations multiples dans la polykystose rnale
autosomique dominante.
Le canal TRPP2 a la particularit de se localiser dans la
membrane plasmique ou dans le rticulum endoplasmique.
Couples par leurs parties C-terminales, les fonctions
des deux protines sont rgules par leur interaction. La
stimulation de PC1 par des facteurs mcaniques (comme
le flux hydrique) dissocie le complexe et enclenche pour
PC1 une fonction dactivateur des protines G et pour
TRPP2 une fonction de canal cationique. On est donc en
prsence dun schma indit de couplage rcepteur / canal
et dun nouveau type de dtecteur mcanique. Dautres
canaux de la famille TRP sont candidats la dtection de
losmosensibilit (TRPV4) ou de la dformation mcanique

Rapport de conjoncture 2010

(TRPA1).

La douleur inflammatoire et la douleur
neuropathique saccompagnent de trs nombreux
changements dans lexpression et lactivit des canaux
ioniques. Un point souligner est la focalisation de
plusieurs quipes de la Section sur les canaux ioniques
du neurone sensoriel et des neurones intgrateurs de la
moelle pinire, sur les mcanismes de la transduction
nociceptive et sur les changements qui accompagnent la
sensibilisation priphrique observe pendant la douleur
inflammatoire. Ces comptences concernent les canaux
sensibles lacidose (ASIC), les canaux K+ 2P, les
canaux Na+ et les canaux Ca2+. La rgulation des canaux
sous leffet des facteurs inflammatoires, lorganisation des
complexes de signalisation associs ces canaux et
la fonction des canaux calcium mdullaires pr et postsynaptique ont t particulirement analyss.

Au niveau cardiaque, il a t dmontr que le
canal calcium Cav1.3 joue un rle majeur dans lorigine
de lactivit pacemaker en gnrant la dpolarisation
diastolique dans les cellules du nud sino-atrial.
Des approches de gnomique ont permis dtablir la
redondance fonctionnelle de plusieurs canaux ioniques
dans lorigine du mcanisme de pacemaker, amliorant nos
connaissances physiopathologiques et les perspectives
de traitement des ischmies cardiaques. Il tait tabli
que pendant une arythmie avec checs de contraction
il se produit une accumulation de calcium via les
rcepteurs ryanodine ; nous savons maintenant que cette
accumulation diminue le courant potassium diastolique IK1
des myocytes ventriculaires ce qui largit les hypothses
physiopathologiques. Une analyse compare de la fonction
et de la rgulation de ces rcepteurs la ryanodine dans
le cur et dans le muscle squelettique a conduit la mise
en vidence daltration identique de la fonction de ces
canaux au cours de linsuffisance cardiaque, mais aussi
au cours du diabte, rendant compte dans ces deux
situations pathologiques dune dysfonction myocardique
et dune fatigabilit musculaire accrue. Lapport de la
gnomique des canaux ioniques en cardiologie est un
fait majeur de la Section. Par exemple, le syndrome
dAndersen dsigne une paralysie priodique congnitale
associe un allongement du QT et des dysmorphies de
dveloppement assez bnignes. Il a t montr que toutes
les mutations identifies conduisent la perte de fonction
du canal Kir2.1, produit du gne KCNJ2.

Au niveau rnal, des modles dinvalidation
gnique cibl sur le tubule proximal ont t raliss. Lors
de la rabsorption de bicarbonate au niveau du tubule
proximal il se produit une alcalinisation qui active le
courant K+2P Task2. Labsence de Task2 conduit une
acidose mtabolique qui rappelle les symptmes cliniques
observs dans le syndrome humain dacidose tubulaire
proximale. Le courant Task2 est essentiel pour la rgulation
du volume des cellules pithliales du tubule proximal.
TWIK1, un autre canal de la famille K+2P est exprim dans
le tubule proximal, la partie distale du tubule convolut et la
medulla du canal collecteur. Les souris TWIK1 -/- ont une
capacit rduite stabiliser les contenus en phosphates
plasmatiques. Il est intressant de noter que de mme que
pour les canaux TREK, lenvironnement lipidique module
la balance allostrique de lchangeur Na/H+.

Enfin dans le systme nerveux central, la notion

de plasticit de lexcitabilit, complmentaire de la

plasticit synaptique, sest impose et rvle limportance
fonctionnelle de la rgulation des canaux Na+ et K+
des dendrites ou de laxone. Souvent laugmentation
dexcitabilit est associe une diminution des courants
produisant lhyperpolarisation suivant le potentiel daction.
Par exemple son niveau, et donc sa rgulation, conditionnent
la variabilit de la dcharge des motoneurones spinaux. La
rgulation par les neurotransmetteurs des caractristiques
des courants Na+ de laxone et des dendrites est un autre
mcanisme efficace de rgulation de lexcitabilit, en
particulier des potentiels daction rtro propags.
Lactivation des rcepteurs mtabotropiques du glutamate
modifie la fois la courbe dinactivation de la composante
transitoire et la courbe dactivation de la composante
persistante du courant Na+.

La possibilit dtudier les canaux ioniques de
faon transversale et volutive est riche de potentialits
pour lavenir et reprsente une spcificit de la recherche
au CNRS.

F- Mcanosensibilit

Lanalyse des fonctions motrices et de leur
rgulation reprsente un domaine majeur et transversal
de la physiologie qui rsulte de la capacit du vivant
gnrer des forces mcaniques en rponse aux conditions
de son environnement incluant, les forces de gravit et les
contraintes mcaniques, les conditions physico-chimique
du milieu, les stimuli de la communication cellulaire ou de
lenvironnement. A lchelle globale, la capacit motrice
donne aux animaux une de ses spcificits essentielles
qui les distingue du rgne vgtal: sa mobilit par rapport
son environnement.

Cette fonction motrice et la capacit gnrer
une force mcanique se retrouvent tous les tages
de lorganisation du vivant et des fonctions quil
contrle : lchelle molculaire on la retrouve dans les
interactions protiques et dans la fonction des moteurs
molculaires, au niveau cellulaire la mise en jeu de ces
forces est retrouve dans le transport vsiculaire, le trafic
intracellulaire, la migration et la division cellulaire, la
phagocytose, ladhrence et plus gnralement dans la
contraction cellulaire qui repose largement sur la relation
contractile acto-myosine. A lchelle des organes, la
fonction motrice sillustre entre autre par la contraction
musculaire, la motricit digestive, les fonctions respiratoires
et cardiovasculaires comprenant langiognse. Chez
lindividu, la coordination et le contrle de ces processus
dfinissent les trs nombreuses modalits du mouvement
en rapport avec leurs finalits biologiques et le milieu de
vie.

A cette capacit gnrer une force motrice
sajoute, non moins importante, la capacit de transmettre
ou de dtecter le mouvement mcanique gnr: lui seul,
lchelle cellulaire, le cytosquelette et ses chafaudages
protiques membranaires et sous-membranaires en relation
avec la matrice extracellulaire constituent un systme qui
sert la fois donner sa forme et sa rsistance la cellule
et sentir lextrieur, ses mouvements, ses contraintes
mcaniques pour finalement adapter les rponses
physiologiques. Que ces fonctions mcaniques soient
altres et il en rsulte de graves dysfonctionnements,

25 - PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE ET INTEGRATIVE

mettant souvent en cause le pronostic vital comme le
dcrit la pathophysiologie qui ne peut se comprendre sans
une approche dtaille des mcanismes physiologiques
de base.

Les quipes de la Section 25 impliques dans
ce thme analysent dune part les fonctions induites
par des molcules impliques dans la gense de forces
mcaniques que lon retrouve classiquement dans les
fonctions musculaires squelettiques, cardiovasculaires,
digestives et respiratoires, et un niveau moins spcialis,
elles concernent aussi toutes les cellules de lorganisme.
Certaines de ces quipes tudient les adaptations
fonctionnelles du vivant aux contraintes mcaniques.

Les avances des connaissances ont concern
lidentification, la caractrisation, la rgulation de
dterminants molculaires impliqus dans la gnration
de force et dans le couplage excitation-contraction des
cellules musculaires de C. elegans. Une interaction
fonctionnelle entre un canal cationique (UNC-105) et
une chane de collagne (LET-2) a t identifie avec
des implications potentielles dans les mcanismes qui
couplent tirement/dformation membranaire et excitabilit
cellulaire. Pour le muscle squelettique de mammifre le
rle de loxyde nitrique dans la rgulation du couplage
excitation-contraction du muscle de mammifre a t
dmontr. De mme, il apparat que le calcium, au-del
de son rle comme activateur de la fonction contractile,
participe des rgulations fines de lhomostasie
gnrale de la cellule musculaire squelettique. Ainsi
les transferts de Ca2+, mme au repos, sous forme de
librations quantiques entre les stocks internes et le
cytosol sexacerbent dans les cellules dystrophiques et
mettent en jeu les rcepteurs lIP3, dont le rle avait t
peu dcrit dans ce type de prparation. Enfin il apparat
que le cytosquelette, intervient non seulement comme
infrastructure de la cellule musculaire, mais aussi comme
systme de signalisation au travers des chafaudages
protiques (comme lassociation dystrophine/alphasyntrophine/TRPCs) permettant de moduler les transferts
de calcium travers les canaux TRPCs qui sont la fois
mcano-sensibles et dpendants des stocks internes en
calcium.

TREK-1 est un canal mcanosensible prsent
sur les neurones sensitifs et apparaissait tre un candidat
potentiel dans la dtection des pressions mcaniques
bas seuil au niveau cutan. Toutefois TREK-1 a
t rcemmment localis au niveau vasculaire. Il est
majoritairement impliqu au niveau endothlial et pourrait
ainsi participer lintgrit de la voie calcium dpendante
du NO ( la suite de lactivation dun rcepteur coupl
une protine G), ncessaire au dveloppement de la
vasodilatation induite par la pression.

La perte de lhomostasie calcique intracellulaire
serait implique dans le dveloppement de la polykystose
rnale autosomique dominante (PKRAD). Elle serait
lie aux mutations des gnes PKD1 et PKD2, codant
pour les polycystines TRPP1 et TRPP2 qui contrlent
les changes dions calcium entre la cellule et milieu
extrieur. Le rapport TRPP1/TRPP2 rgule les canaux
ioniques mcanosensibles via filamine A (FLNA) /F-actine
du cytosquelette et module la rponse myognique
artrielle en rponse la pression intraluminale. Ainsi, une
altration du rapport TRPP1/TRPP2 peut donc modifier la

transduction de la mcanosensibilit au niveau cellulaire.

Concernant les flux nergtiques qui conditionnent
la contractilit cardiaque, des microdomaines nergtiques
se crent au contact entre mitochondries et ATPases et
conditionnent les mouvements de calcium et la contractilit
dans le cardiomyocyte ou le muscle squelettique. Ces
rsultats mettent laccent sur limportance de larchitecture
cellulaire et dfinissent un triptyque architecture/
nergtique/fonction qui conditionne le rendement de la
contraction du myocyte. Les altrations du cytosquelette
(souris invalides pour des protines du cytosquelette
MLP et desmine) perturbent ces microdomaines
nergtiques, participent aux altrations fonctionnelles
dans ces modles et prcipitent linsuffisance cardiaque.
Une autre dcouverte qui peut avoir des consquences
importantes pour la rponse du myocarde ltirement
(Loi de Frank-Starling) est que les mitochondries exercent
des contraintes mcaniques directes sur les myofilaments
et modulent leur interaction et leur sensibilit au calcium.

Des donnes rcentes montrent que la sensibilit
au calcium du cardiomyocyte en rponse ltirement
nest pas uniforme travers lpaisseur ventriculaire,
augmentant de la zone sous-picardique vers la zone sousendocardique et quelle est corrle laugmentation de la
tension passive. Cette activation myofibrillaire dpendante
de la tension passive est associe la phosphorylation
de la chane lgre de la myosine (MLC2b) spcifiquement
dans le sous-endocarde. Ce gradient de sensibilisation au
calcium disparat dans le sous-endocarde aprs infarctus
du myocarde, contribuant la dfaillance contractile
post-infarctus. Des travaux rcents ont
galement
permis de mettre en vidence le rle la de la stimulation
-adrnergique sur la sensibilit au Ca2+ des myofilaments
de cardiomyocytes et de dmontrer laide dune souris
transgnique dficiente en protine C (ou MyBP-C pour
Myosin Binding Protein-C, KO) le rle prpondrant de
cette protine.

Dans le muscle lisse vasculaire, le rle des
petites protines G de la famille Rho dans le contrle
de la contractilit des muscles lisses vasculaires a t
explor. Laction vasodilatatrice exerce par lendothlium
sur le muscle lisse vasculaire est due en grande partie
une phosphorylation inhibitrice de la protine RhoA
induite par le recrutement de la protine kinase G
par la voie du monoxyde dazote endothlial. Des
rsultats importants concernent la mcanosensibilit
et les adaptations aux contraintes mcaniques dans le
systme vasculaire. Ainsi, la matrice extracellulaire, et les
interrelations cellules-cellules semblent ordonner la forme
et la fonction des cellules en produisant des changements
du cytosquelette. De tels changements dpendant du
substrat sont transmis par des structures adhsives
des cellules partir desquelles sappliquent des forces
contractiles gnres par le complexe dactomyosine. Les
sites dadhrences des cellules sorganisent autour de
rcepteurs membranaires considrs comme des jauges
de contrainte/dformation. A ce titre, ces rcepteurs sont
des mcanosenseurs capables de dclencher des voies
de signalisation. Dautres rcepteurs ont une sensibilit
modifie par lenvironnement physique des cellules ou
alors activent des voies de transduction diffrentes.

Lendothlium vasculaire est le bon exemple dun
organe qui ressent des contraintes mcaniques diverses,

Rapport de conjoncture 2010

depuis les liaisons accrocheuses des p-slectines
des cellules sanguines, qui roulent sur lendothlium
et qui vont conditionner son activation, jusquaux
forces de cisaillement produites par le dbit sanguin
et les contraintes paritales gnres par la pression.
Lanalyse des mcanismes de langiognse a montr
que la phase dactivation de lendothlium qui initie ce
processus implique la phosphorylation sur tyrosine des
VE Cadherines. Ce processus est impliqu de faon
majeure dans langiognse tumorale. Plus gnralement,
langiognse implique une rponse vasculaire des
contraintes mcaniques modifies durablement. Lorsquil
sagit de rpondre une ischmie ou un exercice
physique le dbit sanguin modifi est peru par les cellules
endothliales (augmentation des forces de cisaillement) et
un processus inflammatoire est initi afin de dissocier la
matrice extracellulaire, ce qui permet la paroi artrielle
de sadapter dans sa structure et dans ses fonctions. Un
dbit augment chroniquement entraine un remodelage
artriolaire expansif hypertrophique et une amlioration des
fonctions dilatatrices de lendothlium. Dans les artres de
gros calibre les contraintes de cisaillement dterminent des
zones de susceptibilit de la paroi artrielle et participent
au phnomne dathrosclrose.

G- Endocrinologie

Les
rgulations
endocriniennes
et
neuroendocriniennes contrlent et intgrent plusieurs
processus physiologiques, incluant le dveloppement, la
croissance, la pubert et la reproduction. Impliqus dans
le contrle central et priphrique du mtabolisme, des
fonctions cardiovasculaires, osto-articulaires et immunes,
les signaux endocrines sont la base de plusieurs
processus fondamentaux et pathologiques.

Des quipes de la Section ont apport des
contributions significatives dans la comprhension des
interactions neuroendocriniennes et lintgration des
contrles hypothalamiques/hypophysaires. En particulier,
une meilleure comprhension des rgulations gouvernant
le comportement alimentaire, lquilibre nergtique et
les maladies mtaboliques a t obtenue, ainsi que des
informations essentielles sur les mcanismes centraux
gouvernant ces fonctions. Le champ de la recherche dans
ce domaine dpasse la neuroendocrinologie et inclut
des aspects importants de rgulations neurovgtatives.
Lanalyse des mcanismes des rtrocontrles hormonaux
constitue un autre aspect important dans lequel plusieurs
quipes franaises apportent des contributions originales,
la dcouverte des neurostrodes ayant ajout une
dimension supplmentaire ces tudes. De plus des
tudes importantes ont dmontr limplication fonctionnelle
des processus de plasticit neurogliale dans la mise en
place ou la physiologie de divers axes neuroendocriniens.
Ces interactions participent au contrle de la rythmicit
propre chacun de ces systmes neuronaux. Ces
mcanismes sont galement impliqus dans la rythmicit
circadienne, notamment des scrtions hormonales.
Les interactions neurones, glies, cellules endothliales,
sont galement importantes dans le contexte du
dveloppement de laxe hypothalamo-hypophysaire. Les
mcanismes molculaires impliqus, incluant lanalyse
de la signalisation intra et intercellulaire, sont tudis tant

au niveau central quhypophysaire, et les cascades de

facteurs de transcription impliqus dans le dveloppement
hypophysaire analyses.

Le domaine particulier du contrle neuroendocrine
de la reproduction devrait fournir des rsultats prometteurs:
comprhension du mcanisme de base lorigine de
lactivit pulsatile des neurones GnRH et rgulation
par des facteurs internes et externes, dtermination des
interactions entre mtabolisme et reproduction tous les
niveaux de contrle de la fonction de reproduction chez la
femelle, ou dans llucidation du rle des xnobiotiques
sur la fonction de reproduction chez le mle.

La neuroendocrinologie est trs prsente dans les
tudes concernant le vieillissement. Sil est acquis en effet
que le contrle central hypothalamique rgulant lquilibre
et les interactions (neuro)-endocrines est rajust lors du
vieillissement, on ne sait toujours pas sil sagit dune cause
ou dune consquence. De plus, les analyses du rapport
bnfice/risque des traitements substitutifs permettant de
prserver une qualit de vie chez les personnes ges
restent tre tablies.

Les effets environnementaux sur lexpression de
gnes et de rseaux de gnes cibles des signaux endocrines,
en particulier sur les modifications pigntiques au niveau
de lexpression des rcepteurs sont mieux apprhends.
En attestent les rsultats dmontrant que le promoteur
du rcepteur des glucocorticoides dans le cerveau est
la cible de mthylations durables ou ceux montrant que
la rgulation de la transcription dpendant du rcepteur
aux oestrognes implique des mthylations cycliques et
rapides. Le dcryptage des mcanismes molculaires
la base des rgulations endocriniennes et de leurs
interactions centrales et priphriques, est par consquent
essentiel. Il repose en partie sur des tudes impliquant des
approches de gnomique compare et sur lexploitation
dapproches de physiologie et dendocrinologie compare.
Grce une meilleure comprhension des mcanismes
fondamentaux, de nouvelles avances dans lidentification
des perturbateurs endocriniens et leurs actions sur la sant
humaine et lenvironnement sont prvisibles.

La recherche sur les tumeurs endocrines vise
comprendre les mcanismes de lhyperscrtion
hormonale et de la croissance tumorale des tumeurs
bnignes et malignes. Des travaux se concentrent
galement sur les mcanismes de lhormono-sensibilit
dun grand nombre de cancers (prostate, sein.), et
portent principalement sur ltude de la signalisation, en
particulier les relais du message hormonal, et la gntique
molculaire spcifique aux tumeurs endocrines. Aussi, les
recherches sur les tumeurs neuroendocrines sporadiques
ou familiales, bnficient de lensemble des tudes
concernant les mcanismes molculaires impliqus dans
la tumorigense, ce qui ouvre de nouvelles perspectives
en termes de cibles thrapeutiques.

Enfin, les maladies rares ne constituent pas un
enjeu de sant publique mais sont des modles permettant
de mieux comprendre la physiologie hormonale et parfois
lopportunit de rflchir de nouveaux dveloppements
thrapeutiques. Cest le cas ainsi des maladies rares de la
reproduction (insuffisances ovariennes et hypogonadismes

25 - PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE ET INTEGRATIVE

hypogonadotropes), des pathologies du mtabolisme
phospho-calcique ou des maladies lies des anomalies
des rcepteurs membranaires. La constitution de cohortes
de patients dans des Centres ddis ltude des
maladies rares tout comme le dveloppement de projets
de recherche translationnelle via des programmes de
financement spcifiquement est promouvoir.

Au vu de ces observations, lendocrinologie reste
une discipline dynamique. Nanmoins, en dpit des
avances obtenues et de limportance des rgulations
endocriniennes dans de multiples processus physiopathologiques, la section attire lattention sur le fait que la
part de lendocrinologie dans les publications franaises a
baiss ces dernires annes (de 5,1% 3.4% entre 2005
et 2008). Cette observation semble tre une consquence
de linquitante diminution du nombre dquipes franaises
se consacrant la neuroendocrinologie.

III- CONCLUSION

La nature par essence intgrative de la
physiologie repose sur linterdisciplinarit. Cette
pratique de linterdisciplinarit rend le physiologiste
apte la communication avec les autres disciplines non
physiologiques, soit en termes dapplications, soit en
termes de concepts ou doutils.

En ce qui concerne les applications, outre celles
voques dans la section prcdente, la physiologie se
trouve en amont de la recherche thrapeutique car les
mcanismes tudis peuvent conduire lidentification de
nouvelles cibles molculaires dintrt. Cest galement
dans ce contexte que les chercheurs/laboratoires de
la section dveloppent de plus en plus des analyses
comparatives entre modles sains et pathologiques.
Les tudes physiopathologiques sont indispensables
la dtermination de cibles thrapeutiques, mais elles
apportent aussi beaucoup la connaissance fondamentale.
Les pharmacologues fournissent galement des outils
dinvestigation prcieux aux physiologistes. Les champs
dapplication de la physiologie concernent galement
lhomme au travail (lergonomie) et les sciences spatiales
(lhomme dans lespace). Ils ncessitent une articulation
avec les disciplines correspondantes.

En ce qui concerne les concepts, de nombreuses
complmentarits scientifiques existent entre la
Section 25 et les autres Sections de lInstitut National
des Sciences Biologiques (INSB) impliques dans le
dveloppement, les neurosciences, le comportement, les
biomolcules, la thrapeutique. Par exemple, les bases
cellulaires, molculaires et gntiques qui sous-tendent le
fonctionnement des rseaux de neurones ont t rvles
au cours des trois dernires dcennies. Cependant ces
connaissances ne permettent pas de comprendre les
bases neurales des rseaux complexes impliqus dans le
mouvement, la perception (systme visuel, douleur, etc) ou
la mmoire. Seule une approche multidisciplinaire permet
de comprendre le fonctionnement des rseaux neuronaux
et en consquence celui du cerveau. En ce qui concerne
les outils, nous avons vu que la physiologie exploite
pleinement les outils du post-gnome mais quelle repose
aussi sur les progrs de nombreuses techniques y compris
celles de la biologie et de la gntique molculaires, de
limagerie cellulaire ou dorgane, du traitement des signaux

physiologiques pour en extraire des informations nouvelles

ou/et permettre leur traitement distance, de modlisation
des systmes physiologiques complexes.

Ce nest quen associant des cultures scientifiques
de champs diffrentes que la physiologie pourra partir de
proprits microscopiques des lments constitutifs dun
ensemble comprendre les proprits macroscopiques de
lensemble. Si des collaborations entre mathmaticiens
ou physiciens ont dj t mises en place dans plus
de la moiti des laboratoires de la Section 25, une
interdisciplinarit largie doit cependant encore tre
dveloppe afin daborder les fonctions organiques dans
leur globalit. Le CNRS, fort de ses diffrents instituts, a
les moyens de dvelopper une interdisciplinarit relle.
Pour favoriser ces changes il est ncessaire qu lavenir
lensemble des domaines de la physiologie soit maintenus
et dvelopps et que la Section 25 soit partie prenante
dans les commissions interdisciplinaires, souhait dj
fortement mis pour participer des CID.

Il reste souligner plusieurs points. La tendance
forte et rcente des appels doffre sur programme,
souvent thmatiss, peut rendre difficile le financement
dune recherche intgrative, cest--dire la frontire de
plusieurs champs thmatiques. Dautre part, lvaluation
des rsultats et de la viabilit des quipes ou units de
recherche par lAERES, valuation faite sur des temps
courts par rapport aux temps dtude de systmes
complexes, risque dentraner une drive des directeurs
de recherche pour proposer uniquement des recherches
rentables court terme. LAgence Vie et Sant (Aviesan),
de cration toute rcente et dont la fonction nest pas
clairement dfinie, aura-t-elle un impact sur le pilotage
des recherches en physiologie ? Enfin, les politiques
de gouvernance de recherche des universits doivent
sharmoniser avec celles du CNRS. Si la discipline na
pas chang, les conditions dexercice de cette discipline
sont donc en profond remaniement. Il faut esprer que les
gouvernants seront assez perspicaces pour considrer
quune recherche en physiologie, cest--dire destine
comprendre le fonctionnement des organismes sans
forcment dapplication immdiate, a toujours sa place au
sein du systme de recherche franais. Les rsultats des
quipes de la Section 25 montrent que cest le cas.

Notre section qui regroupe, plus que toutes autres,
des laboratoires travaillant diffrents niveaux dintgration
devrait permettre linter-fcondation entre diffrentes
thories ou diffrentes coles de pense. La pression
forte des molcularistes entrane la disparition des
comptences techniques et conceptuelles en physiologie
des nouveaux entrants au CNRS et luniversit. Il est
en effet trs difficile denvisager de prsenter un candidat
au CNRS ou lINSERM sur un sujet souvent qualifi,
de manire condescendante, de physiologie classique.
Seules les universits provinciales, soumises moins de
pression, peuvent parfois faire ce choix l, ce qui nest pas le
moindre des paradoxes. Concernant les units labellises,
les UMRs de physiologie recrutent principalement de
jeunes enseignants-chercheurs rompus aux techniques
de la biologie molculaire et de la gntique mais dont
les comptences en physiologie intgre sont fort peu
assures. Lenseignement futur de la physiologie sera
donc effectu par des chercheurs, certes comptents dans

Rapport de conjoncture 2010

leur domaine, mais avec une vision trs rductionniste
du fonctionnement dun organe voire dun organisme .
Mme si on a une foi solide en la vision post-gnome, il
ne faut pas oublier que si on veut des physiologistes pour
tester des modles animaux, il faudra les former. Sinon
on risque de se retrouver avec des chercheurs ayant une
vision purement livresque de la physiologie et dont les
exprimentations et les interprtations peu approfondies
poseront un problme de crdibilit, ce qui dans une
perspective thrapeutique, nest pas sans danger