FRMACOS ANTIBACTERIANOS

Prof. Dr. Alexandre Justo de O. Lima

Prof. Adj. Departamento de Cincias da Sade
FARMACOLOGIA

ANTIBITICOS: importncia

Frmacos curativos
Importncia ainda maior nos pases em desenvolvimento

(doenas infecciosas)
Muito receitados (30
30%
% de todos os pacientes
hospitalizados)
Usados de modo incorreto
incorreto aparecimento de
patgenos resistentes necessidade de novos
frmacos dos custos da assistncia mdica

ANTIBITICOS:
finalidade
Inibir / matar os microorganismos
infecciosos
Tal tipo de tratamento denominado
quimioterapia (tambm se aplica ao
tratamento das doenas neoplsicas com
drogas)

ANTIBITICOS: Conceito
So

substncias

produzidas

por

microorganismos

(bactrias, fungos, actinomicetos) que matam

ou paralisam o crescimento bacterianos

PRODUO DE ANTIBACTERIANOS
Antibiticos ou antimicrobianos
(natural)
(semi ou sinttico)
FUNGOS

BACTRIAS

ACTINOMICETOS

Penicilina

Polimixina B

Aminoglicosdeos

Cefalosporina

Colistina

Macroldeos

Griseolfulvina

Bacitracina

Tetraciclinas

Tirotricina

Cloranfenicol

Sintticos: ampicilina e amoxilina

HISTRICO DOS ANTIBACTERIANOS

1928: Fleming: descoberta da penicilina

HISTRICO DOS ANTIBACTERIANOS

ANTIBITICOS: histrico

Penicilina, 1940, Segunda Guerra

Mundial

ANTIBITICOS
CLASSIFICAES

CLASSIFICAES

ESPECTRO DE ATIVIDADE
Espectro estreito:
Estreptomicina
Eritromicina
Espectro amplo:
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Cefalexina

CLASSIFICAES

QUANTO AO TIPO DE AO
Bactericida (mata):
Penicilinas
Cefalosporinas
Vancomicina
Aminoglicosdeos
Polipeptdicos
Quinolonas
Rifampicina

Bacteriosttica (impede
multiplicao):

Sulfonamidas
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Eritromicina

CLASSIFICAES

ESTRUTURA QUMICA
Sulfonamidas

drogas

relacionadas:
relacionadas:

sulfametoxazol,, dapsona
sulfametoxazol

Quinolonas:
Quinolonas:
Antibiticos

norfloxacino,, ciprofloxacino
norfloxacino

-lactmicos
lactmicos::

penicilinas,
cefalosporinas,, carbapenemas,
cefalosporinas
carbapenemas, monobactmicos

Tetraciclinas: doxiciclina
Tetraciclinas:
Derivados do nitrobenzeno
nitrobenzeno::

cloranfenicol

CLASSIFICAES

ESTRUTURA QUMICA

Aminoglicosdeos: gentamicina, neomicina

Macroldeos:
eritromicina,
roxitromicina,
azitromicina

Polipeptdicos: polimixina B, bacitracina

Glicopeptdicos: vancomicina, teicoplanina
Polinicos: anfotericina B, nistatina

CLASSIFICAES

CLASSIFICAES

PRINCIPAIS MECANISMOS DE AO
5 mecanismos principais:
1- Inibio da sntese da parede celular:
Cefalosporinas e Carbapenemos
2-

Inibio

da

sntese

de

Penicilinas,

protenas:

Macroldeos,
Lincosaminas, Cloranfenicol, Tetraciclinas, Aminoglicosdeos

3- Inibio da via de sntese de cido flico

4- Inibio da sntese de DNA/RNA
5) Alterao da Permeabilidade da Membrana Celular:
Em alguns casos, so combinados frmacos com diferentes mecanismos
de ao para ter um efeito sinrgico no combate infeco.

Antibacterianos

PRINCIPAIS MECANISMOS DE AO

CLASSIFICAES

MECANISMO DE AO
inibio da sntese da parede celular
celular::
penicilinas,
bacitracina

cefalosporinas,

vancomicina,

Alterao da permeabilidade da
membrana celular
celular:: anfotericina B,
nistatina, polimixina

Inibio reversvel da sntese proteica

proteica::
ATB

bacteriostticos::
bacteriostticos

tetraciclinas,
cloranfenicol, eritromicina, clindamicina

Aplicaes teraputicas da
benzilpenicilina (penicilina G)

Gonorria causada por

N. Gonorrhoeae
Meningites bacteriana causadas
por
N.
meningitidis
e
Streptococcus pneumonia

Ideal uso de Amoxicilina +

Clavulanato de potssio

Amoxicilina

CLASSIFICAES

MECANISMO DE AO

Alterao da sntese de protenas levando

morte celular : Aminoglicosdeos
Alterao do metabolismo bacteriano dos
cidos nuclicos: rifampicina (inibio da RNApolimerase), quinolonas (inibio das
topoisomerases)

Antimetablitos: trimetoprima e sulfonamidas (

bloqueiam enzimas essenciais no metabolismo do
folato)

Inibio da Sntese Protica:

Protica:

Macroldeos

Lincosaminas
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Aminoglicosdeos

Antibacterianos

PRINCIPAIS MECANISMOS DE AO

Inibidores da sntese proteica

Princpios Gerais do tratamento

antimicrobiano
Critrios de escolha dos antimicrobianos:

1 Empirimos: Contaminao por bactrias especficas em

especficos (pulmo, garganta, pele, meninges)

tecidos

O ato reflexo de associar febre s

infeces
tratveis
e
prescrever
tratamento antimicrobiano sem qualquer
avaliao mais detalhada mostra-se
irracional e potencialmente perigoso
Cuidado com a escolha de antibiticos de amplo espectro!!!!
RESISTNCIA BACTERIANA

Aspectos epidemiolgicos da resistncia Bacteriana e cenrio

atual

Princpios Gerais do tratamento antimicrobiano

Critrios de escolha dos antimicrobianos: 2 - IDENTIFICAO

Princpios Gerais do tratamento antimicrobiano

Princpios Gerais do tratamento antimicrobiano

FATORES QUE INTERFEREM NA AO

DOS ANTIMICROBIANOS
1) Farmacocinticos:
Farmacocinticos: O antibitico deve alcanar a concentrao
mnima no foco infeccioso
infeccioso.. Para tanto, o ATM deve penetrar
pelas membranas (ex.
(ex. BHE);
BHE);
2) Fatores relativos ao hospedeiro
hospedeiro:: as condies de defesa
humorais e celulares do hospedeiro so fundamentais para
eficcia dos ATM
ATM;;
3) Fatores locais
locais:: presena de pus
pus;; corpos estranhos (proteses
proteses,,
marca--passos, enxertos) e patgenos intracelulares
marca
(Salmonella
Salmonella,, Toxoplasma e M. tuberculosis): neste caso deve
ser escolhidos aqueles que penetram bem nas clulas
(fluoroquinolonas,
fluoroquinolonas, isoniazidas e rifampicina)
rifampicina);
4) Outros fatores relevantes
relevantes:: integridade das funes renais e
hepticas, idade, polimorfismo gentico, gestao e
amamentao e alergias
alergias..

Fatores que determinam a sensibilidade

dos microorganismos aos agentes
antimicrobianos
Propriedades necessrias para a sua eficcia
Os antimicrobianos devem ser capazes de:

Alcanar os alvos moleculares, que so primariamente intracelulares. Para isso, o

antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa ultrapassar a membrana
celular bacteriana.
Interagir com uma molcula-alvo de modo a desencadear a morte da bactria.
Evitar a ao das bombas de efluxo que jogam o antimicrobiano para fora da
clula bacteriana.
Evitar a inativao por enzimas capazes de modificar o frmaco no ambiente
extracelular ou no interior da clula bacteriana.

PROBLEMAS COM O USO DE

ANTIBITICOS
TOXICIDADE:
Irritao Local:
Irritao gstrica
Dor e formao de abcessos (VIM)
Tromboflebites (VIV)
Antibiticos irritantes: eritromicina,
tetraciclinas, cloranfenicol, certas
cefalosporinas

PROBLEMAS COM O USO DE

ANTIBITICOS
Toxicidade sistmica:
Frmacos com IT:
AMG: oto e nefrotoxicidade
Tetraciclinas:
Tetraciclinas: leso heptica e
renal
Cloranfenicol:
Cloranfenicol: depresso da MO

Frmacos com IT:

penicilinas, algumas
cefalosporinas,
cefalosporinas,
eritromicina
Frmacos com IT:

Polimixina B: toxicidades renal e neurolgica

Vancomicina: perda da audio e leso
renal
Anfotericina B: toxicidades renal, medular e
neurolgica

PROBLEMAS COM O USO DE

ANTIBITICOS
REAES DE HIPERSENSIBILIDADE:
Mais comuns com:
Penicilinas
Cefalosporinas
Sulfonamidas

PROBLEMAS COM O USO DE

ANTIBITICOS
RESISTNCIA BACTERIANA -Definio
Fenmeno gentico relacionado existncia
de genes contidos no microorganismo, que
codificam
diferentes
mecanismos
bioqumicos que impedem a ao das drogas.
drogas.
Importante!
Uma Bactria pode ser resistente in vitro e
responder clinicamente se estiver em local de alta
concentrao (Ex
(Ex.. urina);
urina); ou o contrrio.
contrrio.

PROBLEMAS COM O USO DE

ANTIBITICOS
RESISTNCIA S DROGAS:
Existem 3 categorias gerais:
1) o frmaco no atinge o seu alvo
2) o frmaco inativado
3) o alvo alterado

RESISTNCIA BACTERIANA -Definio

Resistncia Natural ou Intrnseca
Caracteriza uma determinada espcie bacteriana e
compe a herana gentica cromossmica do microorganismo
microorganismo..
um carter hereditrio, transmitido verticalmente as clulas
filhas..
filhas
Ex.:
Ex.: Ausncia do receptor para a ao do antibitico
antibitico..

Resistncia Adquirida
Surgimento do fenmeno de resistncia a um ou vrios
antibiticos numa populao bacteriana originalmente
sensvel..
sensvel
Mutao / Transferncia (Cromossoma, plasmdeo, bacterifago
ou transposons)

Resistncia Induzida
Desrepresso de genes responsveis por uma determinada
caracterstica

Penicilina, 1940, Segunda

Guerra Mundial

Cenrio atualatual- RM
Em hospitais nortenorte-americanos
americanos,, pertencentes ao
sistema NNIS (National Nosocomial Infections
Surveillance), entre os microrganismos isolados
em UTIs
UTIs::
89
89,,1% dos SCN (Staphylococcus coagulase
negativa)) e 59
negativa
59,,5% dos S.aureus eram resistentes
meticilina
meticilina;;
28
28,,5% dos enterococos eram resistentes
vancomicina..
vancomicina

Cenrio atualatual- RM
A prevalncia de MRSA em UTIs norte
norte-americanas,, quase dobrou
americanas
dobrou,, passando de
36,,0% para 62
36
62,,0%, entre 1992 e 2002
2002..
Uso crescente
intermediria

de

vancomicina-vancomicina

Cenrio atualatual- Novos ATM

ATM-nenhum para Pseudomonas MR

Cenrio Atual

Cenrio atual - RM

A indstria farmacutica
Nas ltimas dcadas, a indstria farmacutica tem dispensado poucos recursos para
a descoberta de novos antimicrobianos,
antimicrobianos, especialmente contra bactrias! Devido ao
risco e alto custo.

Figura 1. Novos antimicrobianos aprovados pelo United States Food and Drug Administration (FDA), de 1983 a 2002 Adaptado de Spellberg et al.(2004).

A aprovao pelo United States Food and Drug

Administration (FDA) de novas drogas antibacterianas
foi reduzida em 56% nos ltimos 20 anos (comparando 19982002 a 1983-1987).

Resistncia Microbiana
Estudos realizados por Mc Gowan,
Gowan, 2001,
2001, indicam
explicaes para a disseminao da RM:
RM:
30 a 40
40%
% das infeces por microrganismos
resistentes - transmisso cruzadacruzada- mos PS
20 a 25
25%
% - presso de seleo do uso de ATM
ATM;;
20 a 25
25%
% -introduo de novos microrganismos;
microrganismos;
20
20%
% - outras causas
causas..

Surgimento da Resistncia
O uso de ATM promove a adaptao ou a morte
dos microrganismos
microrganismos,, em um fenmeno
conhecido como presso de seleo.
seleo. Os
microrganismos que sobrevivem possuem genes
de resistncia
resistncia,, que podem ser transmitidos a
outros microrganismos da mesma espcie ou at
mesmo,, de outros espcies
mesmo
espcies..
Bactrias podem trocar ou transferir genes de
resistncia entre elas por diferentes vias
vias,, sendo que
estas podem ocorrer independentemente da
replicao bacteriana

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Emergncia de resistncia
microbiana Microrganismo sensvel
MIcrorganismo resistente

Gene de transferncia de resistncia

Microrganismo resistente

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Seleo de cepas resistentes

Cepas resistentes
raras
Exposio ao
antibitico
Cepas resistentes
Dominantes

MECANISMO DE AO
DOS ANTIBITICOS

Principais mecanismos de RM
Alterao de permeabilidade
Algumas bactrias utilizam esta estratgia na aquisio de
resistncia..
resistncia
Alterao especfica da membrana celular externa de P. aeruginosa,
aeruginosa,
pela qual o imipenem geralmente se difunde
difunde,, pode excluir o
antimicrobiano de seu alvo,
alvo, tornando P. aeruginosa
resistente ao imipenem
imipenem..

Principais mecanismos de RM
Alterao do stio de ao do ATM

MRSA

SCN adquiriram o gene

cromossmico mecA e produzem uma
protena de ligao da penicilina (PBP ou
PLP)
resistente aos -lactmicos
lactmicos,,
denominada
2a
ou
2.

Principais mecanismos de RM
Bomba de efluxo
O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio
intracelular para o extracelular,
extracelular, isto , o seu efluxo ativo
ativo,,
produz
resistncia
bacteriana
a
determinados
antimicrobianos.. A resistncia s tetraciclinas codificada
antimicrobianos
por plasmdeos em Escherichia coli resulta deste efluxo
ativo..
ativo

Principais mecanismos de Resistncia

Mecanismo enzimtico

- O mecanismo de resistncia bacteriano mais importante e

freqente a degradao do antimicrobiano por enzimas

Como ocorre
ocorre?
?
- Hidrolise do anel betabeta-lactmico
lactmico,, destruindo o local de ligao s
PBPs bacterianas impedindo o efeito antibacteriano
antibacteriano..

Mecanismo Enzimtico
Nas bactrias Gram
Gram--negativas
negativas,, o papel das -lactamases na
resistncia bacteriana complexo e extenso
extenso::
Verifica-se a presena de quantidades abundantes de
Verificaenzimas;;
enzimas
Muitas delas inativam vrios ATM -lactmicos
lactmicos,,
Os genes que codificam essas -lactamases esto sujeitos a
mutaes que expandem a atividade enzimtica e que so
transferidos de modo relativamente fcil
fcil..
Alm disso, as -lactamases de bactrias Gram
Gram--negativas so
secretadas no espao periplasmtico,
periplasmtico, onde atuam em
conjunto com a barreira de permeabilidade da parede celular
externa,, produzindo resistncia clinicamente significativa a
externa
antimicrobianos..
antimicrobianos

Importncia do uso racional

de antimicrobianos

Fatores envolvidos na disseminao da

resistncia microbiana

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Resistncia antimicrobiana:
estratgias para preveno
Patgeno
Microrganismo
susceptvel
Microrganismo
resistente
Prevenir
Infeco

Prevenir a
transmisso

Infeco

Resistncia
microbiana

Diagnstico
Tratamento
efetivos

Saber
utilizar
ATB

Uso de
antimicrobianos

Conteno da resistncia

Conteno da resistncia
OMS
Estratgias para conter a resistncia

http://www.who.org

Conteno da resistncia

Conteno da resistncia
12 passos para a conteno da
resistncia
Prevenir infeces
Diagnstico
Uso de antimicrobianos
Prevenir transmisso

http://www.cdc.gov/drugresistance/healthcare/ha/12steps_HA.htm

Passos e estratgias para preveno da resistncia aos

antimicrobianos
Estratgia: PREVENIR INFECO
Passo 1: Vacinar os pacientes e profissionais de sade
Passo 2: Retirar os cateteres precocemente
Estratgia: DIAGNSTICO E TRATAMENTO EFETIVO DAS INFECES
Passo 3: Identificar o microrganismo
Passo 4: Consultar o infectologista
Estratgia: USO ADEQUADO DE ANTIMICROBIANOS
Passo 5: Praticar controle de antimicrobianos
Passo 6: Usar dados locais sobre perfil de resistncia dos
microrganismos
Passo 7: Tratar infeco, no contaminao
Passo 8: Tratar infeco, no colonizao
Passo 9: Saber quando dizer no vancomicina
Passo 10: Suspender os antimicrobianos quando a infeco for
descartada ou tratada
Estratgia: PREVENIR TRANSMISSO
Passo 11: Isolar pacientes com microrganismos resistentes
Passo 12: Quebrar a cadeia de transmisso

Uso racional de ATM

Fatores da resistncia microbiana:

Conseqncias
da
resistncia
microbiana em servios de
sade:

uso inadequado de antimicrobianos;

falta de adeso dos profissionais de
sade s medidas recomendadas
para preveno da transmisso de
microrganismos.

aumento da morbidade;
aumento da mortalidade;
prolongamento do tempo de
internao hospitalar;
elevao dos custos do tratamento.

Por que insistir no uso

racional?
50--75% das prescries inadequada
50
Uso excessivo ligado emergncia de
cepas multimulti-resistentes
Efeitos adversos
Custos
APECIH - 2002

Por que os mdicos insistem

em prescrever errado?
Diagnstico incorreto de infeco
Interpretao errnea do exame
microbiolgico
Falta de conhecimento sobre
patgenos
Falta de conhecimento sobre droga
OMS

Por que os mdicos insistem

em prescrever errado?
Antimicrobianos so divididos em
fracos, mdios e fortes, o que se
confunde com o conceito de gravidade
clnica
Insegurana para fazer downstepping
Prescrio segundo exemplo de
superiores (eu gosto da droga X)
Propaganda da indstria farmacutica

Como escolher o ATM certo?

3 perguntasperguntas- chave:
Qual o stio da infeco? (diag clnico)
Quays os provveis patgenos?
Qual a gravidade da infeco?

DROGA DE ESCOLHA
Mais eficaz, menos txica, de menor
espectro e melhor custocusto-benefcio
Indicao apropriada!
No esquecer de suspender!!

Recomendaes
Seleo de um ATM

Microrganismo (colher culturas!)

Topografia
Gravidade
Toxicidade (passado de reaes alrgicas)
Farmacocintica/farmacodinmica
Custo
Colonizao x infeco
Perfil de sensibilidade do hospital

Diretrizes em
antibioticoterapia
ATM no antitrmico.
antitrmico.
Antes de usar ATM, isolar agente causal
Coleta e transporte adequado das
culturas

Diretrizes em
antibioticoterapia
Se pcte no responder ao tto em 33-4 dias,
pensar em:

Escolha errada
ATM no atinge local de infeco
Abscesso
Defeito da imunidade do pcte
Febre pela droga
Cateter venoso, cateter vesical, corpo estranho

Diretrizes em
antibioticoterapia
Suspender ATM quando terminar o tto
ou no for mais necessrio
Bacterioscopia
Observar doses e intervalos
preconizados dos ATM

Gram
positivos

Gram
negativos

Staphylococcus

Neisseria
Moraxella

cocos

S. aureus
S epidermidis
outros
Streptococus
grupo A= S. pyogenes
grupo D= Enterococcus

Gram
positivos

Bacilos

Bacillus

Gram
negativos
Fastidiosos:

Clostridium

Haemophilus

Corynebacterium

Bordetella

Listeria

Enterobacterias

Micobacteria

Escherichia coli
Klebsiella
Proteus
Salmonella
Colorao
especfica
de Ziehl Neelsen

No
Fermentadores
Pseudomonas
Acinetobacter

BACTRIA POR LOCAL DE

INFECO
Boca

Pele/Partes Moles

Osso

Peptococcus
Peptostreptococcus
Actinomyces

S. aureus
S. pyogenes
S. epidermidis
Pasteurella

S. aureus
S. epidermidis
Streptococci
N. gonorrhoeae
Gram-negative rods

Abdome

Trato Urinrio

Trato Respiratrio

E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Bacteroides sp.

E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Staph saprophyticus

S. pneumoniae
H. influenzae
M. catarrhalis
S. pyogenes

Respiratrio Inferior Trato Respiratrio

Hospital
Comunidade
S. pneumoniae
H. influenzae
K. pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma, Chlamydia

K. pneumoniae
P. aeruginosa
Enterobacter sp.
Serratia sp.
S. aureus

Meninges
S. pneumoniae
N. meningitidis
H. influenza
Group B Strep
E. coli
Listeria

ANTIBITICO MAIS
FORTE...

...PODE NO SER A
MELHOR OPO!