Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Rezumat
Osteoporoza este o afeciune osoas sistemic n care apare att o reducere a masei osoase, ct i alterarea
microarhitecturii normale, rezultatul combinat fiind creterea riscului de fractur, n special la nivelul coloanei,
oldului i antebraului. Afectnd n primul rnd femeile n postmenopauz, dar i brbaii vrstnici, osteoporoza
a cptat proporii epidemice odat cu creterea speranei de via n rile dezvoltate, incidena fracturilor
de fragilitate depind-o pe cea a cancerului de sn i apropiindu-se de cea a bolilor cardiovasculare. De la
recunoaterea acestei maladii, numeroase tratamente au fost propuse, unele dintre ele fiind utilizate n prezent pe
scar larg, cu efecte demonstrate pe reducerea incidenei fracturilor. Bifosfonaii reprezint n prezent clasa de
medicamente cea mai folosit la nivel mondial. S-a demonstrat c efectul antirezorbtiv al acestora este protectiv
mpotriva fracturilor, depind stricta cretere a DMO aa cum este ea evaluat prin DXA (Dual-energy X-ray
absorptiometry). Cu toate acestea, mecanismul de aciune, care presupune supresia important a metabolismului
osos, precum i tratamentul de durat, ridic semne de ntrebare privind sigurana pacienilor tratai ani de zile
cu astfel de medicamente.
Creterea riscului pentru fracturi atipice (subtrohanteriene) i complicaiile stomatologice (osteonecroza de
maxilar) sunt argumente suplimentare c nu a fost gsit nc medicamentul ideal pentru tratamentul osteoporozei.
n acest context, noile terapii propuse pentru tratamentul osteoporozei ne pot apropia mai mult de acest deziderat.
Ranelatul de stroniu propune ca mecanism de aciune decuplarea formrii de os nou de faza resorbtiv, existnd
astfel posibilitatea de acumulare net de capital osos. Terapiile anabolice, spre deosebire de antirezorbtive au
drept efect acumularea activ de mas osoas prin stimularea osteoblastului. Teriparatidul, sigurul medicament
din aceast grup aprobat, i-a dovedit eficiena n prevenia unor noi fracturi la pacienii cu risc crescut.
Denosumabul, un anticorp monoclonal uman, blocheaz activarea osteclastului mediat prin intermediul RANKligand, fiind prima terapie biologic aprobat pentru tratamentul osteoporozei. n plus, cercetrile actuale, care
evalueaz eficiena unor modulatori ai senzorului de calciu pentru stimularea secreiei endogene pulastile de
PTH, a unor anticorpi anti-sclerostin i anti-dikkopf1 deschid posibilitile unor noi abordri terapeutice. Rolul
VEGF intracelular n diferenierea celulei stem mezenchimale ctre osteoblast, n defavoarea adipocitului ncepe
s fie, de asemenea, investigat.
Cuvinte cheie: osteoporoz, risc de fractur, bifosfonai, PTH recombinant, calcilitice, calea Wnt,
denosumab, RANKL, VEGF A, integrine, catepsina K
Abstract
Osteoporosis is a systemic bone disease n which both a reduction n bone mass and an alteration of the normal
architecture occur, the combined result being an increased risk of fracture, particularly at the spine, hip and forearm. Primarily affecting postmenopausal women and elderly men, osteoporosis has gained epidemic proportions
and with increasing life expectancy n developed countries the incidence of fragility fractures is exceeding that
of breast cancer and is coming close to that of cardiovascular diseases. Since the recognition of this disease
many treatment options have been found, some of which are currently widely used, with demonstrated effects on
reducing the incidence of fractures. Bisphosphonates are currently the most widely used class of drugs worldwide. It has been shown that their antiresorbtive effect is protective against fractures, which exceeds the strict
increase n DMO as assessed by DXA. However, the mechanism of action, which involves significant suppression
of bone metabolism, given the prolonged duration of treatment, raises concerns about patient safety with such
drugs. Increased risk for atypical fractures (subtrochanteric) and dental complications (osteonecrosis of the jaw)
are additional arguments that we havent found yet the ideal drug for the treatment of osteoporosis. Therefore,
new therapies for treatment of osteoporosis should bring us closer to this goal. Strontium ranelates presumtive
mechanism of action involves decoupling bone formation from bone resorbtion, with the possibility of net bone
accumulation.
Adres de coresponden:
Diana Pun, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Str. Dionisie Lupu, nr. 37, Bucureti
121
122
Anabolic therapies, unlike antiresorbtive ones, have the effect of active accumulation of bone mass by stimulating osteoblasts. Teriparatide, the only approved drug n this group, proved to be effective n the prevention of
new fractures in high-risk patients. Denosumab, a human monoclonal antibody which inhibits osteoclast activation mediated through RANK-ligand, became first biologic therapy approved for the treatment of osteoporosis.
In addition, current research that evaluates the effectiveness of modulators of calcium sensor on stimulation of
endogenous pulsatile secretion of PTH, of anti-sclerostin and anti-dikkopf1 antibodies and of integrin antagonists
and cathepsin-K inhibitors open up the possibility of new therapeutic approaches. The role of intracellular VEGF
in osteoblast differentiation from mesenchymal stem cell to osteoblast is also currently being investigated.
Key words: osteoporosis, fracture risk, bisphosphonates, recombinant human PTH, calcilytics, Wnt way,
denosumab, RNKL, VEGF A, integrins, cathepsin K
vitamin D. Este general acceptat c evitarea imobilizrii i exerciiile fizice adaptate fiecrui pacient
scad riscul de fractur att prin meninerea densitii
mineral osoase, ct i prin scderea riscului de cdere
odat cu creterea forei musculare i a capacitii de
coordonare. Recomandrile actuale privind aportul
de calciu i vitamina D sugereaz doze zilnice de
800-1.200 mg calciu i 800 UI vitamina D (7). Aceste
doze vor menine un nivel optim al vitaminei D i
calciului seric necesare mineralizrii i vor proteja
mpotriva formelor uoare/moderate de hiperparatiroidism secundar, adesea ntlnite la pacienii cu deficite nutriionale.
Mai multe tratamente farmacologice au fost propuse n osteoporoz de-a lungul timpului. Substituia
hormonal, modulatorii de receptor estrogenic, calcitonina i bifosfonaii au fost i continu s fie utilizai n tratamentul osteoporozei. Dintre acetia, bifosfonaii au devenit tratamentul cel mai utilizat n
prezent la nivel mondial. Analogi de pirofosfat,
aceste substane se leag cu mare afinitate de matricea
osoas, exercitnd un puternic efect inhibitor asupra
osteoclastului, cu inhibarea resorbiei osoase. Ulterior, deoarece cele dou procese sunt cuplate, apare
i diminuarea formrii de os nou. Acest grup de medicamente i-a dovedit eficacitatea n reducerea riscului de fractur n numeroase studii (7,8). Mai mult,
magnitudinea acestui efect nu se explic doar prin
creterea (modest cel mai adesea) a densitii minerale osoase (DMO) aa cum este msurat prin
DXA. Mecanismul de aciune al bifosfonailor, care
implic reducerea semnificativ a turnover-ului osos,
a creat ngrijorri legate de sigurana administrrii
pe termen lung. Fracturile atipice (subtrohanteriene) (9) i complicaiile stomatologice (10) au fost
citate drept efecte adverse ale terapiei cu bifosfonai.
n aceste condiii, care sunt alternativele terapeutice
i care sunt direciile de cercetare pentru descoperirea
unor noi tratamente ale osteoporozei?
RANELATUL DE STRONIU
Ranelatul de stroniu este, din punct de vedere
chimic, o sare a acidului ranelic (compus organic) ce
conine 2 atomi stabili de stroniu. Studiile preclinice
au artat afinitatea stroniului pentru esutul osos,
unde este integrat i particip la mineralizare, fiind
un element divalent, ca i calciul. Dincolo de aceast
echivalen chimic, s-a sugerat c stroniul stimuleaz diferenierea osteoblastelor din precursori i
formarea de os nou, iar pe de alt parte inhib diferenierea osteoclastelor i inhib activitatea osteoclastelor mature, ducnd aparent la o disociere ntre
cele dou procese. Mecanismul exact de aciune este
n mare parte neclar. Este de reinut c greutatea molecular a stroniului este mai mare dect a calciului,
iar efectul de cretere a DMO trebuie s ia n considerare acest lucru.
Studiile clinice efectuate pe paciente cu osteoporoz postemenopauz au artat c ranelatul de
stroniu scade riscul de fractur cu aproximativ 40%
pentru fracturi vertebrale (11) i cu aproximativ 39%
pentru fracturi non-vertebrale (12). Un studiu recent
(13) a demonstrat c efectele ranelatului de stroniu
asupra DMO la brbaii cu osteoporoz sunt similare
cu cele de la femeile cu osteoporoz postmenopauz,
susinnd astfel utilizarea acestui medicament n tratamentul osteoporozei masculine.
Ranelatul de stroniu este un compus activ dup
administrare oral, a crui absorbie poate fi sczut
de alimente i calciu, de aceea se prefer administrarea la culcare, la cel puin 2 ore de la ultima mas.
Dup administrare, absorbia este de aproximativ
25%, volumul de distrubuie de aproximativ 1l/kg, iar
concentraia maxim plasmatic se atinge dup 2-3
ore de la o doz de 2 g. Dup cteva sptmni de
tratament, nivelul plasmatic ajunge s fie relativ
constant. Eliminarea se face predominant renal i secundar prin tractul digestiv. Nu este necesar ajustarea dozei dac clearance-ul creatininei este peste
30 ml/min, iar sub acest nivel nu se recomand administrarea produsului. Medicamentul nu este metabolizat hepatic, deci nu este necesar ajustarea dozei
sau precauii speciale n cazurile de insuficien hepatic.
Ranelatul de stroniu este n general bine tolerat,
cele mai frecvente efecte adverse fiind digestive
(grea i diaree), manifestri care tind s apar la
debutul tratamentului i s se amelioreze sau s
dispar n timp, chiar dac tratamentul continu. Mai
mult ngrijorare au ridicat cele cteva cazuri de
reacii cutanate amenintoare de via care au aprut
123
n cursul tratamentului cu ranelat de stroniu. Rashul cutanat asociat cu eozinofilie i simptome sistemice
(sindromul DRESS) i sindromul Stevens-Johnson
sunt dou complicaii potenial letale care impun
oprirea imediat a tramentului i instituirea msurilor
suportive.
Administrarea produsului s-a asociat, de asemenea, cu creterea riscului de trombembolism venos i
este contraindicat la pacienii cu antecedente de acest
fel sau care sunt imobilizai perioade lungi de timp
(14,15,16).
Recomandrile de ultim or (17) limiteaz utilizarea ranelatului de stroniu la femeile aflate n postmenopauz cu osteoporoz sever i risc crescut de
fractur i la brbaii cu osteoporoz sever i risc
crescut de fractur. Din cauza asocierii acestui tratament cu o frecven crescut a evenimentelor adverse
cadiovasculare, inclusiv infarct miocardic, ranelatul
de stroniu este contraindicat la pacienii cu boal
cardiac ischemic, boal cerebrovascular, boal
arterial periferc sau hipertensiune arterial necontrolat. Aceste restricii limiteaz ntr-o msur important utilizarea medicamentului, avnd n vedere
prevalena crescut a afeciunilor enumerate n grupul femeilor aflate n postmenopauz.
124
125
DENOSUMAB
Denosumab este unul dintre cele mai recente tratamente aprobate pentru tratamentul osteoporozei.
Este un anticorp monoclonal uman orientat mpotriva
ligandului receptorului activator al factorului nuclear
kappaB (RANKL), factorul de difereniere i stimulare al osteoclastului. Secretat de osteblast,
RANKL este considerat o cale esenial n comunicarea bidirecional dintre cele dou celule esteniale
ale metabolismului osos. Membru al superfamiliei
TNF, RANKL se leag de receptorii aflai att pe
osteoclastul matur, ct i pe celulele precursoare.
Efectul net este de stimulare a diferenierii, migrrii
i activrii acestor celule, cu creterea n cele din
urm a resorbiei osoase. Denosumab se leag de
RANKL, blocnd accesul acestuia la RANK, reducndu-se astfel formarea, activarea i supravieuirea osteoclastelor.
Studiul FREEDOM (39), la care au luat parte femei cu osteoporoz aflate la menopauz, a demonstrat c o doz de 60 mg la 6 luni a avut un efect
clar de mbuntire a DMO comparativ cu placebo,
dup 36 de luni de tratament. De asemenea, s-au nregistrat scderi semnificative ale markerilor de resorbie osoas. Alt studiu (40) a evaluat efectul denosumab comparativ cu alendronatul pe un numr
de 1.189 de femei cu scorul T < sau = -2,0 DS, aflate
la menopauz, artnd creteri ale DMO de 3,5%
versus 2,6% la nivelul oldului total n favoarea primului, creteri semnificative statistic nregistrndu-se
i la nivelul coloanei i colului femural. De asemenea,
inhibiia markerilor de turn-over osos a fost mai
accentuat cu densosumab.
Denosumabul i pstreaz proprietile antiresorbtive i dac este administrat dup bifosfonai.
Un studiu publicat n 2010 (41) a artat c nlocuirea
alendronatului cu denosumab la paciente cu scor T
ntre -2 i - 4 DS aflate n menopauz, a determinat o
cretere mic dar semnificativ a DMO (1,9% vs.
1% la nivelul oldului total i 3,0% vs. 1,8% la
126
127
BIBLIOGRAFIE
1.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
128
22. Cosman F., Lane N.E., Bolognese M.A. et al. Effect of transdermal
teriparatide administration on bone mineral density n postmenopausal
women. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:151158.
23. Shoyele S.A., Sivadas N., Cryan S.A. The effects of excipients and
particle engineering on the biophysical stability and aerosol performance
of parathyroid hormone (134) prepared as a dry powder for inhalation.
AAPS PharmSciTech 2011; 12:304311.
24. Horwitz M.J., Tedesco M.B., Gundberg C. et al. Short-term, high-dose
parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the
treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88:569575.
25. Horwitz M.J., Tedesco M.B., Garcia-Ocan a A. et al. Parathyroid
hormone-related protein for the treatment of postmenopausal
osteoporosis: defining the maximal tolerable dose. J Clin Endocrinol
Metab 2010; 95:12791287.
26. Fitzpatrick L.A., Dabrowski C.E., Cicconetti G. et al. The effects of
ronacaleret, a calcium-sensing receptor antagonist, on bone mineral
density and biochemical markers of bone turnover n postmenopausal
women with low bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 2011;
96:24412449.
27. Cohn D.V., Fasciotto B.H., Reese B.K., Zhang J.X. Chromogranin
A: a novel regulator of parathyroid gland secretion. J Nutr 1995; 125(7
Suppl):2015S2019S.
28. MacDonald B.T., Tamai K., He X. Wnt/-catenin signaling: components,
mechanisms, and diseases. Dev Cell 2009 17:926.
29. Glass 2nd D.A., Bialek P., Ahn J.D. et al. Canonical Wnt signaling n
differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell
2005; 8:751764.
30. Gong Y., Slee R.B., Fukai N. et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5)
affects bone accrual and eye development. Dev Cell 2001;107:513523.
31. van Bezooijen R.L., ten Dijke P., Papapoulos S.E., Lowik C.W. SOST/
sclerostin, an osteocyte-derived negative regulator of bone formation.
Cytokine Growth Factor Rev 2005;16:319 327.
32. Li X., Ominsky M.S., Niu Q.T., Sun N. et al. Targeted deletion of the
sclerostin gene n mice results n increased bone formation and bone
strength. J Bone Miner Res 2008;23:860869.
33. Li X., Ominsky M.S., Warmington K.S., Morony S. et al. Sclerostin
antibody treatment increases bone formation, bone mass, and bone
strength n a rat model of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner
Res 2009; 24:578588.
34. Padhi D., Jang G., Stouch B. et al. Single-dose, placebo-controlled,
randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody. J Bone
Miner Res 2011; 26:1926.
35. Li J., Sarosi I., Cattley R.C. et al. Dkk1-mediated inhibition of Wnt
signaling n bone results n osteopenia. Bone 2006; 39:754766.
36. Morvan F., Boulukos K., Clement-Lacroix P. et al. Deletion of a single
allele of the Dkk1 gene leads to an increase n bone formation and bone
mass. J Bone Miner Res 2006; 21:934945.
37. Diarra D., Stolina M., Polzer K. et al. Dickkopf-1 is a master regulator of
joint remodeling. Nat Med 2007; 13:156163.
38. Clevers H. Wnt/-catenin signaling n development and disease. Cell
2006; 127:469480.
39. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R., et al. Denosumab for
prevention of fractures n postmenopausal women with osteoporosis. N
Engl J Med 2009; 361:756.
40. Brown J.P., Prince R.L., Deal C., et al. Comparison of the effect of
denosumab and alendronate on DMO and biochemical markers of bone
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.