Sunteți pe pagina 1din 8

REFERATE GENERALE

TERAPII CURENTE I DIRECII DE CERCETARE


N TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI
Current therapies and research guidelines in osteoporosis
Diana Pun, Claudiu upea, Corina Neamu, Constantin Dumitrache, Ctlina Poian
Institutul Naional de Endocrinologie C.I. Parhon,
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

Rezumat
Osteoporoza este o afeciune osoas sistemic n care apare att o reducere a masei osoase, ct i alterarea
microarhitecturii normale, rezultatul combinat fiind creterea riscului de fractur, n special la nivelul coloanei,
oldului i antebraului. Afectnd n primul rnd femeile n postmenopauz, dar i brbaii vrstnici, osteoporoza
a cptat proporii epidemice odat cu creterea speranei de via n rile dezvoltate, incidena fracturilor
de fragilitate depind-o pe cea a cancerului de sn i apropiindu-se de cea a bolilor cardiovasculare. De la
recunoaterea acestei maladii, numeroase tratamente au fost propuse, unele dintre ele fiind utilizate n prezent pe
scar larg, cu efecte demonstrate pe reducerea incidenei fracturilor. Bifosfonaii reprezint n prezent clasa de
medicamente cea mai folosit la nivel mondial. S-a demonstrat c efectul antirezorbtiv al acestora este protectiv
mpotriva fracturilor, depind stricta cretere a DMO aa cum este ea evaluat prin DXA (Dual-energy X-ray
absorptiometry). Cu toate acestea, mecanismul de aciune, care presupune supresia important a metabolismului
osos, precum i tratamentul de durat, ridic semne de ntrebare privind sigurana pacienilor tratai ani de zile
cu astfel de medicamente.
Creterea riscului pentru fracturi atipice (subtrohanteriene) i complicaiile stomatologice (osteonecroza de
maxilar) sunt argumente suplimentare c nu a fost gsit nc medicamentul ideal pentru tratamentul osteoporozei.
n acest context, noile terapii propuse pentru tratamentul osteoporozei ne pot apropia mai mult de acest deziderat.
Ranelatul de stroniu propune ca mecanism de aciune decuplarea formrii de os nou de faza resorbtiv, existnd
astfel posibilitatea de acumulare net de capital osos. Terapiile anabolice, spre deosebire de antirezorbtive au
drept efect acumularea activ de mas osoas prin stimularea osteoblastului. Teriparatidul, sigurul medicament
din aceast grup aprobat, i-a dovedit eficiena n prevenia unor noi fracturi la pacienii cu risc crescut.
Denosumabul, un anticorp monoclonal uman, blocheaz activarea osteclastului mediat prin intermediul RANKligand, fiind prima terapie biologic aprobat pentru tratamentul osteoporozei. n plus, cercetrile actuale, care
evalueaz eficiena unor modulatori ai senzorului de calciu pentru stimularea secreiei endogene pulastile de
PTH, a unor anticorpi anti-sclerostin i anti-dikkopf1 deschid posibilitile unor noi abordri terapeutice. Rolul
VEGF intracelular n diferenierea celulei stem mezenchimale ctre osteoblast, n defavoarea adipocitului ncepe
s fie, de asemenea, investigat.
Cuvinte cheie: osteoporoz, risc de fractur, bifosfonai, PTH recombinant, calcilitice, calea Wnt,
denosumab, RANKL, VEGF A, integrine, catepsina K

Abstract
Osteoporosis is a systemic bone disease n which both a reduction n bone mass and an alteration of the normal
architecture occur, the combined result being an increased risk of fracture, particularly at the spine, hip and forearm. Primarily affecting postmenopausal women and elderly men, osteoporosis has gained epidemic proportions
and with increasing life expectancy n developed countries the incidence of fragility fractures is exceeding that
of breast cancer and is coming close to that of cardiovascular diseases. Since the recognition of this disease
many treatment options have been found, some of which are currently widely used, with demonstrated effects on
reducing the incidence of fractures. Bisphosphonates are currently the most widely used class of drugs worldwide. It has been shown that their antiresorbtive effect is protective against fractures, which exceeds the strict
increase n DMO as assessed by DXA. However, the mechanism of action, which involves significant suppression
of bone metabolism, given the prolonged duration of treatment, raises concerns about patient safety with such
drugs. Increased risk for atypical fractures (subtrochanteric) and dental complications (osteonecrosis of the jaw)
are additional arguments that we havent found yet the ideal drug for the treatment of osteoporosis. Therefore,
new therapies for treatment of osteoporosis should bring us closer to this goal. Strontium ranelates presumtive
mechanism of action involves decoupling bone formation from bone resorbtion, with the possibility of net bone
accumulation.

Adres de coresponden:
Diana Pun, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Str. Dionisie Lupu, nr. 37, Bucureti

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, An 2013

121

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013

122

Anabolic therapies, unlike antiresorbtive ones, have the effect of active accumulation of bone mass by stimulating osteoblasts. Teriparatide, the only approved drug n this group, proved to be effective n the prevention of
new fractures in high-risk patients. Denosumab, a human monoclonal antibody which inhibits osteoclast activation mediated through RANK-ligand, became first biologic therapy approved for the treatment of osteoporosis.
In addition, current research that evaluates the effectiveness of modulators of calcium sensor on stimulation of
endogenous pulsatile secretion of PTH, of anti-sclerostin and anti-dikkopf1 antibodies and of integrin antagonists
and cathepsin-K inhibitors open up the possibility of new therapeutic approaches. The role of intracellular VEGF
in osteoblast differentiation from mesenchymal stem cell to osteoblast is also currently being investigated.
Key words: osteoporosis, fracture risk, bisphosphonates, recombinant human PTH, calcilytics, Wnt way,
denosumab, RNKL, VEGF A, integrins, cathepsin K

OSTEOPOROZA CONSIDERAII GENERALE


Osteoporoza este o boal sistemic a scheletului,
caracterizat prin reducerea masei osoase i alterarea
microarhitecturii, cu creterea semnificativ a riscului de fractur (1), n special la nivelul coloanei,
antebraului i oldului. Din punct de vedere demografic, osteoporoza afecteaz n primul rnd femeile
aflate la menopauz, la care scderea nivelului estrogenilor determin creterea accelerat a ratei de resorbie osoas. Brbaii vrstnici (peste 70 de ani)
reprezint un alt grup n care incidena acestei afeciuni este crescut. De asemenea, utilizarea pe scar
larg a glucocorticoizilor n tratamentul diverselor
afeciuni a crescut incidena osteoporozei secundare.
n contextul creterii speranei de via n rile dezvoltate i a disponibilitii pe scar larg a mijloacelor
de diagnostic, osteoporoza a atins proporii epidemice. Se estimeaz c n Europa, n anul 2000, au
existat 620.000 de fracturi de old, 574.000 fracturi
ale antebraului i 620.000 fracturi vertebrale cu manifestri clinice (2). n acelai timp, se apreciaz c
doar 20% din fracturile de fragilitate sunt recunoscute
ca atare i pacienii primesc tratament pentru reducerea riscului unor viitoare fracturi. Fracturile vertebrale clinice determin durere, reducerea mobilitii
i deformri ale coloanei, tulburri respiratorii i digestive prin alterarea anatomiei toracice i abdominale (3,4). Fracturile de old sunt extrem de dureroase,
asociaz aproape ntotdeauna impoten funcional
marcat, recuperarea este rareori complet i determin o cretere sensibil a mortalitii, n special n
primele 6-12 luni (5). Fracturile de antebra determin
durere i impoten funcional temporar, dar recuperarea este de obicei complet (6).

TRATAMENTUL STANDARD N PREZENT


O parte integrant a tuturor tratamentelor pentru
osteoporoz este reprezentat de modificri ale
stilului de via i optimizarea aportului de calciu i

vitamin D. Este general acceptat c evitarea imobilizrii i exerciiile fizice adaptate fiecrui pacient
scad riscul de fractur att prin meninerea densitii
mineral osoase, ct i prin scderea riscului de cdere
odat cu creterea forei musculare i a capacitii de
coordonare. Recomandrile actuale privind aportul
de calciu i vitamina D sugereaz doze zilnice de
800-1.200 mg calciu i 800 UI vitamina D (7). Aceste
doze vor menine un nivel optim al vitaminei D i
calciului seric necesare mineralizrii i vor proteja
mpotriva formelor uoare/moderate de hiperparatiroidism secundar, adesea ntlnite la pacienii cu deficite nutriionale.
Mai multe tratamente farmacologice au fost propuse n osteoporoz de-a lungul timpului. Substituia
hormonal, modulatorii de receptor estrogenic, calcitonina i bifosfonaii au fost i continu s fie utilizai n tratamentul osteoporozei. Dintre acetia, bifosfonaii au devenit tratamentul cel mai utilizat n
prezent la nivel mondial. Analogi de pirofosfat,
aceste substane se leag cu mare afinitate de matricea
osoas, exercitnd un puternic efect inhibitor asupra
osteoclastului, cu inhibarea resorbiei osoase. Ulterior, deoarece cele dou procese sunt cuplate, apare
i diminuarea formrii de os nou. Acest grup de medicamente i-a dovedit eficacitatea n reducerea riscului de fractur n numeroase studii (7,8). Mai mult,
magnitudinea acestui efect nu se explic doar prin
creterea (modest cel mai adesea) a densitii minerale osoase (DMO) aa cum este msurat prin
DXA. Mecanismul de aciune al bifosfonailor, care
implic reducerea semnificativ a turnover-ului osos,
a creat ngrijorri legate de sigurana administrrii
pe termen lung. Fracturile atipice (subtrohanteriene) (9) i complicaiile stomatologice (10) au fost
citate drept efecte adverse ale terapiei cu bifosfonai.
n aceste condiii, care sunt alternativele terapeutice
i care sunt direciile de cercetare pentru descoperirea
unor noi tratamente ale osteoporozei?

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013

RANELATUL DE STRONIU
Ranelatul de stroniu este, din punct de vedere
chimic, o sare a acidului ranelic (compus organic) ce
conine 2 atomi stabili de stroniu. Studiile preclinice
au artat afinitatea stroniului pentru esutul osos,
unde este integrat i particip la mineralizare, fiind
un element divalent, ca i calciul. Dincolo de aceast
echivalen chimic, s-a sugerat c stroniul stimuleaz diferenierea osteoblastelor din precursori i
formarea de os nou, iar pe de alt parte inhib diferenierea osteoclastelor i inhib activitatea osteoclastelor mature, ducnd aparent la o disociere ntre
cele dou procese. Mecanismul exact de aciune este
n mare parte neclar. Este de reinut c greutatea molecular a stroniului este mai mare dect a calciului,
iar efectul de cretere a DMO trebuie s ia n considerare acest lucru.
Studiile clinice efectuate pe paciente cu osteoporoz postemenopauz au artat c ranelatul de
stroniu scade riscul de fractur cu aproximativ 40%
pentru fracturi vertebrale (11) i cu aproximativ 39%
pentru fracturi non-vertebrale (12). Un studiu recent
(13) a demonstrat c efectele ranelatului de stroniu
asupra DMO la brbaii cu osteoporoz sunt similare
cu cele de la femeile cu osteoporoz postmenopauz,
susinnd astfel utilizarea acestui medicament n tratamentul osteoporozei masculine.
Ranelatul de stroniu este un compus activ dup
administrare oral, a crui absorbie poate fi sczut
de alimente i calciu, de aceea se prefer administrarea la culcare, la cel puin 2 ore de la ultima mas.
Dup administrare, absorbia este de aproximativ
25%, volumul de distrubuie de aproximativ 1l/kg, iar
concentraia maxim plasmatic se atinge dup 2-3
ore de la o doz de 2 g. Dup cteva sptmni de
tratament, nivelul plasmatic ajunge s fie relativ
constant. Eliminarea se face predominant renal i secundar prin tractul digestiv. Nu este necesar ajustarea dozei dac clearance-ul creatininei este peste
30 ml/min, iar sub acest nivel nu se recomand administrarea produsului. Medicamentul nu este metabolizat hepatic, deci nu este necesar ajustarea dozei
sau precauii speciale n cazurile de insuficien hepatic.
Ranelatul de stroniu este n general bine tolerat,
cele mai frecvente efecte adverse fiind digestive
(grea i diaree), manifestri care tind s apar la
debutul tratamentului i s se amelioreze sau s
dispar n timp, chiar dac tratamentul continu. Mai
mult ngrijorare au ridicat cele cteva cazuri de
reacii cutanate amenintoare de via care au aprut

123

n cursul tratamentului cu ranelat de stroniu. Rashul cutanat asociat cu eozinofilie i simptome sistemice
(sindromul DRESS) i sindromul Stevens-Johnson
sunt dou complicaii potenial letale care impun
oprirea imediat a tramentului i instituirea msurilor
suportive.
Administrarea produsului s-a asociat, de asemenea, cu creterea riscului de trombembolism venos i
este contraindicat la pacienii cu antecedente de acest
fel sau care sunt imobilizai perioade lungi de timp
(14,15,16).
Recomandrile de ultim or (17) limiteaz utilizarea ranelatului de stroniu la femeile aflate n postmenopauz cu osteoporoz sever i risc crescut de
fractur i la brbaii cu osteoporoz sever i risc
crescut de fractur. Din cauza asocierii acestui tratament cu o frecven crescut a evenimentelor adverse
cadiovasculare, inclusiv infarct miocardic, ranelatul
de stroniu este contraindicat la pacienii cu boal
cardiac ischemic, boal cerebrovascular, boal
arterial periferc sau hipertensiune arterial necontrolat. Aceste restricii limiteaz ntr-o msur important utilizarea medicamentului, avnd n vedere
prevalena crescut a afeciunilor enumerate n grupul femeilor aflate n postmenopauz.

TERIPARATIDUL I ALTE POTENIALE TERAPII


ANABOLICE
Parathormonul (PTH) este secretat de glandele
paratiroide ca rspuns la scderea nivelului de calciu
seric i acioneaz n special la nivelul rinichiului,
unde crete resorbia calciului, la nivelul osului,
unde accelereaza turnoverul, cu eliberare de calciu
i, indirect, la nivelul intestinului, unde crete absorbia calciului alimentar.
Concentraiile constant crescute de PTH, aa cum
apar n hiperparatiroidismul primar, au un efect negativ asupra scheletului. n special la nivelul osului
cortical apare o demineralizare excesiv, cu creterea
riscului de fractur, n timp ce osul trabecular este
afectat ntr-o msur mult mai redus. n contrast cu
aceste efecte, cercetrile au artat c administrarea
pulsatil de PTH are un efect de cretere net a masei
osoase i mbuntire a microarhitecturii scheletice.
Celula stem mezenchimal, sub influena PTH, prolifereaz i se difereniaz pe linia osteoblastic. Osteblastul are receptori membranari pentru PTH, iar n
urma stimulrii i crete activitatea osteoformatoare.
n acelai timp, activarea osteoblastului determin
creterea sintezei de RANKL, care stimuleaz dife-

124

renierea i activitatea osteoclastului, celul lipsit


de receptor pentru PTH. n acest fel se asigur cuplarea celor dou procese, de formare i de resorbie
osoas. Cu toate acestea, efectul net n cazul administrrii pulsatile de PTH este anabolic la nivelul
scheletului, adic de cretere a masei osoase.
S-a demonstrat c att molecula intact de PTH
(84 aa), ct i fragmentul 1-34 N-terminal (teriparatid), au efect similar. Att sub forma intact, ct
i ca fragment 1-34 N-terminal, PTH recombinant
este singurul tratament anabolic aprobat pentru tratamentul osteoporozei.
Studiile clinice au artat c la pacientele cu osteoporoz postmenopauz cu risc crescut de fractur, o
injecie subcutanat zilnic cu 20 g teriparatid timp
de 24 de luni a redus riscul de fractur vertebral cu
65%, iar pe cel de fractur non-vertebral cu 35%
(18). De asemenea, un studiu observaional (19) a
artat c efectul protectiv mpotriva fracturilor continu pn la 30 de luni de la oprirea tratamentului.
Tratamentul este n general bine tolerat, cele mai
frecvente efecte adverse fiind cefaleea, greaa, ameela i durerile la nivelul membrelor. Tratamentul
este contraindicat n cazul pacienilor cu hipercalcemie, dar la pacienii normocalcemici nivelul calciului seric rmne cel mai adesea n limite normale
dup administrare i monitorizarea acestui parametru
nu este necesar. Dei calciuria nu difer semnificativ
fa de placebo, trebuie administrat cu precauie la
pacienii cu litiaz renal. Este contraindicat n cazurile de hiperparatiroidism, boala Paget a osului,
iradiere osoas, metastaze osoase, creteri neexplicate ale fosfatazei alcaline. n studiile pe animale,
administrarea de doze foarte mari a crescut incidena
osteosarcomului. Totui, din datele disponibile pn
n prezent i din studiile efectuate de-a lungul timpului n cazurile de hiperparatiroidism primar, acest
risc pare neglijabil la oameni, cel puin la dozele recomandate.
Problemele legate de tratamentul cu rhPTH sunt
costurile, ruta de administrare i frecvena injeciilor,
precum i faptul c dup un puternic efect anabolic
iniial, faza de resorbie tinde s compenseze treptat
creterea capitalului osos. De asemenea, intr n discuie scderea rspunsului ca urmare a tahifilaxiei
sau a depleiei de precursori mezenchimali. Retratamentul a artat un rspuns atetuat (20) dup 12 luni
de pauz. Ca rspuns la aceste probleme s-a ncercat,
cu rezultate variabile, administrarea sptmnal a
unei doze mai mari (21), iar n prezent se testeaz

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013

preparate de rhPTH cu administrare transcutan


(22), oral sau inhalatorie (23).
Au fost evaluate peptide similare cu molecula de
PTH, cea mai studiat din acest grup fiind PTHrP
(PTH related-protein). Un studiu recent (24) a artat
un efect de cretere a DMO la nivelul coloanei cu
4,7% dup tratamentul cu PTHrP, efectele secundare
fiind similare cu ale teriparatidului. O ipotez foarte
interesant (25) este c, spre deosebire de teriparatid
sau intact PTH, PTHrP acioneaz ca un anabolic
osos pur, fr activarea ulterioar a resorbiei osoase.
Avnd n vedere structura peptidic a PTH i a
compuilor similari, care pun probleme legate de
ruta de administrare i de costurile de producie, o
nou clas de medicamente care ar putea conduce la
efecte finale similare, dar utiliznd secreia intern
de PTH reprezint o arie de interes. Calciliticele, antagoniti ai senzorului de calciu (CaSR) de pe celulele paratiroidiene principale, cresc secreia de
PTH prin mimarea unei scderi a calciului seric. Studiile fcute pn acum pe animale au artat c exist
creteri ale nivelului de PTH similare cu cele dup
injecia cu PTHrh. Studiile pe oameni sunt limitate
ca numr i amploare pn la acest moment. Preparatul cel mai bine studiat pn n prezent este Ronacaleret. ntr-un studiu multicentric randomizat placebo-controlat pe 594 femei cu DMO sczut s-a
demonstrat c markerii de turn-over osos au crescut
semnificativ, dar Ronacaleret a determinat creteri
ale nivelului seric de PTH prelungite comparativ cu
PTHrp, creterea DMO la nivelul coloanei a fost
semnificativ mai mic dect cu PTHrh i alendronat,
iar la nivelul oldului s-a nregistrat chiar o scdere
dup 12 luni de tratament (26).
Problemele pe care le ridic tratamentul cu calcilitice sunt legate de intervalul mic dintre concentraiile PTH terapeutice i cele care provoac hipercalcemie i resorbie osoas excesiv, de faptul c
senzorul de calciu este prezent n multiple organe i
esuturi, nu doar la nivelul paratiroidelor i, nu n
ultimul rnd, veziculele secretorii conin nu doar
PTH, ci i ali compui (27) care pot altera att rspunsul ulterior la calcilitice, ct i efectul propriu-zis
al hormonului.
O alt posibil alternativ de terapie anabolic la
calea PTH este reprezentat de manipularea sistemului Wnt. Glicoproteinele Wnt, cum ar fi Wnt3a, se
leag de un receptor cu 7 domenii transmembranare
din familia Fz (frizzled) i de coreceptorii Lrp 5/6
aflai pe membrana osteoblastului matur i a osteocitului (28,29,30). La nivelul osteoblastului aceste

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013

glicoproteine stimuleaz apoziia mineral i rata de


formare osoas, avnd deci un efect anabolic similar
cu PTH. n plus fa de PTH, calea Wnt stimuleaz
producia de osteoprotegerin (OPG), un receptor
solubil pentru RANKL, prevenind activarea i funcia osteoclastului. Prin contrast, PTH stimuleaz secreia de RANKL, care se leag de receptorul su de
pe osteoclaste, stimulnd diferenierea, activarea i,
n consecin, resorbia osoas. Aceasta pare s fie
diferena major ntre cele 2 ci anabolice, PTH i
Wnt, cea de-a doua nu activeaz resorbia osoas
consecutiv stimulrii formrii de os nou, oferind din
acest punct de vedere un avantaj mcar teoretic al
unei soluii terapeutice de manipulare a cii Wnt
comparativ cu calea PTH. Activitatea Wnt este
inhibat de sclerostin i Dkk-1 (Dikkopf-1), glicoproteine secretate de osteoblastul matur i osteocit
(31). Glicoproteinele Wnt stimuleaz secreia de
sclerostin, stabilind astfel un mecanism de feedback negativ. PTH are un efect inhibitor att pe producia de sclerostin, ct i pe cea de Dkk-1.
Deoarece Lrp5 i receptorii din familia Fz sunt pe
larg exprimai i extrascheletic, manipularea acestora
ar putea avea efecte imprevizibile. Prin contrast,
sclerostina pare sa fie produs aproape n ntregime
de osteoblastul matur i osteocit. Studiile pe oareci
au artat ca deleia genei sclerostinei a produs o cretere foarte important a ratei de formare osoas att
la nivel cortical, ct i trabecular (32). Alt studiu
(33), efectuat pe femele de obolan, a artat c administrarea de anticorpi anti-sclerostin a nlturat
pierderea de mas osoas post-ovarectomie.
n cadrul unui recent studiu clinic (34) de faz I,
randomizat, dublu-orb s-a testat AMG7857, un anticorp monoclonal anti-sclerostin. Markerii de formare osoas au crescut la 1 lun de la o singur doz
la valori similare ca n urma unui tratament cu PTH
timp de 6 luni, iar markerii de resorbie au sczut.
Modificrile DMO la nivelul coloanei i oldului
total au fost comparabile cu rhPTH.
Manipularea Dkk 1, alt inhibitor endogen al cii
Wnt, ncepe s fie studiat pentru identificarea unor
posibile noi tratamente pentru osteoporoz. Studiile
efectuate pe oareci la care s-a realizat supraexpresia
sau deleia genei Dkk1 au artat pierdere sever (35),
respectiv ctig semnificativ (36) de mas osoas.
De asemenea, anticorpii anti-Dkk 1 au demonstrat
reversia efectului de pierdere de mas osoas, cu formarea de osteofite (37).
Dei aceste rezultate par promitoare, exist i
ngrijorri legate de tratamentele care modific calea

125

Wnt. Posibilitatea unui risc oncogenic este susinut


de numeroasele date care leag activarea aberant a
acesteia de diverse tumori (38). Un alt risc este dat
de efectele unei formri osoase exuberante, care
poate conduce la formarea de osteofite, creterea
presiunii intracraniene, nchiderea orificiilor de la
nivelul craniului cu risc de afectare a vederii i auzului, similar cu manifestrile din sclerostoza homozigot i din boala van Buchem.

DENOSUMAB
Denosumab este unul dintre cele mai recente tratamente aprobate pentru tratamentul osteoporozei.
Este un anticorp monoclonal uman orientat mpotriva
ligandului receptorului activator al factorului nuclear
kappaB (RANKL), factorul de difereniere i stimulare al osteoclastului. Secretat de osteblast,
RANKL este considerat o cale esenial n comunicarea bidirecional dintre cele dou celule esteniale
ale metabolismului osos. Membru al superfamiliei
TNF, RANKL se leag de receptorii aflai att pe
osteoclastul matur, ct i pe celulele precursoare.
Efectul net este de stimulare a diferenierii, migrrii
i activrii acestor celule, cu creterea n cele din
urm a resorbiei osoase. Denosumab se leag de
RANKL, blocnd accesul acestuia la RANK, reducndu-se astfel formarea, activarea i supravieuirea osteoclastelor.
Studiul FREEDOM (39), la care au luat parte femei cu osteoporoz aflate la menopauz, a demonstrat c o doz de 60 mg la 6 luni a avut un efect
clar de mbuntire a DMO comparativ cu placebo,
dup 36 de luni de tratament. De asemenea, s-au nregistrat scderi semnificative ale markerilor de resorbie osoas. Alt studiu (40) a evaluat efectul denosumab comparativ cu alendronatul pe un numr
de 1.189 de femei cu scorul T < sau = -2,0 DS, aflate
la menopauz, artnd creteri ale DMO de 3,5%
versus 2,6% la nivelul oldului total n favoarea primului, creteri semnificative statistic nregistrndu-se
i la nivelul coloanei i colului femural. De asemenea,
inhibiia markerilor de turn-over osos a fost mai
accentuat cu densosumab.
Denosumabul i pstreaz proprietile antiresorbtive i dac este administrat dup bifosfonai.
Un studiu publicat n 2010 (41) a artat c nlocuirea
alendronatului cu denosumab la paciente cu scor T
ntre -2 i - 4 DS aflate n menopauz, a determinat o
cretere mic dar semnificativ a DMO (1,9% vs.
1% la nivelul oldului total i 3,0% vs. 1,8% la

126

coloana lombar) raportat la continuarea terapiei cu


bifosfonat.
Denosumab i-a demonstrat eficacitatea i n prevenia osteoporozei la femeile aflate la menopauz
(42), dar i n creterea DMO dup 12 luni de tratament n cazul brbailor cu DMO sczut (43). Un
alt studiu (44) a demonstrat efectul protectiv al
acestui compus n cazul brbailor cu cancer prostatic
tratai prin deprivare androgenic. O cretere a DMO
semnificativ (5,6% vs. 1%) s-a nregistrat la nivelul coloanei, existnd n acelai timp i creteri
semnificative pe toate site-urile studiate (old total,
col femural, 1/3 distal de radius). Efectele adverse
au fost similare n grupul tratat i n grupul placebo.
Medicamentul este n general bine tolerat, cele
mai frecvent ntlnite efecte adverse fiind durerea
musculo-scheletic la nivelul membrelor i spatelui,
infeciile urinare joase i dislipidemia. De asemenea,
exemele, celulita i flatulena au fost mai frecvent
ntlnite la pacienii tratai dect la grupul placebo,
conform cu studiul FREEDOM (45).
Hipocalcemia clinic nu este un risc relevant la
pacientele cu suplimentare adecvat cu calciu i vitamina D i funcie renal normal. n cazul pacienilor
cu insuficien renal, sindroame de malabsorbie,
hipoparatiroidism, hipocalcemia simptomatic reprezint un risc. Condiiile tratabile ar trebui rezolvate nainte de nceperea tratamentului cu denosumab, iar n celelalte situaii valorile calciului seric
trebuie atent monitorizate. Hipocalcemia ar trebuie
ntotdeauna corectat nainte de administrarea denosumabului.
Avnd n vedere efectul rapid i potent de supresie
a metabolismului osos, s-a pus problema creterii
riscului de fracturi atipice, osteonecroza de maxilar
sau ntrzierea vindecrii fracturilor. Nu exist nc
date concludente pe oameni, dar studiile pe animale
(46) au artat c apare o ntrziere n consolidarea
fracturii n cazul tratamentului cu denosumab, dar
ulterior rezistena este mbuntit fa de grupul
netratat.
n prezent, tratamentul cu denosumab este indicat
la (45):
femei cu osteoporoz aflate la menopauz cu
risc crescut de fractur (fractur de fragilitate
n antecedente, multipli factori de risc pentru
fractur);
brbai cu osteoporoz cu risc crescut de
fractur;
tratamentul pierderii de mas osoas la brbaii
cu cancer prostatic cu deprivare androgenic;

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013

tratamentul pierderii de mas osoas la femeile


cu cancer de sn care primesc inhibitori de
aromataz.
Alturi de bifosfonai, medicamentul este indicat
ca terapie de prim linie n osteoporoz, fiind ns
recomandat i cazurilor cu intoleran sau necomplian la bifosfonai, ineficien a tratamentelor anterioare documentat prin fractur de fragilitate nou
aprut sau cazurilor cu insuficien renal. Spre
deosebire de bifosfonai, tratamentul cu denosumab
poate fi administrat i la pacieni cu clearance al
creatininei mai mic de 30 ml/min. n grupul acestor
pacieni exist totui un risc mai mare de hipocalcemie
simptomatic, iar monitorizarea strict este necesar.
Oprirea tratamentului cu denosumab determin o
pierdere osoas mai rapid dect dup stoparea bifosfonailor, dar retratamentul scade din nou rapid
markerii de turn-over osos.

DIRECII ACTUALE DE CERCETARE


Rolul VEGF (vascular endothelial growth factor)
n patogeneza osteoporozei ncepe s fie studiat.
Datele acumulate pn n prezent (47,48) arat c la
pacienii cu osteoporoz tendina celulelor mezenchimale precursoare este de difereniere preferenial
pe linia adipocitului, n defavoarea osteoblastului. n
funcie de factori locali care nc nu sunt bine nelei,
exist o mare capacitate de transdifereniere, astfel
nct chiar i osteoblastele mature se pot transforma
n adipocite sau condrocite i invers. Cile PTH i
Wnt, aa cum am precizat mai sus, intervin n acest
proces complex de difereniere celular. VEGF A
este intens exprimat n precursorii osteoblastului
care migreaz spre centrii de osificare (49), iar unele
studii (50,51) arat ca acest factor de cretere stimuleaz diferenierea pe linia osteoblastic. Nu n
ultimul rnd, expresia VEGF scade cu vrsta n
celulele mezenchimale (52).
Un studiu publicat n 2012 (53) a artat n cazul
oarecilor cu deleia genei VEGF A dezvoltarea unui
model osos de tip osteoporotic, cu scderea DMO i
creterea ponderii de esut adipos la nivelul mduvei
osoase. De asemenea, s-a artat c n condiiile deficitului acestui factor de cretere, exist o difereniere
preferenial pe linia adipocitului vs. linia osteoblastic. Un aspect foarte interesant al acestui studiu
a fost c adugarea de VEGF recombinant sau de
anticorpi neutralizani anti-VEGF n culturile celulare nu au avut vreun efect pe diferenierea celular.
Aceste date pledeaz pentru un efect intracrin al

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013

VEGF, diferit de modul de aciune al acestui factor


de cretere circulant. Manipularea cii VEGF poate
deveni n viitor o alternativ terapeutic n arsenalul
de lupt mpotriva osteoporozei.
Compuii care interfer cu adeziunea osteoclastului la matricea osoas reprezint o alt posibil
terapie n osteoporoz. Adeziunea osteoclastului la
suprafaa osoas este un pas critic n exercitarea
efectului resorbtiv al acestor celule gigante multinucleate. Integrinele, care sunt nite receptori transmembranari prezeni pe osteoclast, mediaz interaciunea att cell-to-cell ct i cell-to-matrix (54). Cel
mai frecvent ntlnit este V3, ce interacioneaz
cu proteinele matricei extracelulare osoase, care
conin secvena arginin-glicin-acid aspartic (55).
Un studiu (56) efectuat pe femei n menopauz cu
DMO sczut cu un inhibitor al V3 activ pe cale
oral a demonstrat creterea DMO comparativ cu
placebo att la nivelul coloanei lombare, ct i, ntr-o
msur mai redus, la colul femural i oldul total.
Markerii de turn-over osos au sczut de asemenea.

127

Catepsina K este o enzim esenial n resorbia


osoas (57). Este produs de osteoclast i are rolul
de a degrada componenta organic a matricei osoase.
Inhibiia eficient a acestei enzime poate diminua
resorbia osoas, cu utilitate n prevenia sau tratamentul osteoporozei. Studiul OCEAN (58) a artat
c, n cazul femeilor cu osteoporoz aflate la menopauz, tratamentul timp de 12 luni cu un inhibitor de
catepsin K produce creteri semnificative ale DMO
la nivelul tuturor site-urilor msurate (coloan lombar, old total, col femural), cu minim supresie a
markerilor de formare i cu scderea markerilor de
resorbie similar cu alendronatul. Nu au existat, de
asemenea, efecte adverse semnificative.
n concluzie, arsenalul terapiilor mpotriva osteoporozei evolueaz ntr-un ritm rapid. Noi promisiuni
pentru tratamente mai eficiente, cu mecanisme inovatoare de aciune au aprut n ultimii ani, urmnd
ca studiile i apoi experiena clinic s valideze
aceste noi soluii.

BIBLIOGRAFIE
1.

Consensus Development Conference (1993) Diagnosis, prophylaxis


and treatment of osteoporosis. Am J Med 1994; 646650.
2. Johnell O., Kanis J.A. (2006) An estimate of the worldwide prevalence
and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;
17:17261733.
3. Melton III L.J., Kallmes D.F. Epidemiology of vertebral fractures:
Implications for vertebral augmentation. Acad radiol. 2006; 13:538-45.
4. Nevitt M.C., Ettinger B., Black D.M. et al. The association of
radiologically detected vertebral fractures with back pain and function: a
prospective study. Ann Intern Med 1998;128:793-800.
5. Kanis J.A., Oden A., Johnell O. et al. The components of excess
mortality after hipfracture. Bone 2003; 32:468473.
6. Cooper C., Atkinson E.J., Jacobsen S.J., OFallon W.M., Melton L.J.
A population base study of survival after osteoporotic fractures. Am J
Epidemiol 1993; 137:10011005.
7. Kanis J.A., McCloskey E.V., Johansson H. et al. European guidance
for the diagnosis and management of osteoporosis n postmenopausal
women. Osteoporos Int. 2013; 24:2357. doi: 10.1007/s00198-012-2074-y.
8. Stevenson M., Lloyd Jones M., De Nigris E. et al. A systematic
review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate,
raloxifene and teriparatide for the prevention and treatment of
postmenopausal osteoporosis. Health Technol Assess 2005; 9:1160.
9. Shane E. Evolving data about subtrochanteric fractures and
bisphosphonates. N Engl J Med 2010; 362:1825.
10. Fedele S., Porter S.R., DAiuto F., et al. Nonexposed variant of
bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a case series. Am J
Med 2010; 123:1060.
11. Meunier P.J., Slosman D.O., Delmas P.D., et al. Stronium ranelate:
dose-dependent effects n established postmenopausal vertebral
osteoporosis - a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87:2060.
12. Reginster J.Y., Seeman E., De Vernejoul M.C., et al. Stronium ranelate
reduces the risk of nonvertebral fractures n postmenopausal women with

13.

14.

15.
16.

17.

18.

19.

20.

21.

osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study.


J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2816.
J.M. Kaufman, M. Audran, G. Bianchi et al. Efficacy and Safety of
Stronium Ranelate n the Treatment of Osteoporosis n Men. JCEM 2013;
98:592-601;doi:10.1210/jc.2012-3048.
European Medicines Agency. EMEA recommends changes n the
product information for Protelos/Osseor due to the risk of severe
hypersensitivity reactions. Press Release (2007). http://www.emea.
europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2009/11/
WC500015592.pdf.
Jonville-Bera A.P., Autret-Leca E. Adverse drug reactions of stronium
ranelate(Protelos() n France. Presse Med 2011;40:e453.
Osborne V., Layton D., Perrio M., et al. Incidence of venous
thromboembolism n users of stronium ranelate: an analysis of data from
a prescription-event monitoring study n England. Drug Saf 2010;33:579.
Recommendation to restrict the use of Protelos / Osseor (strontium
ranelate). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Press_release/2013/04/WC500142507.pdf.
Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R. et al. Effect of parathyroid
hormone (134) on fractures and bone mineral density n postmenopausal
women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:14341441.
Prince R., Sipos A., Hossain A. et al. Sustained nonvertebral fragility
fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment.
J Bone Miner Res 2005; 20:15071513.
Nakamura T., Sugimoto T., Nakano Tet al. Randomized Teriparatide
(Human Parathyroid Hormone (PTH) 1-34) Once-Weekly Efficacy
Research (TOWER) trial for examining the reduction n new vertebral
fractures n subjects with primary osteoporosis and high fracture risk.
J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:30973106.doi:10.1210/jc.2011-3479.
Joel S. Finkelstein, Jason J. Wyland, Benjamin Z. Leder et al. Effects
of Teriparatide Retreatment n Osteoporotic Men and Women. JCEM
2009; 94:2495-2501; doi:10.1210/jc.2009-0154.

128
22. Cosman F., Lane N.E., Bolognese M.A. et al. Effect of transdermal
teriparatide administration on bone mineral density n postmenopausal
women. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:151158.
23. Shoyele S.A., Sivadas N., Cryan S.A. The effects of excipients and
particle engineering on the biophysical stability and aerosol performance
of parathyroid hormone (134) prepared as a dry powder for inhalation.
AAPS PharmSciTech 2011; 12:304311.
24. Horwitz M.J., Tedesco M.B., Gundberg C. et al. Short-term, high-dose
parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the
treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88:569575.
25. Horwitz M.J., Tedesco M.B., Garcia-Ocan a A. et al. Parathyroid
hormone-related protein for the treatment of postmenopausal
osteoporosis: defining the maximal tolerable dose. J Clin Endocrinol
Metab 2010; 95:12791287.
26. Fitzpatrick L.A., Dabrowski C.E., Cicconetti G. et al. The effects of
ronacaleret, a calcium-sensing receptor antagonist, on bone mineral
density and biochemical markers of bone turnover n postmenopausal
women with low bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 2011;
96:24412449.
27. Cohn D.V., Fasciotto B.H., Reese B.K., Zhang J.X. Chromogranin
A: a novel regulator of parathyroid gland secretion. J Nutr 1995; 125(7
Suppl):2015S2019S.
28. MacDonald B.T., Tamai K., He X. Wnt/-catenin signaling: components,
mechanisms, and diseases. Dev Cell 2009 17:926.
29. Glass 2nd D.A., Bialek P., Ahn J.D. et al. Canonical Wnt signaling n
differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell
2005; 8:751764.
30. Gong Y., Slee R.B., Fukai N. et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5)
affects bone accrual and eye development. Dev Cell 2001;107:513523.
31. van Bezooijen R.L., ten Dijke P., Papapoulos S.E., Lowik C.W. SOST/
sclerostin, an osteocyte-derived negative regulator of bone formation.
Cytokine Growth Factor Rev 2005;16:319 327.
32. Li X., Ominsky M.S., Niu Q.T., Sun N. et al. Targeted deletion of the
sclerostin gene n mice results n increased bone formation and bone
strength. J Bone Miner Res 2008;23:860869.
33. Li X., Ominsky M.S., Warmington K.S., Morony S. et al. Sclerostin
antibody treatment increases bone formation, bone mass, and bone
strength n a rat model of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner
Res 2009; 24:578588.
34. Padhi D., Jang G., Stouch B. et al. Single-dose, placebo-controlled,
randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody. J Bone
Miner Res 2011; 26:1926.
35. Li J., Sarosi I., Cattley R.C. et al. Dkk1-mediated inhibition of Wnt
signaling n bone results n osteopenia. Bone 2006; 39:754766.
36. Morvan F., Boulukos K., Clement-Lacroix P. et al. Deletion of a single
allele of the Dkk1 gene leads to an increase n bone formation and bone
mass. J Bone Miner Res 2006; 21:934945.
37. Diarra D., Stolina M., Polzer K. et al. Dickkopf-1 is a master regulator of
joint remodeling. Nat Med 2007; 13:156163.
38. Clevers H. Wnt/-catenin signaling n development and disease. Cell
2006; 127:469480.
39. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R., et al. Denosumab for
prevention of fractures n postmenopausal women with osteoporosis. N
Engl J Med 2009; 361:756.
40. Brown J.P., Prince R.L., Deal C., et al. Comparison of the effect of
denosumab and alendronate on DMO and biochemical markers of bone

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XXII NR. 3, AN 2013

41.
42.
43.

44.
45.
46.
47.

48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.

57.
58.

turnover n postmenopausal women with low bone mass: a randomized,


blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009; 24:153.
Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L., et al. Effects of denosumab
on bone mineral density and bone turnover n postmenopausal women
transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010; 25:72.
Bone H.G., Bolognese M.A., Yuen C.K., et al. Effects of denosumab on
bone mineral density and bone turnover n postmenopausal women.
J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2149.
Eric Orwoll, Christence S. Teglbjrg, Bente L. Langdahl et al. A
Randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Denosumab
for the Treatment of Men with Low Bone Mineral Density. JCEM 2012;
97:3161-3169;doi:10.1210/jc.2012-1569.
Smith M.R., Egerdie B., Hernndez Toriz N., et al. Denosumab n men
receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med
2009; 361:745.
Highlights of prescribing information, Prolia (denosumab) http://
pi.amgen.com/united_states/prolia/prolia_pi.pdf.
Gerstenfeld L.C., Sacks D.J., Pelis M, et al. Comparison of effects of
the bisphosphonate alendronate versus the RANKL inhibitor denosumab
on murine fracture healing. J Bone Miner Res 2009; 24:196.
Rodrguez J.P., Montecinos L., Ros S. et al. Mesenchymal stem cells
from osteoporotic patients produce a type I collagen-deficient extracellular
matrix favoring adipogenic differentiation. J Cell Biochem. 2000;
79(4):557565.
Verma S., Rajaratnam J.H., Denton J. et al. Adipocytic proportion of
bone marrow is inversely related to bone formation n osteoporosis. J Clin
Pathol. 2002; 55(9):693698.
Mayr-Wohlfart U., et al. Vascular endothelial growth factor stimulates
chemotactic migration of primary human osteoblasts. Bone 2002;
30(3):472477.
Hiltunen M.O., et al. Adenovirus-mediated VEGF-A gene transfer induces
bone formation n vivo. FASEB J. 2003; 17(9):11471149.
Midy V., Plouet J. Vasculotropin/vascular endothelial growth factor
induces differentiation n cultured osteoblasts. Biochem Biophys Res
Commun. 1994; 199(1):380386.
Wilson A., Shehadeh L.A., Yu H., Webster K.A. Age-related molecular
genetic changes of murine bone marrow mesenchymal stem cells. BMC
Genomics. 2010; 11:229.
Yanqiu Liu, Agnes D. Berendsen, Shidong Jia et al. Intracellular VEGF
regulates the balance between osteoblast and adipocyte differentiation. J
Clin Invest. 2012; 122(9):31013113 doi:10.1172/JCI61209.
Van der Flier A., Sonnenberg A. Function and interaction of integrins.
Cell Tissue Res 2001; 305:285298.
Rodan S.B., Rodan G.A. Integrin function n osteoclasts. J Endocrinol
1997; 154:S47S56.
Murphy M.G., Cerchio K., Stoch S.A., et al. Effect of L-000845704, an
alphaVbeta3 integrin antagonist, on markers of bone turnover and bone
mineral density n postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol
Metab 2005; 90:2022.
Nishi Y., Atley L., Eyre D.E., et al. Determination of bone markers
n pycnodysostosis: effects of cathepsin K deficiency on bone matrix
degradation. J Bone Miner Res. 1999; 14:19021908.
Eastell R., Nagase S., Ohyama M., et al. Safety and efficacy of the
cathepsin K inhibitor ONO-5334 n postmenopausal osteoporosis: the
OCEAN study. J Bone Miner Res 2011; 26:1303.