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17/11/2014

FARMI: Unidad I

Absorcin de Medicamentos
Absorcin de Frmacos
Dr. Witre Omar Padilla
Objetivos
1. Citar las caractersticas de las vas de administracin de frmacos ms usuales: tpica, oral, parenteral,
sealando las ventajas y desventajas de cada una.
2. Describir los factores que influencian la absorcin de frmacos en las diferentes vas.
3. Comprender la importancia teraputica de los trminos equivalencia farmacutica, Bioequivalencia y
biodisponiblidad.
4. Inferir la importancia de la falta de equivalencia entre productos medicamentosos de uso aprobados.
5. Comprender el efecto de "primer paso" de un frmaco y su impacto en la Biodisponibilidad.
Reto
Han transcurridos diez aos desde que usted desarroll exitosamente un medicamento
antihipertensivo, y ahora tiene la posibilidad de lanzar el porducto al mercado en forma genrica
Qu procesos desarrolla para que se haga realidad?
Introduccin
La absorcin es la fase de la farmacocintica que comprende los procesos de liberacin del frmaco de su
forma farmacutica, su disolucin, la entrada del frmaco desde el lugar de administracin hacia la sangre, los
mecanismos de transporte y eliminacin presistmica, as como las caractersticas de cada va de
administracin, la velocidad y la cantidad con la que el frmaco accede a la circulacin sistmica y los
factores que pueden alterarla. El conocimiento de las caractersticas de absorcin de un frmaco es necesario
para establecer la equivalencia de una formulacin farmacutica y de las versiones genricas de los frmacos
existentes. Adems, es til para seleccionar la va de administracin y la forma farmacutica ptima para cada
caso, as como para conocer las repercusiones que pueden tener sobre la respuesta, la existencia de factores
que alteran la velocidad de absorcin o la cantidad absorbida.
Caractersticas que determinan la Absorcin de un frmaco
1.- Caractersticas fisicoqumicas del frmaco. Comprende el peso molecular que condiciona el tamao
de la molcula, la liposolubilidad y su carcter cido o alcalino, que junto con su pKa, condicionan el grado
de ionizacin. De estos factores depende el mecanismo por el cual se produce la absorcin (difusin pasiva,
filtracin y transporte activo) y la velocidad con la que se realiza.
2.- Caractersticas de la preparacin farmacutica. Para que el frmaco se absorba debe estar disuelto.
La preparacin farmacutica condiciona la velocidad con que el frmaco se libera, se disgrega y se disuelve.
Algunas caractersticas son: la formulacin (solucin, polvo, cpsulas o comprimidos), el tamao de las
partculas, la presencia de aditivos y excipientes, y el propio proceso de fabricacin.
3.- Caractersticas del lugar de absorcin. Dependen de la va de administracin (oral, intramuscular o
subcutnea). En general, la absorcin ser tanto ms rpida cuanto mayor sea el contacto con la superficie de
absorcin. Algunas de stas caractersticas son: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo sanguneo
que mantiene el gradiente de concentracin; en la administracin oral, el pH del medio y la motilidad
gastrointestinal, y en la administracin intramuscular o subcutnea, los espacios intercelulares.
4.- Eliminacin presistmica y fenmeno de primer paso. Por cualquier va que no sea la intrasvascular,
puede haber absorcin incompleta porque parte del frmaco administrado sea eliminado o destruido antes de
llegar a la circulacin sistmica. Por va oral, un frmaco puede eliminarse por las heces antes de que se
complete su absorcin, puede ser quelado, degradado por la accin del pH cido del estmago o de las
enzimas digestivas, y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal. Una vez absorbido, el frmaco puede
metabolizarse en el epitelio intestinal, en el hgado (primer paso heptico) o en los pulmones antes de llegar a
la circulacin sistmica. El 90% del metabolismo intestinal se produce mediante la accin enzimtica que
utiliza el citocromo P-450 en su isoforma CYP3A4. Adems, la absorcin de un frmaco puede ser reducida
por las glucoprotenas P o MDR1 de la membrana luminal del epitelio intestinal que bombean el frmaco fuera
de la clula epitelial y lo reenvan a la luz intestinal antes de que pase a la sangre.
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Se entiende por primer paso heptico la metabolizacin del frmaco absorbido en el tracto gastrointestinal
que llega al hgado a travs de la vena porta y que se metaboliza en l antes de llegar a la circulacin
sistmica. La fraccin de extraccin heptica es la fraccin del frmaco que hay en el cuerpo que se
metaboliza en un solo paso por el hgado. Los frmacos con primer paso heptico suelen metabolizarse
mediante el CYP3A4 y el CYP2D6, y poseen una fraccin de extraccin alta, mayor de 0,7, lo que significa
que menos del 30% de la dosis absorbida alcanzar la circulacin sistmica.
La eliminacin presistmica explica la baja biodisponibilidad de algunos frmacos a pesar de que su
absorcin gastrointestinal sea completa; por ejemplo, la biodisponibilidad oral del propranolol y del verapamilo
puede ser del 10% a pesar de que su absorcin intestinal es superior al 90%. Tambin explica que la dosis por
va oral deba ser notablemente mayor que aquella por va intravenosa.
Vas de Administracin de Medicamentos
1.- Vas enterales.
1.1.- La absorcin del frmaco por va oral depende de forma muy importante de la preparacin farmacutica
(medicamento) que condiciona los procesos de disgregacin y disolucin. La absorcin se produce en el
estmago, y especialmente en el duodeno, principalmente por difusin pasiva. Aunque, tericamente, deben
absorberse mejor los cidos dbiles en el estmago y las bases dbiles en el intestino delgado, la mayor parte
de la absorcin tiene lugar en el intestino delgado, ya que la mayor superficie de absorcin en este rgano
compensa las diferencias derivadas del grado de ionizacin. Por lo tanto, el vaciamiento gstrico (2 a 10 horas)
es un factor decisivo para el comienzo de la absorcin de los frmacos y la duracin del trnsito por el
intestino delgado (unas 3 horas) para la cantidad absorbida. En el tubo digestivo tambin puede haber
absorcin por transporte activo e, incluso, filtracin.
La va oral es cmoda, barata y unipersonal, adecuada para el tratamiento crnico. Requiere voluntariedad y
capacidad de deglucin, y no debe utilizarse cuando el frmaco irrite la mucosa o el paciente est
inconsciente, se haya sometido a una intervencin quirrgica o presente vmitos que contraindiquen esta va.
Los preparados con cubierta entrica evitan la disolucin en el estmago y retrasan el comienzo de la
absorcin, pero no su velocidad. Los preparados de liberacin mantenida enlentecen la absorcin y
permiten reducir las fluctuaciones de las concentraciones plasmticas o el nmero de tomas al da para
mejorar el cumplimiento teraputico. Habitualmente estn formados por una matriz a la que se une fuertemente
el frmaco y de la que se va liberando lentamente conforme se produce la absorcin. Tambin hay cpsulas
cuya pared deja entrar osmticamente el agua desde la luz intestinal empujando lentamente el frmaco hacia
el exterior a travs de un fino orificio.
1.2.- Va sublingual. En esta,el frmaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la mucosa sublingual,
accediendo por la vena cava a la aurcula derecha. Al evitar su paso intestinal y heptico se consigue un efecto
ms rpido e intenso que es til en situaciones agudas como el tratamiento de una crisis anginosa con
nitroglicerina.
1.3.- La va transmucosa utiliza el mismo principio: el frmaco permanece en la boca como un caramelo y se
absorbe a travs de la mucosa.
1.4.- La va rectal es ms incmoda que la va oral y la absorcin puede ser errtica, lenta e incompleta. Se
utiliza para administrar frmacos que producen irritacin gastrointestinal, son destruidos por el pH cido del
estmago o las enzimas digestivas, tienen un olor o sabor desagradables, o para evitar parcialmente el primer
paso heptico. Tambin se utiliza como una alternativa a la va oral en pacientes con vmitos, inconscientes o
quirrgicos.
2.- Vas parenterales.
2.1.- Va Intravenosa. Es de eleccin en situaciones agudas. Sus ventajas son la rapidez de la accin y la
precisin de las concentraciones plasmticas que se alcanzan, al no depender de los procesos de absorcin
ni de los factores que pueden alterarlos. Tambin permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes
volmenes. Sus inconvenientes son la dependencia de personal especializado, la posibilidad de reacciones
graves (especialmente cuando la administracin es muy rpida y se alcanzan altas concentraciones) y el
peligro de embolia e infecciones.
2.2.- Va intraarterial. Se utiliza para realizar arteriografas y para alcanzar altas concentraciones locales, por
ejemplo, para eliminar un cogulo que obstruye alguna rama de las arterias coronarias.
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2.3.- Va intramuscular. Se emplea para la administracin de frmacos que por va oral se absorben mal, son
degradados por va oral, o tienen un primer paso heptico muy importante. Tambin puede utilizarse para
asegurar el cumplimiento teraputico o como una opcin a la va oral y/o rectal en pacientes quirrgicos o con
vmitos. Los preparados de absorcin mantenida (depot o retard) liberan el frmaco lentamente,
consiguiendo un efecto ms prolongado. Tambin puede utilizarse para conseguir un efecto ms rpido, ya que
la rica vascularizacin del msculo permite una rpida absorcin en 10-30 minutos, pero en algunos casos la
absorcin intramuscular es lenta y algunos frmacos precipitan al pH fisiolgico del tejido muscular. La
absorcin intramuscular puede ser distinta entre diferentes msculos, por ejemplo,deltoides y glteos, y puede
resultar lenta cuando hay hipoperfusin o estasis sangunea.
2.4.- Va subcutnea. El flujo sanguneo es menor que en la va intramuscular, por lo que la absorcin es ms
lenta. Disminuye cuando hay hipotensin, vasoconstriccin por fro o administracin simultnea de
vasoconstrictores, y aumenta cuando hay vasodilatacin producida por el calor o cuando se administran junto
con hialuronidasa. Existen preparados de absorcin lenta, como las bombas osmticas comentadas para la
va oral, que pueden implantarse bajo la piel y proporcionar niveles mantenidos durante tiempos muy
prolongados, como sucede con los anticonceptivos subcutneos. Por esta va tambin se pueden utilizar
bombas de infusin, cuya velocidad se puede adaptar a las necesidades del paciente.
3.- Otras vas.
3.1.- Va drmica. Se utiliza en forma de cremas o pomadas para el tratamiento local de afecciones de la
piel. Los frmacos liposolubles difunden bien, pero si el frmaco es hidrosoluble y la afeccin est en las
capas profundas de la piel, llegar mejor por otras vas. Tambin se emplea en forma de parches para la
administracin mantenida de frmacos con efectos sistmicos. Esta va evita el primer paso heptico y las
fluctuaciones de las concentraciones plasmticas, permite retirar el frmaco cuando se desee, prolonga la
duracin de la accin y mejora el cumplimiento teraputico. La absorcin cutnea es menor cuando la piel es
gruesa o est expuesta a la intemperie. Por la piel se absorben diversos txicos como solventes orgnicos o
preparados rganosfosforados.
3.2.- Va nasal. Es til para el tratamiento local de la rinitis y la congestin nasal, pero tambin se emplea
para la administracin sistmica de frmacos, como ocurre con algunas hormonas peptdicas.
3.3.- Vas epidural, intratecal e intraventricular. Estas vas se utilizan para hacer llegar al sistema nervioso
central frmacos que atraviesan mal la barrera hematocerebral y para conseguir concentraciones elevadas en
reas localizadas como las races espinales. En la administracin epidural se inyecta el frmaco en el
espacio epidural que queda entre el ligamento amarillo y la duramadre, de donde difundo al espacio
subaracnoideo, la vaina de las races nerviosas y los vasos. En la intratecal se inyecta el frmaco en el
espacio subaracnoideo donde se encuentra el lquido cefalorraqudeo y de donde difunde al sistema nervioso
central o a los espacios y las vainas de las races nerviosas. Por va intraventricular se consiguen mayores
concentraciones cerebrales que por va intratecal. A parte de la mayor dificultad tcnica, estas vas tienen
riesgo de neurotoxicidad e infecciones.
3.4.- Va inhalatoria. Se utiliza principalmente para la administracin de frmacos que deban actuar
localmente en el tracto respiratorio. El acceso al lugar de accin depende de la tcnica utilizada (inhaladores o
nebulizadores), del tamao de las partculas (por encima de 20 micras se depositan en la orofaringe y vas
respiratorias altas, y por debajo de 1 micra no se deposita) y de la existencia de obstruccin bronquial que
dificulte el acceso del aerosol. Algunos frmacos administrados por esta va pueden provocar
broncoconstriccin y el uso de nebulizadores conlleva el riesgo de infecciones. Esta va se utiliza tambin para
administrar gases, como es el oxgeno, y anestsicos voltiles. Por esta va acceden txicos al organismo
como derivados del tabaco, lquidos voltiles, contaminantes y alergenos.
3.5.- Vas conjuntival, uretral, vesical y vaginal. Se utilizan para actuar localmente sobre las respectivas
mucosas, y la va intraperitoneal para dilisis en casos de insuficiencia renal e intoxicaciones.
En el siguiente cuadro se resumen las caractersticas ms importantes de las principales vas:
Va

Modelo de Absorcin

Utilidad Especial

Intravenosa Se evita la absoricin


til en urgencias extremas.
enteral. Posibles efectos Permite el ajuste de las dosis.
inmediatos
Suele necesitarse en caso de
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Limitaciones y Precauciones
Mayor peligro de efectos adversos.
Por lo general es indispensable
inyectar lentamente las
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medicamentos protnicos y
pptidos de alto peso molecular.

soluciones. No es til en caso de


soluciones oleosas o sustancias
insolubles.

Subcutnea Rpida, si se usa


Adecuada para algunas
solucin acuosa. Lenta suspensiones insolubles y la
y sostenida en
implantacin de grnulos slidos
preparados de liberacin (pellets)
lenta.

No es eficaz para administrar


cantidades grandes de
medicamentos. Posible dolor o
necrosis, por sustancias irritantes.

IntramuscularRpida, si se usa
solucin acuosa. Lenta
til para frmacos en volmenes
y sostenida en
moderados, vehculos oleosos y
preparados de
algunas sustancias irritantes.
"depsito".

No puede utilizarse esta va


durante el uso de anticoagulantes.
Puede complicar la interpretaci{on
de algunos estudios dignosticos
(Por ejemplo, el de cinasa de
creatina).

Oral

Varable, depende de
Es la va ms cmoda y barata, y
Requiere colaboracin del
muchos factores (vase por lo comn la ms innocua.
paciente. La disponibilidad puede
el texto)
ser irregular e incompleta en el
caso de frmacos poco solubles,
de absorcin lenta, inestables o
que son metabolizados
extensamente por el hgado, el
intestino o ambos rganos.

Cintica de Absorcin
La cintica de absorcin cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin sistmica y engloba los procesos de
liberacin del frmaco de su forma farmacutica, disolucin, absorcin propiamente dicha y eliminacin
presistmica. Incluye el estudio de la velocidad de absorcin, de la cantidad absorbida y de los factores que la
alteran.
Velocidad de absorcin y cantidad absorbida
La velocidad de absorcin, es decir, el nmero de molculas de un frmaco que se absorbe en la unidad de
tiempo, depende de la constante de absorcin y del nmero de molculas que se encuentren en solucin en el
lugar de absorcin. La constante de absorcin (Ka) puede expresarse como la probabilidad que tiene una
molcula de absorberse en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una Ka de 0,05 h-1 indica que en una hora se
absorber aproximadamente el 5% de las molculas en disolucin que estn disponibles para absorberse. La
semivida de absorcin (T1/2) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas que
quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorcin;
T1/2 = 0,693 / Ka
Por lo tanto, cuanto ms rpida sea la absorcin de un frmaco, mayor ser su constante de absorcin y
menor su semivida de absorcin.
Tipos de cintica de absorcin
La absorcin puede ser de orden 1 (o de primer orden) y de orden 0 (orden cero). En la absorcin de orden 1,
la velocidad de absorcin disminuye con la cantidad de frmaco que queda por absorberse, y por lo tanto, el
nmero de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye de forma exponencial en el tiempo. La
curva que describe este proceso puede representarse como una recta si se representan las concentraciones
en una escala semilogartmica, siendo la constante de absorcin la pendiente de dicha curva (ver figura 1).

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Fig. 1. Cintica de absorcin de orden 1 (lnea continua) y de orden 0 (lnea discontinua) en


representacin numrica (izquierda) y semilogartmica (derecha)
Es caracterstica de la mayora de las formas farmacuticas en las que la totalidad de las molculas
administradas estn inicialmente disponibles para absorberse, disminuyendo a medida que se van
absorbiendo.
En la absorcin de orden 0, el nmero de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece
constante durante toda o la mayor parte del tiempo de absorcin. Ocurre, por ejemplo, con la administracin
de gases anestsicos, los preparados de absorcin mantenida intramusculares, subcutneos o drmicos, y
los preparados orales de liberacin lenta, en las que el nmero de molculas disponibles para la absorcin no
disminuyen con el tiempo, ya que las molculas absorbidas son repuestas desde el depsito.
Cuando un frmaco se administra por va intravascular no hay absorcin, por tanto la cantidad de frmaco en la
circulacin sistmica es igual a la cantidad administrada, mientras que por las otras vas puede ocurrir
absorcin. En todo caso el fenmeno de absorcin y la presencia del frmaco en la circulacin sistmica
puede representarse grficamente como el rea bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmticas (ver figura
2).

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Fig. 2. Influencia de la va de administracin y de la preparacin farmacutica sobre la curva de


concentraciones plasmticas de un frmaco
Esta rea suele calcularse por diversos mtodos a partir de las concentraciones plasmticas obtenidas a
diferentes tiempos. Por las vas de administracin en las que ocurre absorcin es posible que la cantidad
absorbida sea inferior a la dosis administrada debido a la preparacin farmacutica y a la eliminacin
presistmica. La fraccin de absorcin biodisponible (f) es la fraccin de la dosis administrada que llega a
la circulacin sistmica en forma inalterada y se obtiene dividiendo el rea bajo la curva obtenida tras la
administracin extravascular (ABCev) por la obtenida por va intravascular (ABCiv), teniendo en cuenta la dosis
administrada (D) por cada va y el aclaramiento (CL) del individuo. Cuando la comparacin de las reas se
realiza en el mismo paciente y la dosis por va extravascular es igual a la intravenosa, la fraccin absorbida se
calcula mediante la siguiente frmula:
F =ABCev / ABCiv
As pues, la cantidad absorbida por va extravascular ser el producto de la dosis administrada por la fraccin
de absorcin correspondiente a la forma farmacutica y a la va de administracin utilizadas:
Cantidad absorbida = D x f
Biodisponibilidad
La Biodisponibilidad de un frmaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada del mismo que
accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir un
efecto. Depende no slo de los procesos de absorcin propiamente dichos, sino tambin de los procesos de
liberacin de la forma farmacutica y de la eliminacin presistmica. La Biodisponibilidad de un frmaco tiene
mayor inters clnico que su absorcin propiamente dicha y es habitual referirse a la absorcin de un frmaco
cuando se describe realmente su Biodisponibilidad. La cantidad absorbida suele valorarse mediante el ABC de
concentraciones plasmticas y la f, y la velocidad de absorcin por la forma de esa curva expresada por la
concentracin mxima (Cmx) y el tiempo en que se alcanza (Tmx). (Ver figura 3).

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Fig. 3. Influencia de las variaciones en la biodisponibilidad de un frmaco sobre la intensidad y la


duracin de sus efectos. En a, b, y c, la cantidad absorbida es completa (las reas bajo la curva son
iguales), pero la velocidad de absorcin es distintas influyendo en el comienzo, intensidad y
duracin del efecto. En c, la absorcin es tan lenta que no llega a alcanzarse la CME. En d, la
velocidad de absorcin es igual que la de a, pero la absorcin es incompleta (el rea bajo la curva
es menor), con respuesta rpida, pero poco intensa y fugaz
La Biodisponibilidad depende crticamente de la va de administracin y de la forma farmacutica utilizada, pero
puede variar de unos individuos a otros, especialmente cuando haya factores que alteren la absorcin. La
Biodisponibilidad absoluta se estima comparando el ABC de una formulacin extravascular con la de la va
intravenosa y la Biodisponibilidad relativa con la de una formulacin extravascular de referencia. (Ver figura 2).
Un medicamento genrico puede fabricarse cuando termina la patente del original; son ms baratos porque no
necesitan demostrar que el frmaco es eficaz y seguro (desarrollo del medicamento), pero deben demostrar
una Bioequivalencia farmacocintica. Para que dos formulaciones, o una formulacin original y la de un
genrico, se consideren bioequivalentes deben compararse las ABC de ambos preparados y demostrar que
producen ABC, Cmx y Tmx estadsticamente similares (+- 20%) y, en pacientes tratados crnicamente,
deben permitir cambiar de un preparado a otro sin que cambie el nivel estable. La Bioequivalencia teraputica
implica una valoracin de la eficacia y la tolerabilidad.
Factores que alternan la Absorcin
Las diferencias en la absorcin de frmacos dependen principalmente de la preparacin farmacutica y de la
va de administracin (ver figura), pero puede ser alterada por otros factores.
1.- Fisiolgicos. En el recin nacido, especialmente en el prematuro, durante el embarazo y en el anciano
puede haber alteraciones de la absorcin tanto por va oral (debido a alteraciones en el pH y en la motilidad
intestinal), como por va intramuscular o subcutnea por alteraciones del flujo sanguneo. La absorcin de los
frmacos por va oral puede alterarse en presencia de alimentos o de algn componente concreto de los
alimentos como las grasas. Los alimentos slidos retrasan el paso de los medicamentos del estmago al
duodeno, y, por lo tanto, el comienzo de su absorcin. Adems pueden reducir la velocidad de absorcin y la
cantidad absorbida, pero tambin pueden no alterarla e incluso aumentarla.
2.- Patolgicos. La absorcin oral puede alterarse cuando hay vmitos, diarrea y enfermedades digestivas que
alteran el vaciamiento gstrico, el trnsito intestinal o la superficie de absorcin. Por va intramuscular son
importantes las alteraciones que produce la insuficiencia cardiaca y el choque hemodinmica por reduccin del
flujo sanguneo.
3.- Latrognicos. Hay numerosas interacciones que pueden afectar la absorcin, directamente por formacin
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de precipitados que impiden la absorcin, o indirectamente por producir cambios en el pH, el vaciamiento
gstrico, el trnsito intestinal o el flujo sanguneo. Tambin hay frmacos que modifican la actividad de la
glucoproteina P intestinal, como sucede con la amiodarona, la quinidina y el verapamilo, que aumentan los
niveles sricos de digoxina (que es un sustrato de la P-1Xa protena) porque inhibe la glucoproteina P
intestinal.
Conclusiones
La absorcin denota la rapidez con que un medicamento sale de su sitio de administracin, y el grado en que
lo hace. Es un paso esencial en la farmacocintica cuando se administran medicamentos por todas las vas,
excepto la intravascular. La biodisponibilidad es el parmetro farmacocintica ms idneo para cuantificar la
absorcin y el que tiene mayor importancia en la prctica clnica.
Referencias Bibliogrficas
Armijo, J,A: Farmacocintica: absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos,
Farmacologa Humana, de J. Florez. Cuarta edicin, Masson, Barcelona, 2003. p51-80.

en

Wilkinson, G.R: Farmacocintica, en las Bases Farmacolgicas de la Teraputica, de Hardman


y Limbird (editores). Dcima edicin, McGraw-Hill Interamericana. Mxico, 2003. p5-34.

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