Bioquimica Metabolica

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Bioqumica metablica
Alberto Gmez Esteban
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ndice de contenidos
Metabolismo de hidratos de carbono.
Leccin 1. Digestin y absorcin de hidratos de carbono_________________4
Leccin 2. Gluclisis y descarboxilacin oxidativa_______________________8
Leccin 3. Ciclo del cido ctrico y reacciones anaplerticas______________22
Leccin 4. Gluconeognesis_______________________________________29
Leccin 5. Va de las pentosas fosfato_______________________________38
Leccin 6. Metabolismo del glucgeno_______________________________48
Leccin 7. Metabolismo de otros hidratos de carbono___________________60
Metabolismo de lpidos
Leccin 8. Digestin y absorcin de lpidos___________________________70
Leccin 9. Lipolisis, oxidacin de los cidos grasos y metabolismo de los
cuerpos cetnicos_______________________________________________75
Leccin 10. Lipognesis y sntesis de acilglicridos_____________________87
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Bloque 1
Metabolismo de hidratos de carbono
Leccin 1. Digestin y absorcin de hidratos de carbono_________________4
Leccin 2. Gluclisis y descarboxilacin oxidativa_______________________8
Leccin 3. Ciclo del cido ctrico y reacciones anaplerticas______________22
Leccin 4. Gluconeognesis_______________________________________29
Leccin 5. Va de las pentosas fosfato_______________________________38
Leccin 6. Metabolismo del glucgeno_______________________________48
Leccin 7. Metabolismo de otros hidratos de carbono___________________60
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Leccin 1
Digestin y absorcin de hidratos de
carbono
Generalidades
El organismo slo puede absorber monosacridos por lo tanto, todos los
hidratos de carbono ingeridos han de ser transformados en monosacridos a
lo largo del tracto gastrointestinal.
Los hidratos de carbono en una dieta normal constituyen desde un 50% en
pases desarrollados a un 80% en pases subdesarrollados. Se recomienda en
una dieta sana que representen entre el 50-60% de las caloras ingeridas. No
debemos tomar mas de un 60% ya que representa riesgo de obesidad, pero
tampoco menos del 50% ya que entonces promovera el metabolismo de
lpidos y protenas para obtener energa, siendo especialmente peligrosa la
degradacin de protenas ya que no disponemos de stas como reserva
energtica.
Los hidratos de carbono mas abundantes en una dieta normal son
polisacridos, fundamentalmente el almidn, que es el polisacrido de
reserva fundamental en vegetales, siendo tambin el hidrato de carbono mas
saludable, al tener una digestin lenta.
Es mejor ingerir polisacridos que monosacridos ya que los polisacridos
son de absorcin lenta y aumentan el nivel de glucosa en sangre
gradualmente, esto es especialmente adecuado, ya que al mismo tiempo que la
concentracin de glucosa aumenta, tambin lo hacen las hormonas
promotoras de su metabolismo, que conviene que aumenten a un ritmo lento.
En segundo lugar tras el almidn, tenemos a la sacarosa, que es un
compuesto importante de la dieta (se trata del azcar comn de bollera),
tambin es importante la lactosa presente en leche y derivados lcteos, y
despus ya en menores cantidades azucares libres como glucosa y fructosa,
y el resto son minoritarios.
La fibra (celulosa) tambin es un polisacrido, que se encuentra en vegetales,
y arrastra residuos del tracto digestivo, aumenta el volumen de las heces y
favorece su eliminacin, por tanto es fundamental ingerir una pequea cantidad
de fibra en la dieta (unos 15g)
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Los hidratos de carbono se digieren por un tipo de enzimas que se denominan

glucosidasas, que hidrolizan enlaces glucosdicos. Tenemos dos tipos de
glucosidasas:
-amilasas. Son enzimas producidas fundamentalmente por las
glndulas salivares y el pncreas. Existen dos tipos fundamentales,
segn su rgano de produccin:
Salivares. Actan en la boca
Pncreas. Actan en el intestino delgado, el cual es el rgano
mejor diseado para la digestin y absorcin de nutrientes. La
mayor parte de la digestin se produce en el duodeno y el
yeyuno,
mientras
que
la
absorcin
se
producir
fundamentalmente en yeyuno e ileon. El intestino tiene una gran
superficie y longitud que lo capacitan para una ptima digestin
de nutrientes.
Las -amilasas hidrolizan enlaces (14) entre glucosas siempre que
no pertenezcan a un extremo de la molcula, de forma que por ejemplo
no estn capacitadas para digerir disacridos.
Oligosacaridasas. Las oligosacaridasas son enzimas producidas por
las clulas del epitelio intestinal, actan en la superficie de estas
clulas y son enzimas totalmente especficas para un oligosacrido
concreto. Las ms importantes son las disacaridasas.
Digestin de polisacridos: el almidn

Si ingerimos almidn, la digestin comenzara en la boca, de forma muy
incompleta debido a las -amilasas de la saliva, y posteriormente las
pancreticas en el intestino, originndose maltosas (G-G) y maltotriosas (GG-G). Tambin se originarn -dextrinas, o dextrinas lmite, es decir,
estructuras de ramificaciones cortas, como producto de actuacin de las amilasas. Por tanto quedaran estos tres compuestos como resultado de la
hidrlisis del almidn por parte de las -amilasas. Estas enzimas ya no
pueden digerir nada ms. Una vez llega al intestino delgado, comienzan a
actuar las oligosacaridasas, que no actan solo en el lumen intestinal, sino en
la superficie del epitelio. Las oligosacaridasas principales son la maltasa, que
transforma la maltosa y la maltotriosa en glucosa libre. Otra oligosacaridasa
es la dextrinasa (o isomaltasa) que digiere la dextrina lmite en glucosa.
Tambin existe una oligosacaridasa especfica que es la sacarasa que
degrada la sacarosa en glucosa y fructosa, y por ultimo la lactasa, que
degrada la lactosa en glucosa y galactosa.
Los principales productos que nos encontraremos en el intestino delgado sern
por tanto glucosa, en menor cantidad fructosa y galactosa, y
minoritariamente otros oligosacridos.
Para que se absorba la glucosa es preciso que pase la membrana luminal al
enterocito, y despus la membrana basal a la sangre. Esto requiere un
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transportador de membrana al ser muy polar, el transportador ser de

naturaleza proteica los cuales en general se llaman GLUT (transportador de
glucosa). Hay diversos GLUT de los que se conocen unos 7 en diversas
abundancias dependiendo del tejido. El trasporte por medio de GLUT es
pasivo.
A mitad de la digestin en el intestino disponemos de mucha glucosa en el
intestino, por lo que el transporte por la membrana luminal ser a favor de
gradiente y por tanto pasivo al enterocito por medio de un transportador GLUT,
pero en los momentos iniciales y finales de la digestin, el transporte puede
ser activo por baja concentracin de glucosa, para ese tipo de transporte se
requieren bombas. En la membrana basal del enterocito disponemos de una
bomba de Na-K. Esto permite que el nivel de sodio en el enterocito sea menor
que en la membrana luminal, por lo que esta diferencia de concentracin se
aprovecha introduciendo sodio a favor de gradiente en el enterocito,
liberndose energa aprovechada para introducir glucosa en contra de
gradiente. En general los transportadores que llevan a cabo esta actividad se
conocen como SLG.
La bomba de Na+/K+ saca 3 Na+ fuera de la clula en contra de gradiente e

introduce 2 K+ tambin en contra de gradiente con gasto de ATP.
Una vez se ha introducido la glucosa, el enterocito metaboliza parte de esa

glucosa gracias a su metabolismo activo, realizando la fermentacin lctica,
metabolizando esa glucosa en cido lctico, enviando a plasma sanguneo
tanto glucosa como lactato. El paso a plasma de la glucosa siempre es
pasivo, debido a que los rganos captan la glucosa de forma muy activa, de
manera que utilizamos un transportador GLUT.
Una vez que la glucosa llega a plasma es recogida fundamentalmente por el
hgado, el cual recibe esta glucosa, as como la mayor parte de los otros
monosacridos producto de la digestin, y almacena parte de esa glucosa
como glucgeno, parte la utiliza en su propio metabolismo a travs de
gluclisis, y parte la enva a plasma para que llegue al resto de los tejidos. La
gluclisis heptica comienza cuando ha realizado ya las otras dos actividades.
El nivel de glucosa [G] en sangre ha de ser de unos 90-120 mg/100mL, esto se
conoce como homeostasis glucdica. Esta concentracin despus de comer
puede aumentar hasta casi el doble, lo cual se evita debido a que el hgado
reabsorbe el exceso de glucosa. Las hormonas que favorecen la absorcin de
glucosa es la insulina, y aquella que favorece la liberacin de glucosa es el
glucagn.
El glucgeno disponible en el hgado se agota aproximadamente tras 1 da
de ayuno, y cuando se termina, el hgado metaboliza glucosa a partir de otros
metabolitos, por lo que el hgado es el encargado de mantener la
homeostasis glucdica tanto en caso de hiperglucemia como hipoglucemia.
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La digestin y absorcin de hidratos de carbono suele tener pocas

alteraciones a excepcin de cuando falta alguna enzima. Normalmente son
poco frecuentes, pero en ocasiones en la edad adulta ocurre la deficiencia de
lactasa.
Intolerancia a la lactosa. La lactasa de los individuos afectados, tras el

nacimiento y en la edad infantil es abundante, pero existe deficiencia de
lactasa en la edad adulta. Esto produce una patologa: la intolerancia a
la lactosa, que se traduce a que cuando la lactosa llega a las porciones
medias del intestino, no es degradada y llega sin digerir al final de
yeyuno e ileon, aumentando el nivel de lactosa, acumulndose, y
aumentando la presin osmtica, retenindose lquido en el intestino,
drenndose en ocasiones del plasma y ocasionando diarreas y
deshidratacin general.
La lactosa en esta patologa tambin es degradada de forma
anaerobia por medio de bacterias en las porciones finales del intestino
delgado e intestino grueso, producindose cidos y gases, lo que
aumenta el movimiento intestinal, ocasionando malestar, calambres y
dolores, quedando daada la mucosa, de la cual depende la produccin
y absorcin de polisacaridasas, pudindose daar de forma irreversible
la digestin de hidratos de carbono.
Como ya se ha mencionado debemos ingerir entre el 50-60% de hidratos de

carbono en la dieta. Un exceso provoca obesidad, ya que si el hgado
almacena glucgeno en exceso de glucosa, en hgado y msculo esqueltico.
En exceso de glucgeno el hgado genera lpidos de forma ilimitada, lo que
causa la obesidad que a su vez provoca varios daos colaterales. Tambin otro
problema son las caries. El defecto de hidratos de carbono tambin es
perjudicial, ya que las clulas comienzan a degradar lpidos que originan
productos txicos como acetona y cuerpos cetnicos que provocan dao en
todo el organismo. Tambin se produce la degradacin de protenas
musculares y del plasma, lo que causa variadas patologas.
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Leccin 2
Gluclisis y descarboxilacin
oxidativa
Generalidades
La ruta principal del catabolismo de la glucosa es la gluclisis, la cual es una
va metablica que se produce en todas las clulas, es totalmente anaerobia, y
consiste en la transformacin de una molcula de glucosa en dos molculas de
piruvato.
La gluclisis por si misma no necesita oxigeno, pero cuando la clula
dispone de oxigeno, las dos molculas de piruvato obtenidas no son el punto
final del catabolismo de la glucosa sino que pasan a ser dos molculas de
Acetil CoA, las cuales ingresan en el ciclo del cido ctrico, y se lleva a cabo
la respiracin celular. Si la clula no dispone de oxigeno, el piruvato se
transformar en lactato siguiendo la va metablica de la fermentacin lctica.
A la gluclisis que se lleva a cabo en disposicin de oxigeno (es decir, en la
que el piruvato ingresar ms adelante en la respiracin celular) se denomina
gluclisis aerobia a pesar de no requerir oxigeno, ya que los pasos siguientes
si que lo requieren. A la gluclisis que se lleva a cabo en ausencia de oxigeno
se denomina fermentacin lctica o gluclisis anaerobia.
La gluclisis tiene lugar totalmente en el citosol, y adems precisa magnesio
para todas las reacciones, y transcurre siempre a travs de intermediarios
fosforilados, lo que facilita que no puedan atravesar membranas (debido a
que el grupo fosfato polariza las molculas) y dichos intermediarios se localicen
en el citosol.
Al ser un proceso catablico, la principal funcin de la gluclisis es generar
ATP, pero su funcin secundaria es generar algunos metabolitos para otras
rutas. Consta de dos fases:
1. Fase I preparatoria. No se produce energa, sino que de hecho se
consume.
2. Fase II. Se genera energa y poder reductor.
En la gluclisis partimos de glucosa, la cual tiene que entrar dentro de las
clulas a travs de un transportador pasivo de tipo GLUT. Los transportadores
ms importantes son dos
GLUT 2. Se encuentra fundamentalmente en hgado. No es
dependiente de insulina.
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GLUT 4. Est presente en muchos tipos de clulas pero especialmente

en msculo y en tejido adiposo. Es muy importante ya que para ser
sintetizado correctamente es dependiente de insulina.
Gluclisis
Fase I o preparatoria
Una vez tenemos la glucosa dentro de la clula, da comienzo la gluclisis.
1. La primera reaccin, la cual es irreversible, consiste en la fosforilacin
de la glucosa, en la que pasamos de glucosa a glucosa-6-fosfato.
Esta reaccin requiere de energa aportada por ATP, y la enzima es la
hexoquinasa glucoquinasa. Esta es la primera enzima irreversible
de la gluclisis.
2. La siguiente reaccin es una reaccin de isomerizacin, en la que la

glucosa-6-P (G6P) se isomeriza en fructosa-6-fosfato (F6P).
Esta reaccin de isomerizacin
fosfoglucoisomerasa.
la
lleva
cabo
la
enzima
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3. La siguiente reaccin es muy similar a la primera en el sentido de que es

una fosforilacin, en la cual la fructosa-6-fosfato se transforma en
fructosa-1,6-bisfosfato (F-2,6-BP).
Requiere energa en forma de ATP y requiere de la enzima
fosfofructoquinasa, que es la segunda enzima irreversible de la
glucolisis.
4. El paso siguiente de la reaccin es una rotura reversible de la molcula

para dar lugar a dos estructuras. La fructosa-1,6-bisfosfato se escinde
en dos molculas: dihidroxiacetona-fosfato (DHAP) y gliceraldehido3-fosfato (G3P).
Esta rotura se conoce como aldolisis o rotura aldlica por lo que la enzima
ser la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa.
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5. El ltimo paso de la fase preparatoria ser una isomerizacin, en la que

la molcula de DHAP se transforma en una molcula de G3P. La enzima
participante ser la triosa fosfato isomerasa. Este ltimo paso se da ya
que la clula slo puede utilizar G3P en la gluclisis,
. Aqu concluye la fase I preparatoria.

Balance energtico. En esta fase de la gluclisis se consumen dos
molculas de ATP (-2ATP).
Balance material. En la fase preparatoria de la gluclisis partiendo
de una molcula de glucosa, obtenemos 2 molculas de G3P.
Fase II
En esta fase partimos de dos molculas de G3P,
1. En el paso 1 se d la reaccin ms compleja en cuanto a mecanismo de
toda la gluclisis. Se oxida el grupo aldehdo del G3P mediante una
fosforilacin, dando lugar a 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG).
En este paso se utiliza NAD+, obteniendo poder reductor en forma de
NADH+H+, de forma que pasamos de un grupo aldehdo a un grupo
cido COO fosforilado, requiriendo para ello un fosfato inorgnico. La
enzima que cataliza la reaccin es la G3P-deshidrogenasa.
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2. En el paso siguiente se defosforila el 1,3-BPG dando lugar al 3fosfoglicerato (3PG). En este paso se genera ATP al desfosforilarse el
grupo carboxilo en una reaccin que desprende energa. La enzima que
cataliza esta reaccin reversible es la fosfoglicerato-quinasa.
3. La siguiente reaccin es la de cambio de posicin del fosfato restante,

por tanto pasamos de 3PG a 2-fosfoglicerato (2PG). La enzima que
cataliza esta reaccin es la fosfoglicerato-mutasa.
4. El paso siguiente es tambin reversible de formacin de un compuesto

de fosfato en la cual pasamos de 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP). Es
un cambio enlico, siendo la enzima encargada de la reaccin de
deshidratacin es la enolasa.
5. Por ltimo se rompe el enlace fosfato del C2. El paso final es por tanto
el paso de PEP a piruvato (PIR). La enzima que cataliza esta reaccin,
a pesar de ser irreversible se denomina piruvato-quinasa por analoga
con las que actuaban en pasos anteriores. Esta rotura desprende
energa lo cual la sntesis de ATP
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Balance energtico. En esta fase de la gluclisis se obtienen 4

ATP por fosforilacin a nivel de sustrato, as como dos molculas
de NADH que por fosforilacin oxidativa daran lugar a:
4 ATP si la lanzadera es la de glicerol-fosfato
6 ATP si la lanzadera es la de malato-aspartato
Es decir, el balance energtico de esta fase es de +8/10 ATP

dependiendo de la lanzadera que acte.
Balance material. Partiendo de dos molculas de G3P
obtenemos dos molculas de piruvato.
Balance energtico total de la gluclisis. +6/8 molculas de ATP.

Balance material total de la gluclisis. 1 molcula de glucosa 2
molculas de piruvato.
Regulacin enzimtica de la gluclisis

Todas las reacciones metablicas se regulan en las enzimas que catalizan
reacciones irreversibles. En esta va metablica las enzimas importantes son
la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa, y la piruvato-quinasa.
Dentro de estas enzimas, a pesar de que normalmente suele ser ms
importante la que cataliza la primera etapa, en este caso particular, la ms
importante sera la fosfofructoquinasa. Esto se debe a que la hexoquinasa
(la primera enzima de la reaccin) no es especfica de la gluclisis.
Siempre que la clula dispone de energa en forma de ATP la gluclisis se
bloquea. Las enzimas se pueden regular tanto en su cantidad como en su
actividad.
La actividad de una enzima se regula rpidamente, por lo que el control de

la actividad de una enzima se denomina control a corto plazo, al ser
inmediato, pero tambin podemos controlar la cantidad de una enzima, lo
cual es lento, llamndose control a largo plazo.
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La hexoquinasa en el organismo se encuentra en forma de isoenzimas,

tenemos cuatro isoenzimas importantes:
Hexoquinasa I, II y III. Se encuentran en todos los tejidos.
Tienen mucha afinidad por la glucosa, teniendo una baja Km. No son
especficas para glucosa. Su inhibidor ms potente es su producto
directo, la Glucosa-6-fosfato.
Hexoquinasa IV glucoquinasa. Se encuentra especficamente en el
hgado. Tiene una baja afinidad por glucosa y es especfica para la
glucosa. No es sensible a la Glucosa-6-P, pero si es inducible a largo
plazo por insulina (su cantidad aumenta en presencia de insulina).
Si representamos la actividad de estas enzimas (velocidad relativa) frente a la
concentracin normal de glucosa en plasma (100 mg/100mL 5,3 mM), nos
dar esta grfica.
Esta grfica explica el comportamiento del hgado frente a la glucosa:

cuando las concentraciones de glucosa son bajas, toda ella se destina al resto
de tejidos del cuerpo, que la captarn gracias a la alta afinidad de de las HQ I,
II y III, en cambio cuando sube la concentracin de glucosa, la HQ IV fosforila
la glucosa presente en plasma para que ingrese al hgado.
La fosfofructoquinasa (PFK-1) es una enzima alostrica, cuyos principales

inhibidores son:
El ATP, ya que la finalidad de esta ruta es la produccin energtica, en
gran presencia de ATP, esta enzima se inhibe.
Nivel alto de citrato [Citrato], que inhibe esta enzima, ya que se
relaciona con alta actividad metablica.
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Los cidos grasos de cadena larga tambin inhiben esta enzima ya

que indican que la clula esta bien abastecida.
Sus activadores son:
AMP y ADP que indican bajo nivel energtico.
El activador ms potente de esta enzima es la fructosa-2,6-bisfosfato.
Esto se debe a que cuando el nivel de fructosa-6-P es muy alto, una
parte de esta fructosa se desva a fructosa-2,6-bisfosfato, lo que
origina que acte otra fosfofructoquinasa II (PFK-2). Esta reaccin es
reversible por otra enzima que es la F-2,6-bisfosfatasa. El hecho de
que sea un activador se debe a que cuando hay fructosa-2,6-bisfosfato,
disponemos de mucha fructosa-6-fosfato que debemos metabolizar.
Tenemos en el organismo dos tipos de hormonas:

Hormonas liposolubles. Que atraviesan fcilmente las
membranas celulares, entran en la clula, y a travs de un receptor
citoslico, modifican la sntesis de protenas. Fundamentalmente
son esteroideas.
Hormonas hidrosolubles. Son la mayor parte de las hormonas. No
pueden atravesar la membrana, pero han de ejercer un efecto
intracelular. Estas hormonas tienen su receptor proteico en la
membrana, y cuando interaccionan con el, modifican la actividad de
alguna enzima de la membrana. La mayora de las hormonas
modifican la actividad de la adenilato-ciclasa. Aunque existen
hormonas que disminuyen la actividad de esta enzima, la mayora la
aumentan. Esta enzima sintetiza la transformacin de ATP en
AMPc, el cual activa la protena kinasa A (PK A) la cual a travs de
la fosforilacin de enzimas modifica la actividad metablica. Al ser tan
potente el AMPc debe ser degradado rpidamente por la
fosfodiesterasa.
Las enzimas PFK-2 y F-2,6-bisfosfatasa se encuentran en la misma cadena

proteica. sta enzima se puede fosforilar o no (interconvertible o modificada
por regulacin covalente), y al estar en la misma cadena, cuando se fosforilan
o defosforilan, lo hacen a la vez ambas. La fosforilacin de esta cadena
proteica la lleva a cabo PK A, y la defosforilacin la protena fosfatasa 1
(PP1).
El glucagn y la insulina son fundamentales para regular el metabolismo de
hidratos de carbono. El glucagn potencia rutas catablicas a excepcin del
metabolismo de glucosa, por lo que se denomina hormona hiperglucemiante.
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La insulina es caractersticamente anablica a excepcin del anabolismo de

glucosa, por lo que es hipoglucemiante.
El glucagn aumenta los niveles de AMPc, activando PK A, y en esta ruta
metablica fosforilando ambas enzimas.
En esta va metablica PFK 2 fosforilada es inactiva, y F-2,6-bisfosfatasa
fosforilada es activa, por lo tanto el glucagn activara la F-2,6-bisfosfatasa,
e inhibira a su vez PFK 2, por lo que bajaran los niveles de F-2,6-bisfosfato, y
disminuira el metabolismo de glucosa.
La insulina es antagonista del glucagn y disminuye el nivel de AMPc,
produciendo el efecto contrario al antes descrito, es decir, defosforilando
ambas enzimas, y promoviendo la activacin de PFK 2 e inactivacin de F-2,6BPasa.
El ltimo control de la gluclisis se encuentra en la piruvato-quinasa (PQ).

sta se trata de una enzima alostrica, cuyos principales activadores son:
Fosfoenolpiruvato (PEP). Su sustrato directo.
Fructosa-1,6-bisfosfato. Al tener altos niveles de esta molcula, se
indica que se ha pasado el control de la fosfofructoquinasa, y se ha
de proseguir la gluclisis hasta el final.
Sus principales inhibidores son:
Piruvato. Se trata de su producto, y una concentracin elevada indican
alto nivel metablico.
ATP. Indica buena disponibilidad energtica, por lo que no es
necesario catabolizar ms glucosa.
Esta enzima se regula tambin covalentemente por la accin de insulina y
glucagn. El glucagn siempre activa la fosforilacin de enzimas, por lo que si
inhibe el catabolismo de glucosa la PQ fosforilada ser inactiva, y la PQ
defosforilada sera activa.
Gluclisis anaerobia
Cuando la clula no dispone de oxgeno, el piruvato generado en la gluclisis
es transformado en lactato para regenerar las coenzimas de NAD+ que
haban sido gastadas en el paso Glucosa2piras como para librarse del
lactato.
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La enzima encargada de catalizar la reaccin 2pir2lac se trata de la

lactato-deshidrogenasa.
En la gluclisis aerobia generaba 6-8 ATP entre la fosforilacin a nivel de
sustrato y la fosforilacin oxidativa, pero la gluclisis anaerobia al no realizar
la fosforilacin oxidativa, genera nicamente los 2 ATP generados por
fosforilacin a nivel de sustrato.
La gluclisis anaerobia es mucho mas rpida (del orden de 18 veces ms
rpida) que la gluclisis aerobia, debido a que el paso 2pir2laces mucho
ms rpido que la continuacin de la gluclisis aerobia. Ambas rutas generan
energa a una velocidad similar, pero la gluclisis anaerobia consume mucha
ms glucosa. Esto se conoce como Efecto Pasteures decir, en condiciones
de ausencia de oxigeno, una clula anaerobia facultativa consume glucosa 18
veces ms rpido que disponiendo de oxgeno.
Las clulas que llevan a cabo esta va metablica son aquellas que no
dispongan de mitocondrias (eritrocitos) y aquellas que no dispongan de
oxgeno.
La velocidad de la gluclisis anaerobia se justifica tambin ya que al no llevarse
a cabo el ciclo del cido ctrico, no se produce citrato que es inhibidor de la
fosfofructoquinasa. La mayor actividad de esta enzima aumenta lgicamente
la velocidad de la gluclisis anaerobia.
El balance energtico de la fermentacin lctica es de +2 ATP
que son los fosforilados en la gluclisis a nivel de sustrato.
Gluclisis aerobia: Descarboxilacin oxidativa

La gluclisis aerobia contina con la descarboxilacin oxidativa del piruvato
en el que se da la siguiente reaccin simplificada:
Esta reaccin es totalmente irreversible y dependiente de oxgeno, ya que

se va a producir en la mitocondria, tras el ingreso del piruvato en la matriz
mitocondrial.
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Se trata de una reaccin de gran complejidad catalizada por un complejo

multienzimtico (asociacin no covalente de varias enzimas) que se conoce
como complejo multienzimtico piruvato deshidrogenasa, el cual es el ms
importante dentro de la clula. Est formado por tres enzimas importantes, y
son necesarias 5 coenzimas para su funcionamiento:
Piruvato descarboxilasa piruvato deshidrogenasa (E1)
Pirofosfato de tiamina (TPP)
Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
cido lipoico
Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
FAD
Adems se precisan dos coenzimas libres que son:
CoA (CoA-SH)
NAD+
En condiciones normales disponemos de dos enzimas reguladoras que son:
Piruvato deshidrogenasa (PDH) quinasa
PDH fosfatasa
1. El pirvico una vez ingresa en la mitocondria se descarboxila, y el
resto que queda del piruvato se une al complejo E1-TPP
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2. En el paso siguiente recuperamos la primera enzima (E1-TPP), y la

segunda enzima, unida a cido lipoico (dispone de un puente disulfuro)
rompe su puente disulfuro, y uno de los azufres queda unido al resto del
cido pirvico descarboxilado.
3. En el siguiente paso entra la CoA que arranca el resto del pirvico,

quedando unida a l (Acetil CoA) y liberndose el complejo E2-lipoico
con el puente disulfuro roto.
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4. El ltimo paso de la descarboxilacin oxidativa consiste en la

recuperacin del puente disulfuro oxidado (S-S) debido a que el
complejo E3-FAD se reduce, y por ltimo para recuperarlo, se reduce
NAD+ libre a NADH+H+.
Balance energtico. En la descarboxilacin oxidativa se generan

2 NADH+H+, por lo que al encontrarnos dentro de la mitocondria
generaremos 3 ATP por cada NADH
El balance energtico de la descarboxilacin oxidativa del piruvato
es de +6 ATP.
Balance material. En la descarboxilacin oxidativa se genera una
molcula de Acetil CoA por cada molcula de piruvato.
A partir de esta reaccin, el Acetil CoA no se puede volver a transformar en
glucosa, como s poda hacerlo en cambio el piruvato. Del Acetil CoA podemos
formar reversiblemente cidos grasos, aminocidos y cuerpos cetnicos, e
irreversiblemente colesterol.
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Regulacin enzimtica de la descarboxilacin oxidativa

El complejo multienzimtico piruvato deshidrogenasa se inhibe de forma
competitiva, es decir, sus inhibidores deben ser anlogos estructurales a sus
sustratos. Sus inhibidores son por tanto:
NADH+H+. Por su semejanza al NAD+
Acetil CoA
Tambin el complejo multienzimtico puede estar fosforilado o no estarlo. En
este paso el PDH fosforilado es inactivo y es formado por la PDH-quinasa, y
el PDH defosforilado es la forma activa y est catalizado por la PDHfosfatasa.
A su vez, las enzimas PDH-quinasa y PDH-fosfatasa son tambin reguladas
alostricamente:
PDH-quinasa
Activadores. NADH, Acetil CoA, ATP
PDH-fosfatasa
Activadores. Insulina
Los siguientes cocientes indican un alto rendimiento metablico que inhibe el

complejo PDH, fosforilndolo:
ATP
AcetilCoA NADH
,
,
ADP
CoA SH
NAD +
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Leccin 3
Ciclo del cido ctrico y reacciones
anaplerticas
Generalidades
El ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs es el ltimo paso del catabolismo
de glucosa o en general de todos los catabolismos de los dems principios
inmediatos, y es donde todos convergen.
Tiene las siguientes caractersticas:
Transcurre con intermediarios libres (no fosforilados)
Es intramitocondrial
Es totalmente dependiente de oxgeno, as como magnesio en
muchas de sus reacciones.
Su finalidad principal es producir energa, pero tambin aporta
metabolitos para otras rutas metablicas de una manera mucho ms
llamativa que cualquier otra va metablica.
El ciclo del cido ctrico consiste en resumen en la conversin de una
molcula de Acetil CoA en dos molculas de CO2
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Reacciones del ciclo de Krebs

1. Partimos del oxalacetato, que va a reaccionar con Acetil CoA. sta es
una reaccin irreversible (la primera del ciclo totalmente irreversible)
en la que se libera la CoA y el resto se une al oxalacetato, formndose
citrato.
La enzima que cataliza esta reaccin es la citrato sintasa.
2. La siguiente reaccin es la isomerizacin del citrato. El citrato se

convierte en isocitrato a travs de dos reacciones:
En la primera se pierde agua para dar un cido intermediario de
escasa importancia (cis-aconitato).
En la segunda reaccin el agua se reincorpora a la molcula en otra
posicin a la original formndose el isocitrato.
La enzima que cataliza ambas reacciones es la aconitasa
.
3. El siguiente paso es la oxidacin y descarboxilacin del isocitrato.
No se produce a la vez:
En primer lugar se oxida utilizndose como coenzima NAD+ que se
reduce a NADH+H+, dndose un intermediario poco importante (oxalsuccinato).
En segundo lugar perdemos una molcula de CO2. La molcula
resultante es el -cetoglutarato.
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La reaccin es catalizada por la isocitrato-deshidrogenasa, que es la

segunda enzima irreversible del ciclo de Krebs.
4. La siguiente reaccin es muy similar que la descarboxilacin oxidativa

del piruvato. En ella el -cetoglutarato se descarboxila, reducindose
una molcula de NAD+ a NADH+H+, y liberndose una molcula de CO2.
Esta descarboxilacin la produce el complejo multienzimtico cetoglutarato-deshidrogenasa. La molcula resultante es succinilCoA.
Esta es una reaccin irreversible.
5. El succinilCoA es rico energticamente, por lo que se rompe el enlace

que une el succinato con la CoA, liberndose CoA-SH y formndose
GTP. La molcula resultante es evidentemente succinato. La enzima
que acta es la succinilCoA-sintetasa. Antes de este paso podamos
distinguir los carbonos procedentes del AcetilCoA, pero a partir de ste
paso ya no nos es posible hacerlo.
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6. La siguiente reaccin es la deshidrogenacin del succinato, actuando

como coenzima FAD que se reduce a FADH2, y liberndose fumarato.
La enzima que acta es la succinato-deshidrogenasa.
7. En la siguiente reaccin se incorpora una molcula de agua y

pasamos del fumarato al malato. La enzima que acta es la fumarasa.
8. La ltima reaccin del ciclo es la oxidacin del malato en la que

pasamos al compuesto inicial: el oxalacetato. Acta la coenzima NAD+
reducindose a NADH+H+ y acta la enzima malato-deshidrogenasa.
Balance energtico. Obtendremos +12 ATP por cada molcula de

Acetil CoA, y +24 ATP por cada molcula de glucosa.
+1 GTP +1 ATP
3 NADH+H+ +9 ATP
1 FADH2 +2 ATP
Balance material. Partiendo de una molcula de Acetil CoA,

obtenemos dos molculas de CO2 y regeneramos el oxalacetato.
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Visin general del ciclo del cido ctrico
Regulacin de las enzimas del ciclo del cido

ctrico
Debido a que la principal funcin del ciclo de Krebs es producir energa, tendr
una importante regulacin a ese nivel. Tambin tiene una importante funcin de
produccin de metabolitos para otras vas, por tanto cuando la clula esta
surtida de ambas cosas, el ciclo de Krebs se detendr.
El ciclo del cido ctrico es totalmente aerobio, aunque en sus reacciones no
intervenga oxigeno externo, pero este es requerido para regenerar las
coenzimas deshidrogenasas, por tanto la presencia de estas enzimas
tambin es fundamental.
Los metabolitos que fundamentalmente se producen a partir del ciclo de Krebs
son
cidos grasos y lpidos. A partir del citrato.
-cetoglutarato. Genera cido glutmico.
Succinil CoA. Produce grupos porfirnicos.
La regulacin se da fundamentalmente en enzimas irreversibles:
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La citrato sintasa es una enzima que tiene dos inhibidores competitivos

(anlogos estructurales).
Citrato. Estructuralmente es similar al oxalacetato.
Succinil CoA. Es anloga estructural de la Acetil CoA.
Desde el punto de vista energtico, tiene los siguientes inhibidores alostricos:
ATP. Indica que la clula dispone de un nivel adecuado de energa.
La isocitrato-deshidrogenasa es tambin una enzima alostrica, la cual

estar inhibida por los siguientes compuestos:
ATP
NADH+H+.
Los activadores de esta enzima sern lgicamente los siguientes:
ADP
NAD+
El complejo multienzimtico -cetoglutarato deshidrogenasa tiene tambin

control alostrico de inhibicin llevado a cabo por las siguientes molculas:
ATP y NADH+H+
Succinil CoA. Es el producto de esta enzima, y por tanto la inhibe.
Algunas reacciones del ciclo de Krebs forman metabolitos destinados a otras

rutas los cuales si no se reponen, se detiene el ciclo. Estos metabolitos se
regeneran en las llamadas reacciones anaplerticas, o reacciones de relleno.
El ciclo de Krebs se inicia con oxalacetato y Acetil CoA. Normalmente los
niveles de Acetil CoA son mucho ms elevados que los de oxalacetato.
Normalmente en periodos de ayuno generamos glucosa a costa de disminuir
los niveles de oxalacetato, por lo que la descompensacin ser mucho ms
llamativa, por lo tanto, el metabolismo que ms importancia tiene reponer, es el
oxalacetato.
Las reacciones anaplerticas destinadas a la reposicin del oxalacetato son las
siguientes:
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1. Carboxilacin del piruvato. Se produce en las mitocondrias y es

totalmente irreversible, y requiere energa en forma de ATP. Es
catalizada por la piruvato carboxilasa. Las carboxilasas requieren
biotina para funcionar, por lo que esta enzima es totalmente
dependiente de biotina.
Esta enzima es alostrica y su activador es el Acetil CoA, ya

que esta transformacin se requiere en niveles muy
descompensados oxalacetato/Acetil CoA
2. Carboxilacin del fosfoenolpiruvato. Transforma fosfoenolpiruvato

en oxalacetato. Requiere una carboxilacin y una defosforilacin, y
al ser el PEP un compuesto rico en energa, aprovecha la energia
liberada en la rotura de su grupo fosfato para llevar a cabo la
descarboxilacin, y para sintetizar una molcula de GTP. Est
catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
3. Carboxilacin y reduccin del piruvato. Transforma el piruvato en
malato. Requiere un agente reductor que es el NADPH+H+, que se
oxida a NADP+. Esta reaccin est catalizada por la enzima mlica
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Leccin 4
Gluconeognesis
Generalidades
La gluconeognesis es la ruta metablica de sntesis de glucosa a partir de
metabolitos que no son hidratos de carbono. (Al contrario de como es
habitual en el organismo: la obtencin de glucosa a partir del glucgeno).
Normalmente metabolizamos diariamente unos 160g de glucosa, de los cuales
el cerebro utiliza unos 120g. Esto indica que el sistema nervioso es totalmente
dependiente de glucosa para su metabolismo.
La glucosa que podemos obtener del glucgeno almacenado del hgado puede
ser de unos 190g, y de los fluidos generales, unos 15-20g. Por lo tanto en
periodos de ayuno prolongados es necesario sintetizar glucosa, por lo que la
gluconeognesis es absolutamente necesaria.
La gluconeognesis se lleva a cabo casi exclusivamente en el hgado y en
menor cantidad, en la corteza renal. Otros tejidos pueden llevarla a cabo, pero
en escasa cantidad y no puede ser liberada en sangre.
La glucosa es generada fundamentalmente a partir de:
Metabolitos. Piruvato, lactato e intermediarios del ciclo de Krebs.
Aminocidos. Todos a excepcin de lisina y leucina. Los ms
importantes generadores de glucosa son la alanina y la glutamina.
Lpidos. Se sintetiza a partir del glicerol.
Gluconeognesis piruvato-glucosa
La gluconeognesis a partir de piruvato se produce fundamentalmente en el
citosol, aunque es precisa la colaboracin de la mitocondria.
En principio la gluconeognesis es el reverso de la gluclisis, lo que ocurre en
todas las reacciones reversibles de la gluclisis, las cuales sern
exactamente iguales en la gluconeognesis, pero en sentido contrario. En las
etapas irreversibles de la gluclisis, necesitaremos otras enzimas, por tanto las
diferencias entre gluclisis y gluconeognesis son el sentido de las
reacciones, y los pasos irreversibles.
Las enzimas de los pasos irreversibles de la gluclisis eran la piruvatoquinasa, fosfofructoquinasa y hexoquinasa.
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1. Paso de piruvato a fosfoenolpiruvato. Es la reaccin ms compleja de

esta va metablica y consta de 4 pasos:
El piruvato atraviesa la membrana mitocondrial por un

transportador, y dentro de la mitocondria se transforma en
oxalacetato. Para este paso necesitamos CO2 y ATP. Adems la
enzima, piruvato carboxilasa, como estudibamos en el tema
anterior requiere biotina para funcionar.
El oxalacetato carece de transportadores para llegar al citosol,

por lo que necesitamos la transformacin oxalacetatomalato,
para lo que necesitaremos poder reductor en forma de NADH+H+,
que pasar a NAD+. Esta reaccin es inversa a la que se produce
en el ciclo de Krebs y se cataliza por la enzima malatodeshidrogenasa (mitocondrial).
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El malato en el citosol se vuelve a transformar en oxalacetato

por la isoenzima de la malato-deshidrogenasa (citoslica).
El oxalacetato se descarboxila y se transforma en

fosfoenolpiruvato, lo que requiere energa en forma de GTP, y
libera CO2. La enzima encargada de catalizar esta reaccin es la
fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa.
Balance energtico. En esta primera reaccin

irreversible existe consumicin de -2 ATP (-2 GTP)
2. Paso de Fructosa-1,6-bisfosfatoFructosa-6-fosfato. Se trata
simplemente de una hidrlisis de la F-1,6-bisfosfato en F6P, la cual
requiere una molcula de agua y libera un fosfato inorgnico. La enzima
encargada de esta hidrlisis es la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
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3. Paso de Glucosa-6-fosfatoGlucosa. Es similar a la reaccin anterior,

ya que es una hidrlisis del fosfato presente en el C6 de la glucosa,
requiere agua y libera un fosfato inorgnico. La enzima ser la glucosa6-fosfatasa. Este paso ocurre slo en hgado y corteza renal.
En los pasos intermedios se consumen -2 ATP y 2 NADH+2H+.

Balance energtico. En la gluconeognesis a partir de
piruvato se consumen directamente -12 ATP.
Siempre se genera menos energa en una ruta catablica que la que se

gasta en la ruta anablica inversa.
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Regulacin de la gluconeognesis piruvatoglucosa

Su regulacin es la inversa de la gluclisis. Si una ruta esta muy activa, la
otra apenas se produce, y a la inversa.
La piruvato carboxilasa tiene control alostrico, y los siguientes compuestos

la activan:
Acetil CoA
La fosfoenolpiruvato-carboxilasa se ve regulada hormonalmente a largo
plazo (en su cantidad):
El glucagn aumenta su cantidad
La insulina disminuye su cantidad
La F-1,6-bisfosfatasa se regula alostricamente de forma inversa a la
fosfofructoquinasa:
Sus activadores son los siguientes:
ATP
Citrato
cidos grasos
Y sus inhibidores son:
AMP y ADP
F-2,6-bisfosfato
Tambin se ve regulada a largo plazo, de forma similar a la fosfoenolpiruvato
carboxilasa (el glucagn la aumenta, la insulina la disminuye).
La glucosa-6-fosfatasa se activa o inhibe en funcin de su nivel de sustrato
(no es un regulador alostrico ni de ningn otro tipo).
El nivel alto de Glucosa-6-fosfato [G6P] activa esta enzima.
A las reacciones que son irreversibles en una va metablica, y en su va

inversa, y vienen catalizadas por enzimas diferentes son denominadas
ciclos de sustrato
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Es lgico pensar que si una va se produce, su inversa estar inactiva, pero

resulta llamativo que cuando se esta llevando a cabo la gluclisis, tambin se
produce una pequea cantidad de gluconeognesis.
Glucolisis : F 6 P + ATP F 1,6 BP + ADP

Gluconeognesis : F 1,6 BP + H 2 O F 6 P + Pi
Es posible apreciar en este paso de la gluconeognesis por piruvato que si bien los pasos
glucolticos requieren energa, los pasos inversos en la gluconeognesis no generan la
misma cantidad de energa.
Estos ciclos en principio fueron llamados ciclos ftiles, ya que se pensaba que
no tenan sentido metablico, pero pronto se demostr que esto tena una gran
ventaja metablica.
La energa perdida en la diferencia entre catabolismo y anabolismo, se disipa
en forma de calor, que es necesario fisiolgicamente.
Tambin los ciclos de sustrato aumentan enormemente la sensibilidad a los
efectores alostricos, al encontrarse presentes en mayor cantidad dichos
efectores al renovarse por gluconeognesis
Gluconeognesis lactato-glucosa
El lactato se genera en la fermentacin lctica en aquellos tejidos que
disponen de poco oxigeno (msculo en ejercicio anaerobio, corteza renal,
eritrocitos ).
En esos tejidos (el clsico ejemplo es el msculo esqueltico), cuando no se
dispone de oxigeno, la nica forma de eliminar el piruvato es transformndolo
en lactato, que es enviado a sangre y recogido por el hgado que tiene un
sistema mitocondrial muy activo, por lo que lo transforma en piruvato, el cual
es convertido en glucosa por la gluconeognesis del piruvato. Dicha
glucosa es liberada a sangre y recogida por el msculo que reinicia el ciclo.
Esto se conoce como ciclo de Cori.
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La actividad lctico-pirvico viene catalizada por la enzima lactato

deshidrogenasa. En humanos se encuentra en forma de 5 isoenzimas, las
cuales tienen 4 cadenas proteicas:
LDH 1. Tiene 4 cadenas que se denominan H4, y es caracterstica del
msculo
cardiaco.
Realiza
la
transformacin
preferente
lactatopiruvato
LDH 5. Sus cuatro cadenas se denominan M4, y es caracterstica de
msculo esqueltico. Realiza preferentemente la transformacin
piruvatolactato
LDH 2,3 y 4. Se encuentran en el resto de tejidos
LDH 2. Sus 4 cadenas son H3M
LDH 3. Sus 4 cadenas son H2M2
LDH 4. Sus 4 cadenas son HM3
El hgado tiene una mezcla de todas estas LDH por lo que puede realizar la
transformacin en cualquier sentido.
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Gluconeognesis por otros sustratos

Aminocidos
Alanina
La alanina es liberada fundamentalmente por el msculo esqueltico a plasma.
La gluconeognesis de la alanina se realiza principalmente para eliminar
deshechos txicos resultantes del metabolismo de aminocidos. Este
metabolismo tiene como resultado un ion amonio, muy txico, por lo que debe
ser transportado al hgado en forma de alanina.
La alanina se genera en el msculo al introducir un grupo amino resultante del
metabolismo de aminocidos (ionizado a amonio) a una molcula de piruvato,
liberndose dicha alanina a plasma, hasta llegar al hgado, donde es
reconvertida en piruvato liberando un ion amonio, que es eliminado en
hgado. El piruvato sigue su ruta habitual de gluconeognesis y es liberado a
plasma, donde es recogido por el msculo esqueltico de nuevo.
Este se denomina ciclo de glucosa-alanina, es un mecanismo minoritario de
gluconeognesis, pero su importancia es cualitativa debido a que el ion
amonio liberado en el metabolismo de aminocidos no se puede liberar a
plasma ya que es tremendamente txico, por lo que este ciclo sirve para
eliminar iones amonio resultantes del metabolismo de aminocidos en el
msculo esqueltico.
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Glutamina
La glutamina es liberada por muchos tejidos. Este metabolismo tambin esta
destinado a eliminar el grupo amino resultante del metabolismo de
aminocidos envindolo al hgado y en este caso tambin al rin (de donde
proviene la mayor parte de gluconeognesis renal)
La glutamina pasa a la mitocondria con un transportador, donde libera su
grupo amida y se transforma en glutmico, que libera su grupo amino,
convirtindose en alfa-cetoglutarato (alfa-KG) donde siguiendo el ciclo de
Krebs se transforma en oxalacetato, el cual se transforma en malato para salir
de la mitocondria, una vez fuera se reconvierte en oxalacetato y sigue la
gluconeognesis piruvato-glucosa habitual. Una vez se transforma en
glucosa, sta es liberada a plasma donde es recogida por cualquier tejido que
la necesite.
Lpidos
Glicerol
El glicerol procede de lpidos compuestos, habitualmente triacilglicridos
(TG) los cuales pueden desdoblarse en cidos grasos y glicerol.
El tejido adiposo es la mayor reserva de TG del organismo.
El glicerol liberado es captado por el hgado, donde es fosforilado en el
citosol con coste energtico en forma de ATP, reaccin catalizada por la
glicerol quinasa. En este estado (glicerol-3-fosfato) es oxidado (con
ganancia de poder reductor en forma de NADH+H+) a DHAP, reaccin
catalizada por la glicerol-3P-deshidrogenasa. Para el siguiente paso es
preciso multiplicar las cantidades por dos. Una de las dos molculas de DHAP
se desdobla en G3P, y ambas molculas (DHAP+G3P) se unen en una
molcula de Fructosa-1,6-bisfosfato, donde continua la gluconeognesis por
la ruta habitual, hasta que la glucosa es liberada a sangre para que la recojan
los tejidos que la necesiten.
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Leccin 5
Va de las pentosas fosfato
Generalidades
Es una va metablica secundaria pero imprescindible del metabolismo de la
glucosa cuya principal funcin es generar poder reductor (en forma de
NADPH+H+).
Tiene otra funcin secundaria que es producir pentosas fosfato
(fundamentalmente ribosa-5-fosfato, a partir de la cual formamos numerosos
nucletidos y coenzimas).
Otra funcin es la interconversin de monosacridos fosfato. Tambin la
veremos como una ruta del catabolismo de la glucosa, asi como para eliminar
pentosas.
Es la va multifuncional por excelencia del organismo, y se especializa en
funcin de las necesidades de la clula.
El NADPH+H+ es un agente reductor necesario para biosntesis

reductoras, siendo las biosntesis reductoras por excelencia las sntesis de
lpidos (fundamentalmente cidos grasos y colesterol). Tambin es
fundamental para mantener el glutatin reducido.
El glutatin es un pptido presente en todas las clulas del organismo, y
est formado por la secuencia -Glu-Cys-Gly (gamma -glutamil-Lcisteinilglicina) y gracias a la capacidad de la cistena para formar puentes
disulfuro puede actuar como agente reductor cuando esta reducido, siendo
uno de los ms importantes reductores del organismo. En la clula evita
entre otras cosas que los lpidos de membrana se oxiden, as como reducir
el Fe2+ de la hemoglobina.
Cuando disponemos de glutatin oxidado, el encargado de reducirlo es el

NADPH, que aporta los dos hidrgenos encargados de volver a formar el
grupo sulfidrilo (tiol). La enzima encargada de esta reduccin es la
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Alberto
Gmez Esteban
glutatin-reductasa.
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La va de las pentosas se produce totalmente en el citosol, todas las clulas la

producen en pequeas cantidades, pero mayoritariamente se realiza en clulas
que tengan que mantener una membrana muy estable, es decir, eritrocitos,
debido a que realizan mltiples transportes a travs de membrana.
Tiene dos ramas, la rama oxidativa y la rama no oxidativa
Rama oxidativa
Es irreversible y se produce el poder reductor de la via, as como la primera
pentosa fosfato.
1. Comenzamos a partir de glucosa-6-fosfato, que se oxidar al 6fosfogluconato--lactona oxidando su grupo aldehdo. La enzima
encargada de la catlisis de esta reaccin es la G6P-deshidrogenasa.
En este paso ganamos poder reductor en forma de NADPH+H+.
2. El 6-fosfogluconato--lactona es inestable, por lo que se hidroliza

formando 6-fosfogluconato. La enzima encargada de esta reaccin es
la lactonasa
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3. El 6-fosfogluconato se oxida a ribulosa-5-fosfato (una cetosa). La

enzima encargada de esta reaccin es la 6-fosfogluconatodeshidrogenasa.
Se genera poder reductor en forma de NADPH+H+.
Balance material de la rama oxidativa: G6P Ribulosa-5-fosfato

Balance energtico de la rama oxidativa: G6P 2 NADPH+H+
Al ser irreversible esta fase es la que controla toda la va metablica,
fundamentalmente la primera enzima, la G6P-deshidrogenasa.
La G6P-deshidrogenasa se inhibe competitivamente por el NADPH+H+.
Una dieta muy rica en hidratos de carbono favorece la sntesis de

lpidos al ser estos mas fciles de almacenar que el glucgeno, y por tanto
aumentar la va metablica de las pentosas fosfato, y con ello, la cantidad
de G6P-DHasa, y de NADPH+H+. Esta regulacin viene mediada por la
insulina.
Rama no oxidativa
Tiene como funcin la interconversin de unos monosacridos fosfato en
otros, y es una va reversible. Siempre se sigue el mismo patrn: Una cetosa
se convierte en una aldosa y viceversa; para ello la cetosa cede carbonos y
la aldosa acepta esos carbonos. Estas reacciones son catalizadas por:
Si la cesin y aceptacin es de dos carbonos, la enzima ser la
transcetolasa (enzima dependiente de TPP)
Si la cesin y aceptacin es de tres carbonos, la enzima ser la
transaldolasa.
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Fase de conexin
Para que comience esta fase necesitamos una cetosa y una aldosa. No es
posible usar la ribulosa-5-fosfato directamente, pero para iniciar esta va,
convertimos la ribulosa-5-P en xilulosa-5-fosfato, una cetosa, reaccin
catalizada por la epimerasa.
Tambin es posible transformar la ribulosa-5-P en ribosa-5-fosfato, una
aldosa. Reaccin catalizada por la isomerasa.
Por tanto partimos de esta ruta con xilulosa-5-P y ribosa-5-P. Esta fase de
transformacin de la ribulosa-5-P se denomina fase de conexin.
1. Reaccionan xilulosa-5-P (cetosa) + ribosa-5-P (aldosa), reaccin que

dar lugar a:
Xilulosa-5-fosfato Gliceraldehido-3-fosfato (G3P)
Ribosa-5-fosfato Sedoheptulosa-7-fosfato
Esta reaccin es catalizada por la transcetolsasa (TPP).
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2. Reaccionan el G3P + sedoheptulosa-7-P dando lugar a dos

compuestos:
Sedoheptulosa-7-fosfato Eritrosa-4-fosfato
Gliceraldehido-3-fosfato Fructosa-6-fosfato (producto final)
Esta reaccin esta catalizada por la transaldolasa
3. En este paso disponemos de eritrosa-4-P que reacciona con otra

xilulosa-5-P (convertida de ribulosa-5-P de manera similar a como
ocurra en la fase de conexin), dando lugar a:
Xilulosa-5-fosfato Gliceraldehido-3-fosfato
Eritrosa-4-fosfato Fructosa-6-fosfato (producto final)
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Esta reaccin esta catalizada por la transcetolasa
Balance material de estas va metablica es:

Ribosa-5-P + 2 Xilulosa-5-P 2 F6P + G3P
3 Ribulosa-5-P 2 F6P + G3P
Si bien esta fase produce tanto ribosa-5-P como poder reductor, es cierto que
las necesidades del organismo suelen ser de ms poder reductor que de ribosa,
por tanto para ello el cuerpo dispone del siguiente sistema cclico, partiendo de
6 molculas de G6P:
Rama oxidativa. Partimos de 6 G6P 6 ribulosa-5-P. En cuanto a

poder reductor generamos 12 NADPH+H+.
Rama no oxidativa. Partiendo de los metabolitos generados en la fase

anterior, se daran las siguientes reacciones:
1. 6 ribulosa-5-P 4 xilulosa-5-P + 2 ribosa-5-P

2. 4 xilulosa-5-P + 2 ribosa-5-P 4 F6P + 2 G3P
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Gluconeognesis. Partiendo de metabolitos generados en la rama no

oxidativa, se realizan las siguientes reacciones:
1. 2 G3P F6P
2. 5 F6P 5 G6P
Es decir, a partir de aqu, y habiendo partido de G6P obtenemos el siguiente
balance neto, tanto a nivel energtico como material:
6 G6P 12 NADPH+H+ + 5 G6P
Para continuar el ciclo nicamente tendramos que aportar una molcula de
G6P para continuar produciendo poder reductor.
Esta modalidad es denominada ciclo de las pentosas-fosfato.
Visin general del ciclo de las pentosas fosfato
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El balance neto de esta va metablica, es que con una molcula de glucosa

(aportada en el ultimo paso), se generan 12 molculas de NADPH+H+ y 6
molculas de CO2.
Tambin hay ocasiones en las que requerimos tanto NADPH+H+ como ATP
para realizar la sntesis de lpidos. En ese caso la ruta metablica no sera
cclica, sino que combinara la va de las pentosas fosfato para producir el
potencial reductor con la gluclisis para generar la energa en forma de ATP.
Fase oxidativa. Partimos de 3 G6P 3 ribulosa-5-P. Generamos un

poder reductor de 6 NADPH+H+.
Fase no oxidativa. Los metabolitos obtenidos en la fase anterior siguen

la ruta no oxidativa habitual
2 xilulosa-5-P + 1 ribosa-5-P 2 F6P + 1 G3P
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Gluclisis. En este paso partimos de los metabolitos de la fase anterior para

degradarlos siguiendo los pasos habituales de la gluclisis.
2 F6P 2 DHAP + 2 G3P
5 G3P 5 Pir 5 Acetil CoA.
En el paso 5 G3P -> 5 Pir, se generarn 10 molculas de ATP as como
poder reductor para realizar fosforilacin oxidativa y sumar molculas de ATP.
El Acetil CoA generado en la ltima fase servir como sustrato para
comenzar a sintetizar lpidos.
Existe otra modalidad de la va de las pentosas fosfato menos frecuente que se

da en clulas en divisin. Estas clulas requerirn ms ribosa-5-fosfato que
NADPH:
Lo normal es que la clula demande mucho mas poder reductor que ribosa-5-P.
En caso de no disponer de poder reductor se produce estrs oxidativo en
las membranas y problemas de transporte transmembrana. La clula ms
susceptible a quedar daada en caso de fallo en esta va es el eritrocito,
producindose su rotura y, y por tanto la patologa de la anemia hemoltica.
Una de las enfermedades mas frecuentes relacionada con la alteracin de la
va de las pentosas fosfato es la deficiencia de G6P-deshidrogenasa, lo que
provoca anemia hemoltica. Si el dficit no es muy importante no se manifiesta,
mas que cuando se toman algunos medicamentos como barbitricos, o la
primaquina (frmaco utilizado para combatir la malaria) la cual aumenta la tasa
de perxidos y adems se reduce utilizando NADPH+H+.
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Cuando el defecto gentico que causa la deficiencia de G6P-deshidrogenasa

se produce en individuos heterocigotos, el propio defecto protege de la malaria,
impidiendo al protozoo parasito crecer adecuadamente.
En otras patologas existe un defecto gentico en el cual la unin
transcetolasa-TPP es extraa. A pesar de ello si el nivel de TPP ingerido en
la dieta es adecuado, no tienen por que producirse patologas, pero sin
embargo si existe un nivel inadecuado de TPP en la dieta, se producirn los
sntomas antes descritos: estrs oxidativo, defectos en la sntesis de
lpidos que producen graves alteraciones en la formacin de membranas,
as como defectos en el catabolismo general de glcidos (ya que el resto de
enzimas que dependen de TPP tambin se unen inadecuadamente a ste).
Existe una va adicional de la glucosa minoritaria pero de gran importancia

cualitativa. En ella se forma a partir de glucosa, cido glucurnico.
1. La glucosa se activa a G6P
G G6P
2. La G6P se transforma en G1P por la fosfoglucomutasa.
G6P G1P
3. La G1P se activa con UTP, quedando unida a l y liberndose
pirofosfato inorgnico (PPi). La enzima encargada de esta catlisis es la
G1P-uridil-transferasa. Esta reaccin es totalmente reversible siendo la
enzima encargada de la reaccin inversa la UDP-G pirofosforilasa.
G1P UDP-G
4. La UDP-G sufre dos oxidaciones (primero un grupo hidroxilo a un
grupo aldehdo, y despus a un grupo cido). Se forma UDPGlucurnico, gracias a la UDP-G-deshidrogenasa.
UDP-G UDP-Glucurnico
El cido glucurnico es un componente de los proteoglicanos, que estn
compuestos por parte proteica y parte hidrocarbonada (mucopolisacridos). El
glucurnico tambin es importante para eliminar productos txicos insolubles
en el organismo, tanto naturales como derivados de frmacos.
Por ejemplo en la degradacin del grupo hemo se forma bilirrubina, el cual es
un compuesto tanto txico como insoluble, sin embargo si sta es unida a
glucurnico, se solubiliza y es posible eliminarla por el rin.
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Leccin 6
Metabolismo del glucgeno
Generalidades
El glucgeno es el polisacrido de reserva animal caracterstico y por lo tanto el
polisacrido de reserva humano. Es la forma en la que se almacena la
glucosa.
Este almacn se realiza en el hgado (el 10% del peso del hgado puede ser
glucgeno) y minoritariamente en el msculo, tanto esqueltico como cardiaco
(aproximadamente el 1% del peso muscular es glucgeno). El resto de las
clulas tambin pueden almacenar glucgeno, pero en mucha menor cantidad.
Es posible almacenar hasta 500 gramos de glucgeno, el resto de glucosa
sobrante es transformado en lpidos.
En la clula se almacena en grnulos en el citoplasma que contienen tanto el
glucgeno, como las enzimas encargadas de metabolizarlo.
El glucgeno heptico est destinado a todo el organismo, de manera que el
hgado degradar ese glucgeno cuando el nivel de glucosa en sangre
baje (fundamentalmente en periodos de ayuno) en el periodo entre comidas, y
el ayuno nocturno. Este glucgeno por s solo puede mantener estable el nivel
de glucosa en sangre unas 18 horas.
Los niveles de glucgeno varan dependiendo del momento: aumenta despus
de comer, y disminuyen en periodos de ayuno.
El glucgeno muscular es para consumo del msculo, de forma que ste lo
gastar en periodos de ejercicio (sobre todo ejercicio intenso o prolongado), y
se acumula en periodos de descanso.
Recordatorio:
La estructura del glucgeno est muy ramificada, y consiste en un nico
extremo reductor (presente en la posicin C1) y los extremos de las ramas
son no reductores. Es decir disponemos de un extremo reductor, y
muchos extremos no reductores.
La degradacin del glucgeno se conoce como glucogenolisis, y da lugar a

glucosa. La sntesis de glucgeno se conoce como glucogenognesis y se
trata del proceso inverso: la formacin de glucgeno partiendo de glucosa.
Ambas se van a realizar desde los extremos no reductores. Lgicamente
cuantos ms extremos no reductores haya, ms rpido es el metabolismo de
glucgeno.
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Glucgenolisis
Consiste en formar glucosas, desgajndolas una a una desde los extremos
no reductores
(Glucgeno)nG + Pi (Glucgeno)n-1G + G1P
La glucosa que se libera lo hace fosforilada (G1P). Se trata de una rotura de
naturaleza hidroltica del enlace glucosdico (14), pero en vez de agua, se
utiliza un fosfato inorgnica, por lo que se trata de una fosforolisis. La enzima
que lleva a cabo esta reaccin es la glucgeno-fosforilasa, y requiere de la
coenzima PLP (piridoxal fosfato, derivada de la vitamina B6).
Esta reaccin a pesar de ser virtualmente reversible, es fisiolgicamente
irreversible, al haber mucha ms cantidad de fosfato inorgnico que de G1P.
La G1P no tiene importancia en la clula, por lo que se tiene que llevar a cabo
la reaccin G1PG6P. Esta reaccin es catalizada por la fosfoglucomutasa.
Tras disponer de G6P, se pueden seguir dos vas segn el tejido que la
disponga:
Hgado. El glucgeno heptico tiene como funcin mantener estable el
nivel de glucosa en sangre, por tanto en este tejido, la G6P procedente
de la degradacin de glucgeno es inmediatamente defosforilada y
liberada al torrente sanguneo para que dispongan de ella otros tejidos.
Msculo. El glucgeno del msculo es para uso propio, es decir, que
cuando se dispone de G6P, sta ingresa a la glucolisis y sigue la ruta
habitual de catabolismo de glucosa.
La glucgeno fosforilasa tiene una limitacin: slo puede llegar a 4 glucosas
desde el comienzo de una rama, y no puede degradar la rama, ya que sta
dispone de enlaces (16). Cuando la glucgeno fosforilasa degrada todo lo
posible, nos queda la estructura conocida como dextrina lmite. Para degradar
esta estructura necesitamos la enzima desramificante, que es una enzima
bifuncional, cuyas actividades son:
Glucosil transferasa.
-(16)-glucosidasa.
La enzima desramificante con su actividad glucosil transferasa, transfiere
las tres ltimas glucosas de una rama a un extremo no reductor.
Cuando disponemos de esta estructura, la enzima desramificante hace uso de
su actividad -(16)-glucosidasa rompe el enlace de la ltima glucosa (unida
al resto de glucgeno por un enlace -(16)). sta glucosa se libera
directamente en forma defosforilada (mayoritariamente de la glucogenolisis
se libera G6P, pero en casos puntuales como ste se libera glucosa libre).
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La glucogenolisis es rentable desde un punto de vista energtico, ya que

disponemos directamente de glucosa fosforilada, y es posible destinarla
directamente a la glucolisis sin gastar -1 ATP en fosforilar la glucosa libre.
Glucogenognesis
El mecanismo es similar, pero invertido: se trata de aadir glucosas a
extremos no reductores, es decir
(Glucgeno)nG + UDP-G (Glucgeno)n+1G + UDP
La glucosa debe estar activada por UDP. La reaccin de adicin de glucosas
al glucgeno viene catalizada por la glucgeno sintasa. Se trata de una
reaccin irreversible slo en el sentido de sntesis, debido a varios motivos:
Directo. El UDP participa en pocas reacciones metablicas, por lo tanto
ste se debe regenerar en UTP utilizando energa en forma de ATP. Al
eliminar un producto de la reaccin sta se desplaza a la derecha
(sentido de los reactivos) y no es posible revertirla.
Indirecto. La glucosa se fosforila a G6P, y requiere de una mutasa para
convertirse en G1P que posteriormente es activada a UDP-G con la
utilizacin de UTP, liberndose un Ppi. En la clula el Ppi se hidroliza de
inmediato a 2 Pi. La enzima encargada de la hidrlisis del Ppi se
conoce como pirofosfatasa.
La glucgeno sintasa, al igual que la glucgeno fosforilasa, tiene la limitacin
de que no puede formar enlaces -(16). Para ello tenemos una enzima que
por analoga a la enzima glucoltica, se denomina enzima ramificante, que
tiene la actividad enzimtica -(46)-glucosil-transferasa.
La enzima ramificante desgaja un bloque (rotura de enlace -(14)) de 7
glucosas de una rama preexistente que tenga como mnimo 11 glucosas.
Posteriormente el bloque de 7 glucosas es trasladado a otro punto de la
molcula de glucgeno (o de otra molcula de glucgeno). Dicho punto deber
estar al menos a una distancia de 4 glucosas de cualquier otra rama,
formando una nueva rama.
Normalmente en la glucogenolisis, no se agota del todo el glucgeno, sino

que queda un pequeo ncleo de glucosas a partir del cual se comienza
a sintetizar, pero de no haber dicho ncleo, se dispone de un cebador de la
protena glicogenina, que tiene una pequea cadena de glucosas que sirve
como cebador de la glucogenognesis.
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Regulacin del metabolismo del glucgeno

La regulacin se da fundamentalmente en msculo e hgado, entre las cuales
hay diferencia, debido a que ambos tejidos la destinan a fines diferentes.
Esta regulacin est perfectamente coordinada, es decir, que cuando existe
sntesis, la glucogenolisis est inhibida, y viceversa.
Las enzimas ms importantes a nivel regulador son la glucgeno fosforilasa y
la glucgeno sintasa.
La glucgeno fosforilasa es una protena dimrica que esta regulada

fundamentalmente por modificacin covalente (fosforilacin) y en menor
medida es una enzima alostrica.
La glucgeno fosforilasa fosforilada (fosforilasa A) es activa, y la
glucogeno fosforilasa defosforilada (fosforilasa B) es inactiva. La hidrlisis
del fosfato viene catalizada por la fosfoproteina fosfatasa 1 (PP1). La
fosforilacin con ATP viene catalizada por la glucgeno fosforilasa quinasa.
En cuanto al alosterismo, el control es distinto en hgado que en msculo
Hgado. La forma activa (fosforilada) de la glucgeno fosforilasa es
inhibida por la glucosa, dado que si existe un alto nivel de glucosa se
inhibe la glucogenolisis. Este control no est presente en msculo.
Msculo. La forma inactiva (defosforilada) de la glucogeno fosforilasa,
es activada por el [AMP], que indica baja disponibilidad energtica.
Un nivel alto de [ATP] inactiva aun mas la forma defosforilada de la
glucgeno fosforilasa.
La glucogeno fosforilasa quinasa es una enzima con una estructura muy
compleja, formada por 4 subunidades de 4 tipos distintos ()4. La tipo
es la que tiene subunidad catalitica. y se pueden fosforilar, definiendo la
actividad de la enzima. Y la subunidad delta es la proteina calmodulina, que se
encarga de fijar calcio. Unida a calcio es activa, y sin estar unida a calcio es
inactiva. Esta totalmente activa cuando esta fosforilada y unida a calcio,
pero tambin tiene buena actividad o bien fosforilada o bien unida a calcio.
La defosforilacion de glucogeno fosforilasa quinasa esta catalizada por la PP1
(proteina fosfatasa 1) y la fosforilacion, la PK A.
Esta proteina puede ser activada por calcio gracias a la calmodulina. Cada
calmodulina une 4 Ca2+. Esto no lo cataliza ninguna enzima, sino que depende
del nivel de calcio.
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La protena fosfatasa 1 (PP1) es inhibida por un inhibidor (inhibidor 1), es una

protena capaz de inhibir a la fosfatasa cuando est fosforilado. El inhibidor 1
es fosforilado por la PK A.
Mecanismo de control de la degradacin del glucgeno
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La proteina quinasa A (PK A) es una quinasa modulada por hormonas,

de forma que cuando una hormona interacciona con su receptor especifico
de membrana (por ejemplo el glucagn), activa la enzima adenilato-ciclasa,
la cual sintetiza AMPc a partir de ATP. El AMPc activa la PK A.
La PK A tiene 2 subunidades distintas (R2C2), de esta forma es inactiva,
pero a altos niveles de AMPc, ste se une a las subunidades reguladoras
(R2 unen AMPc4) y ste disocia las dos subunidades catalticas de la
enzima, promoviendo su actividad.
El AMPc tiene efectos muy potentes en la clula por lo que cuando
cumple su funcin es preciso degradarlo a gran velocidad. Esto se
consigue abriendo su ciclo y convirtiendolo en AMP. Esto lo cataliza la
enzima fosfodiesterasa, realizando una hidrlisis.
Toda esta cascada amplifica enormemente el efecto de una hormona.
Con una minima cantidad de hormonas activamos muchos receptores,
sintetizamos mucho AMPc, y causamos un gran efecto intracelular.
La glucgeno sintasa es una enzima interconvertible. Esta enzima esta

formada por muchas subunidades, distintas dependiendo del tejido. Su forma
fosforilada es inactiva, y la forma defosforilada es activa. Se puede
fosforilar varias veces y cuanto ms se fosforile, ms inactiva est.
PP1 promueve la defosforilacion de esta enzima.
Fosforilan la glucgeno sintasa las siguientes enzimas:
Glucogeno fosforilasa quinasa
Fosforilada
Fijando calcio
PK A
Glucgeno sintasa quinasa (regulada por insulina).
Alostricamente su forma fosforilada se activa con altos niveles [G6P].
Esto se debe a que a altos niveles de G6P es preciso sintetizar glucgeno,
sobre todo en el hgado.
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Mecanismo de regulacin de la sntesis del glucgeno
Las hormonas importantes en el control del metabolismo del glucgeno son

tres:
Pncreas. Las produce en una zona especfica, los islotes de
Langerhans.
Glucagn
Producida por los islotes .
Producida en funcin de bajo nivel de glucosa en sangre.
Insulina
Producida por los islotes .
Producida en funcin de un alto nivel de glucosa en

sangre
Medula adrenal (cpsula suprarrenal).

Adrenalina.
Producida continuamente, e imprescindible para la vida.
Secrecin especialmente alta en

emergencia o situacin de estrs.
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En el hgado el principal control lo lleva a cabo el glucagn, el cual es

secretado por el pncreas en respuesta a un bajo nivel [G] en sangre. El
glucagn llevara a cabo su ruta especifica, activando finalmente la PK A, la
cual:
1. Activa la glucgeno fosforilasa quinasa
La glucogeno fosforilasa quinasa fosforila a la glucogeno
fosforilasa, activndola.
La glucogeno fosforilasa comienza a degradar glucgeno. Se
potencia la glucgenolisis.
2. Inactiva la glucogeno sintasa
La glucgeno sintasa inactiva no puede llevar a cabo la sntesis
de glucgeno. Se inhibe la glucogenognesis.
3. Fosforila el inhibidor 1 (I1)
El inhibidor 1 inactiva la protena fosfatasa 1 (PP1)
La inactividad de la PP1 permite que todas las enzimas estn
fosforiladas, y por tanto que las que lleven a cabo
glucogenognesis estn inactivas, y las que lleven a cabo
glucgenolisis estn inactivas.
Esto permite que se degrade glucgeno, y no se sintetice en absoluto, lo que
aumenta el nivel de glucosa en sangre. Por ello se denomina al glucgeno
hormona hiperglucemiante.
En el hgado tambin ser importante la adrenalina, aunque en menor medida.
sta hormona acta sobre todos los rganos, y en el hgado tiene dos tipos de
receptores:
Receptores -adrenrgicos. A travs de un mecanismo complejo
aumentan los niveles de calcio en el citosol, activando la glucogeno
fosforilasa quinasa. Esto fosforila (activa) la glucogeno fosforilasa,
promoviendo la degradacin de glucgeno. Inhibe la glucogeno
sintasa.
Receptores -adrenrgicos. Idnticos en efecto a los del glucagn
La insulina es secretada por el pncreas cuando hay altos niveles [G] en

sangre. Su deficiencia provoca la diabetes. Acta sobre los receptores
tirosina-quinasa (TYR K) y a travs de esos receptores tiene mltiples efectos,
entre ellos en el metabolismo del glucgeno:
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Activa la PP1.
Activa la fosfodiesterasa.
Esto favorece que todas las enzimas del metabolismo de glucgeno estn
defosforiladas, y por lo tanto se favorezca la sntesis de glucgeno.
Adems la insulina a travs de un mecanismo complejo asegura que la
glucgeno sintasa quinasa (GSQ) quede defosforilada. La GSQ fosforilada
es inactiva, y defosforilada es inactiva. Por lo tanto quedar inactivada.
Este control tan riguroso impide que se lleven a cabo ciclos ftiles en el caso
del metabolismo del glucgeno, ya que stos en este caso no aportan
ninguna ventaja.
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Otros ciclos distintos se llevan a cabo en el msculo. El msculo degrada

glucgeno para uso propio, por lo que el principal control lo llevara a cabo la
adrenalina. El msculo carece de receptores de glucagn, por lo que requiere
de adrenalina para degradar glucgeno.
La adrenalina en el msculo solo tiene receptores -adrenrgicos y provoca
la cascada de AMPc, potencindose la glucogenolisis, e inhibiendo la
glucogenognesis. Los niveles de glucosa aumentados por glucogenolisis no
se liberan en sangre, sino que los utiliza el propio msculo.
Tambin el aumento de nivel de calcio en el sarcoplasma (aumento que
tambin promueve la contraccin del sarcmero) activa la GFQ, lo cual activa
la glucogeno fosforilasa, promoviendo la degradacin de glucogeno al igual
que la adrenalina.
La insulina en el msculo esqueltico lleva a cabo las mismas rutas que en el
hgado.
Tenemos dos periodos en el cuerpo en relacin al consumo de glucosa:

Periodo postprandial. Se trata del periodo despus de comer. En l
los niveles de glucosa en sangre son altos, y por lo tanto los niveles de
insulina sern muy superiores a los de glucagn.
Se activa la glucogenognesis (sobre todo en hgado, pero
tambin se da en msculo).
Se inhibe la glucogenolisis.
Se inhibe la gluconeognesis (aqu slo en hgado ya que es la
nica que la produce).
Se activa la gluclisis.
Se potencia la captura de glucosa por parte de tejidos
extrahepticos (sobre todo msculo y tejido adiposo).
Se potencia la sntesis de lpidos
(lipoprotenas) como en tejido adiposo.
Con todas estas medidas, conseguimos
concentracin de glucosa en sangre.
tanto
que
en
hgado
disminuya
la
Periodo de ayuno. Disminuye la glucosa en sangre, y por tanto el

pncreas segrega fundamentalmente glucagn, imponindose su
concentracin a la de insulina. Los efectos sern contrarios.
Se inhibe la glucogenognesis (slo en higado)
Se activa la glucogenolisis (slo en higado)
Se activa la gluconeognesis heptica
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La glucolisis heptica se inhibe

Se inhibe la captura de glucosa
Se inhibe la sntesis de lpidos
Se activa la degradacin lipdica (en periodos de ayuno
prolongados).
La adrenalina en hgado frena la gluclisis y en msculo la potencia. Esto
se debe a que el hgado debe surtir de glucosa al msculo, mientras que el
msculo debe degradarla en su propio beneficio.
El AMPc debe ser degradado por la fosfodiesterasa, a AMP. sta enzima es

inhibida por sustancias como la cafena, la teofilina, etc Es decir, la presencia
de estas sustancias hace que queden niveles elevados de AMPc durante
ms tiempo. Esto causa que se prolongue la accin hormonal sobre todo en
casos como la adrenalina.
Alteraciones relacionadas con el metabolismo

del glucgeno
Enfermedades relacionadas con hbitos insalubres
La diabetes es la principal, en ella se da una alteracin del metabolismo de
hidratos de carbono. Se da una hiperglucemia en sangre que los tejidos no
pueden utilizar, y les es perjudicial.
La obesidad se da cuando se ingieren muchos hidratos de carbono, ya que
parte de ellos se destina a la sntesis de lpidos que se almacenan como
triacilglicridos en el tejido adiposo.
Enfermedades genticas
En ellas es deficiente o esta alterada alguna de las enzimas del
metabolismo de glucgeno, y se conocen como glucogenopatas. Las
glucogenopatas mas frecuentes se dan en enzimas que degradan el
glucgeno, y no que lo sintetizan, por tanto se sintetizar mas glucgeno que el
habitual, dndose glucogenosis.
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Enfermedad de von Gierke (Glucogenosis tipo I). La enzima

deficiente es la glucosa-6-fosfatasa. Esta enzima se encuentra
presente en hgado y corteza renal (menos importante). Esto causa
que el hgado no pueda liberar glucosa a sangre, y que se le acumule
G6P. Un aumento de G6P activa la glucgeno sintasa fosforilada
(normalmente inactiva), este aumento de G6P tambin inhibe la
glucogenolisis. Esto causa el aumento de glucgeno heptico, lo
que causa hepatomegalia, y puede dar lugar a daos hepticos
irreversibles.
La segunda consecuencia de esta enfermedad es la hipoglucemia, al
no liberarse glucosa desde el hgado. Esto daa los tejidos muy
dependientes de glucosa como el cerebro. Es de pronstico muy grave.
Si se detecta a tiempo se puede paliar con una dieta muy rica en
hidratos de carbono para evitar la hipoglucemia, aunque no se puede
evitar la hepatomegalia.
Enfermedad de Cori (Glucogenosis tipo III). La enzima afectada es la
enzima desramificante. Las consecuencias son que no se termina de
degradar el glucgeno, por lo que se dar una hipoglucemia, pero
menos severa que en von Gierke. Se da un acumulo de glucgeno
ligeramente mayor que lo normal, e hipoglucemia leve.
El tratamiento es una dieta rica en protenas para que el hgado
metabolice glucosa a partir de aminocidos. Es de pronstico leve.
Enfermedad de Andersen (Glucogenosis tipo IV). La enzima que falla
es la enzima ramificante, por lo que el glucgeno ser muy lineal y
poco ramificado. Este glucgeno es poco soluble, y se degrada mal al
tener pocos extremos no reductores. El principal problema es que sea
muy insoluble, as que se produce dao heptico (muy grave, los nios
afectados mueren antes de 2 aos). Tambin quedan daados rganos
blandos como el bazo. La muerte se da por paro heptico.
Esta enfermedad carece de tratamiento que no sea el transplante
heptico. Es de pronstico muy grave.
Enfermedad de Mc Ardle (Glucogenosis tipo V). Queda afectada la
glucgeno fosforilasa muscular. La persona es poco resistente al
ejercicio prolongado, pero lleva una vida relativamente normal. Aqu se
aprecia la importancia de las enzimas hepticas sobre las musculares.
Es una enfermedad leve
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Leccin 7
Metabolismo de otros hidratos de
carbono
Generalidades
Aunque principalmente metabolizamos glucosa, es preciso estudiar como se
degradan otros hidratos de carbono como:
Monosacridos. Manosa, fructosa y galactosa.
Disacridos. Lactosa.
Glucoprotenas y proteoglucanos.
Monosacridos
Manosa
La manosa ingerida en la dieta es metabolizada principalmente en hgado.
Su degradacin se da en dos pasos:
1. La manosa es fosforilada en posicin 6. En este paso se produce
gasto de ATP. La enzima encargada de catabolizar esta reaccin es la
hexoquinasa.
Manosa Manosa-6-fosfato
2. La manosa-6-P es convertida en fructosa-6-P. La enzima encargada
es la manosa-6-P isomerasa.
Manosa-6-fosfato Fructosa-6-fosfato
Una vez disponemos de F6P esta se destinara a la ruta ms conveniente.
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La utilizacin de manosa, aunque es mayoritaria en hgado aunque se da en

menores cantidades en otros tejidos.
1. Este paso es idntico al de la degradacin, de manosa pasamos a
manosa-6-P
2. La manosa-6-P se transforma en manosa-1-fosfato gracias a una
mutasa.
Manosa-6-fosfato Manosa-1-fosfato
3. La manosa-1-fosfato se activa con GTP dando lugar a GDP-manosa
activada. La enzima ser la manosa-1-P guanidil transferasa.
Una vez disponemos de GDP-manosa, esta se destinara a sntesis de otras

molculas, glicoprotenas fundamentalmente.
Fructosa
A diferencia de la manosa, la fructosa si es importante en la dieta. Se ingiere
en frutas, miel, y sobre todo en azcar comn (de bollera). La fructosa, si se
ingiere en cantidades normales, se metabolizar casi completamente en
hgado, pero si la cantidad de fructosa es muy alta, una parte importante se
destinar al tejido adiposo.
1. La fructosa se fosforila en la posicin 1, gracias a una enzima
especfica del hgado: la fructoquinasa. Esto tiene gasto energtico de 1 ATP.
Fructosa Fructosa-1-fosfato
2. La fructosa-1-fosfato sufre una rotura aldlica dando lugar a
gliceraldehido y a DHAP. La enzima encargada de la rotura es la F1Paldolasa.
F1P Gliceraldehido + DHAP
1.) La DHAP se convierte en Glicerol-3-fosfato, gastando poder
reductor en forma de NADH+H+. La enzima encargada de esta
reaccin es la Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa.
2.) El Glicerol-3-P dar lugar a triacilglicridos esterificndose
con cidos grasos
1) El Gliceraldehido se fosforila a G3P gracias a la enzima triosa
quinasa con gasto de ATP
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2) El G3P sigue la ruta glucoltica habitual hasta dar lugar a Acetil

CoA que es el sustrato principal para generar cidos grasos.
G3P Acetil CoA + ATP + NADH
3) Los cidos grasos generados con G3P junto con el Glicerol-3fosfato generado por la DHAP, forman triacilglicridos.
La fructosa tambin puede ser metabolizada por otros tejidos (principalmente el

adiposo, aunque tambin algunos otros). Como otros tejidos carecen de
fructoquinasa, fosforilan la fructosa con hexoquinasa a F6P, y se sigue la ruta
habitual.
En el metabolismo de la fructosa se han observado varias patologas genticas,
todas ellas muy raras. Se han descrito deficiencias en prcticamente todas las
enzimas.
Intolerancia hereditaria a la fructosa. Se produce un dficit de F1P
aldolasa. La deficiencia de esta enzima hace que aumente la cantidad
de F1P en hgado, y desciende la concentracin de fosfato
inorgnico libre. El aumento de F1P en hgado daa la clula heptica y
se llega a producir hepatomegalia moderada.
Lo mas importante en esta patologa es la disminucin de los niveles
de fosfato causa que no se pueda degradar glucgeno (ya que este
requiere de Pi para ser degradado). Tambin causa que no se pueda
generar ATP, y las rutas de sntesis heptica se ven afectadas. Esto
causa que se inhiba la gluconeognesis (entre otras rutas). Ambos
sntomas se combinan para dar hipoglucemia.
Galactosa
Es un componente importante de la dieta (se ingiere en la leche) y se
metaboliza casi totalmente en hgado
1. La galactosa se fosforila en posicin 1 a Galactosa-1-fosfato por la
enzima galactoquinasa que precisa de ATP
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2. La Gal-1-P es transferida formando un grupo UDP-Gal. Esto se produce

con un complejo intercambio con UDP-Glucosa, liberndose Glucosa-1-P.
La enzima encargada es la UDP-G:Gal-1-P uridil transferasa.
3. La UDP-Gal se transforma en UDP-Glucosa por la enzima epimerasa.
a. La UDP-G puede destinarse a sntesis de glucgeno o de
glucurnico.
4. La UDP-G puede ser desactivada a G1P por la UDP-G pirofosforilasa.
5. La G1P se intercambia a G6P por una mutasa, la cual se destina a
gluclisis o gluconeognesis.
Existen algunas patologas relacionadas con el dficit de enzimas relacionadas

con esta ruta:
Galactosemia clsica. Si la enzima defectuosa es la UDP-G:Gal-1-P
uridil transferasa, se acumula Gal-1-P que se libera a sangre
(galactosemia) y a orina (galactosuria). Esto a su vez causa
hipoglucemia. Esta enfermedad es muy grave, pudiendo llegar a
producir retraso mental, ya que la galactosa en exceso es muy txica,
y en abundancia puede transformarse en galactitol tremendamente
txico en el organismo, el cual adems consume poder reductor. Esta
enfermedad tambin produce cataratas debido a la interaccin del
galactitol con la retina.
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Disacridos
Lactosa
Necesitamos una pequesima cantidad de lactosa en las clulas para formar
glucoprotenas, y en la glndula mamaria en periodo de lactancia, es preciso
sintetizar gran cantidad de lactosa.
El organismo humano esta diseado para ejercer un riguroso control de la
sntesis de lactosa a partir de la enzima lactosa sintasa. Est formada por dos
subunidades: la subunidad cataltica (galactosil transferasa) y otra subunidad
modificadora (-lactalbmina).
Todas las clulas tienen una pequea cantidad de galactosil transferasa. Esta
enzima cataliza la formacin de a partir de UDP-Gal y de N-AcetilGlucosamina de un derivado de lactosa: N-Acetil-Lactosamina. Este
compuesto intermedio servir para sintetizar algunas glicoprotenas.
En el momento del parto (1-2 das antes) debido a los cambios hormonales las
clulas de la glndula mamaria comienzan a sintetizar no solo galactosil
transferasa, sino tambin -lactalbmina, disponiendo entonces de la enzima
completa: la lactosa sintasa.
La lactosa sintasa cataliza la formacin de lactosa a partir de UDP-Galactosa
y Glucosa.
UDP-Galactosa + Glucosa Lactosa
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Glicoprotenas
Las glucoprotenas estn formadas por parte proteica y parte de hidratos de
carbono. Lo ms comn es que estn formadas de una cadena proteica y en
un extremo de ella, tener cadenas cortas y muy ramificadas de hidratos de
carbono.
El enlace entre ambas partes es siempre un enlace glicosdico, que se
establece entre un OH del azcar y:
Enlace N-Glicosdico. Grupo amida (-NH2) presente en la asparagina.
Unida a la asparagina aparecen siempre unidas a dos radicales de NAcetil-Glucosamina y tres manosas.
En funcin de lo que aparezca unido a las manosas hay distintos tipos
de glicoprotenas:
Ricas en manosa. Unidas a las dos manosas libres aparecen

muchas ms manosas.
Complejas. Unidas a las dos manosas libres aparecen muchos

otros tipos de azcares.
Enlace O-Glicosdico. Grupo OH de la protena (serina, treonina,

tirosina). Normalmente la protena suele ser serina, pero ocurren
excepciones como en el caso del colgeno por ejemplo los hidratos de
carbono se unen a la hidroxilisina.
Todas se sintetizan de la misma manera, y necesitamos que los azucares
estn activados por UDP:
Esto ocurre en todos los hidratos de carbono salvo en la manosa que se

activa con GDP.
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Sntesis
A la vez que se sintetiza la cadena proteica en los ribosomas del RER
(normalmente suelen ser protenas de secrecin, no solubles) se va a ir
sintetizando a su vez la parte hidrocarbonada unida a un lpido de la membrana
del retculo. Este lpido es el dolicol-fosfato, un lpido que sirve de anclaje
para que se vayan incorporando los azucares, de forma que se va separando el
UMP y los azucares van quedando unidos al dolicol:
Una vez sintetizada la estructura glucdica se separa el dolicol y se ensambla la

glicoprotena. En caso de que la parte proteica no este aun sintetizada, se
contina dicha sntesis.
La mayor parte de estas glicoprotenas se forma en el RER (glicosilacin
central). Despus van al complejo de Golgi donde se eliminan algunos
azucares y se aaden otros (glicosilacin terminal).
Todas las enzimas son especificas para cada azcar y se llaman
transferasas o glicosil transferasas y cuando se recortan los azucares de la
glicoprotena se denominan glicosidasas.
La velocidad de degradacin depende mucho de los azucares agregados a
la glicoprotena. En el plano de la investigacin esto es interesante ya que
agregando determinados hidratos de carbono a una protena modificamos la
velocidad de degradacin y su permanencia en el organismo.
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Proteoglucanos
Estn formados por la asociacin de una parte proteica y una parte de hidratos
de carbono (glucosaminoglucanos mucopolisacridos cidos), que
retienen mucha agua y dan un aspecto gelatinoso. La mayora se encuentran
formando parte de la matriz de los tejidos conectivos.
Todos los hidratos de carbono estn formados por una hexosamina y un cido
hexurnico en un nmero variable.
(Hexosamina c. hexurnico)n
En funcin de los diferentes hidratos de carbono que cabe que sean la
hexosamina o el acido hexurnico, tenemos los diferentes
glucosaminoglucanos. Son estructuras muy cargadas y que retienen mucha
agua.
La sntesis de glucosaminoglucanos se da ntegramente en el complejo de
Golgi. Cuando la protena entra en el Golgi se le van agregando los hidratos de
carbono, que siempre se dar en un grupo OH de una serina (enlace OGlucosdico). El monosacrido siempre va activado por UDP, liberndose
sta molcula de UDP cuando se incorpora el hidrato de carbono.
Es necesario que se aporte sulfato ya que los glucosaminoglucanos lo llevan
agregado. El principal donador de sulfato es una molcula llamada PAPS
La estructura de la molcula de PAPS es de Fosfato-AMP-Sulfato
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La degradacin de los proteoglucanos tiene lugar en los lisosomas, donde

intervienen proteasas y glicosidasas.
Se han descrito toda una serie de patologas genticas en las que falla alguna
de las enzimas encargadas de degradar proteoglucanos (sobre todo
glicosidasas). Las consecuencias de estas enfermedades son el acmulo en
los lisosomas de mucopolisacridos parcialmente degradados. Las
enfermedades en general se denominan mucopolisacaridosis, en ellas se
daan todos los tejidos en los que participe el tejido conectivo (sobre todo
esqueleto, cristalino, encas ).
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Bloque 2
Metabolismo de lpidos
Leccin 8. Digestin y absorcin de lpidos___________________________70
Leccin 9. Lipolisis, oxidacin de los cidos grasos y metabolismo de los
cuerpos cetnicos_______________________________________________75
Leccin 10. Lipognesis y sntesis de acilglicridos_____________________87
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Leccin 8
Digestin y absorcin de los lpidos
de la dieta
Generalidades
Los lpidos son componentes muy importantes en la dieta, y en una dieta sana
deben aportar el 30% del total de caloras ingeridas. Los lpidos proporcionan
a igualdad de peso ms del doble de energa que hidratos de carbono y
protenas, ya que estn muy reducidos y se pueden oxidar mucho ms (aportan
aproximadamente 9 Kcal/g).
El 90% de los lpidos ingeridos son triacilglicridos (lo que normalmente
conocemos como grasa) y el resto son steres de colesterol, esteroles
vegetales, fosfolpidos, etc
En los pases occidentales la dieta supera ligeramente el 30% aunque la dieta
mediterrnea se acerca mucho a este porcentaje, que en peso representa
aproximadamente 80g/da.
Es preciso digerir los lpidos para poder absorberlos. En dicha digestin
participan una serie de enzimas, cuyos representantes ms importantes son las
lipasas. Cuando ingerimos lpidos las glndulas salivares comienzan a
segregar la lipasa lingual (de la saliva), la cual apenas acta en la boca, esto
se debe a que el pH optimo de esta enzima es alrededor de 4, muy diferente al
pH de la boca.
Las grasas son hidrfobas, por lo que es preciso emulsionarlas (fragmentarlas
en pequeas gotas) esto se realiza para que las enzimas puedan acceder
mejor a ellas. Este proceso se lleva a cabo por varios mtodos:
Movimientos peristlticos intestinales.
Sales biliares que actan como detergentes que forman micelas que
engloban pequeas gotas lipdicas.
La lipasa lingual pasa al estmago y se mezcla con la lipasa gstrica, muy
similar a la salivar. El pH del estmago es muy bajo, de alrededor de 1, por
tanto la digestin de lpidos en el estmago es muy pobre. La digestin
adecuada de los lpidos no se inicia hasta que llegan al intestino a travs del
ploro (el ploro es muy estrecho y ayuda a fragmentar los lpidos).
En el intestino comienzan los movimientos peristlticos. Cuando los lpidos
llegan al intestino, ste produce una hormona (colecistoquinina) la cual pasa
a sangre y su efecto es promover la secrecin activa de la vescula biliar
(libera las sales biliares), y la secrecin pancretica (libera bicarbonato y
enzimas).
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Las enzimas que vierte el pncreas relacionadas con la digestin de los lipidos
son tres:
Lipasa pancretica. Requiere una coenzima proteica para actuar, la
colipasa, que en el pncreas se encuentra inactiva como procolipasa.
Profosfolipasa A2. Inactiva en pncreas
Procolesterol esterasa. Inactiva en pncreas
La lipasa pancretica para actuar requiere de colipasa, que es activada
desde su forma de procopolipasa por la tripsina. Cuando la lipasa pancretica
se une a la colipasa, no slo es funcional, sino que se modifica su pH optimo
de ser 4-5 a ser prcticamente neutro, funcionando mejor en el intestino.
La lipasa pancretica es ptima degradando triglicridos. Esta enzima
degrada los cidos grasos de las posiciones 1 y 3, liberando un 2monoglicrido (-MG) y 2 cidos grasos.
La profosfolipasa A2 tambin se activa con tripsina convirtindose en
fosfolipasa A2. Esta enzima es dependiente de Ca2+ y cataliza la rotura de los
principales fosfolpidos. La fosfolipasa A2 degrada el cido graso presente en la
posicin 2, quedndonos una estructura (1-acil-2-liso-fosfoglicrido) y un
cido graso.
La procolesterol esterasa se activa por dimerizacin, constituyndose la
forma activa de colesterol esterasa. Esta enzima hidroliza los esteres de
colesterol, que los convierte en colesterol libre y un cido graso.
La mayor parte de la digestin se producir en el yeyuno, donde nos
encontramos fundamentalmente, y en orden de concentracin con:
Monoglicridos (MG)
cidos grasos, como resultado de las hidrlisis del resto de

componentes
Fosfoglicridos, en sus formas liso
Colesterol (Ch)
Sales biliares sobrantes de la emulsin de los lpidos.
Glicerol en cantidades minoritarias.
Todos estos compuestos han de ser absorbidos por el enterocito para que
pasen al torrente sanguneo. Puesto que los lpidos son antipticos podran
pasar por difusin en la membrana, pero existe una capa de agua inmvil
rodeando las microvellosidades intestinales, que dificulta el paso de los
lpidos al predominar su parte apolar, para pasar deben formar micelas.
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La parte apolar de estas micelas est formada fundamentalmente por

cidos grasos, colesterol (con su grupo OH hacia fuera), formas liso
(parte polar hacia fuera), y sales biliares con su parte polar orientada al
exterior.
Una vez llegan al enterocito son absorbidas como las molculas individuales
antes descritas:
Las sales biliares pasan a plasma directamente por la membrana basal,
llegan al hgado donde son vertidas a la vescula biliar y se reinicia el proceso
(recirculacin enteroheptica).
El glicerol (minoritario) llega directamente al hgado donde puede ser
destinado a gluclisis o sntesis de triacilglicridos.
Los componentes restantes en el enterocito se vuelven a reasociar:
Los monoacilglicridos se reesterifican con cidos graso formando
triglicridos (TG).
Las formas liso junto con cidos grasos formarn fosfoglicridos.
El colesterol se reesterificar, formando de nuevo steres de
colesterol.
Estas estructuras dentro del enterocito se asocian con protenas y formarn un
tipo de lipoprotenas conocidas como quilomicrones, que contendrn sobre
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todo triglicridos (93% aproximadamente), unos pocos steres de colesterol,

y en el exterior la zona polar de los fosfoglicridos.
Los quilomicrones se vierten a la linfa, donde llegar principalmente a tejido
adiposo y a msculo (fundamentalmente esqueltico), y los restos llegarn al
hgado.
Algn cido graso, fundamentalmente los de pequeo tamao se pueden
absorber directamente en estmago o en intestino. Cuando se absorben solos
si que se dirigen fundamentalmente a hgado, aunque son minoritarios (a
excepcin de los lactantes, ya que ingieren lpidos con cidos grasos de
cadena corta).
La digestin y absorcin de los lpidos es muy eficaz, absorbindose

aproximadamente el 98% de los lpidos ingeridos, y en heces puede
aparecer algn lpido simple, cido graso, o sales biliares. La patologa en la
que aparecen abundantes lpidos en heces se denomina esteatorrea.
Hay lpidos cuya absorcin depende del resto de lpidos presentes en la dieta.
En una dieta normal de colesterol absorbemos 45-50% de colesterol, pero es
mucho ms importante el colesterol endgeno que el que ingerimos en la dieta.
Cuando en la dieta abundan TG con cidos grasos insaturados, esta
absorcin aumenta en gran medida. Con los cidos grasos insaturados,
disminuye la absorcin de colesterol. Por otra parte el propio colesterol
ingerido en la dieta tambin influye. Una dieta muy rica en colesterol supone
que se absorbe menos del 40% y en una dieta muy pobre se absorber
prcticamente todo.
Para evitar el colesterol ms que restringir el consumo de colesterol (que
disminuye la absorcin en aproximadamente un 10%) es necesario restringir
el consumo de cidos grasos saturados.
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Del 30% de lpidos de la dieta los ms abundantes deben ser cidos grasos:
Monoinsaturados (Oleico). Deben representar como mnimo un 1520% del total de cidos grasos ingeridos.
Poliinsaturados. Presentes sobre todo en aceites de origen vegetal y
pescado azul. Deben representar un 5%
Saturados. Grasas de origen animal y minoritariamente en vegetal. Son
mucho ms dainos para el organismo que los cidos grasos
insaturados. Deben representar <10%.
Los cidos grasos monoinsaturados aumentan el [HDL] y disminuyen el
nivel de [LDL]. Los cidos grasos poliinsaturados en cambio disminuyen
tanto el [HDL] como el [LDL], por ello no es adecuado ingerir ms de un 5%
de cidos grasos poliinsaturados.
Un bajo nivel de lpidos tiene como consecuencia una disminucin del peso
corporal, falta de reservas, falta de respuesta al ayuno, falta de produccin
hormonal, y en nios falta de crecimiento (son precisos para sintetizar
membranas).
Un exceso de lpidos es muy perjudicial sobre todo debido al aumento del
nivel de TG y colesterol en sangre. La principal consecuencia es la obesidad
la cual tiene varias enfermedades asociadas, como la diabetes, cnceres de
diversa ndole (colon, mama, etc ) formacin de placas de ateroma, etc
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Leccin 9
Obtencin de energa a partir de los
lpidos: Lipolisis, oxidacin de los
cidos grasos y metabolismo de los
cuerpos cetnicos
Generalidades
Los lpidos en el organismo se almacenan en forma de triacilglicridos (TG)
en el tejido adiposo de los que obtenemos la mayor parte de la energa
proveniente de lpidos. A partir de los TG obtenemos cidos grasos y glicerol,
y esta reaccin que se dar en el tejido adiposo se conoce como liplisis.
Los cidos grasos en plasma van unidos a albmina. stos cidos grasos
llegarn a los tejidos y son oxidados hasta Acetil CoA mediante la -oxidacin
de cidos grasos.
La Acetil CoA puede introducirse al ciclo de Krebs para producir energa, o
bien transformarse en otras molculas relacionadas con los lpidos (cuerpos
cetnicos).
Lipolisis
La lipolisis se produce fundamentalmente en el tejido adiposo. Dentro de la
clula (adipocito) se lleva a cabo en el citosol. Se llevar a cabo en periodos
de ayuno prolongado, y cuando se realiza ejercicio.
La liplisis comienza con un triacilglicrido (TG) que es degradado por la TGlipasa consecutivamente por los extremos, dejando un monoglicrido (MG),
que es degradado por la MG-lipasa. Esto da lugar a 3 cidos grasos y glicerol.
La TG-lipasa viene muy regulada por hormonas (de ah su otro nombre HSL,
lipasa sensible a hormonas). sta es una enzima interconvertible, que puede
ser fosforilada o defosforilada. La fosforilacin la cataliza la PK A, mientras que
la defosforilacin la cataliza una fosfatasa de escasa importancia.
La PK A en este caso es activada o bien por glucagn (periodos de ayuno) por
adrenalina (en ejercicio) o bien por otras hormonas como la hormona del
crecimiento.
La forma fosforilada es activa, debido a que glucagn y adrenalina deben
potenciar la liplisis.
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La fosfatasa que defosforila la HSL viene activada por insulina, la cual

tambin activa la fosfodiesterasa disminuyendo los niveles de AMPc e
inhibiendo la fosforilacin de HSL.
Los productos formados como consecuencia de la liplisis saldrn de tejido
adiposo:
El glicerol se dirigir fundamentalmente al hgado, donde entrar en la
ruta de gluconeognesis para formar glucosa que ser liberada a
sangre.
Los cidos grasos se destinarn en funcin de la situacin de ejercicio
o reposo:
En una situacin de ayuno, o en diabticos, la mayor parte de

cidos grasos (unidos a albmina) se dirigir al hgado donde
mayoritariamente se formarn TG y otros lpidos, donde sern
enviados a otros tejidos en forma de lipoprotenas.
El hgado tambin puede transformar los cidos grasos en Acetil
CoA, que se transforma en cuerpos cetnicos que son enviados
a sangre para que los aprovechen los tejidos.
En una situacin de ejercicio, los cidos grasos unidos a

albmina llegan al msculo donde son degradados hasta Acetil
CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
-Oxidacin de cidos grasos

La va ms importante de obtener Acetil CoA a partir de cidos grasos es lo
que se conoce como -oxidacin de cidos grasos. Los cidos grasos ms
abundantes son los de nmero par de tomos de carbono, por lo que la
estudiaremos en estos cidos grasos.
Casi todos los tejidos pueden producir -oxidacin, pero sobre todo sta se da
en hgado y msculo (tanto cardiaco como esqueltico).
Para que se inicie la -oxidacin los cidos grasos deben estar activados con
coenzima A.
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El hecho de que el ATP se hidrolice a AMP + Ppi favorece que la reaccin sea
irreversible.
La reaccin viene catalizada en el citosol por la Acil CoA-sintetasa.
El proceso de la -oxidacin consiste en que una molcula de (AcilCoA)n
perder dos carbonos en forma de Acetil CoA, quedando (AcilCoA)n-2. Esta
degradacin va ocurriendo sucesivamente hasta que el cido graso queda
convertido en Acetil CoA.
La -oxidacin tiene lugar en el interior de las mitocondrias, por lo tanto el
cido graso activado ha de pasar a la matriz mitocondrial, pero carece de
transportadores para derivados de Acetil CoA, por lo que debe pasar a travs
de una lanzadera, la cual se denomina lanzadera de carnitina.
La carnitina se forma en el organismo a partir de lisina y gracias a su grupo
OH la carnitina puede transportar un radical (R) de un cido graso e
introducirse en la membrana mitocondrial.
El Acil CoA se va a transferir a la carnitina (nicamente se transferir el
radical acilo y se liberar una molcula de CoASH), quedando una molcula de
acilcarnitina gracias a la carnitina acil transferasa I, que pertenece a la
membrana externa de la mitocondria.
La acilcarnitina se introduce en la mitocondria gracias a un transportador. En el
interior de la mitocondria la acilcarnitina se convertir en Acil CoA con la
intervencin de una molcula de CoASH y liberndose la carnitina. Esta
reaccin ser catalizada por la carnitina acil transferasa II situada en la
membrana mitocondrial interna.
La carnitina una vez formada sale de la mitocondria al citosol por el mismo
transportador carnitina-acilcarnitina y vuelve a iniciar el proceso.
Disponemos en la matriz mitocondrial de un grupo acilo:
R-CH2-CH2-COSCoA
(Acil CoA)nC
Para que de comienzo la -oxidacin necesitamos 4 enzimas.
Acil CoA-deshidrogenasa. Oxida al Acil CoA (deshidrogenacin del
cido graso) dando lugar a poder reductor en forma de FADH2. Se
liberar un Enoil CoA, que tiene un doble enlace en posicin 2 (Trans
2 enoilCoA)
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Hidratasa. Introduce una molcula de agua en el Enoil CoA, rompiendo

el doble enlace. Obtenemos -hidroxiacil CoA
-hidroxiacil CoA-deshidrogenasa. Oxida el carbono , pasndolo a

grupo ceto. Obtenemos poder reductor en forma de NADH+H+.
Obtendremos -cetoacil CoA
-ceto tiolasa. Produce una tiolisis, es decir, una hidrlisis con el grupo
SH de una CoA. Obtendremos el cido graso con dos carbonos menos,
y una molcula de Acetil CoA
Estas 4 reacciones se repetirn sobre el Acil CoA recortado hasta degradarlo

totalmente a Acetil CoA.
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Si disponemos por ejemplo de cido palmtico (16C) es necesario activarlo a

palmitoil CoA. Ha de sufrir 7 -oxidaciones para degradarse completamente
a Acetil CoA
Palmtico (16C) Palmitoil CoA 14C 12 C 8 Acetil CoA + 7
FADH2 + 7 NADH+H+
El balance energtico de este proceso es tremendamente positivo, ya que cada
componente dar:
7 FADH2 14 ATP
7 NADH+H+ 21 ATP
8 Acetil CoA 96 ATP
24 NADH+H+ 72 ATP
8 FADH2 16 ATP
8 GTP 8 ATP
Palmtico Palmitoil CoA 1 ATP
Total: +130 ATP
Cada mol de palmitato produce, adems de 129-130 moles de ATP, da lugar
a 145 moles de H2O.
La mayor parte de la -oxidacin tiene lugar en la mitocondria, pero parte de
ella tiene lugar en los peroxisomas.
Los peroxisomas solo degradan cidos grasos largos (20-24C). El cido
graso entra sin activar con CoA al perosixoma, aunque este paso no est bien
caracterizado, parece que entra sin necesidad de transportador. Una vez
dentro del peroxisoma es activado a Acil CoA, y sufre una serie de reacciones
similares a las mitocondriales, pero las reacciones se detienen en el Acil CoA
de 8C (Octanoil CoA).
Una vez tenemos Octanoil CoA sacamos del peroxisoma tanto la Acetil CoA
como el Octanoil CoA, usando carnitina. El Octanoil CoA se introduce en la
mitocondria para finalizar su degradacin mientras que el Acetil CoA queda
libre en el citosol.
En el peroxisoma, el FADH2 liberado se oxida con oxigeno y da lugar a agua
oxigenada H2O2, que es posteriormente eliminada por la catalasa.
La mayor parte de Acetil CoA lo generamos en la mitocondria, y el Acetil CoA
es el sustrato para muchas rutas de biosntesis. El Acetil CoA para sacarlo de
la mitocondria requiere energa, mientras que en la -oxidacin en
peroxisomas se libera directamente al citosol sin gasto energtico.
La -oxidacin en peroxisomas tiene dos ventajas importantes
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1. Desviar cidos grasos de la oxidacin en mitocondrias a los

peroxisomas, para reducir la dependencia de la mitocondria.
2. Disponer de Acetil CoA en el citosol sin gasto energtico.
En el caso de los cidos grasos insaturados pueden tener uno o varios

dobles enlaces. En ellos la -oxidacin se produce de la misma manera,
aunque es preciso disponer de enzimas auxiliares para degradar las
instauraciones.
El primer paso de la -oxidacin requiere la formacin de un doble enlace,
que no tiene sentido en este caso, por lo que se omite, pero en dicho paso no
se genera FADH2, es decir, por cada doble enlace del cido graso no se forma
una molcula de poder reductor en forma de FADH2 y no ganamos +2 ATP.
Hay otros mecanismos de oxidacin de cidos grasos de gran importancia
en el organismo, como la -oxidacin de cidos grasos.
-oxidacin
La -oxidacin se produce casi exclusivamente en cerebro y en hgado, y
dentro de las clulas sobre todo en retculo endoplasmtico.
En cerebro partiendo de un cido graso, se oxida su carbono , que se
convierte en un hidroxicido graso. En dicha oxidacin interviene oxgeno
molecular, y el oxigeno sobrante se libera en forma de agua, cuyos dos
hidrgenos los aporta un XH2 (muchas molculas en el organismo pueden
participar en este paso). Son reacciones de hidroxilacin catalizadas por unas
enzimas conocidas como monooxigenasas (utilizan oxigeno molecular como
si fuera atmico). Tambin son conocidas como oxidasas de funcin mixta o
como hidroxilasas.
La principal funcin de la -oxidacin en el cerebro es sintetizar
hidroxicidos grasos cerebrales. En el hgado su funcin, as como la
reaccin, es muy diferente:
La primera reaccin catalizada por la monooxigenasa es idntica, pero
despus el alcohol del carbono alfa se sigue oxidando con una
deshidrogenasa, ganando poder reductor, y en la siguiente reaccin el cido
graso se descarboxila y se oxida el grupo ceto restante del carbono alfa, la
enzima es una descarboxilasa, despus el cido graso de n-1 carbonos se
oxida por beta-oxidacin normal.
El sentido de eliminar un carbono del acido graso es que hay muchos cidos
grasos (sobre todo de origen vegetal) que tienen sustituyentes en el carbono
beta (lo normal es que este sustituyente sea un metilo). Estos cidos grasos
metilados no pueden entrar en la -oxidacin, pero si eliminamos uno de sus
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carbonos, este sustituyente aparece en el carbono alfa, por lo que no

interfiere en la -oxidacin.
Cuando fallan estas enzimas en hgado se produce una enfermedad muy
severa que es la enfermedad de Refsum, que produce daos neurolgicos
graves por un mecanismo desconocido.
cidos grasos de nmero impar

El organismo es incapaz de sintetizar cidos grasos de nmero impar de cidos
de carbono, pero si debemos degradarlos ya que los encontramos presentes
en la dieta.
Los cidos grasos de nmero impar los encontramos sobre todo en peces
(sobre todo de origen marino) y en vegetales.
Oxidamos estos cidos grasos por -oxidacin, pero en el ltimo paso, se
obtendr una molcula de Acetil CoA ms un fragmento de tres carbonos
llamado Propionil CoA.
La Propionil CoA se metaboliza de la siguiente forma:
1. La Propionil CoA se carboxila con CO2 lo que es catalizado por la
propionil CoA-carboxilasa, que depende de biotina. Esta reaccin
gasta energa en forma de -1 ATP. El compuesto resultante se denomina
D-metil-malonil-CoA.
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2. El D-metil-malonil CoA intercambia la posicin de su grupo metilo

pasando a ser L-metil-malonil CoA. La enzima encargada es la Dmetil-malonil CoA epimerasa.
3. El carboxilo del L-metil-malonil CoA cambia de posicin hasta ser

terminal, pasando a ser Succinil CoA. La enzima encargada es la Lmetil-malonil CoA mutasa, dependiente de cobalamina.
4. El Succinil CoA se dirige a surtir el ciclo del cido ctrico.
El metabolismo de cidos grasos de nmero impar tiene numerosas

enfermedades que causan que los intermediarios cidos se acumulen, con lo
cual se producirn variaciones de pH y problemas asociados.
Cetognesis: Metabolismo de cuerpos

cetnicos
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Los cuerpos cetnicos se sintetizan exclusivamente en el hgado a partir del

Acetil CoA procedente de -oxidacin. Dentro del hgado se producen en la
mitocondria, y este proceso se denomina cetognesis.
El proceso transcurre de la siguiente forma:
1. Dos molculas de Acetil CoA se unen, liberando una molcula de CoA.
La estructura resultante se denomina Acetoacetil CoA. Esta reaccin es
anloga a la que se produca en el ultimo paso de la -oxidacin y como
tal la cataliza la -ceto-tiolasa.
2. A la Acetoacetil CoA se le une una molcula de Acetil CoA, liberndose

una molcula de CoA, quedando una molcula de hidroximetil-glutaril
CoA (HMG-CoA). Este cido es muy importante en el metabolismo del
colesterol y su reaccin de formacin es la HMG-CoA sintasa.
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3. En el ultimo paso se hidroliza la molcula de HMG-CoA, liberndose

Acetil CoA y Acetoacetato (el primero de los cuerpos cetnicos). La
enzima es la HMG-CoA liasa.
4. Se reduce el carbono ceto del acetoacetato a alcohol, formndose hidroxibutirato (segundo de los cuerpos cetnicos). La enzima
involucrada en esta conversin es la -hidroxibutirato-deshidrogenasa
la cual requiere aporte de poder reductor procedente de
NADH+H+NAD+
Cuando el nivel de estos cidos es muy alto en sangre, el acetoacetato se

descarboxila, para dar lugar al tercer cuerpo cetnico: la acetona
Es una ventaja que se formen cuerpos cetnicos y se liberen a sangre es que
mientras que los cidos grasos deben unirse a albmina, los cuerpos
cetnicos no requieren transportador, y pueden llegar libres a cualquier
tejido.
Los tejidos no pueden formar cuerpos cetnicos pero si los utilizan
reconvirtindolos en -hidroxibutirato, que se interconvierte en Acetoacetato,
despus en una reaccin de intercambio con Succinil CoA, activan el
Acetoacetato en Acetoacetil CoA, mediante la acetoacetato-succinilCoAtransferasa (muy especfica, que solo tienen los tejidos extrahepticos). La
Acetoacetil CoA se degrada con -ceto-tiolasa a dos molculas de Acetil CoA.
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La liplisis se potencia en ayuno, interviniendo la lipasa sensible a

hormonas (activada por glucagn y adrenalina, e inhibida por insulina).
Los cuerpos cetnicos en un individuo bien alimentado no deben ser
detectados en sangre, ya que son captados muy rpidamente por los tejidos,
pero en una situacin en la que aumentan mucho los cuerpos cetnicos, los
tejidos no los captan a suficiente velocidad, dndose cetonemia, que es un
caso particular de acidemia y aciduria.
En ayuno prolongado, ejercicio intenso prolongado, diabetes, o una dieta
descompensada hacia las grasas se produce la cetonemia.
Los cuerpos cetnicos al ser cidos se eliminan con cationes
(fundamentalmente sodio) lo que descompensa las concentraciones de
sodio, muy necesario para sistema nervioso y muscular. Estos cidos en forma
de sal al eliminarse tambin arrastran agua, pudiendo provocar
deshidratacin
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En definitiva, las consecuencias son:

Acidemia y aciduria
Deshidratacin
Toxicidad de la acetona (produce dao cerebral permanente)
El cerebro y el msculo son sobre todo los principales beneficiarios de los
cuerpos cetnicos.
Regulacin de la liplisis
Depender fundamentalmente del nivel de cidos grasos, es decir, cuando
stos aumenten, se potenciar la beta-oxidacin as como la sntesis de
cuerpos cetnicos.
El nivel de cidos grasos aumenta al estar potenciada la liplisis. Para la
beta-oxidacin necesitamos NAD+ y FAD+. Estos nucletidos se regeneran en
la cadena respiratoria, por lo que depende de ella.
Un alto nivel de ATP inhibe la cadena respiratoria y por tanto inhibe la oxidacin, algo lgico ya que la finalidad de sta es generar energa.
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Leccin 10
Lipognesis y sntesis de
acilglicridos
Generalidades
El trmino lipognesis se utiliza para describir la sntesis de cidos grasos.
Normalmente obtenemos cidos grasos de la dieta, y cuando los necesitamos
en el organismo los obtenemos de los triglicridos (TG), pero tenemos
capacidad tambin para sintetizar cidos grasos (lipognesis biosntesis de
novo).
La sntesis de cidos grasos es un proceso, a diferencia del que se produca en
los hidratos de carbono o en las protenas, una vez formados los cidos grasos
no permite revertir a otros principios inmediatos. Los hidratos de carbono y
protenas en su catabolismo son totalmente reversibles, pero los cidos grasos
no. Esta irreversibilidad es importante y decide mltiples rutas
metablicas.
Lipognesis
La lipognesis se puede producir en pequeas cantidades en todas las clulas
pero mayoritariamente en hgado y tejido adiposo.
En el tejido adiposo como almacenamiento en forma de TG
En hgado
Dentro de la clula se producir fundamentalmente en el citosol, y se formarn

a partir de Acetil CoA, que normalmente se encuentra intramitocondrial, por lo
que para sintetizar cidos grasos necesitamos sacarlo al exterior.
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Transporte de Acetil CoA al exterior

A partir de glucosa se reaiza la ruta de glucolisis habitual hasta disponer de
citrato, que sale de la mitocondria, y se degrada en Acetil CoA y Oxalacetato.
La enzima encargada de degradar el citrato es la citrato liasa, que requiere
ATP.
El cierre del ciclo se da cuando el oxalacetato se transforma en malato (con
malato-DHasa que requiere NADH+H+) y el malato en piruvato con enzima
mlica, que libera NADPH que se utilizara como poder reductor para sintetizar
lpidos.
Tambin es posible eliminar el ltimo paso y reintroducir el malato en la

mitocondria para convertirlo en oxalacetato recuperando poder reductor en
forma de NADH+H+.
Para formar un cido graso de n carbonos necesitamos un nmero de Acetil
CoA de n/2, y cada molcula gasta ATP al salir.
Tambin se necesita poder reductor en forma de NADPH que se obtiene en
la va de pentosas fosfato y por la enzima mlica.
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Esto muestra que la lipognesis depende de la concentracin de glucosa: un

exceso de glucosa potenciar la sntesis de cidos grasos.
Lipognesis: Formacin de Malonil CoA

El proceso en general consiste en que a la molcula Acetil CoA se le aadirn
fragmentos de 2 carbonos hasta disponer de una estructura de 16 carbonos
(cido palmtico) que es a lo mximo a lo que podemos llegar por ste mtodo.
Lo lgico seria que los carbonos los aportaran molculas de Acetil CoA, pero
esto no es as, siendo la molcula encargada de la sntesis el Malonil CoA.
La transformacin de Acetil CoA en Malonil CoA viene catalizada por la Acetil
CoA carboxilasa (enzima bifuncional). Esta es una reaccin irreversible que
requiere ATP y CO2. Esta reaccin requiere de biotina y transcurre en dos
pasos:
1. La enzima unida a biotina carboxila la biotina con CO2 producindose
gasto de ATP.
2. La biotina carboxilada transfiere el carboxilo al Acetil CoA,

formndose Malonil CoA y liberndose la coenzima libre. Se trata de
una transcarboxilacin.
Esta enzima es la que regula toda la lipognesis por sus caractersticas. La

Acetil CoA carboxilasa en primer lugar es una enzima que depende en gran
medida de la disponibilidad de sustrato, que es Acetil CoA. De la glucosa
depende la disponibilidad de Acetil CoA, es decir la glucosa va a ser un
regulador fundamental de esta enzima.
La enzima estar regulada tanto en cantidad como en actividad.
Esta enzima puede estar como dmero inactiva o como polmero activa, por
lo tanto la actividad depende del grado de polimerizacin. El hecho de que se
encuentre de una u otra forma es por ligandos alostricos:
El citrato es un efector positivo
El palmitoil CoA es un efector negativo
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Tambin es interconvertible: puede estar fosforilada (inactiva) o

defosforilada (activa). El dmero est fosforilado y el polmero no lo est.
La regulacin a largo plazo en cantidad la regulan las hormonas,

lgicamente una dieta rica en hidratos de carbono favorecer la secrecin de
insulina la cual aumenta la cantidad de sta enzima. El ayuno o una dieta
pobre en hidratos de carbono en cambio promover la secrecin de glucagn
que tiene el efecto contrario de disminuir la cantidad de esta enzima.
Formacin del cido graso

A partir de una molcula de Acetil CoA a la que se agregan molculas de
Malonil CoA, aadiendo 2C de cada vez. Estas reacciones las cataliza la cido
graso sintasa. Estas reacciones son idnticas en todo tipo de organismos,
tanto bacterias como animales
La cido graso sintasa de bacterias es un complejo multienzimtico formado
por 7 enzimas y una protena que se denomina protena carrier de acilo
(ACP), que transporta grupos acilo gracias a su grupo prosttico de
fosfopantetena (fosfato-cido pantotnico-mercaptoetilamina) que tiene un
grupo tiol.
Ademas de el grupo tiol (tiol central ScH) que aporta la protena ACP, una de
las enzimas tambin aporta un grupo tiol perifrico (SpH).
Las reacciones transcurren de la siguiente forma:
1. La sntesis se inicia con Acetil CoA que se incorpora a la protena ACP
de forma que se libera la CoA. Esta reaccin la cataliza la enzima Acetil
CoA-ACP-transacilasa.
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2. La Acetil transferido se dirige al SpH y deja libre el ScH de la ACP para

que se incorpore una molcula de Malonil CoA, liberndose la CoA. La
enzima encargada es la Malonil-transacilasa o Malonil CoA-ACPtransacilasa.
3. El carboxilo del malonil transferido es eliminado en forma de CO2, y

el Acetil del SpH se transfiere al ScH de la ACP. La estructura
resultante es el -cetoacil ACP. La enzima encargada es la -cetoacilACP-sintasa (es la que aporta la SpH) o enzima condensante.
4. Se reduce el grupo ceto del -cetoacil ACP con NADPH+H+ a un grupo

alcohol. La enzima es la -cetoacil-ACP-reductasa. La estructura
resultante es la -hidroxiacil ACP.
5. El grupo alcohol de la -hidroxiacil ACP se deshidrata para formar un

doble enlace. La enzima es la -hidroxiacil-ACP-deshidratasa. El
complejo resultante es el trans-2-enoil ACP.
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6. Reducimos el doble enlace del trans-2-enoil ACP para formar la

cadena del cido graso. La enzima encargada es la trans-2-enoil-ACPreductasa. El compuesto resultante es el butiril-ACP (4C).
7. Ya que las reacciones transcurren normalmente hasta el palmtico, la

siguiente reaccin consiste en dejar libre el ScH para incorporar otra
molcula de Malonil CoA, de forma que el butiril para dejarlo libre, salta
al SpH en una reaccin semejante a la que ocurra en 2 lugar, de forma
que la enzima encargada ser la malonil CoA-ACP-transacilasa.
8. Las reacciones transcurren de la misma forma hasta llegar a una

situacin en la que unido al ACP tengamos el radical de Palmitoil ACP.
En este momento actuar la ltima enzima del complejo palmitoildeacilasa (tioesterasa) rompiendo el enlace entre ACP y palmtico,
liberando palmtico.
El cido palmtico es la mxima longitud a la que puede llegar este sistema,

aunque si se pueden sintetizar cidos grasos de menor longitud.
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El palmtico una vez liberado se activar pasando a ser palmitoil CoA, que
ira a formar triglicridos, o bien otro tipo de lpidos (fosfoacilglicridos, esteres
de colesterol ).
Para formar cido palmtico son necesarios 7 ciclos de la cido graso

sintasa.
El balance material es que utilizamos:
1 Acetil CoA
7 Malonil CoA Formados a partir de 7 Acetil CoA
14 NADPH+14H+
En la sntesis del Malonil CoA, perdemos energa en forma de ATP

(-7 ATP)
Y liberamos:
1 Palmtico
14 NADP+
8 CoASH
Aunque muchas reacciones son reversibles, fisiolgicamente sern

totalmente irreversibles.
En animales en vez de ser un complejo multienzimtico es una enzima

multifuncional.
Un complejo multienzimtico es un conjunto de enzimas unidas por

enlaces no covalentes.
Una enzima multifuncional es o bien:
La asociacin covalente de varias enzimas
Una nica cadena con varios centros activos con distintas
actividades enzimticas.
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Regulacin de la sntesis de AG
La sntesis de cidos grasos se regula fundamentalmente a nivel de la Acetil
CoA-carboxilasa.
La acido graso sintasa esta mucho menos regulada, y lo hace sobre todo a
nivel de la cantidad. La insulina aumenta su cantidad, y el glucagn disminuye
su cantidad.
Otros aspectos de la lipognesis

Alargamiento de los cidos grasos
El alargamiento de los AG se da sobre todo en hgado y cerebro, y se da sobre
todo en el retculo endoplsmico, la cual se denomina microsomal. De no ser
as, se da en la mitocondria denominndose mitocondrial.
En la microsomal, el Palmitoil CoA (Acil CoA)n se alarga a un cido graso de
Estearoil CoA (Acil CoA)n+2 en una serie de reacciones totalmente anlogas a
las que se daban con la AG-sintasa. La enzima encargada de la elongacin se
denominar pues AG-elongasa. Los carbonos aadidos sern aportados por
Malonil CoA, de forma similar a como se daba en la sntesis de novo.
Normalmente en hgado la elongacin llega a esterico, pero en cerebro, la
AG-elongasa prolonga el AG indefinidamente.
Dentro de la mitocondria, se da la diferencia de que acta la AG-elongasa

(mit), y los dos carbonos son aportados por Acetil CoA.
En la sntesis de cidos grasos, el poder reductor lo aportaba el NADPH+H+, en
cambio las elongaciones mitocondriales, adems de NADPH+H+, se utilizar
NADH+H+, por tanto la elongacin mitocondrial se dar sobre todo en altas
concentraciones de NADH+H+, como la que se da en condiciones de hipoxia, o
anoxia en las que las coenzimas no se pueden oxidar, por ello es de escasa
importancia.
Formacin de insaturaciones
La formacin de instauraciones se realiza agregando dobles enlaces. Esta
desaturacin se da casi exclusivamente en hgado, en el retculo endoplsmico.
El organismo humano tiene una capacidad muy limitada para formar dobles
enlaces.
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Podemos formar dobles enlaces en las posiciones 9, 6 5, pero no en otras

posiciones, y solo en configuracin cis.
Aunque con este requisito podemos formar AG muy variados, lo normal es
insaturar el esterico (estearoil CoA) en oleico (Oleil CoA). Consiste en una
oxidacin que transcurre gracias a oxgeno molecular, que se pierde como
dos molculas de agua. El resto de poder reductor, aparte de los hidrgenos
del propio acido graso, los aporta el NADH+H+ o el NADPH+H+. La enzima se
denomina AG-desaturasa.
La reaccin a pesar de parecer muy simple, se lleva a cabo mediante una

cadena electrnica, y no directamente al oxgeno. El NADH+H+ (
NADPH+H+) se oxidan a costa de un grupo prosttico de la siguiente enzima
de la cadena, que es el FADH2. Se trata de la citocromo-B5-reductasa. Esta
enzima tiene un grupo prosttico que es el FAD+ que recoge los electrones del
NADH+H+, y despus se los pasa al citocromo B5, que tiene hierro que pasa
de Fe3+ a Fe2+. Para que transcurra la reaccin necesitamos 2 citocromos, ya
que debemos reducir el oxgeno molecular O2. En el siguiente paso
oxidaremos al Estearoil CoA, que pasa a ser Oleil CoA + 2H2O. Este ltimo
paso es el que es catalizado por la AG-desaturasa.
Con este sistema, podemos, a partir de cidos grasos esenciales, como el
linoleico (Linoleil CoA) 18:2 9, 12, sintetizar otros cidos grasos poliinsaturados
de vital importancia. Esto se realiza de la siguiente forma.
1. Insaturamos su posicin 6 conseguimos un AG (18:3 6, 9, 12) de
escasa importancia.
2. Elongamos en dos carbonos el cido del paso anterior a uno (20:3 8,

11, 14
) tambin poco importante
3. Lo insaturamos en posicin 5, teniendo entonces cido Araquidnico

(20:4 5,8,11,14). Este cido es esencial en la sntesis de prostaglandinas.
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Sntesis de triacilglicridos
Cuando hablamos de lipognesis, no solo nos referimos a AG, sino tambin a
la sntesis posterior de TG.
Los TG son sintetizados mayoritariamente en hgado, tejido adiposo, y
minoritariamente msculo de todo tipo, e intestino, en el enterocito.
En el hgado sintetizamos TG mayoritariamente para mandarlos al resto del
organismo, y minoritariamente para uso propio, mientras que los msculos
destinan todos sus TG sintetizados para uso propio
El lugar mayoritario de sntesis es el retculo endoplsmico. Para formar un
triglicrido necesito glicerol activado en forma de glicerol-3-fosfato y cidos
grasos activados como Acil CoA.
1. El glicerol se activa con la enzima glicerol quinasa. Tambin podemos
formar el glicerol-3-P a partir de DHAP, lo cual se consigue con una
reduccin reversible catalizada por la glicerol-3-fosfatodeshidrogenasa. Esta reaccin es muy importante en tejido adiposo.
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2. Una vez tenemos el glicerol activado, introducimos una molecula de

Acil CoA. En esta reaccin catalizada por la glicerol-3-P-aciltransferasa libera una molcula de CoA. La molcula resultante se
denomina 1 Acil glicerol-3-P, o bien cido fosfatdico (o 2lisofosfatidato), del cual derivan todos los fosfoglicridos.
3. La reaccin contina con la esterificacin de la 2 posicin con un Acil

CoA. La enzima es una fosfatidasa: la 1 Acil glicerol-3-P acil
transferasa. El compuesto resultante se denomina fosfatidato, y de el
derivan los fosfolpidos.
4. Para crear un TG completo debemos eliminar el fosfato en una hidrlisis.

Para ello interviene la fosfatidato fosfatasa con lo que nos resta el 1,2diacilglicerol (diglicrido).
5. Despus se reesterifica el diglicrido en posicin 3. En esta reaccin se

vuelve a introducir Acil CoA, quedando el triglicrido propiamente dicho.
La enzima que interviene es la DG acil-transferasa.
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Regulacin de la lipognesis
La regulacin de todos estos procesos en por un lado compleja, y por otro muy
sencilla. Las enzimas sern reguladas, como en rutas anteriores, por glucagn
e insulina.
El glucagn aumenta la glucemia, y potencia las rutas catablicas, por lo que
inhibir la lipognesis. La insulina realiza la actividad contraria, por lo que
potencia la lipognesis.
Existe otra hormona llamada leptina, que inhibe la lipognesis. Es una
hormona que controla la ingestin de alimentos inhibiendo el apetito y regula el
depsito de grasas. Esta hormona tambin produce el aumento el gasto
energtico aumentando la tasa de metabolismo basal y la temperatura corporal.
En periodo postprandial aumenta el nivel de glucosa y por lo tanto, la
hormona fundamentalmente que ser secretada, va a ser la insulina, que
activa en trminos generales la captacin de glucosa por los tejidos. Por otra
parte la glucosa tambin ser captada por el hgado favoreciendo la
glucogenognesis. Aparte de esto, tambin ser favorecida la gluclisis,
crendose por tanto grandes cantidades de Acetil CoA, dichas cantidades en
parte sern mandadas a la lipognesis, que formar TG que sern envidados
al resto de tejidos en forma de lipoprotenas. El tejido que captar los TG ser
mayoritariamente el adiposo que lo almacenar en forma de grasa.
En periodo de ayuno, los TG sern degradados en el tejido adiposo en glicerol

y AG, que sern mandados a sangre unidos a albmina, y llegarn al hgado,
donde sern degradados a Acil CoA (y sucesivamente a Acetil CoA) que ser
minoritariamente degradado para generar energa, y mayoritariamente formar
cuerpos cetnicos que sern enviados a sangre para sustentar a los dems
tejidos. El glucgeno existente en el hgado ser degradado, y junto con el
glicerol generado en la liplisis de TG se formar glucosa que ser enviada a
todos los tejidos.
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Los corticoides (cortisol) tienen un efecto similar al glucagn, aumentan el

nivel de glucosa en sangre a costa de la degradacin de TG en tejido adiposo
y de protenas en todo tipo de clulas, para mandar al hgado sustratos para
formar glucosa, es decir se aumenta el nivel de glucosa en sangre a costa de
la degradacin de todo tipo de sustancias.
*Importancia clnica*
El metabolismo de alcohol se realiza casi exclusivamente en el hgado,
siendo este oxidado, formndose NADH+H+. El hgado obtiene Acetil CoA
a partir de etanol, por lo que tiene ATP, Acetil CoA y NADH+H+, por lo que
se produce grasa pudindose dar hgado graso en casos de alcoholismo.
Adems el etanol inhibe la gluconeognesis y tiene efectos neurotxicos.
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Los hidratos de carbono se digieren por un tipo de enzimas que se denominan

Digestin de polisacridos: el almidn

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GLUT 4. Est presente en muchos tipos de clulas pero especialmente

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3. La siguiente reaccin es muy similar a la primera en el sentido de que es

4. El paso siguiente de la reaccin es una rotura reversible de la molcula

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5. El ltimo paso de la fase preparatoria ser una isomerizacin, en la que

. Aqu concluye la fase I preparatoria.

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3. La siguiente reaccin es la de cambio de posicin del fosfato restante,

4. El paso siguiente es tambin reversible de formacin de un compuesto

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Balance energtico. En esta fase de la gluclisis se obtienen 4

4 ATP si la lanzadera es la de glicerol-fosfato

6 ATP si la lanzadera es la de malato-aspartato

Es decir, el balance energtico de esta fase es de +8/10 ATP

Balance energtico total de la gluclisis. +6/8 molculas de ATP.

Regulacin enzimtica de la gluclisis

La actividad de una enzima se regula rpidamente, por lo que el control de

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La hexoquinasa en el organismo se encuentra en forma de isoenzimas,

Esta grfica explica el comportamiento del hgado frente a la glucosa:

La fosfofructoquinasa (PFK-1) es una enzima alostrica, cuyos principales

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Los cidos grasos de cadena larga tambin inhiben esta enzima ya

Tenemos en el organismo dos tipos de hormonas:

Las enzimas PFK-2 y F-2,6-bisfosfatasa se encuentran en la misma cadena

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La insulina es caractersticamente anablica a excepcin del anabolismo de

El ltimo control de la gluclisis se encuentra en la piruvato-quinasa (PQ).

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La enzima encargada de catalizar la reaccin 2pir2lac se trata de la

Gluclisis aerobia: Descarboxilacin oxidativa

Esta reaccin es totalmente irreversible y dependiente de oxgeno, ya que

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Se trata de una reaccin de gran complejidad catalizada por un complejo

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2. En el paso siguiente recuperamos la primera enzima (E1-TPP), y la

3. En el siguiente paso entra la CoA que arranca el resto del pirvico,

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4. El ltimo paso de la descarboxilacin oxidativa consiste en la

Balance energtico. En la descarboxilacin oxidativa se generan

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Regulacin enzimtica de la descarboxilacin oxidativa

Activadores. NADH, Acetil CoA, ATP

Los siguientes cocientes indican un alto rendimiento metablico que inhibe el

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